CN109053838A - 制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及制备β‑烟酰胺单核苷酸或β‑烟酰胺核糖的方法。本发明所要解决的技术问题是提供制备β‑烟酰胺单核苷酸或β‑烟酰胺核糖的方法。本发明通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解的主要工艺步骤，制备得到了β‑烟酰胺单核苷酸。通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、氨解的主要工艺步骤，制备得到了β‑烟酰胺核糖。本发明方法相比于常规方法，具有操作简单、易放大、易纯化、收率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法。
背景技术
β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是辅酶I的合成底物，同时NMN也被用于抗衰老研究。日本庆应义塾大学和美国华盛顿大学合作，正在对β-NMN的抗衰老效果和安全性进行人体临床试验。研究表明，β-NMN对胰岛素的分泌也能起到调节作用，对mRNA的表达水平也有影响，β-NMN在医疗治疗领域有着广泛的应用前景。
β-烟酰胺核糖(NR)是维生素B3(也称为烟酸)的一种衍生物，大量研究表明烟酰胺核糖可以增强机体的新陈代谢，在防止干细胞衰老、维持干细胞功能等方面初步显示有着重要应用，其研究对于再生医学领域具有重要的意义。其次在肝癌研究方面，结果显示通过饮食补充烟酰胺核糖，其能够阻止小鼠肝癌的发展，诱使肿瘤退缩。到目前为止，还未观察到在使用烟酰胺核糖后有任何的副作用，甚至是高剂量时。
目前文献报道的这两种化合物的合成方法主要有两种，其中β-烟酰胺核糖是作为β-烟酰胺单核苷酸(NMN)合成的中间体的方式来进行的。
第一种方法：以烟酰胺为起始物：
(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002,12,1135–1137)
第二种方法：以烟酸乙酯为起始物：
(Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6458–6461；Angewandte Chemie-International Edition,2004,43,4637–4640)
这两条路线都存在收率低(低于28％)、反应纯化难、中间体稳定性差、放大难(都需要通过活性炭色谱分离)等问题。因此找到一种收率高、适用于工业化批量生产的制备方法显得尤为重要。
发明内容
针对上述现有方法制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖存在的缺陷，本发明提供了一种操作简便、产品纯度高、收率高、能够进行吨位级工业化生产的制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的新方法。
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种制备β-烟酰胺单核苷酸的新方法。该方法包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在溶剂中进行缩合反应，反应结束后得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；
b、脱乙酰基：步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经有机碱处理，反应结束后经后处理得到烟酸乙酯核苷盐；
c、磷酸化：步骤b烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷在溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得到含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液；
d、氨解：步骤c含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液中通入氨气进行氨解，得到β-烟酰胺单核苷酸铵盐粗品，粗品再经后处理得到β-烟酰胺单核苷酸。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤a中，所述催化剂为TMSOTf、TMSCl、TMSBr、TMSI、TMSNTf2、TMSClO4、TMSB(OTf)4或TMSC(C6F5)Tf2中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤a中，所述烟酸乙酯、四乙酰核糖与催化剂摩尔比为1﹕1﹕1～1﹕5﹕5。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤a中，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤a中，所述溶剂与四乙酰核糖的体积质量比为1～5:1mL/g。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤a中，所述缩合反应温度为0～50℃。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤a中，所述缩合反应时间为0.5～2h。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤a中，反应结束后还包括破坏催化剂淬灭反应的步骤。进一步的，所述破坏催化剂淬灭反应采用将体系控制在-5℃以下，加入乙醇搅拌的方式实现。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述有机碱为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾中的任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述烟酸乙酯三乙酰核苷与有机碱摩尔比为1﹕3～1﹕6。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述有机碱处理体系溶剂主要为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解后加入体系中。
