CN106883133B

CN106883133B - 一种盐酸达泊西汀的制备方法

Info

Publication number: CN106883133B
Application number: CN201710140831.2A
Authority: CN
Inventors: 刘小红; 吴云登; 许建; 张思晗
Original assignee: SPRINGPHARMA Co Ltd
Current assignee: SPRINGPHARMA Co Ltd
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2017-03-10
Publication date: 2019-12-03
Anticipated expiration: 2037-03-10
Also published as: CN106883133A

Abstract

本发明公开了一种盐酸达泊西汀的制备方法，其包括如下步骤：(s)3‑氨基‑3‑苯基丙酸或其酯在硼氢化物和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应，得到中间体1(s)‑3‑氨基‑3‑苯基丙醇；(s)中间体1与甲酸和甲醛发生Eschweiler‑Clark反应得到中间体2；将中间体2与1‑氟萘发生Williamson成醚反应，得到游离碱(s)‑N,N‑二甲基‑3‑(1‑萘氧基)苯丙胺；游离碱与醇‑酰氯或其氯化物、盐酸有机溶液或氯化氢气体进行成盐反应，得到盐酸达泊西汀。该合成路线生产成本低，反应条件温和，各物料易得，原料低毒，反应操作简单安全性高，产品纯度和收率高，绿色环保，适合工业化大规模生产。

Description

一种盐酸达泊西汀的制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。

背景技术

盐酸达泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride)是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)。由美国礼来制药公司(Eli Lilly)研制，2009年在欧洲上市，商品名为Priligy，是治疗男性早泄(PE)的理想用药。化学名称：(s)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙胺盐酸盐。化学结构式为：

现有技术中有关盐酸达泊西汀制备方法主要有如下几种：

方法一：

1992年由礼来公司在J Label Compd Radiopharm中发表的以肉桂酸乙酯为起始原料，制备盐酸达泊西汀的合成路线，具体路线如下：

该路线采用的易燃易爆的氢化铝锂作为还原试剂，对设备要求高，得到的产物需要用L-(+)-酒石酸进行拆分，造成产物损失较大，收率低，原料利用率低，增加了生产成本。方法二：

美国专利US5135947公开一种盐酸达泊西汀的制备方法，以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为起始原料，具体路线如下：

该反应路线较长，反应周期长，且采用剧毒，价格昂贵的硼烷做还原试剂，在存储和运输上不易，成本相应增加，另外氰化钠属于剧毒受管制试剂，在操作上对操作人员存在较大危险。

方法三：

欧洲专利EP0288188(同族专利CN88102018A和US513947A)公开一种达泊西汀的制备方法，以苯甲醛和丙二酸为起始原料，具体路线如下：

该反应路线较长，反应周期长，用的易燃易爆的氢化铝锂作为还原试剂，对设备要求高，得到的产物需要用L-(+)-酒石酸进行拆分，造成产物损失较大，收率低，原料利用率低，增加了生产成本。

方法四：

欧洲专利EP0288188(同族专利CN88102018A和US513947A)公开另一种达泊西汀的制备方法，该方法以1-萘酚和3-苯基丙基溴为起始原料，具体路线如下：

该路线得到的产品为外消旋达泊西汀，需要用L-(+)-酒石酸进行拆分，造成产物损失较大，收率低，原料利用率低，增加了生产成本。

方法五：

美国专利US5292962公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法以(s)-3-羟基-3-苯基丙醇为起始原料。具体路线如下：

该路线的起始原料手性化合物价格昂贵，且用到价格较贵的Ts、Ms两种保护基，生产成本较高，不适合大规模的生产操作。

方法六：

中国专利CN105061230A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸酯为起始原料。具体路线如下：

该路线采用(s)-3-氨基-3-苯基丙酸酯为起始原料，通过硼氢化钠-路易斯酸(优选无水氯化锌)体系还原得到硼醚中间体，所用的无水氯化锌对生产设备要求比较高，对环境适应性较差，且保存和投料过程中不易。Eschweiler-Clark reaction后直接调碱，不能很好的除去杂质，对后一步纯度造成影响，最后一步成盐操作，采用稀盐酸成盐，提取困难，收率降低。

