CN105985331A

CN105985331A - 一种泰地唑胺的制备工艺

Info

Publication number: CN105985331A
Application number: CN201510052385.0A
Authority: CN
Inventors: 张仕昌; 郝群; 周伟澄
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2015-02-02
Filing date: 2015-02-02
Publication date: 2016-10-05

Abstract

本发明提供了一种泰地唑胺的制备方法，包括2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(III)在金属钯催化剂、碱存在下在极性溶剂中发生偶联反应生成泰地唑胺；反应式见以下：

Description

一种泰地唑胺的制备工艺

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体地涉及新一代噁唑烷酮类抗菌药物—泰地唑胺的制备方法。

背景技术

泰地唑胺磷酸酯是由卡比斯特公司研制开发的新一代噁唑烷酮类抗菌药物，用于治疗成人急性细菌性皮肤及皮肤结构感染，美国FDA与2014年6月20日批准上市，商品名为Sivextro。泰地唑胺磷酸酯是第二代噁唑烷酮类抗菌药，也是自全人工合成噁唑烷酮类抗菌药—利奈唑胺上市后十几年来批准的首个该类抗菌药；其分子式为C17H16FN6O6P，CAS登记号：856867-55-5。

泰地唑胺磷酸酯(Tedizolid Phosphate)，结构式如下：

泰地唑胺磷酸酯是一种前药，在体内被磷酸酶迅速水解产生具有抗菌活性的泰地唑胺，后者能与细菌蛋白质合成的关键细胞器——核糖体的50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，产生抗菌效力。泰地唑胺磷酸酯是首个获批的第二代噁唑烷酮类抗生素，与第一代产品利奈唑胺相比，其在体外抑菌活性强2～8倍，安全性也有一定提高。

泰地唑胺(I)，化学名(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，是泰地唑胺磷酸酯的活性形式，也是其合成过程中的重要中间体，结构式如下：

报道的泰地唑胺合成路线主要有以下两种：

1)、中国专利ZL200480037612.2提供的合成路线：以(5R)-3-(4-三丁基锡基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮与5-溴-2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶在无水LiCl、N-甲基吡咯烷酮存在下经Pd(PPh₃)2Cl₂催化生成泰地唑胺；后处理经柱层析得泰地唑胺，收率26％；见路线1：

该方法中使用的有机锡试剂对环境危害较大，而且采用硅胶柱进行纯化，收率低，不适合工业化生产。

2)、美国专利US20100093669A1提供的合成路线，首先将5-溴-2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶与3-氟-4硼酸苯基氨基甲酸苄酯偶联得到中间体IV，中间体IV再与R-丁酸缩水甘油酯((R)-Glycidyl butyrate)在六甲基二硅基氨基锂作用下环合生成泰地唑胺，两步收率74％；见路线2：

该方法的偶联反应采用价格较昂贵的Pd₂(dba)₃为催化剂，且使用了对氧特别敏感的三环己基膦作为配体，因此，反应的试剂成本高、反应条件苛刻，从而不利于工业化放大。

3)、专利US20100069441采用与本发明类似的方法，吡啶硼酸酯V和溴苯VI进行偶联得到化合物VII，以碳酸钾为碱，PdCl₂(dppf)DCM为催化剂，二氧六环为溶剂，收率仅为33％，见路线3：

本发明要解决的问题是克服现有技术的不足，突破国外公司的技术壁垒，提供一种改进的泰地唑胺的制备方法或称之为制备工艺，其反应条件温和、操作简便、所用试剂价廉易得、收率高、适合工业化生产。

发明内容

在一种实施方式中，所述金属钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)DCM、Pd(CH₃COO)₂，较优为Pd(PPh₃)₄。

在一种实施方式中，所述碱选自K₂CO₃、CH₃COOK，较优选为K₂CO₃。

在一种优选实施方式中，2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(III)的投料比为1:1～1:2，较优为1:1。

在一种优选实施方式中，所述金属钯催化剂用量为5～10mol％，较优为5mol％。

在一种优选实施方式中，所述碱用量为反应底物2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)的1.5～3.5倍当量，优选为2-3倍当量，更优选为3倍当量。

在一种优选实施方式中，所述极性溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)、水中的一种或几种；优选为1,4-二氧六环/水的混合溶剂；更优选1,4-二氧六环:水＝5:1的混合溶剂。

至于反应温度，本领域技术人员都认识到适当的加热能够促进反应的进行，而温度过高会导致副反应。反应温度可以在50～120℃之间选择，但80～100℃是最为优选的温度范围。

对于本发明中反应时间，本领域常规技术人员可以通过薄层层析、气相或液相检测反应情况，容易把握。

本发明产率达80％以上。

本发明的技术优势在于：本发明产率较现有技术有大幅度提高，高达80％～91％，例如，现有技术中的路线1收率仅为26％，路线2两步收率为74％。此外，反应条件温和、操作简便、所用试剂价廉易得，既适合于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。

以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

具体实施方式

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。在下述制备实施例中，核磁共振由Bruker AV III 400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。