进一步的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解时的溶剂与有机碱的体积质量比为5～20:1mL/g。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述有机碱处理温度为-20～5℃。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述有机碱处理时间为0.5～5h。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤b中，所述后处理为先酸化，然后析出固体。进一步的，所述酸化控制pH为5～6。所述析出固体采用甲基叔丁基醚为溶剂，在-5～5℃析出固体。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷摩尔比为1﹕1～1﹕5。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述溶剂为极性非质子溶剂。进一步的，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环或磷酸三甲酯中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述溶剂与烟酸乙酯核苷盐的体积质量比为1～5:1mL/g。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述反应温度为-20～5℃。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述反应时间为10～24h。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述后处理为先析出固体，然后水解。
进一步的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述析出固体采用甲基叔丁基醚为溶剂，在-5～5℃进行搅拌实现。
进一步的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤c中，所述水解温度为-5～5℃。水解时间为2～16h。水解采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环等极性非质子溶剂和水。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤d中，所述氨解温度为-5～5℃。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤d中，所述氨解时间为0.5～5h。
具体的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤d中，所述后处理为先洗涤，再除盐，然后酸化，最后除水即可。
进一步的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤d中，所述洗涤为加入含水的乙腈后，-10～0℃搅拌去掉乙腈层，再加入乙腈，-10～0℃搅拌去掉乙腈层。优选-5℃。
进一步的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤d中，所述除盐采用离子交换树脂或离子膜分离法。
更进一步的，上述制备β-烟酰胺单核苷酸的方法步骤d中，所述离子交换树脂为弱碱性阴离子交换树脂。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种制备β-烟酰胺核糖的新方法。该方法包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在溶剂中进行缩合反应，反应结束后得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；
b、脱乙酰基：步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经有机碱处理，反应结束后经后处理得到烟酸乙酯核苷盐；
c、氨解：步骤b的烟酸乙酯核苷盐溶解在溶剂中通入氨气进行氨解，得到β-烟酰胺核糖盐粗品，粗品经后处理得到β-烟酰胺核糖。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤a中，所述催化剂为TMSOTf、TMSCl、TMSBr、TMSI、TMSNTf2、TMSClO4、TMSB(OTf)4或TMSC(C6F5)Tf2中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤a中，所述烟酸乙酯、四乙酰核糖与催化剂摩尔比为1﹕1﹕1～1﹕5﹕5。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤a中，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤a中，所述溶剂与四乙酰核糖的体积质量比为1～5:1mL/g。