CN114105968B - 一种去除特地唑胺钯残留的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种去除特地唑胺钯残留的方法。所述去除特地唑胺钯残留的方法包括以下步骤：S1原料的配备：制备特地唑胺粗品；S2溶解：将S1中制备的特地唑胺粗品加入到良性溶剂中进行加热溶解；S3在S2中的溶解液中依次加入酸性试剂和活性炭，对混合溶剂进行加热的同时搅拌处理；S4对S3中搅拌处理后的溶液进行趁热过滤；S5将S4中过滤后的滤液加入至不良溶剂中，搅拌析晶；S6将S5中搅拌后的溶液进行冷却搅拌后过滤。本发明提供的去除特地唑胺钯残留的方法具有发明工艺简便，能有效降低中间体特地唑胺钯残留含量，试剂价廉易得，不引入额外杂质，适合工业化生产。利用本发明工艺得到的特地唑胺制备磷酸特地唑胺，纯度高、钯残留低。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种去除特地唑胺钯残留的方法。
背景技术
磷酸特地唑胺Tedizolid phosphate，又名磷酸泰地唑胺，化学名：(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮磷酸酯，于2014年获得FDA批准上市，磷酸特地唑胺适用于治疗金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株、链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤组织感染，磷酸特地唑胺是一种前药，在体内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性的特地唑胺。
特地唑胺为磷酸特地唑胺合成常用中间体，特地唑胺合成过程中往往涉及钯催化的偶联反应，如MiyauraBoration reaction-Miyaura硼酸酯化反应、Suzuki reaction-Suzuki偶联反应等，反应方程式如下式所示，中国专利CN111116652A报道了一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，该专利工艺在中间体特地唑胺的合成中使用了两次钯催化的偶联反应。
随着法规对原料药、制剂中钯残留的要求越来越严，我们有必要在中间体制备时摸索、优化一些清除钯残留的方法，以减缓终产品中清除钯残留的压力，顺利得到合格的原料药。
一些包含有钯催化偶联反应的钯残留清除方法，有的使用巯基试剂或含有巯基试剂的硅胶进行吸附，有的使用三丁基膦、三苯基膦等试剂进行螯合清除，这些方法可能导致巯基试剂或有机膦试剂残留到终产品中，进而会涉及到这些添加试剂的清除方法及检测方法的开发、检测，增加很多工作量，有的使用活性炭吸附工艺清除钯残留，但实验发现，特地唑胺溶解性极差，常用溶剂很难溶解，且单纯使用活性炭吸附的方法对特地唑胺的钯残留清除效果很差。
因此，简便、有效地清除特地唑胺中钯残留工作是一项具有挑战和创新力的工作。
因此，有必要提供一种去除特地唑胺钯残留的方法解决上述技术问题。
发明内容
本发明提供一种去除特地唑胺钯残留的方法，解决了特地唑胺的钯残留清除不方便的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供的去除特地唑胺钯残留的方法包括以下步骤：
S1原料的配备：制备特地唑胺粗品；
S2溶解：将S1中制备的特地唑胺粗品加入到良性溶剂中进行加热溶解；
S3在S2中的溶解液中依次加入酸性试剂和活性炭，对混合溶剂进行加热的同时搅拌处理；
S4对S3中搅拌处理后的溶液进行趁热过滤；
S5将S4中过滤后的滤液加入至不良溶剂中，搅拌析晶；
S6将S5中搅拌后的溶液进行冷却搅拌后过滤，过滤后的滤饼用溶剂进行淋洗；
S7将S6中淋洗后的滤饼进行真空干燥，获得特地唑胺。
优选的，所述S2中的良性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，良性溶剂用量为5-30倍，优选15-20倍。
优选的，所述S2中的加热溶解温度为40-80℃，加热至良性溶剂与特地唑胺粗品的完全溶解。
优选的，所述S3中的酸性试剂为盐酸，用量为0.5-1.5当量，优选1.0当量。
优选的，所述S3中的活性炭用量为制备特地唑胺粗品投料量的5％-30％，优选10％-20％。
优选的，所述S3加热搅拌的温度为45-85℃，加热搅拌的时间为0.5-12h，优选为1-2h。
