CN101613358A - 头孢噻吩酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢噻吩酸的制备方法，它是在卤代烷中加入7－ACA，滴加硅烷化试剂进行硅烷化保护，之后加入噻吩乙酰氯，酰氯化反应结束后将产品转入水相，向水相料液中加入乙酸乙酯，搅拌下滴加盐酸，养晶后过滤、干燥得到产品。由于采用硅烷化试剂在卤代烷中先硅烷化保护7－ACA的羧基，然后使其完全溶解于卤代烷中，减少了现有工艺中盐析、脱色环节，简化了操作工艺，提高了生产效率，降低了消耗和生产成本，减少了废水量，降低了污染，不需后续的脱色过程，产品收率由原工艺的122％提高到137％，产物纯度由91％提高到97％，成本可降低72.45元/Kg，生产周期缩短到1/2，动力消耗降低1/3，产品收率由原来的122％提高到137％，具有显著的社会经济效益和推广利用前景。
Description
技术领域
本发明涉及头孢噻吩酸的制备方法。
背景技术
目前国内外头孢噻吩酸生产过程中，7-ACA到头孢噻吩酸反应过程均采用以乙酸乙酯为溶剂的水相反应，其具体工艺路线如图1所示，步骤如下：
1、溶解：向反应釜中加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌均匀之后，控制温度20℃下，加入7-ACA，然后加入碳酸氢钠；
2、酰氯化：碳酸氢钠溶解后，控制温度5～10℃下向反应罐中滴加噻吩乙酰氯，滴加过程中用碳酸氢钠调节pH值，控制pH在7～8之间，滴加完毕反应30min后取样测残留，待反应物7-ACA≤3％结束反应；
3、盐析：上述反应结束后，依次加入EDTA二钠和偏重亚硫酸钠，搅拌10分钟后升温至25～35℃，然后向料液中加入氯化钠，搅拌2小时后离心甩干，收集滤饼；
4、脱色：向反应釜中加入纯化水，加入上步骤所得的滤饼，搅拌至完全溶解，控制温度0～5℃，然后加入针剂炭搅拌30分钟脱色，将脱色后的料液收集在结晶罐中；
5、结晶：向结晶罐中加入乙酸乙酯，将料液升温至15℃后，向料液中滴加20％盐酸，调节pH稳定在1.9～2.1，搅拌20分钟；
6、离心甩干，用少量的纯化水洗涤滤饼，真空20～40℃干燥，得到头孢噻吩酸。
通过长期生产实践发现，上述工艺存在有以下问题：
①由于水相反应过程中7-ACA不能完全参与反应，所以产物中7-ACA残留较高，且反应物纯度低，副反应多，影响产品质量，所以必须进行盐析除杂及脱色环节，以保证头孢噻吩酸的质量，而盐析不仅产生大量废水污染严重，同时经一次盐析离心造成大量物料损失，影响产品收率。
②水相反应过程中用碳酸氢钠维持中性反应环境，以每生产1Kg头孢噻吩酸计其用量约0.6Kg左右，且β内酰胺抗生素遇碱β内酰胺环破裂分解，在溶解7-ACA过程中部分物料局部与碱固体直接接触，造成物料分解影响收率；
③操作环节有多一次盐析离心，工时延长约8小时，不仅产能降低三分之一，同时大大增加能耗。
④由于使用乙酸乙酯做反应溶剂，反应过程中乙酸乙酯分解较多，不仅导致大量溶媒损失，同时易造成环境污染。
发明内容
本发明提供一种由硅烷化试剂参与反应的生产头孢噻吩酸的工艺方法，以克服现有生产工艺中的诸多缺陷。
为实现本发明目的，这种头孢噻吩酸的制备方法，其特征是它包括以下步骤：
a.硅烷化：向反应釜中加入卤代烷和7-ACA后，在搅拌状态下加入硅烷化试剂，然后在25～30℃搅拌反应4～6小时；
b.酰氯化：上述硅烷化反应结束后向反应液中加入噻吩乙酰氯，在10～35℃搅拌反应1.5小时后取样测残留，待反应物7-ACA≤0.5％结束反应；
