EA016876B1 - Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата - Google Patents
Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата Download PDFInfo
- Publication number
- EA016876B1 EA016876B1 EA201001701A EA201001701A EA016876B1 EA 016876 B1 EA016876 B1 EA 016876B1 EA 201001701 A EA201001701 A EA 201001701A EA 201001701 A EA201001701 A EA 201001701A EA 016876 B1 EA016876 B1 EA 016876B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- trimethylhydrazinium
- propionate
- dihydrate
- salt formation
- double salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C241/02—Preparation of hydrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к улучшенному и более эффективному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата формулы II
Description
Настоящее изобретение относится к новому и улучшенному способу получения дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата (международное непатентованное название Мелдоний).
Предпосылки создания изобретения
Из уровня техники известны способы получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Один из способов получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата раскрыт в заявке ΑΟ 80/01068 (ΙΝδΤ ΟΚΟΑΝΙΟΗΕδΚΟΟΟ δΙΝΤΕΖΑ) 1980.05.29. Способ начинается с того, что метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат обрабатывают метилгалидом или диметилсульфатом с образованием соответствующей соли триметилгидразиниума, которая затем превращается в 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионат с помощью амберлита ΙΚΑ-400 (ОН-форма). После кристаллизации из этанола получают внутреннюю соль в форме дигидрата.
Способ, раскрытый в указанной выше заявке, может считаться общим способом получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Он имеет много недостатков: сильнощелочные ионообменники нестабильны и подвергаются распаду и окислению во время осуществления способа; они выдерживают только ограниченное число циклов регенерации; для регенерации смолы необходимо использовать большие количества растворителей, кислот и оснований, а также деионизованной воды; для данного способа характерны низкая ионообменная способность и, соответственно, высокая стоимость получаемого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Указанный способ, таким образом, не подходит для получения больших количеств дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата в промышленных масштабах.
Стандартный способ щелочного гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты в случае соли дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата также не может быть успешно реализован, поскольку существует проблема отделения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата от образующихся неорганических солей. Известно, что 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат образует различные двойные соли, некоторые из которых раскрыты в δυ 978808 ((ΙΝδΤ ΟΒΟΑΝΙΟΗΕδΚΟΟΟ δΙΝΤΕΖΑ) 1982.12.07.
Попытка решения указанной выше технической проблемы описана в заявке АΟ 2008/028514 (δΙΕνΑ 1ΟΚΟΕ) 2008.03.13, где раскрыт способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата, включающий гидролиз сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионатгалида или метилсульфата в кислых условиях с НС1, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д. в роли катализатора с последующей нейтрализацией подходящим неорганическим основанием (например, гидроксидом натрия, калия, кальция или магния или другим подходящим основанием, например карбонатом или бикарбонатом натрия, калия, лития или цезия и т.д.) и отделением полученных двойных солей от конечного продукта с помощью предложенного метода, а именно путем насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом. Несмотря на то, что способ, раскрытый в ΑΟ 2008/028514 (δΙΕνΑ 1ΟΚΟΕ) 2008.03.13, позволяет избежать использования электродиализа в процессе получения дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата, тем не менее, при его осуществлении происходит образование двойных солей, и поэтому необходима стадия отделения от них конечного продукта, которая в данном случае заключается в насыщении раствора углекислым газом или сернистым газом.
Цель изобретения
Целью настоящего изобретении является решение вышеуказанной проблемы путем осуществления гидролиза метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата метилсульфата с получением сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и кристаллизации сырого дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата из смеси этанола с водой или изопропанола с водой.