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤a中，所述缩合反应温度为0～50℃。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤a中，所述缩合反应时间为0.5～2h。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤a中，反应结束后还包括破坏催化剂淬灭反应的步骤。进一步的，所述破坏催化剂淬灭反应采用将体系控制在-5℃以下，加入乙醇搅拌的方式实现。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述有机碱为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾中的任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述烟酸乙酯三乙酰核苷与有机碱摩尔比为1﹕3～1﹕6。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述有机碱处理体系溶剂主要为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解后加入体系中。
进一步的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解时的溶剂与有机碱的体积质量比为5～20:1mL/g。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述有机碱处理温度为-20～5℃。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述有机碱处理时间为0.5～5h。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤b中，所述后处理为先酸化，然后析出固体。进一步的，所述酸化控制pH为5～6。所述析出固体采用甲基叔丁基醚为溶剂，在-5～5℃析出固体。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤c中，所述溶剂为极性非质子溶剂。进一步的，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤c中，所述氨解温度为-5～5℃。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤c中，所述氨解时间为0.5～5h。
具体的，上述制备β-烟酰胺核糖的方法步骤c中，所述后处理为加入水溶解后，采用正庚烷萃取，水相用C-18反向硅胶垫过滤后除去水即可。
本发明通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解主要工艺步骤，制备得到了β-烟酰胺单核苷酸；通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、氨解主要工艺步骤，制备得到了β-烟酰胺核糖。本发明制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法相比于常规方法而言，具有操作简单、易放大、易纯化、收率高等优点，本发明方法所得产品纯度可达97％以上、总收率可达64％以上。
附图说明
图1本发明β-烟酰胺单核苷酸的合成工艺路线图；
图2本发明β-烟酰胺核糖的合成工艺路线图。
具体实施方式
制备β-烟酰胺单核苷酸的新方法，包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂于0～50℃在溶剂中进行缩合反应0.5～2h，反应结束后，控制体系在-5℃以下，加入乙醇搅拌反应除去催化剂，以淬灭反应，得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；所述催化剂为TMSOTf、TMSCl、TMSBr、TMSI、TMSNTf2、TMSClO4、TMSB(OTf)4或TMSC(C6F5)Tf2中任意一种；所述烟酸乙酯、四乙酰核糖与催化剂摩尔比为1﹕1﹕1～1﹕5﹕5；所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种；
b、脱乙酰基：将步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液于-20～5℃经有机碱处理0.5～5h，反应结束后进行酸化除去过量的有机碱、采用甲基叔丁基醚在-5～5℃析出固体，得到烟酸乙酯核苷盐；所述有机碱为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；所述烟酸乙酯三乙酰核苷与有机碱摩尔比为1﹕3～1﹕6；所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解后加入体系中；
c、磷酸化：将步骤b烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷于-20～5℃在溶剂中进行反应10～24h，反应结束后采用甲基叔丁基醚为溶剂在-5～5℃析出固体得到糖状固体，将糖状固体采用乙腈溶解，加入少量水将中间态磷酰氯水解为磷酸基，得到含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液；所述烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷摩尔比为1﹕1～1﹕5；所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环或磷酸三甲酯中任意一种；