方法七：

中国专利CN103373931A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法以(s)-3-氨基-3-苯基丙醇为起始原料。具体路线如下：

采用(s)-3-氨基-3-苯基丙醇为起始物料，在甲酸和甲醛作用下，低温成环，高温开环，在后处理时候，用碱调中性萃取后，再调pH＝13萃取得到(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇中间体，收率较低，且调pH＝7不易控制。与1-氟萘发生Williamson成醚反应最后通盐酸气体成盐酸盐。起始原料较贵，成本较高，不利于产业化。无法定量的通入盐酸气体，造成析出产品溶解，或者变为油状物质，对分离提纯造成困难，过多的盐酸气体容易溢出，对操作人员和设备要求较高。

方法八：

中国专利CN103664660A公开的一种盐酸达泊西汀的制备方法以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸为起始原料。具体路线如下：

该反应路线以(s)-3-氨基-3-苯基丙酸为起始原料，通过还原剂和酸作用还原得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇，后处理需要在碱性条件下回流处理，易造成部分产品氧化，纯度降低，且生产成本增加。无法定量的通入的盐酸气体，造成析出产品溶解，或者变为油状物质，对分离提纯造成困难，过多的盐酸气体容易溢出，对操作人员和设备要求较高。

综上八条合成路线，具有以下不足：

1)部分还原剂用到易燃易爆且价格昂贵的氢化铝锂；后处理较为困难的红铝或者剧毒的硼烷，安全性降低，对人员防护和设备要求较高，增加生产成本和操作难度。

2)部分路线使用手性拆分试剂，手性纯度需多次纯化才能达到要求，操作复杂困难，收率低，造成产品的很大浪费，生产成本增加。不利于工业化生产。

3)部分合成路线长，总收率低，生产成本较高且周期较长。

4)部分路线操作采用柱层析手段进行纯化，不利于工业化生产。

5)未得到纯化后游离碱，而是采取直接成盐，操作复杂，杂质不易除去，终产品质量控制难度大，盐酸用量不易控制，导致产品收率降低，且能耗增加。过量盐酸气体容易离开体系，对人员和设备的安全和防护要求较高，产物在酸性条件下溶解度急剧增加，收率降低，造成不必要的经济损失。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述问题，提供一种操作简单，生产成本低，产品质量好，收率高，绿色环保，原料低毒，且适合工业化生产的一种盐酸达泊西汀制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

步骤一：(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯在硼氢化物和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应，反应后采用淬灭试剂淬灭反应，然后进行后处理得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇；

步骤二：(s)-3-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸中，然后加入多聚甲醛或甲醛水溶液，升温进行反应，得到(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇；

步骤三：将所述(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇与1-氟萘发生Williamson成醚反应，，反应结束后，淬灭反应，反应液加入10℃以下的水中搅拌析晶，得到游离碱粗品；该游离碱粗品进行重结晶得到游离碱(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺；

步骤四：所述(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺与醇-酰氯、盐酸有机溶液或氯化氢气体进行成盐反应，得到盐酸达泊西汀。

本方法可进一步包括步骤五：步骤四得到的盐酸达泊西汀采用醇-醚体系进行纯化，得到高纯盐酸达泊西汀。

本发明的反应历程如下：

以下对本发明的各个步骤做进一步详细描述。

步骤一中，以手性(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯为起始原料，采用硼氢化物系列-三氟化硼络合物系列组成的还原体系，还原得到中间体1(s)3-氨基-3-苯基丙醇。

