CN102036950B - 制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的新方法 - Google Patents
制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了由3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯甲基硫酸盐制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的高效的改良方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种改良的用于制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(国际非专有名称“米曲肼”)的方法。
背景技术
已知有多种制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。
首个制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法公开于WO 80/01068A(INST ORGANICHESKOGO SINTEZA)1980.05.29中。在该方法中，首先用甲基卤或硫酸二甲酯处理3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯生成合适的三甲基肼盐，通过Amberlite IRA-400(OH型)将三甲基肼盐转化为3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐。在乙醇中进行结晶后获得二水合物内盐。
上述专利中公开的方法可以被认为是用于制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的常规方法。
所述方法有很多缺点：强碱性离子交换树脂在处理过程中不稳定且被分解或氧化；强碱性离子交换树脂仅承受有限次的再生循环；树脂再生需要大量溶剂、酸和碱以及去离子水；且离子交换能力低，因此使用此方法制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的生产成本一般很高。此方法不适合大规模生产3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐。
在碳酸酯的标准碱性水解法中，由于3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物和所形成的无机盐的分离问题而不能成功地获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐。已知3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐形成多种复盐，其中的一些复盐在SU 978808(INST ORGANICHESKOGO SINTEZA)07.12.1982中有描述。
在WO 2008/028514 A(SILVA JORGE)2008.03.13中曾试图解决上述技术问题，该文献公开了生产3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法，其通过在酸性条件下利用HCl、硫酸、磷酸等作为催化剂水解3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯卤化物或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯甲基硫酸盐，然后利用合适的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁或另一种合适的碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或碳酸铯或者碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂或碳酸氢铯等)进行中和，由此获得的复盐可以通过所发明的方法使用通过二氧化碳或二氧化硫饱和的溶液来进行分离。
虽然WO 2008/028514 A(SILVA JORGE)2008.03.13中公开的方法可以避免在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备中使用电透析，但该方法同时形成复盐并且必须进行复盐分离的步骤(此时，用二氧化碳或二氧化硫饱和该溶液)。
发明内容
通过使3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐水解生成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品；利用乙醇/水溶液混合物或异丙醇/水溶液混合物对3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品进行结晶，实现本发明的上述目的。
本发明的有利作用
以下反应路线1列出了本发明制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。该方法具有以下优势：
所公开的本发明的主要成就是，当在乙醇混合物中用氢氧化钙水解3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐时，获得的硫酸钙二水合物残留物在水/乙醇中溶解性差，且残留物可以定量。由此不形成与3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯的络合物或复盐，避免了使用相应的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯卤化物的主要问题。硫酸钙二水合物残留物通过过滤容易除去，滤液中含有3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的粗产物。不需要进一步的电透析。
利用氢氧化钙制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物在WO2008/028514A(SILVA JORGE)2008.03.13中有提及，但其仅在说明书和权利要求书中有提及，并且预期结果是形成复盐且随后可以通过用二氧化碳或二氧化硫饱和该溶液对所述复盐进行分离，因此本领域技术人员不能预期没有形成复盐且不需要利用二氧化碳或二氧化硫饱和所述溶液。
该方法适合大量生产，而不需要专门的设备。
反应路线1
因此，本发明的主题是一种用于制备式II的化合物的方法：
所述方法包括：
利用氢氧化钙水解式I的化合物，
从而形成式II的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品；和
从水/乙醇溶液或水/异丙醇溶液中结晶粗产物，获得目标化合物3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。
最佳实施方式
以下将参考下面的非限定性实施例对本发明进行更详细的描述。
实施例
将乳状3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐粗品溶解在蒸馏水(500mL)和乙醇(200mL，96％)中。向搅拌的反应混合物中加入碱性试剂。
使用了多种碱性试剂，几乎所有这些碱性试剂都形成复盐，但意外地是仅氢氧化钙不形成任何复盐。
| 碱性试剂 | 结果 |
| 氧化钠 | 形成复盐 |
| 氧化钾 | 形成复盐 |
| 氧化锂 | 形成复盐 |
| 氧化铯 | 形成复盐 |
| 氧化钙 | 形成复盐 |
| 氧化镁 | 形成复盐 |
| 氢氧化钠 | 形成复盐 |
| 氢氧化钾 | 形成复盐 |
| 氢氧化锂 | 形成复盐 |
| 氢氧化铯 | 形成复盐 |
| 氢氧化钙 | 没有形成复盐 |
| 氢氧化镁 | 形成复盐 |
| 碳酸钠 | 形成复盐 |
| 碳酸钾 | 形成复盐 |
| 碳酸锂 | 形成复盐 |
| 碳酸铯 | 形成复盐 |
| 碳酸钙 | 形成复盐 |
| 碳酸镁 | 形成复盐 |
| 碳酸氢钠 | 形成复盐 |
| 碳酸氢钾 | 形成复盐 |
| 碳酸氢锂 | 形成复盐 |
| 碳酸氢铯 | 形成复盐 |
| 碳酸氢钙 | 形成复盐 |
| 碳酸氢镁 | 形成复盐 |
实施例1
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品的制备
将乳状3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐粗品溶解在蒸馏水(500mL)和乙醇(200mL，96％)中。向搅拌的反应混合物中加入氢氧化钙(54.2g，0.73mol)。搅拌反应混合物并将其加热至50-60℃持续2小时。通过TLC监测所述反应过程。
随后过滤反应混合物以除去硫酸钙二水合物。用乙醇(100mL)洗涤滤器上的硫酸钙二水合物饼。
在真空下浓缩反应混合物的滤液，然后向反应混合物中加入异丙醇(50mL)、叔丁基甲基醚(20mL)和作为晶芽的纯的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(0.5g)。在-15℃至-5℃搅拌所得结晶混合物。过滤悬浮液，并用叔丁基甲基醚(150mL)洗涤滤器上的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品。
实施例2
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
在搅拌下，将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品(162g)加入到乙醇(550mL)/水(20mL)混合物或异丙醇/水混合物中。将反应混合物加热至70℃持续20分钟直至所有粗产物溶解，此时将粗产物过滤。
将滤液冷却至-10℃持续2小时。通过过滤分离沉淀物。白色晶体粉末状3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的产率为99.0g(90％)。
Claims (1)
1.制备式II的3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法，
II
所述方法包括利用氢氧化钙水解式I的化合物，以形成式II的3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品，
I；和
从水/乙醇溶液或水/异丙醇溶液中结晶所述粗品以获得所述式II的3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。
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