d、氨解：将步骤c含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液于-5～5℃通入氨气进行氨解0.5～5h析出糖状物，得到β-烟酰胺单核苷酸铵盐粗品，粗品经含少量水的乙腈溶液-10～0℃搅拌除去乙腈层后，再加入乙腈，-10～0℃搅拌去掉乙腈层，然后采用离子交换树脂除去氯化铵等盐、酸化除去过量氨气后得到β-烟酰胺单核苷酸。
本发明方法步骤b中，酸化目的是除去过量的有机碱，淬灭反应。酸化的酸化剂可采用醋酸或稀盐酸等无机酸。无论选择怎样的酸化剂，只需控制酸化后pH为5～6即可。
本发明方法步骤c中，所述水解目的是水解中间体磷酰氯。水解温度为-5～5℃；水解时间为2～16h；水解采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环等极性非质子溶剂和水。
本发明方法步骤d中，除盐可采用离子交换树脂或离子膜分离法，所述的离子交换树脂为弱碱性阴离子交换树脂。酸化目的是除去过量的氨气。
制备β-烟酰胺核糖的新方法，包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂于0～50℃，在溶剂中进行缩合0.5～2h，反应结束后，控制体系在-5℃以下，加入乙醇搅拌反应除去催化剂，以淬灭反应，得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；所述催化剂为TMSOTf、TMSCl、TMSBr、TMSI、TMSNTf2、TMSClO4、TMSB(OTf)4或TMSC(C6F5)Tf2中任意一种；所述烟酸乙酯、四乙酰核糖与催化剂摩尔比为1﹕1﹕1～1﹕5﹕5；所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种；
b、脱乙酰基：将步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液于-20～5℃经有机碱处理0.5～5h，反应结束后进行酸化除去过量的有机碱、采用甲基叔丁基醚在-5～5℃析出固体，得到烟酸乙酯核苷盐；所述有机碱为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；所述烟酸乙酯三乙酰核苷与有机碱摩尔比为1﹕3～1﹕6；所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解后加入体系中；
c、氨解：将步骤b的烟酸乙酯核苷盐于-5～5℃在溶剂中进行氨解0.5～5h，得到β-烟酰胺核糖盐粗品，粗品中加入水溶解后，采用正庚烷萃取，水相用C-18反向硅胶垫过滤，得到β-烟酰胺单核苷酸；所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环等极性非质子溶剂。
实施例1：制备β-烟酰胺单核苷酸
a、缩合(即制备烟酸乙酯三乙酰核苷)：
1L三口瓶中加入四乙酰核糖(20g，62.8mmol)，20mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入烟酸乙酯(14.3g，94.3mmol)，搅拌均匀；室温下，滴加用20mL二氯甲烷稀释的三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMsOTf 21g，94.3mmol)，滴加过程放热，控制温度在40℃以下，约0.5小时内加完，滴加完毕，接着搅拌反应0.5～1小时以完成反应(TLC监控四乙酰核糖消失)。反应完成，反应液冷却至-5℃以下，滴加10mL乙醇，加完搅拌15min以破坏TMSOTf淬灭反应，从而终止反应。由此制得含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液，该溶液无需后处理直接用于下一步。
b、脱乙酰基(制备烟酸乙酯核苷)：
-5℃，向步骤a制得的含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液中滴加乙醇钠溶液(由17.1g，251mmol乙醇钠溶于160mL乙醇制得)，滴加过程放热，控制温度在0℃以下，约0.5小时加完，滴加完毕，-5℃搅拌反应1小时以完成反应(TLC监控至原料和中间体1消失)。反应完成，滴加醋酸(15.1g，251mmol)酸化至pH为5～6，以除掉过量乙醇钠，从而淬灭反应。然后慢慢加入1400mL甲基叔丁基醚，-5～5℃搅拌析晶0.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，室温减压干燥，得到37.8g烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含醋酸钠)，无需除去醋酸钠，直接用于下一步。前两步收率加和的总收率约80％，核磁无明显有机杂质。
c、磷酸化(即制备5’-烟酸乙酯单核苷酸)：
称取4g步骤b所得烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含醋酸钠)，加至250mL三口瓶，冷却至-5℃以下，慢慢加入8mL磷酸三甲酯，滴加16mL三氯氧磷，滴加过程放热，控制温度在5℃以下，约30分钟加完。接着在-10～-5℃搅拌反应过夜(16小时，Lc-Ms监控)。次日，向反应液中慢慢加入140mL甲基叔丁基醚，-5～5℃搅拌15min，静置5min，除去甲基叔丁基醚层，再次加入20mL甲基叔丁基醚，-5～5℃搅拌5min，静置5min，除去甲基叔丁基醚层，得到糖状固体，即5’-烟酸乙酯单核苷酸。加入10mL乙腈搅拌均匀，然后滴加用10mL乙腈稀释的1mL水，滴加过程放热，控制温度在5℃以下，中间态磷酰氯水解为磷酸基，加完即得含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的乙腈溶液，将该乙腈溶液冷却至-5℃以下备用，无需纯化直接用于下一步。