实施例1.泰地唑胺的制备

向25mL三口圆底烧瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(1.8g，0.00627mol)，1,4-二氧六环:水＝5:1混合溶剂32mL，搅拌，加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.82g,0.00627mol)，K₂CO₃(2.60g,0.01881mol)，脱气，氮气保护，加入Pd(PPh₃)₄(0.72g,0.000627mol)，脱气3次，氮气保护。加热至80℃，反应20h，停止反应，加入甲醇:水＝4:1混合溶剂20mL，搅拌1h，过滤，滤饼用H₂O洗涤，干燥，得青灰色固体2.48g，上述固体用30mL乙酸乙酯打浆5h，过滤，干燥，得泰地唑胺2.11g，收率90.95％。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.93(s,1H)，8.23～8.18(m,2H)，7.76～7.68(m,2H)，7.53～7.51(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz)，5.26～5.23(t,1H,J＝5.6Hz)，4.78～4.74(m,1H)，4.47(s,3H)，4.18～4.13(m,1H)，3.92～3.88(m,1H)，3.74～3.68(m,1H)，3.62～3.56(m,1H)。

实施例2..泰地唑胺的制备

向25mL三口圆底烧瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(1g，0.00348mol)，1,4-二氧六环:水＝5:1混合溶剂18mL，搅拌，加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.01g,0.00522mol)，K₂CO₃(1.44g,0.0104mol)，脱气，氮气保护，加入PdCl₂(dppf)DCM(0.28g,0.000348mol)，脱气3次，氮气保护。加热至80℃，反应20h，停止反应，加入20mL H₂O，搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，用甲醇:水＝4:1混合溶剂20mL打浆3h，过滤，干燥，得泰地唑胺1.15g，收率89.15％。

实施例3..泰地唑胺的制备

向25mL三口圆底烧瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(1g，0.00348mol)，DMF18mL，搅拌，加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.01g,0.00348mol)，K₂CO₃(1.44g,0.0104mol)，脱气，氮气保护，加入PdCl₂(dppf)DCM(0.28g,0.000348mol)，脱气3次，氮气保护。加热至100℃，反应过夜，停止反应，过滤，滤液中加50mL H₂O，搅拌1h，过滤，滤饼用H₂O洗涤，用甲醇:水＝4:1混合溶剂20mL打浆3h，过滤，干燥，得泰地唑胺1.15g，收率89.15％。

实施例4..泰地唑胺的制备

向25mL三口圆底烧瓶中加入2-2-(甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(1g，0.00348mol)，1,4-二氧六环:水＝5:1混合溶剂18mL，搅拌，加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.01g,0.00348mol)，CH₃COOK(2.04g,0.0208mol)，脱气，氮气保护，加入Pd(PPh₃)₄(0.2g,0.000174mol)，脱气3次，氮气保护。加热至80℃，反应过夜20h，停止反应，加甲醇:水＝4:1混合溶剂20mL，搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇:水＝4:1混合溶剂洗涤，用20mL乙酸乙酯打浆3h，过滤，干燥，得泰地唑胺1.16g，收率89.92％。

实施例5..泰地唑胺的制备

向25mL三口圆底烧瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(1g，0.00348mol)，DMF 18mL，搅拌，加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.01g,0.00348mol)，K₂CO₃(1.44g,0.0104mol)，脱气，氮气保护，加入Pd(CH₃COO)₂(0078g,0.000348mol)，脱气3次，氮气保护。加热至100℃，反应20h，停止反应，过滤，滤液中加入甲醇:水＝4:1混合溶剂50mL，搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇:水＝4:1混合溶剂洗涤，用20mL乙酸乙酯打浆3h，过滤，干燥，得泰地唑胺1.12g，收率86.82％。

实施例6..泰地唑胺的制备

向25mL三口圆底烧瓶中加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(1g，0.00348mol)，DMF:水＝5:1混合溶剂18mL，搅拌，加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.01g,0.00348mol)，K₂CO₃(1.44g,0.0104mol)，脱气，氮气保护，加入Pd(PPh₃)₄(0.2g,0.000174mol)，脱气3次，氮气保护。加热至100℃，反应20h，，停止反应，过滤，滤液中加入甲醇:水＝4:1混合溶剂50mL，搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇:水＝4:1混合溶剂洗涤，用20mL乙酸乙酯打浆3h，过滤，干燥，得泰地唑胺1.05g，收率81.40％。

Claims

1.一种泰地唑胺的制备方法，包括2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(III)在金属钯催化剂、碱存在下在极性溶剂中发生偶联反应生成泰地唑胺；反应式见以下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述金属钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)DCM、Pd(CH₃COO)₂，较优为Pd(PPh₃)₄。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述碱选自K₂CO₃、CH₃COOK，较优选为K₂CO₃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(III)的投料比为1:1～1:2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述金属钯催化剂用量为5～10mol％，较优为5mol％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述碱用量为反应底物2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)的1.5～3.5倍当量。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述极性溶剂选自1,4-二氧六环、DMF、水中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述极性溶剂为1,4-二氧六环/水的混合溶剂。