CN105777648A - 左奥硝唑α晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物晶型及制备技术领域，具体涉及一种左奥硝唑α晶型及其制备方法。所述的左奥硝唑α晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.7±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、28.8±0.2°、29.3±0.2°和31.2±0.2°处显示X射线粉末衍射峰。本发明的左奥硝唑α晶型纯度高，质量稳定性好；其制备方法工艺简单、所使用的溶剂对人体危害较小，安全，适合于工业化生产。本发明收率为80～90％，产品纯度≥99.9％。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型及制备技术领域，具体涉及一种左奥硝唑α晶型及其制备方法。
背景技术
左奥硝唑，化学名为S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是奥硝唑的左旋体，奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。市售奥硝唑制剂均以奥硝唑消旋体为主药。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。临床试验(见专利CN1686117A)研究发现左奥硝唑药代动力学特性优于右奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具有实用性。临床上主要是适用于腹膜炎、细菌性肝脓肿、子宫内膜炎、输卵管卵巢脓肿、牙周炎、根尖周炎、蜂窝组织炎、脑膜炎、神经内科、口腔科、妇产科、肝胆外科、败血症、传染病科、普外科。其结构式如下：
左奥硝唑作为抗厌氧菌感染药物，是中国南京圣和药业有限公司于2009年开发上市，商品名优诺安。
在CN1800166A、CN100579967C、CN101817786A及CN1400312A等文献中，记载了左奥硝唑的合成工艺，但目前未有文献报道其晶型；因此本发明人就未报道的左奥硝唑的晶体晶型进行了进一步的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种纯度高、质量稳定的左奥硝唑α晶型；本发明同时提供其工艺简单、易于实施的制备该药物晶型的方法。
本发明所述的左奥硝唑α晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.7±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、28.8±0.2°、29.3±0.2°和31.2±0.2°处显示X射线粉末衍射峰。
所述的左奥硝唑α晶型，其在880-882cm-1、1053-1055cm-1、1192-1194cm-1、1271-1273cm-1、1361-1363cm-1、1485-1487cm-1、1533-1535cm-1、3127-3129cm-1、3168-3170cm-1显示红外吸收峰。
所述的左奥硝唑α晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将左奥硝唑(纯度﹥99.0％)溶于溶剂中，水浴加热至50～60℃溶解，左奥硝唑与溶剂的比值为1:2～1:4；左奥硝唑以g计，溶剂以mL计；所述溶剂为乙醇或乙醇水溶液；
(2)结晶：溶解后将溶液转至20±2℃恒温水浴中搅拌降温30分钟，然后放置于3±2℃冷肼中搅拌析晶3～4小时；
(3)过滤干燥：过滤，于温度45±3℃下热风干燥6～8小时。
所述的溶剂含水的质量百分比为0～70wt.％。
本发明还提供左奥硝唑α晶型制成的药物组合物，该组合物含有生理有效量的本发明的左奥硝唑α晶型和适宜的药用赋形剂，所述组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、散剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂，优选剂型是片剂、注射剂。
本发明的药物制剂适用的填充剂及辅料包括纤维素、吐温-80、淀粉、枸橼酸、碳酸氢钠和其他类似的填充剂等。并且如果需要，可含有常规的调味剂及润滑剂。
本发明的制剂可以通过药剂学常规技术制备。
本发明的有益效果如下：
本发明的左奥硝唑α晶型纯度高，质量稳定性好；其制备方法工艺简单、所使用的溶剂对人体危害较小，安全，适合于工业化生产。本发明收率为80～90％，产品纯度≥99.9％。
附图说明
图1是实施例1中左奥硝唑α晶型的X射线粉末衍射图。
图2是实施例1中左奥硝唑α晶型的红外吸收光谱图。
图3是实施例2中左奥硝唑α晶型的X射线粉末衍射图。
图4是实施例2中左奥硝唑α晶型的红外吸收光谱图。
图5是实施例3中左奥硝唑α晶型的X射线粉末衍射图。
图6是实施例3中左奥硝唑α晶型的红外吸收光谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