d、氨解(即制备β-烟酰胺单核苷酸)：
-5℃，向步骤c所得含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的乙腈溶液中通氨气反应，反应放热，控制反应温度在5℃以下，通氨气约30分钟，然后-5℃搅拌反应30min(Lc-Ms监控)，析出大量糖状物，去掉乙腈层，然后加入含2mL水的20mL乙腈，-5℃搅拌15min，再次去掉乙腈层，再次加入20mL乙腈，-5℃搅拌15min，去掉乙腈层，即得到Lc-Ms纯度在97％的β-烟酰胺单核苷酸的铵盐。
用弱碱性阴离子交换树脂除去无机盐氯化铵等，酸化除去过量氨气，即得到HPLC纯度在97％以上的β-烟酰胺单核苷酸水溶液，冻干得到2.8gβ-烟酰胺单核苷酸。本实施例收率为80％。
实施例2：制备β-烟酰胺单核苷酸
a、缩合(即制备烟酸乙酯三乙酰核苷)：
1L三口瓶中加入四乙酰核糖(10g，31.4mmol)，10mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入烟酸乙酯(7.1g，47.1mmol)，搅拌均匀；室温下，滴加用10mL二氯甲烷稀释的三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMsOTf 10.5g，47.1mmol)，滴加过程放热，控制温度在40℃以下，约0.5小时内加完，滴加完毕，接着搅拌反应0.5～1小时以完成反应(TLC监控四乙酰核糖消失)。反应完成，反应液冷却至-5℃以下，滴加5mL乙醇，加完搅拌15min以破坏TMSOTf淬灭反应，从而终止反应。由此制得含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液，该溶液无需后处理直接用于下一步。
b、脱乙酰基(制备烟酸乙酯核苷)：
-5℃，向步骤a制得的含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液中滴加乙醇钠溶液(由7.5g，110mmol乙醇钠溶于80mL乙醇制得)，滴加过程放热，控制温度在0℃以下，约0.5小时加完，滴加完毕，-5℃搅拌反应1小时以完成反应(TLC监控至原料和中间体1消失)。反应完成，滴加700mL甲基叔丁基醚/HCl(含110mmol氯化氢)酸化，加完pH为5，0℃搅拌析晶0.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，室温减压干燥，得到18g烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含氯化钠)，无需除去醋酸钠，直接用于下一步。前两步收率加和的总收率约80％，核磁无明显有机杂质。
c、磷酸化(即制备5’-烟酸乙酯单核苷酸)：
称取4g步骤b所得烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含氯化钠)，加至250mL三口瓶，冷却至-5℃以下，慢慢加入10mL磷酸三甲酯，滴加10mL三氯氧磷，滴加过程放热，控制温度在5℃以下，约30分钟加完。接着在-10℃搅拌反应过夜(16小时，Lc-Ms监控)。次日，向反应液中慢慢加入140mL甲基叔丁基醚，0℃搅拌15min，静置5min，除去甲基叔丁基醚层，再次加入20mL甲基叔丁基醚，0℃搅拌5min，静置5min，除去甲基叔丁基醚层，得到糖状固体，即5’-烟酸乙酯单核苷酸。加入10mL乙腈搅拌均匀，然后滴加用10mL乙腈稀释的0.5mL水，滴加过程放热，控制温度在5℃以下，中间态磷酰氯水解为磷酸基，加完即得含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的乙腈溶液，将该乙腈溶液冷却至-5℃以下备用，无需纯化直接用于下一步。
d、氨解(即制备β-烟酰胺单核苷酸)：
-5℃，向步骤c所得含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的乙腈溶液中通氨气反应，反应放热，控制反应温度在5℃以下，通氨气约30分钟，然后-5℃搅拌反应30min(Lc-Ms监控)，析出大量糖状物，去掉乙腈层，然后加入含2mL水的20mL乙腈，-5℃搅拌15min，再次去掉乙腈层，再次加入20mL乙腈，-5℃搅拌15min，去掉乙腈层，即得到Lc-Ms纯度在97％的β-烟酰胺单核苷酸的铵盐。
用弱碱性阴离子交换树脂除去无机盐氯化铵等，酸化除去过量氨气，即得到HPLC纯度在97％以上的β-烟酰胺单核苷酸水溶液，冻干得到3.3gβ-烟酰胺单核苷酸。本实施例收率为66％。
实施例3：β-烟酰胺核糖的制备
a、缩合(即制备烟酸乙酯三乙酰核苷)：
1L三口瓶中加入四乙酰核糖(20g，62.8mmol)，20mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入烟酸乙酯(14.3g，94.3mmol)，搅拌均匀；室温下，滴加用20mL二氯甲烷稀释的三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMsOTf 21g，94.3mmol)，滴加过程放热，控制温度在40℃以下，约0.5小时内加完，滴加完毕，接着搅拌反应0.5～1小时以完成反应(TLC监控四乙酰核糖消失)。反应完成，反应液冷却至-5℃以下，滴加10mL乙醇，加完搅拌15min以破坏过量TMSOTf淬灭反应，从而终止反应。由此制得含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液，该溶液无需后处理直接用于下一步。
b、脱乙酰基(制备烟酸乙酯核苷)：
