JPH1059994A - シアル酸誘導体の製造方法 - Google Patents
シアル酸誘導体の製造方法Info
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- JPH1059994A JPH1059994A JP21369096A JP21369096A JPH1059994A JP H1059994 A JPH1059994 A JP H1059994A JP 21369096 A JP21369096 A JP 21369096A JP 21369096 A JP21369096 A JP 21369096A JP H1059994 A JPH1059994 A JP H1059994A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アミド結合を有するシアル酸誘導体を高収
率、高純度で製造することができるシアル酸誘導体の製
造方法の提供。 【解決手段】 カルボキシル基を有するシアル酸誘導体
とアミン誘導体とをリン系縮合剤及び有機塩基の存在下
アミド化反応させる。
率、高純度で製造することができるシアル酸誘導体の製
造方法の提供。 【解決手段】 カルボキシル基を有するシアル酸誘導体
とアミン誘導体とをリン系縮合剤及び有機塩基の存在下
アミド化反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シアル酸誘導体の
製造方法に関する。詳しくは、本発明は、カルボキシル
基を有するシアル酸誘導体とステロイド化合物残基を有
するアミン誘導体とを特定の条件下で縮合させてアミド
結合を有するシアル酸誘導体を安価、高収率、高純度且
つ簡便に製造する方法に関する。
製造方法に関する。詳しくは、本発明は、カルボキシル
基を有するシアル酸誘導体とステロイド化合物残基を有
するアミン誘導体とを特定の条件下で縮合させてアミド
結合を有するシアル酸誘導体を安価、高収率、高純度且
つ簡便に製造する方法に関する。
【０００２】シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質のガング
リオシドは、生体膜の構成成分であり高等生物の脳に多
く含まれている。ガングリオシドについては近年様々な
機能が報告されているが、特に神経系の膜にかなり特異
的に存在することにより、神経系での役割が注目されて
いる。シアル酸はガングリオシドの重要な構成成分であ
り、ガングリオシドとの機能の関連より、また医学面で
の応用の見地から各種誘導体の合成が盛んに行なわれて
いる。シアル酸誘導体の中でも、特開平７−２２８５９
２号公報に報告されているように、アミド結合を有する
シアル酸誘導体は、アセチルコリンの合成酵素であるコ
リンアセチルトランスフェラーゼ活性を十分に賦活させ
ることから、アルツハイマー病を含む老年性痴呆におけ
る記憶障害等を改善する薬剤となりうることが既に知ら
れている。
リオシドは、生体膜の構成成分であり高等生物の脳に多
く含まれている。ガングリオシドについては近年様々な
機能が報告されているが、特に神経系の膜にかなり特異
的に存在することにより、神経系での役割が注目されて
いる。シアル酸はガングリオシドの重要な構成成分であ
り、ガングリオシドとの機能の関連より、また医学面で
の応用の見地から各種誘導体の合成が盛んに行なわれて
いる。シアル酸誘導体の中でも、特開平７−２２８５９
２号公報に報告されているように、アミド結合を有する
シアル酸誘導体は、アセチルコリンの合成酵素であるコ
リンアセチルトランスフェラーゼ活性を十分に賦活させ
ることから、アルツハイマー病を含む老年性痴呆におけ
る記憶障害等を改善する薬剤となりうることが既に知ら
れている。
【０００３】
【従来の技術】シアル酸誘導体とアミン誘導体を縮合し
対応するアミド結合を有する化合物を製造することがで
きるような方法は、文献や先行特許に記載されている。
例えばＨｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．３６４巻，１４１１頁（１９８３年）
や特開平７−２２８５９２号公報にはカルボン酸のカル
ボキシル基をクロロ炭酸アルキルを用いて混合酸無水物
として活性化させ、アミン誘導体又はアミノ酸誘導体と
アミド化反応させることにより対応するアミド誘導体を
製造できると記載されている。また特開平７−２２８５
９２号公報にはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，２３巻，３９号，４０４３〜４０４６頁，１９８２
年に記載されているようにピリジン等の塩基の存在下カ
ルボン酸と反応し対応する酸塩化物を与えることが知ら
れている塩化チオニルを用いて上記（II）を対応する酸
塩化物へとした後に、アミノ酸誘導体とアミド化反応さ
せることにより対応するアミド誘導体を製造できると記
載されている。
対応するアミド結合を有する化合物を製造することがで
きるような方法は、文献や先行特許に記載されている。
例えばＨｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．３６４巻，１４１１頁（１９８３年）
や特開平７−２２８５９２号公報にはカルボン酸のカル
ボキシル基をクロロ炭酸アルキルを用いて混合酸無水物
として活性化させ、アミン誘導体又はアミノ酸誘導体と
アミド化反応させることにより対応するアミド誘導体を
製造できると記載されている。また特開平７−２２８５