Преимущества изобретения
Приведенная ниже реакционная схема 1 иллюстрирует заявленный способ получения дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Способ имеет следующие преимущества. Основное преимущество заявленного способа заключается в том, что метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат метилсульфат гидролизуют с помощью гидроксида кальция в этанольной смеси с получением осадка дигидрата сульфата кальция, который плохо растворим в смеси воды с этанолом и количественно выпадает в осадок. Таким образом, не происходит образования комплекса двойных солей с метил 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионатом, что является основной проблемой при использовании галидов метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Осадок дигидрата сульфата кальция легко отделяется фильтрованием и фильтрат содержит сырой продукт дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат. При этом не требуется дополнительный электродиализ. В заявке ΑΟ 2008/028514 (δΙΕνΑ 1ΟΒΟΕ) 2008.03.13 только упоминается в описании и формуле изобретения использование гидроксида кальция для получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. При этом ожидаемый результат заключается в том, что необходимо будет отделять конечный продукт от образующихся двойных солей с помощью насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом. Таким образом, специалист в данной области знаний на основании материалов указанной заявки не смог бы предположить, что при использовании гидроксида кальция для гидролиза метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата ме
- 1 016876 тилсульфата не происходит образования двойных солей и не требуется стадия отделения конечного продукта от образующихся двойных солей с помощью насыщения раствора углекислым газом или серни стым газом.
Заявленный способ пригоден для промышленного производства в больших масштабах без использования специального оборудования.
Реакционная схема 1
Са(ОН)2 с2н5он/н2о
50-60°С
х2Н2О
II
Таким образом, сущность заявленного изобретения заключается в разработке способа получения соединения формулы II
Способ заключается в следующем: осуществляют гидролиз соединения формулы I
с помощью гидроксида кальция с получением сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата формулы II
и кристаллизацию сырого продукта из смеси этанола с водой или изопропанола с водой с получением нужного дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение описано более детально ниже на приведенных примерах, не ограничивающих его объем.
Примеры
Сырую эмульсию метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата метилсульфата растворяют в дистиллированной воде (500 мл) и этаноле (200 мл, 96%). Щелочной агент добавляют в перемешиваемую реакционную смесь. При использовании широкого арсенала щелочных агентов, из которых почти все образуют двойные соли. Неожиданно обнаружилось, что гидроксид кальция не образует двойных солей.
- 2 016876
| Щелочной агент | Результат |
| Оксид натрия | Образование двойной соли |
| Оксид калия | Образование двойной соли |
| Оксид лития | Образование двойной соли |
| Оксид цезия | Образование двойной соли |
| Оксид кальция | Образование двойной соли |
| Оксид магния | Образование двойной соли |
| Гидроксид натрия | Образование двойной соли |
| Гидроксид калия | Образование двойной соли |
| Г идроксид лития | Образование двойной соли |
| Гидроксид цезия | Образование двойной соли |
| Гидроксид кальция | Нет образования двойной соли |
| Гидроксид магния | Образование двойной соли |
| Карбонат натрия | Образование двойной соли |
Карбонат калия Карбонат лития Карбонат цезия
Карбонат кальция
Образование двойной соли Образование двойной соли Образование двойной соли Образование двойной соли
Карбонат магния
Образование двойной соли
Бикарбонат калия
Бикарбонат лития
Образование двойной соли
Образование двойной соли
Бикарбонат цезия
Бикарбонат кальция
Бикарбонат магния
Образование двойной соли
Образование двойной соли
Образование двойной соли
Пример 1. Получение сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сырую эмульсию метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата метилсульфата растворяют в дистиллированной воде (500 мл) и этаноле (200 мл, 96%). В перемешиваемую реакционную смесь добавляют гидроксид кальция (54,2 г, 0,73 моль). Смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в течение 2 ч. Процесс контролируют с помощью ТЬС.
Далее реакционную смесь фильтруют для удаления дигидрата сульфата кальция. Осадок дигидрата сульфата кальция отмывают с фильтра этанолом (100 мл).
Фильтрат реакционной смеси концентрируют в вакууме и затем изопропанол (50 мл), третбутилметиловый эфир (20 мл) и очищенный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат в форме зародыша кристаллизации (0,5 г) добавляют в реакционную смесь. Полученную смесь кристаллизации перемешивают при (-15) - (-5)°С. Суспензию фильтруют; сырой дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат отмывают третбутилметиловым эфиром (150 мл) на фильтре.
Пример 2. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сырой дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат (162 г) добавляют к перемешиваемой смеси этанола (550 мл) и воды (20 мл) или к смеси изопропанола и воды. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 20 мин, пока не растворится весь сырой продукт. После этого продукт фильтруют. Фильтрат охлаждают до -10°С в течение 2 ч. Преципитат отделяют фильтрованием. Выход дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата составляет 99,0 г (90%) белого кристаллического порошка.