c.水解：向水解罐中依次加入纯化水和卤代烷，搅拌均匀后，将上述酰氯化反应结束后的反应液压入水解罐，然后搅拌20～40分钟；
d.碱提：向碱提罐中加入纯化水和碳酸氢钠(氢氧化钠、碳酸钠)，搅拌使其完全溶解后，将上述水解料液压入碱提罐，然后用碳酸氢钠(氢氧化钠、碳酸钠)调节pH值至7～7.2，静置30～40分钟后收集水相；
e.结晶：向上述收集的水相料液中加入乙酸乙酯后升温到12～21℃，用20％盐酸调节pH值至1.9～2.1，再降温到3～5℃，然后养晶25～35分钟后过滤，干燥，得到头孢噻吩酸产品。
所述a步骤中7-ACA与卤代烷(二氯甲烷、一氯甲烷、氯仿)的重量份数比为1∶7～15，7-ACA与硅烷化试剂(BSA、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺、三甲基碘硅烷)的重量份数比为1～0.5∶2.5。
所述b步骤中噻吩乙酰氯与7-ACA的重量份数比为0.5～1∶1。
所述c步骤中纯化水与a步骤中7-ACA的重量份数比为5～10∶1；卤代烷与a步骤中7-ACA的重量份数比为3～5∶1。
所述e步骤中乙酸乙酯与a步骤中卤代烷的重量份数比为0.3～1.5∶10。
所述硅烷化试剂采用BSA、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺或三甲基碘硅烷。
所述卤代烷采用无水二氯甲烷、一氯甲烷或氯仿。
本发明取得的技术进步：
①.由于本发明工艺采用硅烷化试剂在卤代烷溶媒中先硅烷化保护7-ACA的羧基，然后使其完全溶解于卤代烷中，替代了原工艺中用碳酸氢钠将7-ACA溶于水中再参与反应，即先硅烷化保护再进行酰氯化反应的反应工艺，提高了反应产物料液纯度，降低了副产物的生成，使头孢噻吩酸产品收率由原工艺的122％提高到137％。
②.由于本发明工艺用硅烷化试剂在卤代烷中先硅烷化保护7-ACA的羧基，然后使其完全溶解于卤代烷中，替代了原工艺中用碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠，使得反应液中产物纯度由91％提高到97％，所以不需再进行盐析除杂步骤操作，减少了废水对环境的污染，降低了收率损失。
③.由于本发明工艺用硅烷化试剂在卤代烷中先硅烷化保护7-ACA的羧基，然后使其完全溶解于卤代烷中，替代了原工艺中的碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠，使得反应液中产物纯度由91％提高到97％，降低副反应，生成杂质少，因此避免了反应过程中大量色素的产生，因此不再需要后续的活性炭脱色过程，大大简化了工艺，提高了生产效率，降低了生产成本，同时减少了活性炭对环境的污染。
通过综合测算，采用本发明工艺后，避免了原工艺中的盐析结晶环节和脱色环节，生产周期缩短到原来的1/2；动力消耗降低1/3；头孢噻吩酸收率由原工艺的122％提高到137％；头孢噻吩酸的成本降低72.45元/Kg左右，大大提高了单位时间内的产量，具有显著的社会经济效益和推广利用前景。
附图说明
图1为现有工艺流程示意图。
图2为本发明工艺流程示意图。
具体实施方式
实施例1：如图2所示，本发明头孢噻吩酸的制备方法包括以下步骤：
a.硅烷化：向反应釜中依次加入无水二氯甲烷1200L和120kg 7-ACA后，在搅拌条件下加入BSA 70kg，加完之后控制温度25～30℃搅拌反应4～6小时结束反应，其中，加入的无水二氯甲烷是使得硅烷化试剂与7-ACA充分反应，反应4～6小时的目的是使硅烷化保护充分完全；
b.酰氯化：上述硅烷化反应结束之后向反应液中加入噻吩乙酰氯72kg，10～35℃搅拌反应1.5小时后取样测残留，待反应物7-ACA≤0.5％结束反应；
c.水解：向水解罐中依次加入纯化水600L和二氯甲烷360L，搅拌均匀后，将上述酰氯化反应结束后的反应液压入水解罐，搅拌20～40分钟；
d.碱提：向碱提罐中加入纯化水1000L和碳酸氢钠72kg，搅拌使其完全溶解后，将上述水解料液压入碱提罐，然后用碳酸氢钠调节pH值至7～7.2，静置30～40分钟后分层收集水相；
e.结晶：向上述收集的水相中加入乙酸乙酯60L，控制料液温度15～20℃，用20％盐酸调节料液pH值至1.9～2.1，调解结束之后降温到3～5℃，养晶25～35分钟后离心甩干，甩干后的滤饼最好用少量纯化水洗涤，然后在真空度-0.08～-0.095Kp、20～40℃干燥得到165kg本发明头孢噻吩酸产品。所加入的乙酸乙酯其作用是调节后序结晶的晶形，由于本步骤结晶速度很快，晶体的晶型很难控制，降温养晶的目的使得晶体成长较大，有利于离心分离。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是：
a.硅烷化：向反应釜中依次加入一氯甲烷1800L和120kg 7-ACA后，搅拌条件下加入三甲基氯硅烷120kg，加完之后控制温度25～30℃搅拌反应4～6小时结束反应；
b.酰氯化：上述硅烷化反应结束之后向反应液中加入噻吩乙酰氯120kg，30℃搅拌反应1.5小时后取样测残留，待反应物7-ACA≤0.5％结束反应；
c.水解：向水解罐中加入纯化水800L和一氯甲烷400L，搅拌均匀，将上述酰氯化反应结束后的反应液压入水解罐，搅拌20～40分钟。
d.碱提：向碱提罐中加入纯化水1000L和碳酸钠46kg，搅拌使其完全溶解后，将上述水解料液压入碱提罐，然后用碳酸钠调节pH值至7～7.2，调节完毕后静置30～40分钟，分层后收集水相。
e.结晶：向上述收集的水相中加入乙酸乙酯60L，控制料液温度15～20℃，用20％盐酸调节料液pH值至1.9～2.1之间，调解结束之后降温到3～5℃，养晶25～35分钟后再离心甩干，甩干后的滤饼最好用少量纯化水洗涤，然后在真空度-0.08～-0.095Kp、20～40℃干燥得到165kg本发明头孢噻吩酸。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是：
a.硅烷化：向反应釜中依次加入氯仿1200L和120kg 7-ACA，在搅拌条件下加入六甲基二硅胺60kg，加完之后控制温度25～30℃搅拌反应4～6小时结束反应。
b.酰氯化：上述硅烷化反应结束之后向反应液中加入噻吩乙酰氯60kg，15℃搅拌反应1.5小时，反应结束之后取样测残留，待反应物7-ACA≤0.5％结束反应；
c.水解：向水解罐中依次加入纯化水1000L和氯仿600L，搅拌均匀后，将上述酰氯化反应结束之后的反应液压入水解罐，搅拌30分钟。
d.碱提：向碱提罐中加入纯化水1000L和氢氧化钠35kg，搅拌使其完全溶解后，将上述水解料液压入碱提罐，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH值至7～7.2，调节完毕静置30分钟后分层收集水相；
e.结晶：向上述收集的水相中加入乙酸乙酯60L，控制料液温度15℃，用20％盐酸调节料液pH值至1.9～2.1之间，调解结束之后降温到4℃，养晶25～35分钟后再离心甩干，甩干后的滤饼最好用少量纯化水洗涤，然后在真空度-0.08～-0.095Kp、20～40℃干燥得到164.5kg本发明头孢噻吩酸。
实施例4：本实施例与实施例1不同之处是：以115千克的三甲基碘硅烷替代BSA。
a.硅烷化：向反应釜中依次加入无水二氯甲烷1200L和120kg 7-ACA后，在搅拌条件下加入三甲基碘硅烷115kg，加完之后控制温度25～30℃搅拌反应4～6小时结束反应。
b.酰氯化：上述硅烷化反应结束之后向反应液中加入噻吩乙酰氯72kg，10～35℃搅拌反应1.5小时后取样测残留，待反应物7-ACA≤0.5％结束反应；
c.水解：向水解罐中依次加入纯化水600L和二氯甲烷360L，搅拌均匀后，将上述酰氯化反应结束后的反应液压入水解罐，搅拌20～40分钟；
d.碱提：向碱提罐中加入纯化水1000L和碳酸氢钠72kg，搅拌使其完全溶解后，将上述水解料液压入碱提罐，然后用碳酸氢钠调节pH值至7～7.2，静置30～40分钟后分层收集水相；
e.结晶：向上述收集的水相中加入乙酸乙酯60L，控制料液温度15～20℃，用20％盐酸调节料液pH值至1.9～2.1，调解结束之后降温到3～5℃，养晶25～35分钟后离心甩干，甩干后的滤饼最好用少量纯化水洗涤，然后在真空度-0.08～-0.095Kp、20～40℃干燥得到165kg本发明头孢噻吩酸产品。
Claims (7)
1.一种头孢噻吩酸的制备方法，其特征是它包括以下步骤：
a.硅烷化：向反应釜中加入卤代烷和7-ACA后，在搅拌状态下加入硅烷化试剂，然后在25～30℃搅拌反应4～6小时；
b.酰氯化：上述硅烷化反应结束后向反应液中加入噻吩乙酰氯，在10～35℃搅拌反应1.5小时后取样测残留，待反应物7-ACA≤0.5％结束反应；
c.水解：向水解罐中依次加入纯化水和卤代烷，搅拌均匀后，将上述酰氯化反应结束后的反应液压入水解罐，然后搅拌20～40分钟；
d.碱提：向碱提罐中加入纯化水和碳酸氢钠(氢氧化钠、碳酸钠)，搅拌使其完全溶解后，将上述水解料液压入碱提罐，然后用碳酸氢钠(氢氧化钠、碳酸钠)调节pH值至7～7.2，静置30～40分钟后收集水相；
e.向上述收集的水相料液中加入乙酸乙酯后升温到19～21℃，用20％盐酸调节pH值至1.9～2.1后，再降温到3～5℃，然后养晶25～35分钟后过滤、干燥得到头孢噻吩酸产品。
2.根据权利要求1所述的头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于所述a步骤中7-ACA与卤代烷的重量份数比为1∶7～15，7-ACA与硅烷化试剂的重量份数比为1～0.5∶2.5；
3.根据权利要求1所述的头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于所述乙酸乙酯与a步骤中卤代烷的重量份数比为0.3～1.5∶1 0。
4.根据权利要求1所述的头孢噻吩酸的制备方法，其特征在于所述b步骤中噻吩乙酰氯与7-ACA的重量份数比为0.5～1∶1。
5.根据权利要求1所述的头孢噻吩酸的制备方法，其特征是所述c步骤中纯化水与a步骤中7-ACA的重量份数比为5～10∶1；卤代烷与a步骤中7-ACA的重量份数比为3～5∶1。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的头孢噻吩酸的制备方法，其特征是所述硅烷化试剂采用BSA、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺或三甲基碘硅烷。
7.根据权利要求6所述的头孢噻吩酸的制备方法，其特征是所述卤代烷采用无水二氯甲烷、一氯甲烷或氯仿。
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