CN111647032B - 一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法 - Google Patents

一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑烟酰胺单核苷酸的合成方法，涉及药物合成技术领域。其主要包括如下步骤：S1，烟酰胺、六甲基二硅胺和催化剂I在反应釜中混合反应，得到硅烷化保护的烟酰胺；S2，添加四乙酰核糖、溶剂、催化剂II和甲醇进行反应，以生成烟酰胺三乙酰核苷；S3，添加甲醇和正丙胺，以生成烟酰胺核苷；S4，添加磷酸三甲酯和三氯氧磷，以生成β‑烟酰胺单核苷酸；S5，分离并纯化β‑烟酰胺单核苷苷酸。本发明通过将多个连续步骤控制一个反应容器中进行，且避免了分离和纯化中间体的步骤，具有产率高、生产效率高的优点。

Description

一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，更具体地说，它涉及一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法。
背景技术
β-烟酰胺单核苷酸（NMN）是辅酶I的合成底物，同时NMN也被用于抗衰老研究。日本庆应义塾大学和美国华盛顿大学合作，对β-NMN的抗衰老效果和安全性进行人体临床试验。研究表明，β-烟酰胺单核苷酸对胰岛素的分泌也能起到调节作用，对mRNA的表达水平也有影响，β-烟酰胺单核苷酸在医疗治疗领域有着广泛的应用前景。
在公开号为CN109053838A的中国发明申请专利中公开了一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其主要以烟酸乙酯和四乙酰核糖作为起始物质，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化和氨解主要工艺步骤，制备得到β-烟酰胺单核苷酸。
上述发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的合成路线，其收率为80%，实际制备步骤中，中间体合成之后需要经过多次处理或分离才可进入后续处理步骤，操作较为繁琐，效率较低。
因此，需要提出一种新的方案来解决上述问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其具有收率高、操作效率高的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，包括如下步骤：
S1，烟酰胺、六甲基二硅胺和催化剂I在反应釜中混合反应，得到硅烷化保护的烟酰胺；
S2，添加四乙酰核糖、溶剂、催化剂II和甲醇进行反应，以生成烟酰胺三乙酰核苷；
S3，添加甲醇和正丙胺，以生成烟酰胺核苷；
S4，添加磷酸三甲酯和三氯氧磷，以生成β-烟酰胺单核苷酸；
S5，分离并纯化β-烟酰胺单核苷苷酸。
通过采用上述技术方案，本发明先采用六甲基二硅胺对烟酰胺硅烷化保护，再与羟基保护的核糖，在催化剂作用下，发生缩合反应立体选择生成β型核苷，得到核苷后再经过氨解脱去保护剂，最后与三氯氧磷在溶剂中反应，经水解生成β-NMN，本发明设计的路线立体选择性强，反应时间相对较短，操作效率高，并且收率相对较高。
进一步优选为，其中步骤S1到步骤S4中的任意三个连续步骤是在单个反应容器中进行的。
通过采用上述技术方案，在烟酰胺硅烷化后，生成烟酰胺三乙酸核苷后，以及生成烟酰胺核苷后均不做过硅胶层等分离纯化操作，使得中间体和副产物直接参与到后续步骤中，保证了多个连续步骤在一个反应容器中进行，避免了分离中间体的步骤，因此避免了中间体在分离过程中发生损失的情况，保证了最终产物的高收率，并且处理时间比较短，操作效率高，适合大规模化生产。
进一步优选为，其中步骤S1到步骤S4是在单个反应容器中进行的。
进一步优选为，步骤S1中，所述催化剂I采用硫酸铵。
通过采用上述技术方案，本发明采用硫酸铵作为催化剂以保证烟酰胺的硅烷化反应，能够使得烟酰胺100%硅烷化。
进一步优选为，步骤S1中，加热反应温度为117-125℃，反应时间为6-8h。
通过采用上述技术方案，在此反应温度下，烟酰胺硅烷化以得到N,N-双(三甲基硅基)烟酰胺。
进一步优选为，步骤S2中所述催化剂II采用四氯化锡。
通过采用上述技术方案，本发明采用四氯化锡作为代替常用的三氟甲磺酸三甲基硅酯作为催化剂，以合成烟酰胺三乙酰核苷，四氯化锡价格低廉且催化效果好。
进一步优选为，步骤S2中，加入二氯甲烷、四乙酰核糖和四氯化锡后，加热至50-55℃并反应1.5h，然后冷却至0℃，加入甲醇反应30-45min。
通过采用上述技术方案，四氯化锡活化核糖与烟酰胺缩合成烟酰三乙酸胺核苷。
进一步优选为，步骤S3中，添加甲醇后，体系冷却至-5℃到-8℃之间，加入正丙胺并反应20-22h。
通过采用上述技术方案，加入甲醇和正丙烷，以氨解脱乙酰保护基，生成烟酰胺核苷。
进一步优选为，步骤S4中，加入磷酸三甲酯后，体系冷却至0℃，加入三氯氧磷并反应10-12h。
通过采用上述技术方案，加入磷酸三甲酯磷酸化，然后水解生成β-烟酰胺单核苷酸。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明先采用六甲基二硅胺对烟酰胺硅烷化保护，再与羟基保护的核糖，在催化剂作用下，发生缩合反应立体选择生成β型核苷，得到核苷后再经过氨解脱去保护剂，最后与三氯氧磷在溶剂中反应，经水解生成β-NMN，本发明设计的路线立体选择性强，反应时间相对较短，操作效率高，并且收率相对较高；