步骤一中，与原研专利文献或者其他专利文献相比，改变还原剂。避免了剧毒且昂贵的硼烷或者易燃易爆的四氢铝锂等还原剂的使用，安全性高，环境适应性强，适合工业化大规模生产，而且所用的还原剂组合价格便宜，储存及运输方便，生产成本降低。其次，采用本申请的催化体系，其反应条件温和，后处理操作简单方便，最终得到的目标化合物(中间体1)纯度达到99.0％以上，符合下一步投料；收率大于95％，高于原研文献提供的收率值。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，反应温度为20～30℃，反应溶剂可选取四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷等中的一种或多种。优选四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，反应原料可以为(s)3-氨基-3-苯基丙酸，也可以为(s)3-氨基-3-苯基丙酸酯，其中(s)3-氨基-3-苯基丙酸酯可选自(s)3-氨基-3-苯基丙酸甲酯或(s)3-氨基-3-苯基丙酸乙酯等。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，采用了价格都很便宜的硼氢化物系列和三氟化硼络合物系列组成的还原体系，其反应温和，能将羧酸或酯直接还原到醇。避免了剧毒且昂贵的硼烷或者易燃易爆的四氢铝锂等还原剂。该还原剂组合还原性强，反应温和，安全性高，后处理简便，还原得到的产品纯度约99.0％，收率大于90％。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，硼氢化物系列还原剂(即硼氢化物)可选硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝中的一种或多种，优选硼氢化钠或硼氢化钾。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，三氟化硼络合物系列(即三氟化硼络合物)可选取三氟化硼-四氢呋喃、三氟化硼-甲醚、三氟化硼-乙醚、三氟化硼-丁醚、三氟化硼-乙胺络合物、三氟化硼等一种或多种，优选三氟化硼-四氢呋喃或三氟化硼-乙醚络合物。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，(s)3-氨基-3-苯基丙酸与硼氢化物(特别是硼氢化钠)的摩尔比为1.0：(0.8-8.0)，优选1.0：(1.0-3.0)。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，(s)3-氨基-3-苯基丙酸与三氟化硼络合物(特别是三氟化硼-四氢呋喃络合物)的摩尔比为1.0：(0.8-8.0)，优选1.0：(1.0-3.0)。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一中，反应后采用淬灭试剂淬灭反应，然后浓缩，萃取，洗涤，得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇；所述淬灭试剂选自水、醇、酸、碱中的一种或多种，优选醇或者水为淬灭试剂；醇淬灭试剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种，优选甲醇或乙醇；酸淬灭试剂选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，优选盐酸；碱淬灭试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠一种或多种，优选氢氧化钾或氢氧化钠。

上述盐酸达泊西汀合成方法步骤一的一种具体操作步骤为：(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯类化合物分散于溶剂中，加入硼氢化物系列还原剂，滴加三氟化硼络合物溶液，室温反应2-8h后，淬灭，旋干，萃取，洗涤，得到(s)3-氨基-3-苯基丙醇(中间体1)。

步骤二中，中间体1经过Eschweiler-Clark reaction，得到中间体2(s)3-二甲氨基-3-苯基丙醇。一种具体的操作步骤为：(s)-3-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸中，然后加入多聚甲醛或甲醛水溶液，升温至90～101℃进行反应，得到(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇。

在该步骤中，实验发现通过调整甲酸与甲醛的配比，可以使得目标化合物(中间体2)纯度达到97.0％以上，符合下一步投料；其收率大于90％，高于原研文献提供的收率值。当(s)-3-氨基-3-苯基丙醇：甲酸：甲醛或多聚甲醛的摩尔比为1.0:(2.0～5.0)：(2.5～6.0)并在其他条件配合下，可以使得反应时间缩短到8-10h，收率提高到85％以上，目标产品纯度达到97.0％以上；(s)-3-氨基-3-苯基丙醇：甲酸：甲醛或多聚甲醛更优选的摩尔比为1:(3.0～3.5):(3.5～4.0)。

步骤二的一种具体操作步骤为：将制备的(s)3-氨基-3-苯基丙醇用甲酸溶解，加入多聚甲醛或甲醛水溶液，升温至回流。反应结束后，浓缩除去溶剂，调碱性，萃取，有机层洗涤、干燥后减压浓干得(s)3-二甲氨基-3-苯基丙醇(中间体2)。

步骤三中，中间体2与1-氟萘发生Williamson成醚反应得到中间体3(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺。一种具体的操作步骤为：(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇用无水溶剂溶解后，加入碱，在50～80℃下反应后，再加入1-氟萘，升温到90～110℃下进行反应，反应结束后，淬灭反应，反应液加入10℃以下的水中搅拌析晶，得到游离碱粗品。该游离碱粗品进行重结晶得到游离碱(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺。

该步骤中，可以通过改进碱的用量，以及后处理方式，重结晶或者打浆形式纯化得到高纯度游离碱(中间体3)，解决了反应冲料的安全问题，以及成盐步骤盐酸用量不易控制，终产品纯度不高等问题。得到目标产品(游离碱)纯度99.0％以上，收率大于90％，高于原研文献值。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤三中，反应溶剂可选取N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮、甲苯的一种或多种。优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)。所述碱为氢化钠。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤三中，原研文献及其他相关文献专利都采取较高的钠氢投料量(3.5eq以上)，在生产操作中极易引起冲料，存在安全隐患。在保证产品纯度和收率较高前提下，通过降低钠氢投料量，使得反应的安全性得到保证，最终确定钠氢投料区间范围为：中间体2与钠氢的摩尔比为1.0eq：(1.0-3.0eq)，优选1eq：(2.5-3.0eq)。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤三中，反应结束后，原研文献采用柱层析提纯手段，得到游离碱，不适合工业化生产操作；其他相关文献或者专利采取萃取分液得到游离碱，后直接成盐，其最大的问题是游离碱实际含量未知，盐酸用量不易控制，杂质不易去除，产品纯度达不到要求；本发明采用向反应液中加入水或者将反应液倒入水中，在特定的温度条件下，搅拌析出中间体3(游离碱)粗品，或者在某些实施例中采取萃取分液后，浓干得到游离碱粗品，然后纯化，得到的中间体3(游离碱)纯度约99％，收率90％以上，使得成盐步骤盐酸用量更加容易控制，产品收率和质量得到保证。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤三中，中间体3(游离碱)粗品纯化，可采用单一亲水性有机溶剂或者水和亲水性有机溶剂配成的混合溶剂进行重结晶或者打浆形式纯化。通过重结晶或者打浆，得到产品纯度高，收率高。其中亲水性有机溶剂选自醇、酮、乙腈、吡咯酮、N,N-二甲基甲基胺、N,N-二甲基乙基胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙醚，优选醇，进一步优选乙醇、甲醇或异丙醇。该步骤中优选采用混合溶剂，其中水和亲水性有机溶剂的体积比为4～6:6～4。

步骤三的一种具体方法为：将(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇用无水溶剂溶解，加入碱，65℃反应1-3h后，加入1-氟萘，升温到90-110℃反应3-10h。反应结束后，冷却到10℃以下，加水搅拌析晶，抽滤得到游离碱粗品。游离碱粗品采用单一亲水性有机溶剂或者和水以某一比例配成的混合溶液进行重结晶或者打浆形式纯化。得精制品中间体3(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺(游离碱)。

步骤四中，中间体3(游离碱)采用与醇-酰氯或其氯化物成盐，得到目标产品盐酸达泊西汀。

在上述盐酸达泊西汀合成方法步骤四中，成盐采用醇-酰氯或其氯化物法，在某些实施例中也可采取定量通干燥的盐酸气体方式成盐或者定量加入盐酸醇溶液成盐得到目标产品盐酸达泊西汀。优选醇-酰氯或其氯化物法，其最大特点为适用性强，储存方便，装置简便，操作简单，盐酸用量可控，反应温和，不受环境因素影响，避免盐酸气体溢出对操作人员的伤害以及对环境的污染。