９２号公報にはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，２３巻，３９号，４０４３〜４０４６頁，１９８２
年に記載されているようにピリジン等の塩基の存在下カ
ルボン酸と反応し対応する酸塩化物を与えることが知ら
れている塩化チオニルを用いて上記（II）を対応する酸
塩化物へとした後に、アミノ酸誘導体とアミド化反応さ
せることにより対応するアミド誘導体を製造できると記
載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、クロロ
炭酸アルキルを用いる混合酸無水物法によって上記
（Ｉ）を製造するような場合は、反応副生物として（II
I)のカルバミン酸エステルが副生し、シアル酸誘導体が
無駄になると共に後処理操作等が煩雑になり、工業的製
造法としては適していない。また酸塩化物法により
（Ｉ）を製造する場合は、（II）の酸塩化物が不安定で
あり収率が低い。本発明の課題は、カルボキシル基を有
するシアル酸誘導体（II）とアミン誘導体（III)との縮
合によるアミド化反応によりアミド結合を有するシアル
酸誘導体（Ｉ）を高収率、高純度で製造することのでき
る方法を提供することにある。
炭酸アルキルを用いる混合酸無水物法によって上記
（Ｉ）を製造するような場合は、反応副生物として（II
I)のカルバミン酸エステルが副生し、シアル酸誘導体が
無駄になると共に後処理操作等が煩雑になり、工業的製
造法としては適していない。また酸塩化物法により
（Ｉ）を製造する場合は、（II）の酸塩化物が不安定で
あり収率が低い。本発明の課題は、カルボキシル基を有
するシアル酸誘導体（II）とアミン誘導体（III)との縮
合によるアミド化反応によりアミド結合を有するシアル
酸誘導体（Ｉ）を高収率、高純度で製造することのでき
る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、有機塩基の存
在下リン系縮合剤を用いることにより、カルボキシル基
を有するシアル酸誘導体とアミン誘導体よりアミド結合
を有するシアル酸誘導体が収率、純度共によく生成する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、有機塩基の存
在下リン系縮合剤を用いることにより、カルボキシル基
を有するシアル酸誘導体とアミン誘導体よりアミド結合
を有するシアル酸誘導体が収率、純度共によく生成する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は、 １．一般式（Ｉ）
【０００７】
【化７】
【０００８】で表わされるアミド結合を有するシアル酸
誘導体をリン系縮合剤及び有機塩基の存在下、下記式
（II）で表わされるカルボキシル基を有するシアル酸誘
導体と下記式（III)で表わされるアミン誘導体とのアミ
ド化反応により製造する方法、
誘導体をリン系縮合剤及び有機塩基の存在下、下記式
（II）で表わされるカルボキシル基を有するシアル酸誘
導体と下記式（III)で表わされるアミン誘導体とのアミ
ド化反応により製造する方法、
【０００９】
【化８】
【００１０】
【化９】
【００１１】２．一般式（Ｉ−１）
【００１２】
【化１０】
【００１３】で表わされるアミド結合を有するシアル酸
誘導体をオキシ塩化リン又はプロパンホスホン酸無水物
及び有機塩基の存在下、下記式（II−１）で表わされる
カルボキシル基を有するシアル酸誘導体と下記式（III
−１）で表わされるアミン誘導体とのアミド化反応によ
り又はアミド化反応及び脱アセチル化反応により製造す
る方法、
誘導体をオキシ塩化リン又はプロパンホスホン酸無水物
及び有機塩基の存在下、下記式（II−１）で表わされる
カルボキシル基を有するシアル酸誘導体と下記式（III
−１）で表わされるアミン誘導体とのアミド化反応によ
り又はアミド化反応及び脱アセチル化反応により製造す
る方法、
【００１４】
【化１１】
【００１５】
【化１２】
【００１６】にある。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の原料であるカルボキシル
基を有するシアル酸誘導体（II）の中、例えばＲ2 ：ア
セチル、Ｒ3 ：メチル、Ｒ5 ：アセトアミド及びＸ：酸
素原子であるもの並びにＲ2 ：アセチル、Ｒ3 ：ベンジ
ル、Ｒ5 ：アセトアミド及びＸ：酸素原子であるもの
は、シアル酸からそれぞれＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７８巻，１９０頁（１９８０年）に
記載の方法により合成することができる。また、もう一
つの原料であるアミン誘導体（III)の中、例えば３α−
アミノコレスタン及び３β−アミノコレスタンについて
は、それぞれＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６年，１
６４９頁に記載の方法等で合成することができる。
基を有するシアル酸誘導体（II）の中、例えばＲ2 ：ア
セチル、Ｒ3 ：メチル、Ｒ5 ：アセトアミド及びＸ：酸
素原子であるもの並びにＲ2 ：アセチル、Ｒ3 ：ベンジ
ル、Ｒ5 ：アセトアミド及びＸ：酸素原子であるもの
は、シアル酸からそれぞれＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７８巻，１９０頁（１９８０年）に
記載の方法により合成することができる。また、もう一
つの原料であるアミン誘導体（III)の中、例えば３α−
アミノコレスタン及び３β−アミノコレスタンについて
は、それぞれＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６年，１
６４９頁に記載の方法等で合成することができる。
【００１８】アミド化反応に用いられるリン系縮合剤と
してはオキシ塩化リン、プロパンホスホン酸無水物、シ
アノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド、
フェニルホスホン酸ビス（２−ニトロフェニルエステ
ル）等が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リン、プロパ
ンホスホン酸無水物が挙げられる。結合剤は（II）に対
して通常１．０〜１０当量、好ましくは１．０５〜５．
０当量使用する。
してはオキシ塩化リン、プロパンホスホン酸無水物、シ
アノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド、
フェニルホスホン酸ビス（２−ニトロフェニルエステ
ル）等が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リン、プロパ
ンホスホン酸無水物が挙げられる。結合剤は（II）に対
して通常１．０〜１０当量、好ましくは１．０５〜５．
０当量使用する。
【００１９】アミド化反応に用いられる有機塩基として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
（４ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルイミダゾール等が挙げられ
る。有機塩基の使用量は、（II）の１当量に対して、通
常１．０〜２０当量、好ましくは１．１〜１０当量であ
る。
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
（４ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルイミダゾール等が挙げられ
る。有機塩基の使用量は、（II）の１当量に対して、通
常１．０〜２０当量、好ましくは１．１〜１０当量であ
る。
【００２０】アミド化反応に用いる溶媒としては特に制
限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等のアミ
ド系極性溶媒、トルエン、キシレン等の炭化水素類、
１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等の塩素化溶
媒等が一般に用いられる。反応温度は−５０℃から５０
℃、より好ましくは−１０℃から３０℃である。反応時
間はシアル酸誘導体やアミン誘導体によって異なるが、
一般的には０．５〜１０時間である。
限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等のアミ
ド系極性溶媒、トルエン、キシレン等の炭化水素類、
１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等の塩素化溶
媒等が一般に用いられる。反応温度は−５０℃から５０
℃、より好ましくは−１０℃から３０℃である。反応時
間はシアル酸誘導体やアミン誘導体によって異なるが、
一般的には０．５〜１０時間である。
【００２１】縮合反応終了後、反応液に塩化ナトリウム
水溶液、炭酸カリウム水溶液等を注いで反応を停止した
後、適当な溶媒を用いて抽出後、抽出液から溶媒留去や
シリカゲルカラムクロマトグラフィーをすることにより
目的とするアミド結合を有するシアル酸誘導体を単離す
ることができる。（Ｉ）においてＲ2 ＝アシル基である
場合には、縮合反応終了後反応液に塩化ナトリウム水溶
液、炭酸カリウム水溶液等を注いで反応を停止した後適
当な溶媒を用いて抽出後、抽出液から溶媒留去すること
により得た縮合化合物を、メタノール、エタノール、ｉ
−プロパノール等のアルコール系溶媒に溶解させた後、
（Ｉ）に対し１〜２０当量のナトリウムメチラート等の
金属アルコキシドと反応させてＲ2 ＝ＯＨとした後に精
製することもできる。即ち、反応液に水を加えて反応を
停止した後に析出した結晶を濾過することにより、高純
度のアミド結合を有するシアル酸誘導体を得ることがで
きる。更にこれらは、メタノール、メタノール−酢酸エ
チル等の溶媒を用いて懸洗すればより高純度の結晶を得
ることができる。
水溶液、炭酸カリウム水溶液等を注いで反応を停止した
後、適当な溶媒を用いて抽出後、抽出液から溶媒留去や
シリカゲルカラムクロマトグラフィーをすることにより
目的とするアミド結合を有するシアル酸誘導体を単離す
ることができる。（Ｉ）においてＲ2 ＝アシル基である
場合には、縮合反応終了後反応液に塩化ナトリウム水溶
液、炭酸カリウム水溶液等を注いで反応を停止した後適
当な溶媒を用いて抽出後、抽出液から溶媒留去すること
により得た縮合化合物を、メタノール、エタノール、ｉ
−プロパノール等のアルコール系溶媒に溶解させた後、
（Ｉ）に対し１〜２０当量のナトリウムメチラート等の
金属アルコキシドと反応させてＲ2 ＝ＯＨとした後に精
製することもできる。即ち、反応液に水を加えて反応を
停止した後に析出した結晶を濾過することにより、高純
度のアミド結合を有するシアル酸誘導体を得ることがで
きる。更にこれらは、メタノール、メタノール−酢酸エ
チル等の溶媒を用いて懸洗すればより高純度の結晶を得
ることができる。