-5℃，向步骤a制得的含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液中滴加乙醇钠溶液(由17.1g，251mmol乙醇钠溶于160mL乙醇制得)，滴加过程放热，控制温度在0℃以下，约0.5小时加完，滴加完毕，-5℃搅拌反应1小时以完成反应(TLC监控至原料和中间体1消失)。反应完成，滴加醋酸(15.1g，251mmol)酸化至pH为5，以除掉过量乙醇钠，从而淬灭反应。然后慢慢加入1400mL甲基叔丁基醚，0℃搅拌析晶0.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，室温减压干燥，得到37.8g烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含醋酸钠)，无需除去醋酸钠，直接用于下一步。前两步收率加和的总收率约80％，核磁无明显有机杂质。
c、氨解(制备β-烟酰胺核糖)：
-5℃，将步骤b的烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含醋酸钠)溶解在乙腈中，得到5’-烟酸乙酯核苷的乙腈溶液，向其中通氨气反应，反应放热，控制反应温度在5℃以下，通氨气约30分钟，然后-5℃搅拌反应30分钟(Lc-Ms监控)，析出大量糖状物，减压浓缩，用水溶解后加入正庚烷，0℃搅拌10min，去掉有机层，再次加入正庚烷，0℃搅拌15min，去掉有机层。水相用C-18反向硅胶垫过滤，除去盐和大极性杂质，即得Lc-Ms纯度在97％的β-烟酰胺核糖水溶液，冻干得到9.8gβ-烟酰胺核糖，收率约80％。
经过上述步骤制备的β-烟酰胺核糖纯度可达97％以上，总收率约为64％。
实施例4：β-烟酰胺核糖的制备
a、缩合(即制备烟酸乙酯三乙酰核苷)：
1L三口瓶中加入四乙酰核糖(10g，31.4mmol)，10mL二氯甲烷，搅拌溶解，再加入烟酸乙酯(7.1g，47.1mmol)，搅拌均匀；室温下，滴加用10mL二氯甲烷稀释的三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMsOTf 10.5g，47.1mmol)，滴加过程放热，控制温度在40℃以下，约0.5小时内加完，滴加完毕，接着搅拌反应0.5～1小时以完成反应(TLC监控四乙酰核糖消失)。反应完成，反应液冷却至-5℃以下，滴加5mL乙醇，加完搅拌15min以破坏过量TMSOTf淬灭反应，从而终止反应。由此制得含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液，该溶液无需后处理直接用于下一步。
b、脱乙酰基(制备烟酸乙酯核苷)：
-5℃，向步骤a制得的含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液中滴加乙醇钠溶液(由7.5g，110mmol乙醇钠溶于80mL乙醇制得)，滴加过程放热，控制温度在0℃以下，约0.5小时加完，滴加完毕，-5℃搅拌反应1小时以完成反应(TLC监控至原料和中间体1消失)。反应完成，滴加700mL甲基叔丁基醚/HCl(含110mmol氯化氢)酸化，加完pH为5，0℃搅拌析晶0.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，室温减压干燥，得到18g烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含氯化钠)，无需除去氯化钠，直接用于下一步。前两步收率加和的总收率约80％，核磁无明显有机杂质。
c、氨解(制备β-烟酰胺核糖)：
-5℃，将步骤b的烟酸乙酯核苷的三氟甲磺酸盐(含氯化钠)溶解在乙腈中，得到5’-烟酸乙酯核苷的乙腈溶液，向其中通氨气反应，反应放热，控制反应温度在5℃以下，通氨气约30分钟，然后-5℃搅拌反应30分钟(Lc-Ms监控)，析出大量糖状物，减压浓缩，用水溶解后加入正庚烷，0℃搅拌10min，去掉有机层，再次加入正庚烷，0℃搅拌15min，去掉有机层。水相用C-18反向硅胶垫过滤，除去盐和大极性杂质，即得Lc-Ms纯度在97％的β-烟酰胺核糖水溶液，冻干得到4.8gβ-烟酰胺核糖，收率约80％。
经过上述步骤制备的β-烟酰胺核糖纯度可达97％以上，总收率约为64％。
Claims (9)
1.制备β-烟酰胺单核苷酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在溶剂中进行缩合反应，反应结束后得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；
b、脱乙酰基：步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经有机碱处理，反应结束后经后处理得到烟酸乙酯核苷盐；
c、磷酸化：步骤b烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷在溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得到含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液；
d、氨解：步骤c含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液中通入氨气进行氨解，得到β-烟酰胺单核苷酸铵盐粗品，粗品再经后处理得到β-烟酰胺单核苷酸。
2.根据权利要求1所述的制备β-烟酰胺单核苷酸的方法，其特征在于：步骤a中，至少满足以下任意一项：
所述催化剂为TMSOTf、TMSCl、TMSBr、TMSI、TMSNTf2、TMSClO4、TMSB(OTf)4或TMSC(C6F5)Tf2中任意一种；
所述烟酸乙酯、四乙酰核糖与催化剂摩尔比为1﹕1﹕1～1﹕5﹕5；
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种；