该步骤的反应溶剂可选择乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。

该步骤的反应温度为-5～30℃。

步骤四的醇-酰氯或其氯化物中的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述酰氯或其氯化物选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或多种，优选乙酰氯或者草酰氯；所述盐酸有机溶液选自盐酸醇溶液、盐酸乙酸乙酯或盐酸甲基叔丁基醚溶液，所述盐酸醇溶液选自盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸丙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、盐酸丁醇溶液或盐酸叔丁醇溶液。采用氯化氢气体时，采用定量且干燥的氯化氢气体进行反应，其中氯化氢气体的摩尔用量为(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺的1.0～1.2倍。

步骤四的一种具体方法为：冰浴下将上述制备的(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺，用乙酸乙酯溶解，加入醇和酰氯或其氯化物，搅拌析晶，得盐酸达泊西汀；在某些实施例中也可以通入定量干燥得盐酸气体成盐；或者定量加入盐酸有机溶液成盐得到目标产品盐酸达泊西汀。

步骤五中，对步骤四中所得产品采用醇-醚体系进行纯化即可得到高纯盐酸达泊西汀。

该醇-醚体系中的醇可选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，醚可选自甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃中的一种或多种；醇与醚的体积比为1:(1.5～5.5)。步骤五可以直接得到化学纯度和手性纯度均达99.9％以上的高纯盐酸达泊西汀。

本发明所得到的盐酸达泊西汀，使用Cu-Ka辐射，X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为：6.2°、8.8°、14.3°、15.0°、16.3°、16.6°、17.7°、18.8°、20.6°、22.7°、23.7°、25.2°、26.6°、28.9°、29.5°的位置有特征衍射峰，误差范围±0.2；其特征在于红外光谱：3467-3421cm^-1存在一宽峰，为盐酸盐的N-H伸缩振动；3052-3008cm^-1为苯环上C-H伸缩振动；2930-2886cm^-1为甲基、亚甲基、次甲基C-H伸缩振动；2543-2447cm^-1为盐酸氨基盐的特征吸收；1576-1458cm^-1为芳环上C-H的弯曲振动；1389cm^-1甲基C-H的弯曲振动；1101cm^-1为C-O-C的伸缩振动；DSC在180±5℃有一明显热吸收。

本发明以(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯为起始原料，经过还原，Eschweiler-Clark reaction，Williamson成醚反应，成盐，纯化五步制备得到盐酸达泊西汀。本发明的合成方法中使用的起始原料廉价易得，试剂均为常规试剂，没有使用昂贵、不便储存、运输、对设备要求高的，有剧毒试剂。在降低生产成本和损耗的同时符合绿色环保要求，对操作人员和环境不存在危险性。此外，本发明的合成方法具有操作简单，条件温和，毒性低，收率高，适合工业化生产等优点。本发明通过以上五个步骤的反应，使产品总收率可达70％以上

本发明提供的盐酸达泊西汀的工业化制备方法与现有技术相比，其有以下明显的优势：

1、以价格便宜且市场上容易获取的手性(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯类为起始原料，避免最后产品的拆分，解决了拆分导致的产品损失严重问题，大大节约了成本；

2、使用试剂都为常规试剂，没有使用昂贵、不便储存、运输、对设备要求高的有剧毒试剂。在降低生产成本和损耗的同时符合绿色环保要求，对环境和操作人员危险性小。

3、还原采用硼氢化物系列-三氟化硼络合物系列组成的还原体系，其低毒、温和、操作简便可控、无金属试剂、成本低，适合工业化生产，对设备要求低，反应温和，不需要氮气保护，产品纯度和收率高，以人为本，绿色环保；本专利所使用的还原剂在还原能力、后处理等方面更优于对比例中还原剂。

4、中间体3后处理中，采用加水直接析出游离碱粗品，减少复杂的萃取分液操作和旋蒸等耗能耗时工序，以重结晶或者打浆形式纯化，得到的精制品中间体3(游离碱)纯度约99.0％，收率85％以上，使得成盐步骤盐酸用量更加容易控制，产品收率和质量得到保证。

5、成盐采用醇-酰氯或其氯化物法，适用性强，储存方便，装置简便，操作简单，盐酸用量可控，反应温和，不受环境因素影响，避免盐酸气体溢出对操作人员的伤害以及对环境的污染。

6、合成路线短，各步纯度高，总收率高，生产成本低，绿色环保，适合工业化生产操作。

附图说明

图1是本发明盐酸达泊西汀的核磁共振氢谱；

图2是本发明盐酸达泊西汀的质谱；

图3是本发明盐酸达泊西汀的XRD；

图4是本发明盐酸达泊西汀的红外谱图；

图5是本发明盐酸达泊西汀的DSC。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

将1.8kg(10.90mol)(s)3-氨基-3-苯基丙酸分散于18L四氢呋喃中，加入1.2kg(32.68mol)硼氢化钠，缓慢滴加9.1kg(48-50％，32.68mol)三氟化硼-四氢呋喃溶液，滴加完毕后，30℃反应5h，停止反应，用9L甲醇淬灭反应，浓缩，用4.8L/次*4次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用4.8L饱和食盐水洗涤两次。干燥，浓缩得(s)3-氨基-3-苯基丙醇。干重1.57kg，纯度(HPLC)：99.91％，收率95.35％。乙酸乙酯回收循环套用。

称取上述制得的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇1.5kg(9.9mol)溶于1.6kg(88％，30mol)的甲酸，加入2.8kg(37％，35mol)的甲醛溶液，升温至回流，反应8h。停止反应，减压浓缩，加入2L水，用10％氢氧化钠水溶液调pH至12，然后用3L/次*4次乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用6L饱和食盐水洗涤2次。干燥，减压浓缩得1.65kg(s)-3-二甲氨基-3-苯丙醇，纯度(HPLC)：97.36％，收率93.02％。乙酸乙酯回收循环套用。

取上述制得的1.58kg(8.8mol)(S)-3-二甲氨基-3-苯丙醇溶于10L无水N,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护下，分批加入60％的氢化钠1.05kg(26.4mol),升温到65℃反应1.5h，加入1.54kg(10.3mol)1-氟萘，将反应液温度升至100℃反应7h，待反应完全后，冰浴下加入到50L冰水中，保温搅拌4h，抽滤，得到中间体3粗品。用8.5L 50％乙醇重结晶，得到2.48kg中间体3，即游离碱，为白色粉末状固体，收率92.21％，纯度99.11％，手性纯度99.79％。N,N-二甲基乙酰胺回收循环套用。

称取上述制备的2.4kg游离碱用24L乙酸乙酯溶解，加入616.88g乙酰氯和543g乙醇。室温搅拌析晶6h。抽滤，得到盐酸达泊西汀。真空干燥得2.42kg类白色粉末状固体。收率90.1％，纯度(HPLC)：99.92％，手性纯度：99.81％。乙酸乙酯回收循环套用。

称取上述制备的2.4kg盐酸达泊西汀粗品，加入4.8L乙醇，升温到回流，溶液变澄清后，加入14.5L甲基叔丁基醚，室温搅拌析晶过夜。抽滤，得到盐酸达泊西汀精制品。真空干燥得2.34kg类白色粉末状固体。收率97.5％，纯度(HPLC)：99.997％，手性纯度：99.89％。

实施例2

将20.0g(0.11mol)(s)3-氨基-3-苯基丙酸甲酯分散于200ml四氢呋喃中，加入12.48g(0.33mol)硼氢化钠，0℃下滴加92.34g(50％，0.33mol)三氟化硼-四氢呋喃溶液，控制内温小于10℃，滴加完毕后，30℃反应4h，停止反应，滴加100ml甲醇淬灭反应，浓缩，用100ml/次*4次二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水和水各洗涤2次，干燥浓缩得15.44g(s)3-氨基-3-苯基丙醇。收率92.0％，纯度(HPLC)：99.82％。

实施例3

将10.0g(0.060mol)(s)3-氨基-3-苯基丙酸分散于300ml甲基叔丁基醚中，分批加入6.87g(0.18mol)硼氢化钠，降温至0℃，滴加53.70g(48％，0.18mol)三氟化硼-乙醚溶液，控制内温小于10℃，滴加完毕后，30℃反应6h，停止反应，滴加10ml乙醇淬灭反应，浓缩，用30ml/次*4次二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水和水各洗涤2次，干燥浓缩得8.30g(s)3-氨基-3-苯基丙醇。收率90.6％，纯度99.32％。