【００２２】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。
するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。
【００２３】実施例１ ３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタンの合成（縮合剤、オ
キシ塩化リン） ３α−Ｎ−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノソニル酸１．４８０ｇ（３．０ミリモル）及び３α−
アミノコレスタン１．１９８ｇ（３．１ミリモル）をテ
トラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
１．０５ｍｌを加え−５℃に冷却した。続いてオキシ塩
化リン５１０ｍｇ（３．３ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン溶液（１０ｍｌ）を０℃以下にて加え、１時間１５
分反応させた。反応液をサンプリングし、高速液体クロ
マトグラフィーにより分析すると表題化合物が定量的に
生成していることが分った。反応液に５％塩化ナトリウ
ム水溶液２０ｍｌを加え反応を停止した後に有機層を分
取した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌ、
５％炭酸カリウム水溶液２０ｍｌ（２回）、飽和食塩水
２０ｍｌで洗浄した後に溶媒を減圧下留去することによ
り表題化合物を得た。
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタンの合成（縮合剤、オ
キシ塩化リン） ３α−Ｎ−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノソニル酸１．４８０ｇ（３．０ミリモル）及び３α−
アミノコレスタン１．１９８ｇ（３．１ミリモル）をテ
トラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
１．０５ｍｌを加え−５℃に冷却した。続いてオキシ塩
化リン５１０ｍｇ（３．３ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン溶液（１０ｍｌ）を０℃以下にて加え、１時間１５
分反応させた。反応液をサンプリングし、高速液体クロ
マトグラフィーにより分析すると表題化合物が定量的に
生成していることが分った。反応液に５％塩化ナトリウ
ム水溶液２０ｍｌを加え反応を停止した後に有機層を分
取した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌ、
５％炭酸カリウム水溶液２０ｍｌ（２回）、飽和食塩水
２０ｍｌで洗浄した後に溶媒を減圧下留去することによ
り表題化合物を得た。
【００２４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．６２（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ3 ），０．７
７−０．８９（１２Ｈ，１９′−ＣＨ3 ，２１′−ＣＨ
3 ，２６′−ＣＨ3 ，２７′−ＣＨ3 ），１．８６，
１．９９，２．０１，２．０４，２．１１（１５Ｈ，ｓ
Ｘ５，Ａｃ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ，１３．０Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），
３．９９−４．１７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，９），
４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１１．８Ｈ
ｚ，Ｈ−９），４．４７−４．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），５．２５−５．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，８），
５．３１−５．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＡｃＮＨ），
５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）３３８０，２９４０，２８７
０，１７５０，１６９０
ｍ）：０．６２（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ3 ），０．７
７−０．８９（１２Ｈ，１９′−ＣＨ3 ，２１′−ＣＨ
3 ，２６′−ＣＨ3 ，２７′−ＣＨ3 ），１．８６，
１．９９，２．０１，２．０４，２．１１（１５Ｈ，ｓ
Ｘ５，Ａｃ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ，１３．０Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），
３．９９−４．１７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，９），
４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１１．８Ｈ
ｚ，Ｈ−９），４．４７−４．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），５．２５−５．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，８），
５．３１−５．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＡｃＮＨ），
５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）３３８０，２９４０，２８７
０，１７５０，１６９０
【００２５】合成例 ３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ
−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタンの合成 実施例１で得られた残渣をメタノール９０ｍｌにて溶解
し、氷冷下ナトリウムメチラート０．６ｍｌを加え２時
間撹拌した。氷冷下水３６ｍｌを加え反応を停止して２
時間撹拌した。析出した結晶を濾過後減圧下乾燥を行い
表題の化合物１．９７４ｇ（二工程を合わせた収率９
４．９％）を得た。この結晶は１ｇにつき約３０ｍｌの
メタノールで懸洗することにより更に純度を高くするこ
とができる（回収率８４％）。
−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタンの合成 実施例１で得られた残渣をメタノール９０ｍｌにて溶解
し、氷冷下ナトリウムメチラート０．６ｍｌを加え２時
間撹拌した。氷冷下水３６ｍｌを加え反応を停止して２
時間撹拌した。析出した結晶を濾過後減圧下乾燥を行い
表題の化合物１．９７４ｇ（二工程を合わせた収率９
４．９％）を得た。この結晶は１ｇにつき約３０ｍｌの
メタノールで懸洗することにより更に純度を高くするこ
とができる（回収率８４％）。
【００２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ：ＣＤ3 ＯＤ＝
１：１）δ（ｐｐｍ）：０．６９（３Ｈ，ｓ，１８′−
ＣＨ3 ），０．８４−０．９５（１２Ｈ，１９′−ＣＨ
3 ，２１′−ＣＨ3 ，２６′−ＣＨ3 ，２７′−Ｃ
Ｈ3 ），２．０４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．３８
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３′） ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）３４５０，３３４０，２９６
０，１６７０，１６２０
１：１）δ（ｐｐｍ）：０．６９（３Ｈ，ｓ，１８′−
ＣＨ3 ），０．８４−０．９５（１２Ｈ，１９′−ＣＨ
3 ，２１′−ＣＨ3 ，２６′−ＣＨ3 ，２７′−Ｃ
Ｈ3 ），２．０４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．３８
（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３′） ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）３４５０，３３４０，２９６
０，１６７０，１６２０
【００２７】実施例２ ３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタンの合成（縮合剤、プ
ロパンホスホン酸無水物） ３α−Ｎ−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノソニル酸４９０ｍｇ（１．０ミリモル）及び３α−ア
ミノコレスタン３８７ｍｇ（１．０ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．７
０ｍｌを加え氷冷した。続いてプロパンホスホン酸無水
物（５０％酢酸エチル溶液）８５０ｍｇ（プロパンホス
ホン酸換算で４．０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶
液（４ｍｌ）を加え、１時間反応させた。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌ
を加え反応を停止した後に有機層を分取した。有機層を
水２０ｍｌで洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去することによりほぼ純粋な表題化
合物８５８ｍｇ（収率、定量的）を得た。
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタンの合成（縮合剤、プ
ロパンホスホン酸無水物） ３α−Ｎ−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノソニル酸４９０ｍｇ（１．０ミリモル）及び３α−ア
ミノコレスタン３８７ｍｇ（１．０ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．７
０ｍｌを加え氷冷した。続いてプロパンホスホン酸無水
物（５０％酢酸エチル溶液）８５０ｍｇ（プロパンホス
ホン酸換算で４．０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶
液（４ｍｌ）を加え、１時間反応させた。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌ
を加え反応を停止した後に有機層を分取した。有機層を
水２０ｍｌで洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去することによりほぼ純粋な表題化
合物８５８ｍｇ（収率、定量的）を得た。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、カルボキシル基を有す
るシアル酸誘導体とアミノ基を有するステロイド化合物
から、医薬品又はその合成中間体として有用なアミド結
合を有する縮合体を、安価、高収率、高純度且つ簡便に
製造することができる。
るシアル酸誘導体とアミノ基を有するステロイド化合物
から、医薬品又はその合成中間体として有用なアミド結
合を有する縮合体を、安価、高収率、高純度且つ簡便に
製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表わされるアミド結合を有するシアル酸誘導体をリン
系縮合剤及び有機塩基の存在下、下記式（II）で表わさ
れるカルボキシル基を有するシアル酸誘導体と下記式
（III)で表わされるアミン誘導体とのアミド化反応によ
り製造する方法。 【化２】 【化３】 - 【請求項２】 一般式（Ｉ−１） 【化４】 で表わされるアミド結合を有するシアル酸誘導体をオキ
シ塩化リン又はプロパンホスホン酸無水物及び有機塩基
の存在下、下記式（II−１）で表わされるカルボキシル
基を有するシアル酸誘導体と下記式（III −１）で表わ
されるアミン誘導体とのアミド化反応又はアミド化反応
及び脱アセチル化反応により製造する方法。 【化５】 【化６】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21369096A JPH1059994A (ja) | 1996-08-13 | 1996-08-13 | シアル酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21369096A JPH1059994A (ja) | 1996-08-13 | 1996-08-13 | シアル酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1059994A true JPH1059994A (ja) | 1998-03-03 |
Family
ID=16643379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21369096A Pending JPH1059994A (ja) | 1996-08-13 | 1996-08-13 | シアル酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1059994A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6325340B1 (en) | 2000-01-17 | 2001-12-04 | Funai Electric Co., Ltd. | Spacer and mounting structure for lead wire employing the same |
| WO2002055482A1 (fr) * | 2001-01-05 | 2002-07-18 | Sankyo Company,Limited | Procede de preparation d'amides d'acide carboxylique |
| JP2009162530A (ja) * | 2007-12-28 | 2009-07-23 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 生体成分を化学修飾する方法 |
| JP2011516502A (ja) * | 2008-04-09 | 2011-05-26 | イーエムエス・エス．エー． | タウリンから誘導された新規化合物、それらの製造方法およびこれらを含む薬学的組成物 |
-
1996
- 1996-08-13 JP JP21369096A patent/JPH1059994A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6325340B1 (en) | 2000-01-17 | 2001-12-04 | Funai Electric Co., Ltd. | Spacer and mounting structure for lead wire employing the same |
| WO2002055482A1 (fr) * | 2001-01-05 | 2002-07-18 | Sankyo Company,Limited | Procede de preparation d'amides d'acide carboxylique |
| JP2009162530A (ja) * | 2007-12-28 | 2009-07-23 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 生体成分を化学修飾する方法 |
| JP2011516502A (ja) * | 2008-04-09 | 2011-05-26 | イーエムエス・エス．エー． | タウリンから誘導された新規化合物、それらの製造方法およびこれらを含む薬学的組成物 |
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