优选的，所述S5中的不良溶剂为甲醇、乙醇、水，不良溶剂用量为N，N-二甲基甲酰胺的1-3倍。
优选的，所述加入不良溶剂的混合溶剂的搅拌时间为1-12h，优选为1-3h。
优选的，所述S5搅拌析晶的温度为20-35℃。
优选的，所述S6中的淋洗溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、异丙醚、水。
与相关技术相比较，本发明提供的去除特地唑胺钯残留的方法具有如下有益效果：
本发明提供一种去除特地唑胺钯残留的方法，发明工艺简便，能有效降低中间体特地唑胺钯残留含量，试剂价廉易得，不引入额外杂质，适合工业化生产。利用本发明工艺得到的特地唑胺制备磷酸特地唑胺，纯度高、钯残留低。
附图说明
图1为磷酸特地唑胺的结构式；
图2为特地唑胺粗品的制备流程图；
图3为磷酸特地唑胺的制备流程图；
图4为本发明提供的第一实施例的特地唑胺氢谱图；
图5为本发明提供的第四实施例的磷酸特地唑胺氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步说明。
请结合参阅图1、图2、图3、图4和图5，其中，图1为磷酸特地唑胺的结构式；图2为特地唑胺粗品的制备流程图；图3为磷酸特地唑胺的制备流程图；图4为本发明提供的第一实施例的特地唑胺氢谱图；图5为本发明提供的第四实施例的磷酸特地唑胺氢谱图。
第一实施例：
一种去除特地唑胺钯残留的方法包括以下步骤：
S1原料的配备：制备特地唑胺粗品；
S2溶解：将S1中制备的特地唑胺粗品加入到良性溶剂中进行加热溶解；
S3在S2中的溶解液中依次加入酸性试剂和活性炭，对混合溶剂进行加热的同时搅拌处理；
S4对S3中搅拌处理后的溶液进行趁热过滤；
S5将S4中过滤后的滤液中加入至不良溶剂中，搅拌析晶；
S6将S5中搅拌后的溶液进行冷却搅拌后过滤，过滤后的滤饼用溶剂进行淋洗；
S7将S6中淋洗后的滤饼进行真空干燥，获得特地唑胺。
将1，4-二氧六环(2.4L)、2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑(240g)、频哪醇硼酸酯(B2Pin2，305g)、醋酸钾(197g)、钯催化剂(Pd(dppf)Cl2，7.2g)依次加入到反应烧瓶中，开启搅拌，氮气保护下加热至85-95℃，TLC跟踪至反应完全，展开剂：石油醚/乙酸乙酯2:1；
趁热过滤，滤液减压浓缩得2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯粗品；
把上述粗品用1，4-二氧六环2.4L溶解，依次加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮290g、碳酸钾水溶液-碳酸钾277g溶解到480mL水中、钯催化剂(Pd(PPh3)4，11.3g)，开启搅拌，氮气保护下加热至80-90℃；
TLC跟踪至反应完全，展开剂：石油醚/乙酸乙酯1:2；
将反应液降温至40℃，加入纯化水2.4L，室温搅拌60min，过滤，滤饼用二氯甲烷0.5L、甲醇0.5L依次淋洗，真空干燥50-60℃，6h，得深灰色特地唑胺粗品336g，钯残留：830ppm，收率：90.80％。
所述S2中的良性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，良性溶剂用量为5-30倍，优选15-20倍。
所述S2中的加热溶解温度为40-80℃，加热至良性溶剂与特地唑胺粗品的完全溶解。
所述S3中的酸性试剂为盐酸，用量为0.5-1.5当量，优选1.0当量。
所述S3中的活性炭用量为制备特地唑胺粗品投料量的5％-30％，优选10％-20％。
所述S3加热搅拌的温度为45-85℃，加热搅拌的时间为0.5-12h，优选为1-2h。
所述S5中的不良溶剂为甲醇、乙醇、水，不良溶剂用量为N，N-二甲基甲酰胺的1-3倍。
所述加入不良溶剂的混合溶剂的搅拌时间为1-12h，优选为1-3h。
所述S5搅拌析晶的温度为20-35℃。
所述S6中的淋洗溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、异丙醚、水。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.21-8.23(m，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.54(s，1H)，5.25(s，1H)，4.77(s，1H)，4.48(s，3H)，4.16(s，1H)，3.91(s，1H)，3.60-3.71(d，2H)；
