CN103304434A - 达泊西汀的一种新型合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了达泊西汀的一种新型合成方法,以反式肉桂醛和N-苄氧羰基羟胺为起始原料,在自制催化剂(s)-α,α-二异丙基二甲基叔丁基硅氧基脯氨醇的作用下经过一系列反应获得达泊西汀(Dapoxetine)重要中间体重要手性中间体(S)-3-氨基-3-苯基丙醇(化合物4)的制备方法;同时公开了以该化合物为原料,经过甲基化、羟基保护、与1-萘酚反应最后成盐得到卡培他滨的制备方法。该方原料易得、立体选择性好、收率较高、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及到达泊西汀的一种新的合成方法。
背景技术
达泊西汀(Dapoxetine),化合物1,其化学名为(S)-(+)-(N,N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺。达泊西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂,临床上用其盐酸盐。早期应用于治疗抑郁和相关的情感障碍,但是并没有得到人们的一致认可。后来研究发现了其新的用途,用于治疗男性的早泄症状。2009年2月在芬兰和瑞典上市,该药半衰期短、不良反应小、效果显著,是世界上第一个被批准用于治疗男性早泄障碍的经口给药的处方药。专家分析认为其一年的销售额可以达到5亿美金。
目前关于达泊西汀的合成方法,主要有两类方法,一类是先合成得到消旋的达泊西汀,然后再进行拆分;还有一类方法就是采用不对称催化的方法得到重要的手性中间体(S)-3-氨基-3-苯基丙醇,然后再进行合成。
第一类方法主要有以下三种合成路线:
路线一: 【戴蓉,辜顺林等,中国新药杂志,2008,17,(24),2119-2121】
路线二 【尹玲丽,陈国华,中国药物化学杂志,2011,21(1),37-39】
上述三种方法,虽然在起始原料的选择以及中间合成过程有所不同,所选择的拆分剂都是L-酒石酸,这些拆分方法为了得到较高的e.e值,通常需要进行多次重结晶,而且由于该类方法都是在反应的最后阶段进行拆分,因此会浪费原料,又不经济且造成环境污染。
第二类关于重要的手性中间体(S)-3-氨基-3-苯基丙醇或者达泊西汀的合成方法主要有以下几条合成路线:
方法四:【薛大泉,张威等,合成化学,2010,18(5),647-649】
该方法以3-氯苯丙酮为起始原料,首先通过不对称催化还原得到(R)-3-氯-1-苯基丙醇,然后与萘酚反应,接着用甲磺酰氯保护羟基,然后用二甲胺发生构型翻转的亲核取代反应,最后成盐,该方法存在的问题就是原料3-氯苯丙酮不易购买,而且第一步产物(R)-3-氯-1-苯基丙醇的分离需要采用硅胶柱分离,不利于工业化生产。
方法五:【谢义鹏,郭鹏 CN 101875666】
该方法采用手性亚磺酰胺作为手性试剂,先与3-叔丁基二甲基硅氧丙醛反应,得到手性亚胺,然后与格式试剂反应,获得手性中间体,然后再经过一系列反应获得达泊西汀。该方法采用手性亚磺酰胺作为手性试剂,反应得到的手性中间体e.e值高,但是手性亚磺酰胺试剂价格相对较高,是目前报道工艺中最好的一个路线。
方法六:【Kazuhiko Matsumura etal,Organic process research & development,
2011,15,1130-1137】
该类方法在做不对称催化加氢的时候,采用的手性配体和贵金属,价格昂贵,操作比较繁杂,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一条收率高、原料便宜易得、更有利于工业化生产的达泊西汀的制备方法。
达泊西汀的一种新型合成方法,包括以下步骤:
(1)反应瓶中加入催化剂和氯仿,搅拌下,冷却至5℃,加入N-苄氧羰基羟胺和反式肉桂醛,在该温度下强烈搅拌3--5小时,反应结束后,升至室温,依次加入异丁烯、叔丁醇、水、磷酸二氢钾和亚氯酸钠,室温搅拌反应20--30小时,反应结束后,静置分层,水层再用氯仿萃取,合并氯仿层,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到油状物,即化合物(I),粗品可直接进行下一步反应;
(2)反应瓶中高压釜中加入粗品(I)、10%Pd/C和甲醇,在一定氢气压力下,室温反应20--30小时,反应结束后,过滤,滤液浓缩至干,残余物加入碳酸钠水溶液,搅洗20--40分钟,然后用乙酸乙酯萃取,水层再用1N盐酸调节PH=2-3,白色固体析出,过滤,滤饼再用水洗,干燥,即得到化合物(II);
(3)反应瓶中加入硼氢化钠和乙酸丁酯,搅拌下,冷却至5℃,加入化合物(II),在该温度下继续搅拌1.5小时,然后冷却至0℃,慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液,滴加完毕后,10℃反应3――5小时,反应结束后,降至0℃,缓慢滴加1mol/l氢氧化钠水溶液,至PH=7-8,继续搅拌20――40分钟,静置分层,水层再用乙酸丁酯萃取,合并乙酸丁酯层,用水洗涤,最后有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干得到化合物(III);
(4)反应瓶中加入化合物(III)和甲酸,搅拌下,加入多聚甲醛,回流反应8小时,反应结束后,冷却至室温,加入氢氧化钠水溶液调节PH=12,加入乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层再用水洗,接着用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,残余物用甲醇和乙酸乙酯重结晶,得到类白色固体,即化合物(IV);