Claims (1)
- Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата формулы II- 3 016876 путем гидролиза соединения формулы I
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08156903A EP2128126A1 (en) | 2008-05-26 | 2008-05-26 | New process for the preparation of 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
| EP08164564 | 2008-09-18 | ||
| PCT/EP2009/056379 WO2009144225A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-05-26 | New process for the preparation of 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201001701A1 EA201001701A1 (ru) | 2011-06-30 |
| EA016876B1 true EA016876B1 (ru) | 2012-08-30 |
Family
ID=40845698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001701A EA016876B1 (ru) | 2008-05-26 | 2009-05-26 | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2282990B1 (ru) |
| CN (1) | CN102036950B (ru) |
| AT (1) | ATE528282T1 (ru) |
| EA (1) | EA016876B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20125676B (ru) |
| WO (1) | WO2009144225A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106008257A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-10-12 | 江苏悦兴药业有限公司 | 米屈肼的制备方法及其关键中间体 |
| CN111333534B (zh) * | 2019-12-13 | 2022-06-28 | 东力（南通）化工有限公司 | 一种卤甲烷甲基化制备3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1980001068A1 (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-29 | Orch Sinteza I | 3-(2,2,2-trimethylhydrazine)propionate method of obtaining it and use |
| WO2005012233A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | 'joint Stock Company Grindeks' | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis |
| WO2008028514A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Jorge Silva | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
-
2009
- 2009-05-26 AT AT09753880T patent/ATE528282T1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-05-26 WO PCT/EP2009/056379 patent/WO2009144225A1/en active Application Filing
- 2009-05-26 EA EA201001701A patent/EA016876B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-26 GE GEAP200911990A patent/GEP20125676B/en unknown
- 2009-05-26 EP EP09753880A patent/EP2282990B1/en active Active
- 2009-05-26 CN CN200980118770.3A patent/CN102036950B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1980001068A1 (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-29 | Orch Sinteza I | 3-(2,2,2-trimethylhydrazine)propionate method of obtaining it and use |
| WO2005012233A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | 'joint Stock Company Grindeks' | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis |
| WO2008028514A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Jorge Silva | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102036950B (zh) | 2013-10-09 |
| WO2009144225A1 (en) | 2009-12-03 |
| EP2282990B1 (en) | 2011-10-12 |
| EP2282990A1 (en) | 2011-02-16 |
| CN102036950A (zh) | 2011-04-27 |
| ATE528282T1 (de) | 2011-10-15 |
| GEP20125676B (en) | 2012-10-25 |
| EA201001701A1 (ru) | 2011-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE49370E1 (en) | Cyclic process for the production of taurine from monoethanolamine | |
| JP5214608B2 (ja) | ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート・二水和物の製造方法 | |
| JPH0324068A (ja) | アスコルビン酸の製法 | |
| TWI302531B (en) | Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7-10-tetraazacyclododecane, their production and use | |
| EA016876B1 (ru) | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата | |
| RU2289572C2 (ru) | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты | |
| SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| KR100814597B1 (ko) | 메틸 4-포밀벤조에이트와 디메틸테레프탈레이트의 분리방법 | |
| CN109369447B (zh) | 一种3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备技术的改进方法 | |
| RU2404159C2 (ru) | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата | |
| US3912778A (en) | Process for the preparation of 3-keto-glutaric acid by carboxylation of acetone in glime | |
| EP2643308A1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| JP2907520B2 (ja) | 界面活性剤の製造方法 | |
| SU452543A1 (ru) | Способ получени сульфаминокислого никел | |
| JP2002114737A (ja) | 光学活性ｏ−クロロマンデル酸の製造法 | |
| JP2903500B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸の製造方法 | |
| JPH08134088A (ja) | Ｎ−ホスホノメチルグリシンの単離方法 | |
| JP4212821B2 (ja) | 高純度４，４’−ジヒドロキシジフェニルスルホンモノエーテル又はその誘導体の製造方法 | |
| SU186905A1 (ru) | ||
| KR101622630B1 (ko) | 디클로페낙 콜린 염의 합성 방법 | |
| KR20100079285A (ko) | 크로토닉산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6334857B2 (ru) | ||
| JP2014009213A (ja) | ミチグリニドカルシウム水和物の製造方法 | |
| JP2004307402A (ja) | ２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法 | |
| JPH056554B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |