CN110627638B - 一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法及其应用 - Google Patents

一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及一种一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法及其应用。所述一步法为以海因和异丁醛为原料，在溶剂和催化剂的存在下反应；反应后的混合液经氢氧化钠水解、氯化钙成盐后溶解、过滤、析晶、干燥得酮亮氨酸钙的水合物。所得产品纯度高、且一步到位制备为流动性更好、稳定性更优的产品，无须后续再对产品进行进一步处理，且工艺设备使用少，便于规模化生产。

Description

一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法及其应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法及其应用。
背景技术
酮亮氨酸钙是复方α-酮酸片(开同)的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。
酮亮氨酸钙的合成主要有以下几种方法：路线1采用格式试剂与草酸二乙酯反应，然后将酯成钙盐，该方法收率较高，但反应条件苛刻，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件，特别是较低的低温，在工业条件下较难控制。路线2是以甘氨酸为原料，与异丁醛环合反应得到4-亚异丁基-2- 甲基二氢噁唑酮，再与氯化钙在管道反应器中开环水解得到酮亮氨酸钙。这个路线面临设备要求高、成本比较高的问题。路线3采用4-甲基-2-戊酮为原料经氧化和成盐反应得到酮亮氨酸钙。这条路线的缺点也在于反应原料成本较高，操作要求复杂，氧化反应危险性较高，不利于工业生产。路线4采用将海因、碱与水混合后加热，然后滴加异丁醛，得到中间体I，中间体I在水解、成盐得到酮亮氨酸钙。此路线缺点在需要多步反应，设备利用率低，直接水解得到的产品收率与纯度均不够理想。
同时以上路线得到的产品晶型均不太理想，离心过滤有难度且对下游制剂操作带来不便。因此，为克服以上缺陷，本发明提出了一种一步法制备酮亮氨酸钙水合物的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法，所述一步法简化了操作步骤，对设备要求较低，且反应条件温和，转化率和纯度高，所得产品脱水性好易于过滤，流动相良好对制剂厂商的工作提供较大便利。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
所述一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法为以海因和异丁醛为原料，在溶剂和催化剂的存在下反应；反应后的混合液经氢氧化钠水解、氯化钙成盐后溶解、过滤、析晶、干燥得酮亮氨酸钙的水合物；所述溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或多种；所述催化剂为乙胺、二乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺的一种或多种；所述酮亮氨酸钙的水合物为酮亮氨酸钙的二水合物；所述海因、异丁醛和催化剂的摩尔比为1：1.00～3.00：0.70～2.00。
其反应式如下：
Figure BDA0002214857080000021
由于本发明的制备方法中得到的酮缬氨酸钙在水、溶剂中进行了重结晶、脱色操作，所得产品纯度高、且一步到位制备为流动性更好、稳定性更优的产品，无须后续再对产品进行进一步处理。
进一步，所述因、异丁醛和催化剂的摩尔比为1：1.05～1.25：0.95～1.30。
进一步，所述溶剂为水。
水作为溶剂也能将后续产生的盐有效的除去，与传统有机溶剂相比，对产品质量和收率均有提高作用。
进一步，所述催化剂为单乙醇胺。
使用单乙醇胺作催化剂反应条件温和产品破换小，转化率高，杂质少、后处理简单。
进一步，所述海因与氢氧化钠比为1：3.00～5.00。
优选的，所述海因与氢氧化钠比为1：3.50～4.00。
进一步，所述海因与氯化钙比为1:0.60～1.30。
进一步，所述海因与氯化钙比为1：0.75～1.00。
进一步，反应的温度为50～90℃，反应的时间为3～8小时，反应完后降温至25～50℃，加入氢氧化钠，继续升温，水解温度为80～100℃，反应的时间为3～7小时，降温至30～40℃，调PH值至5～7，用时1～3h加入氯化钙，加完继续搅拌1～3h，再加入溶解溶剂升温到50～90℃溶解，溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至0～15℃保温析晶2～3h，过滤，洗涤，得酮亮氨酸钙湿品；控制温度55～80℃减压干燥6～12小时；得酮亮氨酸钙的二水合物。
优选的，反应的温度为75℃，反应的时间为5.5小时。水解温度为90℃，反应的时间为5.0小时。加入氯化钙用时为2h。
本发明本的目的之二在于提供所述制备方法的一种应用。具体为所述一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法在制备含所述酮亮氨酸钙的二水合物药物中的应用。
所述含所述酮亮氨酸钙的二水合物药物还包含药学上可接受的载体和/ 或助剂。
本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药、局部给药或注射给药。适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂等。
本发明的有益效果在于：
1)所述一步法制备酮亮氨酸钙的二水合物直接以海因和异丁醛为原料制备到中间产物，中间产物无需分离直接在水、溶剂中进行了重结晶、脱色操作，所得产品纯度高、且一步到位制备为流动性更好、稳定性更优的产品，无须后续再对产品进行进一步处理；