(5)反应瓶中加入化合物(IV)、三乙胺、DMAP和二氯甲烷,搅拌下,冷却至5-10℃,分批加入对甲苯磺酰氯,加料完毕后,恢复室温搅拌反应5小时,反应结束后,将反应液倾入到1mol/l的盐酸中,搅拌10――20分钟,分层,水层再用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷成,再用水洗,最后用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层,过滤,滤液浓缩至干得到化合物(V);
(6)反应瓶中加入化合物(V)、无水碳酸钾、乙腈和1-萘酚,回流反应3――5小时,反应结束后,浓缩回收乙腈,残余物加入乙酸乙酯和水,乙酸乙酯层再用1mol/l氢氧化钠水溶液和水洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干得到黄色油状物,即化合物(VI)粗品;将化合物(VI)加入到乙醚中,搅拌下通入干燥氯化氢气体,反应1――3小时后,过滤,得到无色固体,干燥,即得到达泊西汀盐酸盐。
在本发明中,所述的N-苄氧羰基羟胺和反式肉桂醛的摩尔比为1.10:1.00-1.30:1.00;催化剂和反式肉桂醛的摩尔比为0.10:1.00-0.30:1.00;磷酸二氢钾和反式肉桂醛的摩尔比为10.00:1.00-15.00:1.00;亚氯酸钠和反式肉桂醛的摩尔比为10.00:1.00-15.00:1.00; 10%Pd/C与化合物(I)的质量比为5%-10%;化合物(I)与甲醇的摩尔体积比为10%-20%;化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50;化合物(II)与三氟化硼乙醚溶液的摩尔比为1.00:2.20-1.00:3.00。
在本发明中,所述的化合物(III)和多聚甲醛的摩尔比为1.00:8.00-1.00:15.00;化合物(IV)与三乙胺的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20;化合物(IV)与对甲苯磺酰氯摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10;化合物(IV)与DMAP摩尔比为1.00:0.05-1.00:0.10;化合物(V)与无水碳酸钾摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00;化合物(V)与1-萘酚的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20。
达泊西汀的一种新型合成方法,其制备方法用化学方程式表示为:
I
II III
III IV
V
VI VII
本发明还公布了中间体的合成:
手性催化剂(s)-α,α-二异丙基二甲基叔丁基硅氧基脯氨醇的合成:
1
2 3
有益效果:
本发明有以下有益特点:
(1)原料便宜,而且反应条件比较温和,适合工业化生产;
(2)采用自制催化剂,在合成手性中间体2时,收率高,立体选择性好,e.e值高达99%以上;
(3)合成达泊西汀的时候采用化合物(V)与1-萘酚反应,相比传统工艺用化合物(IV)与1-萘酚通过Mitsunobu 反应,成本低,收率高,分离简单;总收率高达51.43%,比其他路线高10%以上。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
I
II III
III IV
V
VI VII
手性催化剂(s)-α,α-二异丙基二甲基叔丁基硅氧基脯氨醇的合成:
1
2 3
中间体1的合成:
反应瓶中加入31.2克镁粉(1.30mol)和50毫升甲基叔丁基醚,搅拌下,氮气保护,慢慢滴加溶有147.6克2-溴丙烷(1.20mol)的甲基叔丁基醚溶液500毫升(先滴加15毫升,待反应引发后,慢慢将剩余溶液滴加完全),滴加完毕,回流反应1小时,冷却至5-10℃,慢慢滴加溶有91.6克boc-L-脯氨酸甲酯(0.40mol)的200毫升甲基叔丁基醚溶液,滴加完毕回复室温反应3小时,反应结束后,降至5℃,慢慢滴加饱和氯化铵水溶液200毫升破坏反应,继续搅拌30分钟,抽滤,滤液分层,水层再用200毫升甲基叔丁基醚萃取,合并有机层,用水300毫升洗涤,有机层浓缩至干,残余物加入无水乙醇100毫升,搅拌下加入碳酸氢钠6.7克和盐酸羟胺5.6克,室温搅拌过夜,(除去产生的酮中间体),反应液浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯和水搅拌30分钟,分层,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,残余物用石油醚重结晶,得到浅棕色固体100.5克,即化合物Ⅰ,收率:88.16%(以boc-L-脯氨酸甲酯计算)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) 4.15-4.12(t,1H),3.64-3.60(m,1H),
3.20-3.18(m,1H),2.04-1.63(m,6H),1.42(s,9H),1.00-0.94(m,12H)。
中间体2的合成:
反应瓶中加入化合物Ⅰ57.0克(0.20mol)和二氯甲烷200毫升,搅拌下,加入三乙胺22.2克(0.22mol),降温至0-5℃,分批加入叔丁基二甲基氯硅烷31.8(0.21mol),加料完毕,室温反应4小时,反应结束后,将反应液倾入1mol/l盐酸250毫升,搅拌15分钟,分层,水层再用二氯甲烷100毫升萃取,合并有机层,用水200毫升洗涤,最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,得到黄色油状物79.4克,即化合物Ⅱ粗品;可直接进行下一步反应;
