CN108658733A - 一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种2,4,6‑三碘间苯二酚的制备方法，即在硫酸甲醇溶液中，以间二苯酚为底物，碘化钾为碘代试剂，滴加过氧化氢水溶液，过氧化氢氧化碘化钾生成的高活性、新生原子态碘和间苯二酚反应生成产品；副产物为水和无机盐。本发明合成碘代酚的方法为氧化碘代工艺，过程中生成的高活性的碘化剂‑氯化碘即时生成、即时碘代消耗，反应副产物为水和硫酸钾；反应绿色、高效、安全可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体领域为一种碘代酚的制备方法。
背景技术
碘代酚为2,4,6-三碘代间苯二酚(2,4,6-Triiodoresorcine)，呈白色细针状结晶，最早由前苏联化学药物研究中心制得，后来引起许多其他国家研究者的兴趣，产生了大量的研究工作。碘代粉对疱疹病毒、小芽孢菌、白色念球菌、金黄色葡萄球菌和白喉棒状杆菌均有很好的抑制作用，是一种广谱、抗病毒药。许多疾病往往由微生物所诱发，并且伴随着病毒性和霉菌性感染，因此碘代酚的治疗效果要优于其他单一作用的药物。
在治疗过程中，碘代酚对皮肤无刺激性，毒性极低，而它的生产工艺反应条件温和、收率稳定。现在碘代酚的生产也已经形成一定规模的产业。除了最初的产品合成路线，国内有的研究者为了改进合成路线，也做了一些研究工作。
最早的碘代酚是在20世纪70年代，由前苏联化学药物研究中心成功研制的。当时是以盐酸做催化剂，以氯化碘(ICI)做碘化剂直接和间二苯酚发生芳环上的碘化反应。该反应具有反化条件温和和反应迅速的特点。但是由于ICI不稳定，极易分解，且价格贵，毒性较大，所以不适合在实验室中制备碘代酚。
李琦云等人(李琦云，曾昭钧，刘巧云.碘代酚合成工艺条件考察.中国药物化学杂志.1994,4)在碳酸氢钠的存在下采用碘和碘化钾直接碘代间苯二酚制备。其反应原料便宜，毒性低，反应条件易控制。实验方法为:
在三颈瓶中，加入碳酸氢钠8.0g，间苯二酚3.0g，加水150mL溶解，搅拌下滴加碘和碘化钾的水溶液，控制水的温度在9～11℃。滴毕，静止1h，过滤，水洗滤饼，50℃干燥滤饼，以四氯化碳重结晶，活性炭脱色，得白色针状结晶，幵燥后得晶体9.4g，收率为70％。
在间苯二酚上进行碘化反应可采用氯化碘(ICl)、二氯-碘化卞基三甲铵(BTMA-ICl2)和KI3(I2-KI)为碘化试剂。前二种试剂均有缺点，李毅群(李毅群.外用抗病毒药碘代酚的改进制备.中国医药工业杂志.1998,8)以廉价的CaCO3、NaI替代李琦云等人反应中的NaHCO3和KI进行实验，结果较满意，收率提高约13％。其反应内容为：
在反应瓶中加入间苯二酚(3g，0.027mol)，加水(150ml)溶解，于室温加入CaCO3(8g，0.080mol)，电磁搅拌下再滴加由I2(20g，0.078mol)和NaI(40g,0.27mol)配成的NaI3(I2-NaI)水溶液(110ml)。约1.5h滴毕，继续搅拌至无气体放出(约需0.5h)。用乙醚(100mL×2)提取，经无水Na2SO4干燥，过滤，回收乙醚，得粗品，经CCl4结晶一次，得白色针状晶体(7.17g，54.5％)。
徐文方，刘宝键等(徐文方，刘宝键.广谱抗病毒新药碘代酚的合成研究.齐鲁药事.1987,1)设计了另外两种碘化剂：碘、浓氨水与浓盐酸和碘与醇钠，分別在间苯二酚上进行碘化反应得到碘代酚。其反应方法为：
(1)以碘、浓氨水与浓盐酸做碘化剂
在室温下，向16ml浓氨水(25％)中加入26克碘和8克碘化钾的水溶液，搅拌15min。而后滴加浓盐酸20mL(36％)，有白烟生成。滴毕，在搅拌下'滴加3g间苯二酚和6ml 0.6N稀盐酸的溶液。室温静置1h，过滤,，无沉淀生成。
(2)以浓盐酸和醇钠做碘化剂
在室温下，将30g碘加入150mL无水乙醇中，溶解，加甲醇钠20mL混匀。搅拌下滴加间苯二酚3g和6ml无水乙醇的溶液，滴毕，减压蒸去乙醇，残渣用四氯化碳溶解，再用硫代硫酸钠水溶液洗至无色。分出四氯化碳层，减压浓缩，冰浴冷却，析出结晶，过滤，50℃干燥，得细针状结晶0.4g。
方法(1)可能因为温度过高导致得不到产物。方法(2)中使用了强碱，间苯二酚易氧化成醌，不利碘代反应，故产率低。
也有人将酚类化合物溶于甲醇，加入强碱和碘化钾，搅拌均匀后，滴入三氯异氰尿酸甲醇溶液，反应完全后分离纯化，制得成品；酚类化合物与强碱的摩尔比为1:1～1:2；酚类化合物与碘化钾的摩尔比为1:1～1:2；酚类化合物与三氯异氰尿酸的摩尔比为3:1～3:2。其制备碘代酚类化合物的方法以三氯异氰尿酸作为氧化剂，无毒无污染，价格低，生产成本低廉；碘使用效率高，反应选择性好，制得的成品易分离纯化，得率较高。
另外，邹立家、张秀珍和董瑞谦等(邹立家，张秀珍，董瑞谦.广谱抗病毒药物一碘代酚的合成及其软膏剂的研制.齐鲁药事.1992,3)在李琦云等人的基础上，将制得的碘代酚制成软膏剂，取得史好的治疗效果。
综上所述，目前关于碘代酚的制备上，主要还是集中在利用间苯二酚和各种碘代剂直接发生碘代反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，以解决现有技术中2,4,6-三碘间苯二酚的合成工艺路线复杂、需要加入强碱或者产率较低等的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将浓硫酸溶于甲醇中，得甲醇硫酸溶液A；
(2)将间二苯酚和碘化钾按照摩尔比1：3在搅拌下分批加入至溶液A中，然后加热至50℃，搅拌滴加质量分数为30％的过氧化氢溶液，滴加完毕后，在50-54℃下反应1-3小时；
(3)冷却降温至室温，搅拌下真空脱溶，残液倒入冷水中，析出粗品；
(4)经四氯乙烯重结晶，得白色晶状2,4,6-三碘间苯二酚。
本发明所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其中，所述步骤(1)中，甲醇硫酸溶液A的摩尔浓度为：每毫升甲醇中10-20mmol浓硫酸。
本发明所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其中，所述步骤(1)中，甲醇硫酸溶液A的摩尔浓度为：每毫升甲醇中13.3mmol浓硫酸。
本发明所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其中，所述步骤(2)中，碘化钾与过氧化氢的摩尔比为1：2。
本发明所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其中，所述步骤(3)中，冷水为5-10℃的冷水。
本发明的反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)合成碘代酚的方法为氧化碘代工艺，过程中生成的高活性的碘化剂-氯化碘即时生成、即时碘代消耗，反应副产物为水和硫酸钾；收率高，成本低、反应绿色、高效、安全可控。
(2)过氧化氢是绿色氧化剂，唯一的副产品(废物)是水。30％的过氧化氢浓度是安全的。随着过氧化氢的逐步加入反应逐步进行，工艺安全可控。
(3)氧化、碘代工艺未用到金属催化剂，工艺绿色环保。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20毫摩尔浓硫酸溶于150毫升甲醇中，得甲醇硫酸溶液A；
(2)将10毫摩尔间二苯酚和30毫摩尔碘化钾在搅拌下分批加入至溶液A中，然后加热至50℃，搅拌滴加60毫摩尔的质量分数为30％的过氧化氢溶液，滴加完毕后，在50-54℃下反应2小时；
(3)冷却降温至室温，搅拌下真空脱溶，残液倒入5-10℃冷水中，析出粗品4.84克；
(4)经四氯乙烯重结晶，得白色晶状2,4,6-三碘间苯二酚。
(5)整个反应的转化率为100％。最终产品收率为96％。
实施例2
一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20毫摩尔浓硫酸溶于100毫升甲醇中，得甲醇硫酸溶液A；
(2)将10毫摩尔间二苯酚和30毫摩尔碘化钾在搅拌下分批加入至溶液A中，然后加热至50℃，搅拌滴加60毫摩尔的质量分数为30％的过氧化氢溶液，滴加完毕后，在50-54℃下反应1小时；
(3)冷却降温至室温，搅拌下真空脱溶，残液倒入5-10℃冷水中，析出粗品4.82克；
(4)经四氯乙烯重结晶，得白色晶状2,4,6-三碘间苯二酚。
(5)整个反应的转化率为99％。最终产品收率为93.2％。
实施例3
一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20毫摩尔浓硫酸溶于200毫升甲醇中，得甲醇硫酸溶液A；
(2)将10毫摩尔间二苯酚和30毫摩尔碘化钾在搅拌下分批加入至溶液A中，然后加热至50℃，搅拌滴加60毫摩尔的质量分数为30％的过氧化氢溶液，滴加完毕后，在50-54℃下反应3小时；
(3)冷却降温至室温，搅拌下真空脱溶，残液倒入5-10℃冷水中，析出粗品4.85克；
(4)经四氯乙烯重结晶，得白色晶状2,4,6-三碘间苯二酚。
(5)整个反应的转化率为100％。最终产品收率为94.5％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将浓硫酸溶于甲醇中，得甲醇硫酸溶液A；
(2)将间二苯酚和碘化钾按照摩尔比1：3在搅拌下分批加入至溶液A中，然后加热至50℃，搅拌滴加质量分数为30％的过氧化氢溶液，滴加完毕后，在50-54℃下反应1-3小时；
(3)冷却降温至室温，搅拌下真空脱溶，残液倒入冷水中，析出粗品；
(4)经四氯乙烯重结晶，得白色晶状2,4,6-三碘间苯二酚。
2.根据权利要求1所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，甲醇硫酸溶液A的摩尔浓度为：每毫升甲醇中10-20mmol浓硫酸。
3.根据权利要求2所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，甲醇硫酸溶液A的摩尔浓度为：每毫升甲醇中13.3mmol浓硫酸。
4.根据权利要求3所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，碘化钾与过氧化氢的摩尔比为1：2。
5.根据权利要求4所述的2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，冷水为5-10℃的冷水。
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