2)本发明的制备方法收率高，成本低；该工艺制备的产品晶型很好，干燥快速残留溶剂少(乙醇≤0.5％)，纯度极高(≥99.9％)，产品具有流动性，稳定性优异，便于制剂厂商进行“一致性评价”，极具市场竞争优势；
3)本发明的工艺仅用单一的溶剂，便于回收套用；
4)本发明的工艺设备使用少，便于规模化生产。
附图说明
图1为实施例1HPLC图谱。
图2为实施例2HPLC图谱。
图3为实施例3HPLC图谱。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
酮亮氨酸钙二水合物的制备
在反应罐中加入100g海因、79.2g异丁醛、61.1g单乙醇胺、500g水，升温至75℃，反应5.5小时，反应完后降温至30～40℃，加入145g氢氧化钠，继续升温至90℃，反应的时间为5.0小时，降温至30～40℃，加盐酸调 PH值至5～7，再加入89g氯化钙，加完继续搅拌2h，再加入300g水与800g 乙醇升温到80℃溶解，溶解后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 0～15℃保温析晶2～3h，过滤，使用50％乙醇洗涤滤饼，得酮亮氨酸钙湿品 220g；控制温度55～80℃减压干燥6～12小时；得酮亮氨酸钙的二水合物 150.8g。摩尔收率90.3％，纯度≥99.9％，其HPLC图谱如图1所示。
实施例2
酮亮氨酸钙二水合物的制备
在反应罐中加入100g海因、82g异丁醛、65g单乙醇胺、500g水，升温至70℃，反应6.0小时，反应完后降温至30～40℃，加入152g氢氧化钠，继续升温至85℃，反应的时间为6.0小时，降温至30～40℃，加盐酸调PH 值至5～7，再加入95g氯化钙，加完继续搅拌2h，再加入300g水与800g 乙醇升温到78℃溶解，溶解后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 0～15℃保温析晶2～3h，过滤，使用50％乙醇洗涤滤饼，得酮亮氨酸钙湿品 214g；控制温度55～80℃减压干燥6～12小时；得酮亮氨酸钙的二水合物 148.6g。摩尔收率89.0％，纯度≥99.9％，其HPLC图谱如图2所示。
实施例3
酮亮氨酸钙二水合物的制备
在反应罐中加入100g海因、85g异丁醛、73g单乙醇胺、500g水，升温至85℃，反4.5小时，反应完后降温至30～40℃，加入160g氢氧化钠，继续升温至95℃，反应的时间为4.0小时，降温至30～40℃，加盐酸调PH 值至5～7，再加入100g氯化钙，加完继续搅拌1h，再加入300g水与800g 乙醇升温到85℃溶解，溶解后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 0～15℃保温析晶2～3h，过滤，使用50％乙醇洗涤滤饼，得酮亮氨酸钙湿品 232g；控制温度55～80℃减压干燥6～12小时；得酮亮氨酸钙的二水合物 152.8g。摩尔收率91.5％，纯度≥99.9％，，其HPLC图谱如图3所示。
对比实施例1
酮亮氨酸钙二水合物的制备
在反应罐中加入100g海因、110g异丁醛、185g单乙醇胺、500g水，升温至75℃，反应5.5小时，反应完后降温至30～40℃，加入145g氢氧化钠，继续升温至90℃，反应的时间为5.0小时，降温至30～40℃，加盐酸调 PH值至5～7，再加入89g氯化钙，加完继续搅拌2h，再加入300g水与800g 乙醇升温到80℃溶解，溶解后加入5g活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至 0～15℃保温析晶2～3h，过滤，使用50％乙醇洗涤滤饼，得酮亮氨酸钙湿品 203g；控制温度55～80℃减压干燥6～12小时；得酮亮氨酸钙的二水合物 135.6g。摩尔收率84.9％，纯度≥98.8％。
本实施例与实施例1的区别在于所述海因、异丁醛和催化剂的摩尔比不同。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法，其特征在于，以海因和异丁醛为原料，在溶剂和催化剂的存在下反应，催化剂反应的温度为50~90℃，催化剂反应的时间为3~8小时，催化剂反应完后降温至25~50℃，加入氢氧化钠，继续升温，水解温度为80~100℃，水解反应的时间为3~7小时，水解反应完后降温至30~40℃，调PH值至5~7，用时1~3h加入氯化钙，加完继续搅拌1~3h，再加入溶解溶剂升温到50~90℃溶解，溶解后加入活性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温至0～15℃保温析晶2~3h，过滤，洗涤，得酮亮氨酸钙湿品，控制温度55~80℃减压干燥6~12小时，得酮亮氨酸钙的二水合物；所述溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或多种；所述催化剂为乙胺、二乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺的一种或多种；所述酮亮氨酸钙的水合物为酮亮氨酸钙的二水合物；所述海因、异丁醛和催化剂的摩尔比为1：1.05~1.25：0.95~1.30。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为水。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为单乙醇胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述海因与氢氧化钠的摩尔比为1：3.00~5.00。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述海因与氯化钙的摩尔比为1:0.60~1.30。
6.权利要求1-5任一所述的方法在制备含所述酮亮氨酸钙的二水合物药物中的应用。
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