中间体3,即催化剂的合成:
向上步得到的黄色油状物79.4克中加入无水乙醚200毫升,搅拌下,冷却至5℃,通入干燥氯化氢气体1小时,过滤,滤饼用无水乙醚洗涤,干燥;将滤饼投入到冷冻的300毫升10%的碳酸钠溶液中,搅拌15分钟,加入乙酸乙酯200毫升萃取,乙酸乙酯层再用饱和食盐水150毫升洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浅黄色油状物54.8克,收率:91.33%(两步收率,以中间体1计算)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)2.80-2.82(m,1H),2.79-2.75(m,2H),
1.91-1.88(m,2H),1.63-1.48(m,4H),1.10-1.08(d,12H),1.00(s,9H),0.08(s,6H)。
化合物(I)的合成:
反应瓶中加入催化剂(即化合物Ⅲ)60克(0.20mol)和氯仿800毫升,搅拌下,冷却至5℃,加入200.4克N-苄氧羰基羟胺(1.20mol)和132克反式肉桂醛(1.00mol),在该温度下强烈搅拌4小时,反应结束后,升至室温,依次加入160毫升异丁烯、600毫升叔丁醇、300毫升水、1632克
磷酸二氢钾 (12mol)和1086克亚氯酸钠(12mol),室温搅拌反应24小时,反应结束后,静置分层,水层再用500毫升氯仿萃取,合并氯仿层,用1000毫升
水洗涤,最后氯仿层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到294克棕色
油状物,即化合物(I),粗品可直接进行下一步反应;取少量粗品柱色谱分离,得到浅黄色油状物,[α]D 25=-33.10(c=1,CHCl3)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.42-7.20(m,10H),5.61-5.58(m,1H),
5.19-5.11(m,2H),3.26-3.23(m,1H),2.85-2.83(m,1H)。
化合物(II)的合成:
高压釜中加入290克粗品2、29克10%Pd/C和2500毫升甲醇,在20atm氢气压力下,室温反应24小时,反应结束后,过滤,滤液浓缩至干,残余物加入1200毫升10%的碳酸钠水溶液,搅洗30分钟,然后用500毫升乙酸乙酯萃取,水层再用1N盐酸调节PH=2-3,白色固体析出,过滤,滤饼再用水洗,干燥,即得到143克化合物(II),收率:86.67%(以反式肉桂醛计算)。
[α]D 25=-6.90(c=1,H2O)
e.e(%):99.3%
化合物(III)的合成:
反应瓶中加入38克硼氢化钠(1.00mol)和600毫升乙酸丁酯,搅拌下,冷却至5℃,加入82.5克化合物(II)(0.50mol),在该温度下继续搅拌1.5小时,然后冷却至0℃,慢慢滴加43%三氟化硼乙醚溶液192克(1.25mol),滴加完毕后,10℃反应3小时,反应结束后,降至0℃,缓慢滴加1mol/l氢氧化钠水溶液,至PH=7-8,继续搅拌30分钟,静置分层,水层再用300毫升乙酸丁酯萃取,合并乙酸丁酯层,用水600毫升洗涤,最后有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干得到62.8克化合物(III),收率:83.18%(以化合物(II)计算)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) 7.23-7.08(m,5H),3.90-3.87(m,1H),
3.53-3.48(m,2H),2.10-2.04(m,2H),2.00-1.81(b,3H)。
化合物(IV)的合成:
反应瓶中加入75.5克化合物(III)(0.50mol)和300毫升甲酸,搅拌下,加入150克多聚甲醛(5.00mol),回流反应8小时,反应结束后,冷却至室温,加入氢氧化钠水溶液调节PH=12,加入1200毫升乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层再用800毫升水洗,接着用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,残余物用甲醇和乙酸乙酯重结晶,得到75.8克类白色固体,即化合物(IV),收率:84.69%(以化合物(III)计算)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.21-7.10(m,5H),3.90-3.88(m,1H),
3.51-3.47(m,2H),2.28(s,6H),2.11-2.06(m,2H)。
化合物(V)的合成:
反应瓶中加入98.5克化合物(IV)(0.50mol)、55.6克三乙胺(0.55mol)、3.0克DMAP(0.025mol)和500毫升二氯甲烷,搅拌下,冷却至5-10℃,分批加入100克对甲苯磺酰氯(0.5250mol),加料完毕后,恢复室温搅拌反应5小时,反应结束后,将反应液倾入到650毫升1mol/l的盐酸中,搅拌15分钟,分层,水层再用300毫升二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷成,再用500毫升水洗,最后用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层,过滤,滤液浓缩至干得到159.5克无色油状物,即化合物(V),静置2小时后固化。收率:95.79%(以化合物(IV)计算)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.82-7.80(dd,2H),7.41-7.39(dd,2H),
7.20-7.08(m,5H),3.91-3.88(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.35(s,3H),
2.27(s,6H),2.09-2.00(m,2H)。
化合物(VI)及达泊西汀盐酸盐的制备:
反应瓶中加入100克化合物(V)(0.30mol)、124.2克无水碳酸钾(0.90mol)、1000毫升乙腈和151.2克1-萘酚(1.05mol),回流反应4小时,反应结束后,浓缩回收乙腈,残余物加入800毫升乙酸乙酯和500毫升水,乙酸乙酯层再用200毫升1mol/l氢氧化钠水溶液和350毫升水洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干得到89.2克黄色油状物,即化合物1粗品;将该粗品加入到400毫升无水乙醚中,搅拌下通入干燥氯化氢气体, 2小时后,过滤,干燥,得到90.1克无色固体,即达泊西汀盐酸盐。收率:87.95%(以化合物(V)计算)。
熔点:175.8-176.3℃,[α]D 25=+127.10(c=1,MeOH)
总收率:51.43%(以反式肉桂醛计算)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.达泊西汀的一种新型合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)反应瓶中加入催化剂和氯仿,搅拌下,冷却至5℃,加入N-苄氧羰基羟胺和反式肉桂醛,在该温度下强烈搅拌3--5小时,反应结束后,升至室温,依次加入异丁烯、叔丁醇、水、磷酸二氢钾和亚氯酸钠,室温搅拌反应20--30小时,反应结束后,静置分层,水层再用氯仿萃取,合并氯仿层,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到油状物,即化合物 (I),粗品可直接进行下一步反应;
(2)反应瓶中高压釜中加入粗品(I)、10%Pd/C和甲醇,在一定氢气压力下,室温反应20--30小时,反应结束后,过滤,滤液浓缩至干,残余物加入碳酸钠水溶液,搅洗20--40分钟,然后用乙酸乙酯萃取,水层再用1N盐酸调节PH=2-3,白色固体析出,过滤,滤饼再用水洗,干燥,即得到化合物(II);
(3)反应瓶中加入硼氢化钠和乙酸丁酯,搅拌下,冷却至5℃,加入化合物(II),在该温度下继续搅拌1.5小时,然后冷却至0℃,慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液,滴加完毕后,10℃反应3――5小时,反应结束后,降至0℃,缓慢滴加1mol/l氢氧化钠水溶液,至PH=7-8,继续搅拌20――40分钟,静置分层,水层再用乙酸丁酯萃取,合并乙酸丁酯层,用水洗涤,最后有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干得到化合物(III);
(4)反应瓶中加入化合物(III)和甲酸,搅拌下,加入多聚甲醛,回流反应8小时,反应结束后,冷却至室温,加入氢氧化钠水溶液调节PH=12,加入乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层再用水洗,接着用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,残余物用甲醇和乙酸乙酯重结晶,得到类白色固体,即化合物(IV);
(5)反应瓶中加入化合物(IV)、三乙胺、DMAP和二氯甲烷,搅拌下,冷却至5-10℃,分批加入对甲苯磺酰氯,加料完毕后,恢复室温搅拌反应5小时,反应结束后,将反应液倾入到1mol/l的盐酸中,搅拌10――20分钟,分层,水层再用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷成,再用水洗,最后用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层,过滤,滤液浓缩至干得到化合物(V);
2.达泊西汀的一种新型合成方法,其特征在于,所述的N-苄氧羰基羟胺和反式肉桂醛的摩尔比为1.10:1.00-1.30:1.00;催化剂和反式肉桂醛的摩尔比为0.10:1.00-0.30:1.00;磷酸二氢钾和反式肉桂醛的摩尔比为10.00:1.00-15.00:1.00;亚氯酸钠和反式肉桂醛的摩尔比为10.00:1.00-15.00:1.00。
3.达泊西汀的一种新型合成方法,其特征在于, 10%Pd/C与化合物(I)的质量比为5%-10%;化合物(I)与甲醇的摩尔体积比为10%-20%。
4.达泊西汀的一种新型合成方法,其特征在于,化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50;化合物(II)与三氟化硼乙醚溶液的摩尔比为1.00:2.20-1.00:3.00。
5.达泊西汀的一种新型合成方法,其特征在于,所述的化合物(III)和多聚甲醛的摩尔比为1.00:8.00-1.00:15.00;化合物(IV)与三乙胺的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20;化合物(IV)与对甲苯磺酰氯摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10;化合物(IV)与DMAP摩尔比为1.00:0.05-1.00:0.10;化合物(V)与无水碳酸钾摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00;化合物(V)与1-萘酚的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20。
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---|---|
CN (1) | CN103304434A (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103664660A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种达泊西汀盐酸盐的合成方法 |
CN103664659A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种盐酸达泊西汀晶型及其制备方法 |
CN106478460A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-08 | 衢州学院 | 一种手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸的合成方法 |
CN106883133A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-06-23 | 南京斯贝源医药科技有限公司 | 一种盐酸达泊西汀的制备方法 |
CN110845369A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-28 | 浙江工业大学 | 一种达泊西汀及其中间体的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011161690A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof |
-
2012
- 2012-03-16 CN CN2012100695213A patent/CN103304434A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011161690A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ISMAIL IBRAHEM ET AL.: "Organocatalytic asymmetric 5-hydroxyisoxazolidine synthesis: A highly enantioselective route to b-amino acids", 《CHEM. COMMUN.》 * |
张保寅等: "治疗早泄药物达泊西汀的有机催化不对称合成", 《20 1 年全国药物化学学术会议》 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103664660A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种达泊西汀盐酸盐的合成方法 |
CN103664659A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-26 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种盐酸达泊西汀晶型及其制备方法 |
CN103664660B (zh) * | 2013-12-04 | 2015-09-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种达泊西汀盐酸盐的合成方法 |
CN103664659B (zh) * | 2013-12-04 | 2016-01-06 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种盐酸达泊西汀晶型及其制备方法 |
CN106478460A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-08 | 衢州学院 | 一种手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸的合成方法 |
CN106478460B (zh) * | 2016-09-28 | 2018-06-12 | 衢州学院 | 一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法 |
CN106883133A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-06-23 | 南京斯贝源医药科技有限公司 | 一种盐酸达泊西汀的制备方法 |
CN110845369A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-28 | 浙江工业大学 | 一种达泊西汀及其中间体的合成方法 |
CN110845369B (zh) * | 2019-11-28 | 2022-03-18 | 浙江工业大学 | 一种达泊西汀及其中间体的合成方法 |
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