实施例4

将制得的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇100.0g(0.66mol)溶于250.0g(88％，4.78mol)的甲酸及50ml水中，加入69.51g(2.31mol)多聚甲醛，升温至回流，反应12h。停止反应，减压浓缩，用20％氢氧化钠调pH至12，然后用200ml/次*4次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用300ml饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，干燥，减压蒸馏得97.2g(s)-3-二甲氨基-3-苯丙醇，收率为82％。

实施例5

将制得的20.0g(0.11mol)(S)-3-二甲氨基-3-苯丙醇溶于200L无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下，分批加入60％的氢化钠13.38g,(0.33mol)升温到65℃反应2h，加入19.57g(0.13mol)1-氟萘，将反应液温度升至110℃反应6h，待反应完全后，冷却至室温，加入到100ml冰水中，搅拌析晶4h，抽滤干燥得游离碱粗品。

上述粗品中加入40ml甲醇和40ml水，回流打浆4h。抽滤后滤饼用80％甲醇洗涤2次，真空干燥得到27.26g白色粉末状固体，即为游离碱(达泊西汀)，收率80.1％，纯度99.52％，手性纯度99.80％。

实施例6

取实施例1制备的20.0g游离碱用200ml乙酸乙酯溶解，冰浴下通入2.86g干燥的氯化氢气体。保温搅拌析晶4h。抽滤，得到盐酸达泊西汀。真空干燥得30.22g类白色粉末状固体。收率90％，纯度：99.89％，手性纯度：99.84％。

实施例7

称取实施例1制备的30.0g游离碱用300ml甲基叔丁基醚溶解，冰浴下加入盐酸乙醇溶液。保温搅拌析晶6h。抽滤，得到盐酸达泊西汀。真空干燥得29.21g类白色粉末状固体。收率87％，纯度：99.91％，手性纯度：99.86％。

实施例8

称取实施例1制备的10.0g游离碱加入到盐酸乙酸乙酯溶液中，搅拌析晶4h。抽滤，得到盐酸达泊西汀。真空干燥得9.51g类白色粉末状固体。收率85％，纯度：99.88％，手性纯度：99.83％。

对比例1(来自CN103664660A)

将1300g(S)-3-氨基-3-苯基丙酸分散于13L的四氢呋喃中，在10-20℃下，氮气保护下边搅拌边分3批加入964g硼氢化钠，加完后继续搅拌降温至8℃时，滴加1250g浓硫酸，大约4h滴加完，滴毕自然升至室温搅拌12h直至TLC检测原料消失后，在45℃下缓慢加入100ml甲醇进行淬灭反应除去多余的硼氢化钠，然后加入20％的氢氧化钠水溶液调节反应液pH至12，加热回流2h，冷至室温后，分别用10L甲苯萃取反应液三次，合并甲苯层后，减压浓缩得到无色油状物(S)-3-氨基-3-苯基丙醇。(实际发现，该步骤中，在浓硫酸存在下，45℃加入甲醇淬灭，会产生硫酸二甲酯，硫酸单甲酯等一系列基因毒性杂质，对操作工人造成伤害，极易带入终产品，导致药品不合格，存在极大的安全隐患。)

将上述制得的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇溶于1.916kg 85％的甲酸，加入1.914kg37％的甲醛形成反应液，室温下搅拌3h，后逐渐升温回流6h，待TLC检测反应完毕后，将反应液浓缩，用10％的氢氧化钠水溶液调节反应液pH至12，然后用10L甲苯分别萃取三次，合并甲苯层，减压回收甲苯循环套用，剩余物减压蒸馏得1270g(s)-3-二甲氨基-3-苯丙醇，两步总收率为90％。(实际生产发现，在以上步骤中采用高沸点的二类溶剂甲苯作为萃取试剂，难以除去)

