CN112592286A - 一种阿司匹林与碱性氨基酸的络合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿司匹林与碱性氨基酸的络合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：阿司匹林与碱性氨基酸在相转移催化剂的作用下，在无水有机溶剂中反应生成络合物。本发明的方法得到的络合物纯度高，杂质含量低。
Description
技术领域
本发明属于药物的有机合成技术领域，具体涉及一种阿司匹林与碱性氨基酸结盐生成稳定的络合物的制备方法。
背景技术
阿司匹林(邻乙酰基水杨酸)是一种止痛、解热、抗风湿病的药物。然而，阿司匹林在血液中溶解度低，限制了其在人体内的充分吸收和利用。因此，寻找含有阿司匹林生理活性的高溶解度的物质是必需的，其盐类正好满足了此种需要。
阿司匹林盐类的制备可以通过其与碱性氨基酸反应生成盐的方法实现。其中阿司匹林与赖氨酸成盐是经典制备方法。阿司匹林与赖氨酸成盐后的药物，市场上称之为赖氨匹林。
中国专利CN101248036B、CN1298314C和王宇斌的《实现赖氨匹林工业化生产的工艺研究》文献中已描述市场上赖氨酸匹林的合成工艺是以阿司匹林和D,L-赖氨酸的水溶液为起始物料，通过在水溶液或有机醇的水溶液中结盐，生成赖氨匹林。
然而此种工艺生成的赖氨匹林原料中一般含有较高的游离水杨酸杂质，其0天含量约为0.1～0.3％之间，原因是阿司匹林在含有水的体系中易于降解产生游离水杨酸。而赖氨匹林在存放过程中也会逐渐降解产生游离水杨酸。注射用赖氨匹林药物的有效期一般为二年，其货架期质量标准的游离水杨酸控制限度为≤0.8％，因此解决赖氨匹林原粉中游离水杨酸杂质在起始值为0.2～0.3％时如何保证在二年内存放期间其数值不超过0.8％，则是当前赖氨匹林注射剂生产厂家面临的棘手问题。鉴于以上原因，赖氨匹林原料中0天游离水杨酸的数值越低则越可能确保注射用赖氨匹林效期内的产品质量。
虽然有文献报道，在注射用赖氨匹林中加入的甘氨酸辅料有增强赖氨匹林稳定性的作用，可以抑制游离水杨酸的产生，但此种方法是由于无法有效降低赖氨匹林原料中的游离水杨酸杂质而设计的一种变通处方，其并未根本解决赖氨匹林原粉中游离水杨酸较高的问题。
综上，建立一种可有效降低游离水杨酸杂质的赖氨匹林的结盐方法是必需的。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种阿司匹林与碱性氨基酸生成络合物的新方法，该方法使用阿司匹林与碱性氨基酸晶体为原料，在存在相转移催化剂的条件下，直接在无水有机溶剂中生成络合物的盐类。
本发明解决技术问题所采用的技术方案包括以下内容：
本发明提供一种阿司匹林与碱性氨基酸的络合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：阿司匹林与碱性氨基酸在相转移催化剂的作用下，在无水有机溶剂中反应生成络合物。
在本发明的反应体系中需要加入相转移催化剂。由于阿司匹林在有机溶剂中可溶，而阿司匹林与碱性氨基酸反应得到的晶体在有机溶剂中溶解度小，因此反应体系为非均相。为解决反应速率和进度问题，有必要加入相转移催化剂。
在一些实施方案中，所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂，优选为单季铵盐和双季铵盐中的一种或多种。
优选地，所述单季铵盐可以为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)。更优选地，所述单季铵盐为四丁基碘化铵。
优选地，所述双季铵盐为Gemini双季铵盐，优选为2-丁烯撑基双(二甲基正十六烷)溴化铵。Gemini表面活性剂又名双子表面活性剂或双子星表面活性剂，其分子结构的特点是两个单链离子头基结合在联结基上形成具有既亲水又亲油的功能性结构。这种特殊结构使得Gemini表面活性剂比传统的表面活性剂具有更优异的界面性能。
其他可选的双季铵盐表面活性剂包括：N,N′-双(二甲基脂肪酸乙酯基)乙酸乙酯氯化胺、二甲基正十二烷基邻苯二甲酸二乙酯基双溴化铵等。
本发明的方法在无水有机溶剂反应体系中实现。因为阿司匹林在无水有机溶剂中无法降解为游离水杨酸，从而确保了所得络合物盐中杂质含量较低。
在一些实施方案中，所述无水有机溶剂选自醇类、酮类和含氧杂环中的一种或多种。所述醇类优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，所述酮类优选丙酮，所述含氧杂环优选四氢呋喃；进一步优选地，所述无水有机溶剂为甲醇或乙醇。
用传统工艺方法相反的是，本发明的反应需要使用过量的阿司匹林。原因是生成的络合物盐类中残留的阿司匹林可以通过有机溶剂洗涤的方式除去，而当碱性氨基酸及晶体过量时其在络合物中的残留无法去除。
在一些实施方案中，阿司匹林与碱性氨基酸的摩尔比为(1.0～1.2):1.0，优选为1.1:1.0。
在一些实施方案中，所述相转移催化剂的用量为阿司匹林与碱性氨基酸总重量的0.2～1.0％，优选为0.5％。