第二实施例：
取第一实施例深灰色特地唑胺粗品100g，加入N，N-二甲基甲酰胺2000mL，加热至45±5℃，搅拌至溶解，加入盐酸22mL、活性炭20g，搅拌1h；
趁热过滤，滤液缓慢加入到纯化水中2000mL，有固体析出，继续搅拌3h；
过滤，滤饼用四氢呋喃200mL淋洗；
真空干燥50-60℃，8h，得灰白色特地唑胺92g，钯残留：19ppm，收率：92％。
第三实施例：
取第一实施例的深灰色特地唑胺粗品(100g)，加入N，N-二甲基甲酰胺1500mL，加热至75±5℃，搅拌至溶解，加入盐酸22mL、活性炭10g，搅拌2h；
趁热过滤，滤液加入到纯化水中1500mL，析晶搅拌1h；
过滤，滤饼用四氢呋喃200mL淋洗，真空干燥50-60℃，8h，得灰白色特地唑胺93g，钯残留：28ppm，收率：93％。
第四实施例：
磷酸特地唑胺的制备：
取第二实施例制备的灰白色特地唑胺37g、三乙胺30g加入到四氢呋喃中750mL，开启搅拌，将反应液冷却至10℃以下；
滴加三氯氧磷46g，完毕后维持此温度搅拌4-5h；
缓慢滴加纯化水750mL，淬灭反应，继续搅拌2h；
抽滤，纯化水100mL*2淋洗，得磷酸特地唑胺粗品。
向上述磷酸特地唑胺粗品中加入纯化水185mL，开启搅拌，缓慢滴加2M氢氧化钠水溶液-氢氧化钠8g溶解到纯化水100mL中，固体逐渐溶解；
完毕后加入活性炭2g，搅拌30min；
反应液经布氏漏斗、0.22μm滤膜依次过滤；
向该磷酸特地唑胺二钠盐滤液中加入乙醇1100mL和盐酸17mL的混合溶液，有大量白色固体缓慢析出，继续搅拌2h；
过滤，滤饼用95％乙醇200mL淋洗；
真空干燥50-60℃，8h，得浅白色磷酸特地唑胺32g，钯残留<1.0ppm。收率：72％。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.20-8.25(m，2H)，7.75-7.79(t，1H)，
7.69-7.72(dd，1H)，7.51-7.54(dd，1H)，4.96(s，1H)，4.49(s，3H)，4.22-4.26(t，1H)，4.11-
4.14(m，1H)，4.05-4.09(m，1H)，3.91-3.94(dd，1H)。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种去除特地唑胺钯残留的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1原料的配备：制备特地唑胺粗品；
S2溶解：将S1中制备的特地唑胺粗品加入到良性溶剂中进行加热溶解；
S3在S2中的溶解液中依次加入酸性试剂和活性炭，对混合溶剂进行加热的同时搅拌处理；
S4对S3中搅拌处理后的溶液进行趁热过滤；
S5将S4中过滤后的滤液中加入至不良溶剂中，搅拌析晶；
S6将S5中搅拌后的溶液进行冷却搅拌后过滤，过滤后的滤饼用溶剂进行淋洗；
S7将S6中淋洗后的滤饼进行真空干燥，获得特地唑胺；
所述S2中良性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，良性溶剂用量为5-30倍；
所述S3中的酸性试剂为盐酸，用量为0.5-1.5当量；
所述S5中的不良溶剂为水，不良溶剂用量为N，N-二甲基甲酰胺的1-3倍；
所述S6中的淋洗溶剂为四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的去除特地唑胺钯残留的方法，其特征在于，所述S2中的加热溶解温度为40-80℃，加热至良性溶剂与特地唑胺粗品的完全溶解。
3.根据权利要求1所述的去除特地唑胺钯残留的方法，其特征在于，所述S3中的活性炭用量为特地唑胺粗品的5%-30%。
4.根据权利要求1所述的去除特地唑胺钯残留的方法，其特征在于，所述S3加热搅拌的温度为45-85℃，加热搅拌的时间为0.5-12h。
5.根据权利要求1所述的去除特地唑胺钯残留的方法，其特征在于，所述加入不良溶剂的混合溶剂的搅拌时间为1-12h。
6.根据权利要求5所述的去除特地唑胺钯残留的方法，其特征在于，所述S5搅拌析晶的温度为20-35℃。
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