所述溶剂与四乙酰核糖的体积质量比为1～5:1mL/g；
所述缩合反应温度为0～50℃；
所述缩合反应时间为0.5～2h；
反应结束后还包括破坏催化剂淬灭反应的步骤；进一步的，所述破坏催化剂淬灭反应采用将体系控制在-5℃以下，加入乙醇实现。
3.根据权利要求1或2所述的制备β-烟酰胺单核苷酸的方法，其特征在于：步骤b中，至少满足以下任意一项：
所述有机碱为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；
所述烟酸乙酯三乙酰核苷与有机碱摩尔比为1﹕3～1﹕6；
所述有机碱处理体系溶剂主要为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种；
所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解后加入体系中；进一步的，所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解时的溶剂与有机碱的体积质量比为5～20:1mL/g；
所述有机碱处理反应温度为-20～5℃；
所述有机碱处理反应时间为0.5～5h；
所述后处理为先酸化，然后析出固体；进一步的，所述酸化控制pH为5～6；所述析出固体采用甲基叔丁基醚为溶剂，在-5～5℃析出固体。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备β-烟酰胺单核苷酸的方法，其特征在于：步骤c中，至少满足以下任意一项：
所述烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷摩尔比为1﹕1～1﹕5；
所述溶剂为极性非质子溶剂；进一步的，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环或磷酸三甲酯中任意一种；
所述溶剂与烟酸乙酯核苷盐的体积质量比为1～5:1mL/g；
所述反应温度为-20～5℃；
所述反应时间为10～24h；
所述后处理为先析出固体，然后水解；进一步的，所述析出固体采用甲基叔丁基醚为溶剂，在-5～5℃进行搅拌实现；所述水解采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种，水解温度为-5～5℃，水解时间为2～16h。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备β-烟酰胺单核苷酸的方法，其特征在于：步骤d中，至少满足以下任意一项：
所述氨解温度为-5～5℃；
所述氨解时间为0.5～5h；
所述后处理为先洗涤，再除盐，然后酸化，最后除水即可；进一步的，所述洗涤为加入含水的乙腈后，-10～0℃搅拌去掉乙腈层，再加入乙腈，-10～0℃搅拌去掉乙腈层；所述除盐采用离子交换树脂。
6.制备β-烟酰胺核糖的方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在溶剂中进行缩合反应，反应结束后得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；
b、脱乙酰基：步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经有机碱处理，反应结束后经后处理得到烟酸乙酯核苷盐；
c、氨解：步骤b的烟酸乙酯核苷盐溶解在溶剂中通入氨气进行氨解，得到β-烟酰胺核糖盐粗品，粗品经后处理得到β-烟酰胺核糖。
7.根据权利要求6所述的制备β-烟酰胺核糖的方法，其特征在于：步骤a中，至少满足以下任意一项：
所述催化剂为TMSOTf、TMSCl、TMSBr、TMSI、TMSNTf2、TMSClO4、TMSB(OTf)4或TMSC(C6F5)Tf2中任意一种；
所述烟酸乙酯、四乙酰核糖与催化剂摩尔比为1﹕1﹕1～1﹕5﹕5；
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种；
所述溶剂与四乙酰核糖的体积质量比为1～5:1mL/g；
所述缩合反应温度为0～50℃；
所述缩合反应时间为0.5～2h；
反应结束后还包括破坏催化剂淬灭反应的步骤；进一步的，所述破坏催化剂淬灭反应采用将体系控制在-5℃以下，加入乙醇实现。
8.根据权利要求6或7所述的β-烟酰胺核糖的方法，其特征在于：步骤b中，至少满足以下任意一项：
所述有机碱为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾中的任意一种；
所述烟酸乙酯三乙酰核苷与有机碱摩尔比为1﹕3～1﹕6；
所述有机碱处理体系溶剂主要为甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种；
所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解后加入体系中；进一步的，所述有机碱采用甲醇、乙醇或异丙醇中任意一种溶解时的溶剂与有机碱的体积质量比为5～20:1mL/g；
所述有机碱处理反应温度为-20～5℃；
所述有机碱处理反应时间为0.5～5h；
所述后处理为先酸化，然后析出固体；进一步的，所述酸化控制pH为5～6；所述析出固体采用甲基叔丁基醚为溶剂，在-5～5℃析出固体。
9.根据权利要求6～8任一项所述的β-烟酰胺核糖的方法，其特征在于：步骤c中，至少满足以下任意一项：
所述溶剂为极性非质子溶剂；进一步的，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中任意一种；
所述氨解温度为-5～5℃；
所述氨解时间为0.5～5h；
所述后处理为加入水溶解后，采用正庚烷萃取，水相用C-18反向硅胶垫过滤后除去水即可。
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