在一些实施方案中，所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或多种；优选地，所述碱性氨基酸为D,L-赖氨酸。
在一些实施方案中，反应温度在25～60℃之间，优选为35±5℃。
在一些实施方案中，反应时间为18～24h，优选为20～22h。
在一些实施方案中，由茚三酮法检测氨基酸残留确定反应终点。
本发明的有益效果：
现已惊奇地发现，在无水有机溶剂体系中阿司匹林与碱性氨基酸结盐是可以实现的。尤其是阿司匹林与D,L-赖氨酸在无水体系中结盐生成赖氨匹林络合物取得了意想不到的效果，特别是得到的产品纯度高，游离水杨酸杂质含量降低。本发明的方法降低了络合物盐中的游离水杨酸杂质含量。由于阿司匹林与碱性氨基酸的晶体在无水体系中络合成盐，因此，反应体系中阿司匹林无法降解为游离水杨酸，确保了络合物盐中含有较少杂质。
本发明的方法得到的产物收率高，成本降低显著。本发明生成络合物盐的方法，另一种意想不到的效果是显著提高产物收率。由于络合物盐在水中易溶，因此在含有水的反应体系中，产物会由于在溶剂中溶解度较大的原因，降低了收率。以阿司匹林与D,L-赖氨酸生产赖氨匹林为例，其使用传统工艺的收率约为70～80％，而本发明中的收率可达90～95％，收率提高了15～20％，这对于工业化大生产而言具有非常重要的意义和价值。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但本发明内容不仅限于实施例中所涉及的内容。
实施例1
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法，具体为：
室温下将阿司匹林180.2g(1.0mol)、四丁基碘化铵1.6g和450.0g无水乙醇加入到1000ml反应瓶中，搅拌至全溶。再加入D,L-赖氨酸晶体146.2g(1.0mol)，控制反应温度为35℃。反应体系为非均相浑浊态，继续保温反应18h。反应体系中有大量的白色晶体析出，茚三酮法监控反应进度至反应结束。降温至20～25℃，过滤，得到赖氨匹林白色晶体，无水乙醇洗涤。60±2℃真空烘干6h。得赖氨匹林白色晶体294.0g(0.90mol)，收率90.0％。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量53.8％，游离水杨酸含量0.06％。
实施例2
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法，具体为：
室温下将阿司匹林198.2g(1.1mol)、四丁基碘化铵1.7g和475.0g无水乙醇加入到1000ml反应瓶中，搅拌至全溶。再加入D,L-赖氨酸晶体146.2g(1.0mol)，控制反应温度为35℃。反应体系为非均相浑浊态，继续保温反应18h。反应体系中有大量的白色晶体析出，茚三酮法监控反应进度至反应结束。降温至20～25℃，过滤，得到赖氨匹林白色晶体，无水乙醇洗涤。60±2℃真空烘干6h。得赖氨匹林白色晶体316.8g(0.92mol)，收率92.0％。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量55.1％，游离水杨酸含量0.05％。
实施例3
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法，具体为：
室温下将阿司匹林198.2g(1.1mol)、2-丁烯撑基双(二甲基正十六烷)溴化铵1.7g和475.0g无水乙醇加入到1000ml反应瓶中，搅拌至全溶。再加入D,L-赖氨酸晶体146.2g(1.0mol)，控制反应温度为35℃。反应体系为非均相浑浊态，继续保温反应18h。反应体系中有大量的白色晶体析出，茚三酮法监控反应进度至反应结束。降温至20～25℃，过滤，得到赖氨匹林白色晶体，无水乙醇洗涤。60±2℃真空烘干6h。得赖氨匹林白色晶体327.2g(0.95mol)，收率95.0％。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量55.5％，游离水杨酸含量0.04％。
实施例4
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法。与实施例1相比，区别仅在于：将四丁基碘化铵替换为四丁基溴化铵。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量55.2％，游离水杨酸含量0.06％。
实施例5
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法。与实施例1相比，区别仅在于：将四丁基碘化铵替换为苄基三乙基氯化铵。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量54.8％，游离水杨酸含量0.05％。
实施例6
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法。与实施例1相比，区别仅在于：将无水乙醇替换为丙酮。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量55.0％，游离水杨酸含量0.06％。
实施例7
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法。与实施例1相比，区别仅在于：将无水乙醇替换为四氢呋喃。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量55.2％，游离水杨酸含量0.05％。
实施例8
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法。与实施例1相比，区别仅在于：将阿司匹林和碱性氨基酸的质量比调整为1.2：1.0。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量54.6％，游离水杨酸含量0.04％。
实施例9
本实施例提供阿司匹林与碱性氨基酸反应生成络合物的方法。与实施例1相比，物料摩尔比及其他工艺参数不变，区别仅在于：将D,L-赖氨酸替换为精氨酸。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量50.6％，游离水杨酸含量0.07％。
实施例10
本实施例提供阿司匹林与D,L-赖氨酸反应生成络合物的方法。与实施例1相比，区别仅在于：将无水乙醇替换为95％的乙醇水溶液。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量54.2％，游离水杨酸含量0.10％。
对比例1
本对比例为传统制备赖氨匹林的方法。
室温下将阿司匹林180.2g(1.0mol)和360.0g无水乙醇加入到1000ml反应瓶中，搅拌至全溶。再滴加浓度为29.0％的D,L-赖氨酸水溶液503.4g(含赖氨酸1.0mol)，控制反应温度为30℃，0.5h内滴加完毕。继续反应0.5h，有大量白色晶体出现，降温至5～10℃，过滤，得到赖氨匹林白色晶体，无水乙醇洗涤。60±2℃真空烘干6h。得赖氨匹林白色晶体262.8g(0.805mol)，收率80.5％。
赖氨匹林络合物中阿司匹林含量44.8％，游离水杨酸含量0.26％。
由以上结果可知，本发明的方法不需要使用过量的阿司匹林，且在无水体系中得到了赖氨匹林络合物。产品收率高，纯度高，且游离水杨酸杂质含量很低，在0.10％以下，与现有技术相比，游离水杨酸杂质含量降低了约2.6～6.5倍。因此本发明的方法提高了赖氨匹林的质量，进而降低了药品的刺激性和致敏性，大大提高了药品的安全性，这对于临床用药具有非常重要的意义。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进，如反应物料配比、催化剂种类、有机溶剂种类、反应温度、反应时间等，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.阿司匹林与碱性氨基酸的络合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：阿司匹林与碱性氨基酸在相转移催化剂的作用下，在无水有机溶剂中反应生成络合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂，优选为单季铵盐和双季铵盐中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述单季铵盐为四丁基碘化铵；和/或，所述双季铵盐为Gemini双季铵盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无水有机溶剂选自醇类、酮类和含氧杂环中的一种或多种；
其中，所述醇类优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，
和/或，所述酮类优选丙酮，
和/或，所述含氧杂环优选四氢呋喃；
进一步优选地，所述无水有机溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，阿司匹林与碱性氨基酸的摩尔比为(1.0～1.2):1.0，优选为1.1:1.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂的用量为阿司匹林与碱性氨基酸总重量的0.2～1.0％，优选为0.5％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或多种；优选地，所述碱性氨基酸为D,L-赖氨酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度在25～60℃之间，优选为35±5℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为18～24h，优选为20～22h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由茚三酮法检测氨基酸残留确定反应终点。
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