左奥硝唑α晶型制备方法如下：将5.0g左奥硝唑溶于20ml30％的乙醇水溶液中，水浴加热至50±3℃，搅拌至全溶，将溶液转至20±2℃恒温水浴中搅拌降温30分钟，然后放置于3±2℃冷肼中搅拌析晶3小时。过滤后，将滤饼于45±3℃下热风干燥8小时即得4.5g左奥硝唑α晶型晶体，HPLC检测纯度为99.91％。
其X射线粉末衍射图如图1所示，2θ角在10.6°、14.3°、15.9°、18.0°、21.6°、22.2°、23.7°、24.7°、25.2°、28.8°、29.1°和31.2°处显示较强的X射线粉末衍射峰。
其红外吸收图谱如图2所示，主要特征峰为881.08cm-1，1053.97cm-1，1192.56cm-1，1271.91cm-1，1361.52cm-1，1486.54cm-1，1533.94cm-1，3128.44cm-1，3168.78cm-1。
实施例2
左奥硝唑α晶型制备方法如下：将5.0g左奥硝唑溶于15ml75％的乙醇水溶液中，水浴加热至50±3℃，搅拌至全溶，将溶液转至20±2℃恒温水浴中搅拌降温30分钟，然后放置于3±2℃冷肼中搅拌析晶3小时。过滤后，将滤饼于45±3℃下热风干燥8小时即得4.0g左奥硝唑α晶型晶体，HPLC检测纯度为99.96％。
其X射线粉末衍射图如图3所示，2θ角在10.7°、14.4°、16.0°、18.1°、21.7°、22.3°、23.8°、24.8°、25.3°、28.9°、29.3°、31.3°处显示较强的X射线粉末衍射峰。
其红外吸收图谱如图4所示，主要特征峰为881.13cm-1，1054.23cm-1，1192.94cm-1，1272.66cm-1，1361.93cm-1，1486.51cm-1，1533.64cm-1，3128.54cm-1，3169.27cm-1。
实施例3
左奥硝唑α晶型制备方法如下：将5.0g左奥硝唑溶于10ml乙醇中，水浴加热至50±3℃，搅拌至全溶，将溶液转至20±2℃恒温水浴中搅拌降温30分钟，然后放置于3±2℃冷肼中搅拌析晶3小时。过滤后，将滤饼于45±3℃下热风干燥8小时即得4.3g左奥硝唑α晶型晶体，HPLC检测纯度为99.92％。
其X射线粉末衍射图如图5所示，2θ角在10.7°、14.3°、15.9°、18.1°、21.7°、22.3°、23.8°、24.8°、25.3°、28.8°、29.2°和31.3°处显示较强的X射线粉末衍射峰。
其红外吸收图谱如图6所示，主要特征峰为881.08cm-1，1054.36cm-1，1192.93cm-1，1272.43cm-1，1361.81cm-1，1486.80cm-1，1533.74cm-1，3128.54cm-1，3169.65cm-1。
实施例4
左奥硝唑α晶型样品稳定性考察：
参照药物稳定性指导原则(中国药典2010年版二部附录XIXC)，结合本品的特点，制定了稳定性研究中的重点考察内容。选取实施例1所制备左奥硝唑α晶型样品进行稳定性考察，考察结果见下表。
实施例5
制备左奥硝唑α晶型的阴道泡腾片：
处方：α晶型左奥硝唑50g，吐温-802g，碳酸氢钠20g，枸橼酸20g，低取代羟丙基纤维素0.8g，淀粉5g，硬脂酸钠0.5g，共制成100片。
制备工艺：原料药左奥硝唑过100目筛，辅料枸橼酸、碳酸氢钠也分别过100目筛。称取淀粉、吐温-80加适量乙醇混合制成黏合剂备用。准确称取处方量的左奥硝唑、枸橼酸和碳酸氢钠，混合均匀，加黏合剂制成软材，制粒。所得颗粒置于60℃恒温干燥箱中，通风干燥10min，整粒。加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸钠充分混合均匀，测定半成品颗粒的含量，以Φ12mm浅凹冲压片，即得。
Claims (4)
1.一种左奥硝唑α晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.7±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、28.8±0.2°、29.3±0.2°和31.2±0.2°处显示X射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的左奥硝唑α晶型，其特征在于：其在880-882cm-1、1053-1055cm-1、1192-1194cm-1、1271-1273cm-1、1361-1363cm-1、1485-1487cm-1、1533-1535cm-1、3127-3129cm-1、3168-3170cm-1显示红外吸收峰。
3.一种权利要求1或2所述的左奥硝唑α晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)溶解：将左奥硝唑溶于溶剂中，水浴加热至50～60℃溶解，左奥硝唑与溶剂的比值为1:2～1:4；左奥硝唑以g计，溶剂以mL计；所述溶剂为乙醇或乙醇水溶液；
(2)结晶：溶解后将溶液转至20±2℃恒温水浴中搅拌降温30分钟，然后放置于3±2℃冷肼中搅拌析晶3～4小时；
(3)过滤干燥：过滤，于温度45±3℃下热风干燥6～8小时。
4.根据权利要求3所述的左奥硝唑α晶型的制备方法，其特征在于：溶剂含水的质量百分比为0～70wt.％。
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