（2）本发明在烟酰胺硅烷化后，生成烟酰胺三乙酸核苷后，以及生成烟酰胺核苷后均不做过硅胶层等分离纯化操作，使得中间体和副产物直接参与到后续步骤中，保证了多个连续步骤在一个反应容器中进行，避免了分离中间体的步骤，因此避免了中间体在分离过程中发生损失的情况，保证了最终产物的高收率，并且处理时间比较短，操作效率高，适合大规模化生产。
附图说明
图1为本发明β-烟酰胺核糖的合成工艺路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。
实施例1：如图1，一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，具体步骤如下：
S1，将60g烟酰胺、500mL六甲基二硅胺和3.3g硫酸铵加入到反应釜中，混合搅拌5min后升温至117℃，回流反应6h；
S2，将500mL二氯甲烷和160g四乙酰核糖加入到反应釜中，加入70mL四氯化锡，加热至50℃并反应1.5h，冷却至0℃，加入20mL甲醇反应30min；
S3，将1000mL甲醇加入到上述反应釜中，冷却至-8℃，加入60mL正丙胺并反应20h，得到含有烟酰胺核苷的反应液；
S4，将300mL磷酸三甲酯加入上述反应釜中，冷却至0℃，在氮气保护下，加入26.8mL三氯氧磷，恒温反应10h；
S5，将上述步骤得到的反应液倒入快速搅拌的冰水中，用6mol/L的氢氧化钠溶液中和至pH=6，溶液上到Dowexl*2离子树脂，先用水洗，再用5%CF3COOH洗脱，收集层析液，干燥得到β-烟酰胺单核苷酸。
本实施例中得到β-烟酰胺单核苷酸的收率86.62%，采用HPLC方法进行产物纯度分析表示，产物中β-烟酰胺单核苷酸的纯度为98.91%。
实施例2：如图1，一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，具体步骤如下：
S1，将122g烟酰胺、1L六甲基二硅胺和7g硫酸铵加入到反应釜中，混合搅拌5min后升温至117℃，回流反应6h；
S2，将1L二氯甲烷和315g四乙酰核糖加入到反应釜中，加入150mL四氯化锡，加热至50℃并反应1.5h，冷却至0℃，加入40mL甲醇反应30min；
S3，将2L甲醇加入到上述反应釜中，冷却至-8℃，加入120mL正丙胺并反应20h，得到含有烟酰胺核苷的反应液；
S4，将600mL磷酸三甲酯加入上述反应釜中，冷却至0℃，在氮气保护下，加入52mL三氯氧磷，恒温反应10h；
S5，将上述步骤得到的反应液倒入快速搅拌的冰水中，用6mol/L的氢氧化钠溶液中和至pH=6，溶液上到Dowexl*2离子树脂，先用水洗，再用5%CF3COOH洗脱，收集层析液，干燥得到β-烟酰胺单核苷酸。
本实施例中得到β-烟酰胺单核苷酸的收率87.31%，采用HPLC方法进行产物纯度分析表示，产物中β-烟酰胺单核苷酸的纯度为98.46%。
实施例3：如图1，一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，具体步骤如下：
S1，将60g烟酰胺、500mL六甲基二硅胺和3.3g硫酸铵加入到反应釜中，混合搅拌5min后升温至125℃，回流反应8h；
S2，将500mL二氯甲烷和160g四乙酰核糖加入到反应釜中，加入70mL四氯化锡，加热至55℃并反应1.5h，冷却至0℃，加入20mL甲醇反应45min；
S3，将1000mL甲醇加入到上述反应釜中，冷却至-5℃，加入60mL正丙胺并反应22h，得到含有烟酰胺核苷的反应液；
S4，将300mL磷酸三甲酯加入上述反应釜中，冷却至0℃，在氮气保护下，加入26.8mL三氯氧磷，恒温反应12h；
S5，将上述步骤得到的反应液倒入快速搅拌的冰水中，用6mol/L的氢氧化钠溶液中和至pH=6，溶液上到Dowexl*2离子树脂，先用水洗，再用5%CF3COOH洗脱，收集层析液，干燥得到β-烟酰胺单核苷酸，摩尔收率88.27%。
本实施例中得到β-烟酰胺单核苷酸的收率88.27%，采用HPLC方法进行产物纯度分析表示，产物中β-烟酰胺单核苷酸的纯度为97.95%。
上述实施例所得到的产物收率均在98%以上，且HPLC法分析纯度均在97.95%以上，均高于公开号为CN109053838A中公开的β-烟酰胺单核苷酸的合成64%收率和97%纯度，且本发明采用将多个连续步骤控制在一个容器中进行，避免了分离中间体的操作步骤，大大提高了合成效率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，步骤如下：
S1，烟酰胺、六甲基二硅胺和催化剂I在反应釜中混合反应，得到硅烷化保护的烟酰胺；所述催化剂I采用硫酸铵；加热反应温度117-125℃，反应时间为6-8h；
S2，添加四乙酰核糖、溶剂、催化剂II和甲醇进行反应，以生成烟酰胺三乙酰核苷；催化剂II采用四氯化锡；加入二氯甲烷、四乙酰核糖和四氯化锡后，加热至50-55℃并反应1.5h，然后冷却至0℃，加入甲醇反应30-45min；
S3，添加甲醇和正丙胺，以生成烟酰胺核苷；添加甲醇后，体系冷却至-5℃到-8℃之间，加入正丙胺并反应20-22h；
S4，添加磷酸三甲酯和三氯氧磷，以生成β-烟酰胺单核苷酸；加入磷酸三甲酯后，体系冷却至0℃，加入三氯氧磷并反应10-12h；
S5，分离并纯化β-烟酰胺单核苷酸；
所述步骤S1到步骤S4是在单个反应容器中进行的。
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