将上述制得的10.0g(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇溶于150mL的无水N,N-二甲基甲酰胺中形成反应液，氮气保护下，冰浴下边搅拌边分3批加入质量分数为60％的氢化钠6.7g,再加入8.33g 1-氟萘，将反应液升温至100℃反应4h，待反应完全后，冷却至室温，缓慢滴加5ml水淬灭除去多余的氢化钠，减压回收大部分溶剂，剩余物冷却至室温后缓慢倒入50ml冷水中，搅拌30min后用120ml乙酸乙酯分别萃取4次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到褐色粘稠油状物。将12g粘稠油状粗品溶于100ml乙酸乙酯中形成溶液，室温下向溶液中通入干燥的氯化氢气体，搅拌0.5h至溶液pH为1.0，停止通气，继续搅拌1h至析出类白色固体，过滤后滤饼于45℃真空干燥得17.6g白色粉末状固体即为达泊西汀盐酸盐，收率92.6％，纯度99.79％，手性纯度99.51％。

以上步骤中，最后一步反应在非水体系(乙酸乙酯体系)下测pH，不具有科学性。实际研究发现，采用pH控制成盐终点的方式不合理，无法精确定量，会造成收率的不稳定，因为本产品在pH较低时，溶解度急剧增加，造成收率降低，根据实际研究结果，在上述pH1.0的体系下，产品溶解度较大，收率的理论上限不会高于85％。另外对比例中10.0g(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇，得到12g粘稠油状粗品，按此数据计算其收率仅为70％左右，与其所述此步收率92.6％严重不一致(尚未计其成盐损失)。另外对比例中12g粘稠状粗品通盐酸气体成盐，理论只能得到13.43g，而其却得到17.6g产品。该专利CN103664660A在后续实施例中也存在类似的问题，其此其可参考性较低。

本发明实施例中制备的盐酸达泊西汀样品，通过红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、质谱(MS)、XRD进行检测，检测后样品的核磁共振氢谱图详见附图1所示；质谱详见附图2所示；XRD详见附图3所示；红外光谱图详见附图4所示。从上述谱图我们可以确定本发明最终合成得到的物质为盐酸达泊西汀。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将1.8kg(s)3-氨基-3-苯基丙酸分散于18L四氢呋喃中，加入1.2kg硼氢化钠，缓慢滴加9.1kg三氟化硼-四氢呋喃溶液，滴加完毕后，30℃反应5h，停止反应，用9L甲醇淬灭反应，浓缩，用4.8L/次*4次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用4.8L饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩得(s)3-氨基-3-苯基丙醇；

(2)称取步骤(1)制得的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇1.5kg溶于1.6kg的甲酸，加入2.8kg的甲醛溶液，升温至回流，反应8h，停止反应，减压浓缩，加入2L水，用10％氢氧化钠水溶液调pH至12，然后用3L/次*4次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用6L饱和食盐水洗涤2次，干燥，减压浓缩得1.65kg(s)-3-二甲氨基-3-苯丙醇；

(3)取步骤(2)制得的1.58kg(S)-3-二甲氨基-3-苯丙醇溶于10L无水N,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护下，分批加入60％的氢化钠1.05kg，升温到65℃反应1.5h，加入1.54kg1-氟萘，将反应液温度升至100℃反应7h，待反应完全后，冰浴下加入到50L冰水中，保温搅拌4h，抽滤，得到(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺粗品，用8.5L50％乙醇重结晶，得到2.48kg(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺的游离碱；

(4)称取步骤(3)制备的2.4kg游离碱用24L乙酸乙酯溶解，加入616.88g乙酰氯和543g乙醇，室温搅拌析晶6h，抽滤，得到盐酸达泊西汀粗品；

(5)称取步骤(4)制备的2.4kg盐酸达泊西汀粗品，加入4.8L乙醇，升温到回流，溶液变澄清后，加入14.5L甲基叔丁基醚，室温搅拌析晶过夜，抽滤，得到盐酸达泊西汀精制品。