RS58960B1 - Aril etri i njihova primena - Google Patents

Aril etri i njihova primena

Info

Publication number
RS58960B1
RS58960B1 RS20190855A RSP20190855A RS58960B1 RS 58960 B1 RS58960 B1 RS 58960B1 RS 20190855 A RS20190855 A RS 20190855A RS P20190855 A RSP20190855 A RS P20190855A RS 58960 B1 RS58960 B1 RS 58960B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
fluoro
alkyl
etoac
Prior art date
Application number
RS20190855A
Other languages
English (en)
Inventor
Darryl David Dixon
Jonas Grina
John A Josey
James P Rizzi
Stephen T Schlachter
Eli M Wallace
Bin Wang
Paul Wehn
Rui Xu
Hanbiao Yang
Original Assignee
Peloton Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peloton Therapeutics Inc filed Critical Peloton Therapeutics Inc
Publication of RS58960B1 publication Critical patent/RS58960B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/263—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings the aromatic rings being non-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/285—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/275—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having all ether-oxygen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak je delimično finansiran iz granta od Cancer Prevention Research Institute of Texas (Grant number R1009).
[0002] Ova prijava zahteva prednosti prioriteta U.S. Provizornih prijava serijski br. 61/875,674, podnesena 9. septembra 2013, i 61/978,421, podnesena 11. aprila 2014.
[0003] Intratumoralna hipoksija je pokretačka snaga u progresiji raka i usko je povezana sa lošom prognozom pacijenta i otpornošću na hemoterapiju i tretman zračenjem. Napredak u proteklih nekoliko decenija u mapiranju molekularnih mehanizama koji omogućavaju ćelijsku adaptaciju na hroničnu deprivaciju kiseonika pojačao je interes za identifikovanje lekova koji efikasno blokiraju put hipoksičnog odgovora kod tumora. Hipoksijom inducibilni faktori (HIF-1α i HIF-2α) su faktori transkripcije koji igraju centralnu ulogu u ovom putu, i stoga predstavljaju atraktivne ciljeve za terapeutsku intervenciju. Polu-život HIF-α proteina je čvrsto regulisan oksidativnim statusom unutar ćelije. U normoksičnim uslovima, specifični ostaci prolina na HIF proteinima su hidroksilovani sa HIF-specifičnim prolil-hidroksilazama (PHD) osetljivim na kiseonik. Von Hippel-Lindau tumor supresora (VHL) protein vezuje se za specifične hidroksilovane ostatke prolina i regrutuje E3 ubikcija-ligaza kompleks koji cilja HIF-α proteine za proteasomalnu degradaciju. Pošto PHD zahtevaju funkcionisanje kiseonika, pod hipoksičnim uslovima, HIF-α proteini se akumuliraju i ulaze u jezgro kako bi aktivirali eksprimiranje gena. Genetske mutacije VHL gena koje dovode do gubitka funkcije dovode do konstitutivno aktivnih HIF-α proteina bez obzira na nivo kiseonika. Nakon aktivacije, ovi transkripcioni faktori stimulišu eksprimiranje gena koji koordinisano regulišu anaerobni metabolizam, angiogenezu, proliferaciju ćelija, preživljavanje ćelija, remodeliranje ekstracelularnog matriksa, pH homeostazu, metabolizam aminokiselina i nukleotida i genomsku nestabilnost. Dok su mnogi genski proizvodi uključeni u hipoksični odgovor ispitani pojedinačno kao terapeutski ciljevi za rak, široka inhibicija puta kroz direktno ciljanje HIF-α proteina nudi uzbudljivu priliku za napad na tumore na više frontova (Keith, i dr. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012).
[0004] I HIF-1α i HIF-2α formiraju dimerni kompleks sa HIF-1β (ili ARNT: aril hidrokarbonski receptorski nuklearni translokator) i zatim se vezuju za elemente odgovora hipoksije (HRE) u ciljanim genima. Pošto nivo HIF-1β nije pod uticajem nivoa kiseonika ili VHL, transkripciona aktivnost kompleksa je u velikoj meri uslovljena raspoloživošću HIF-α proteina. Dok HIF-1α i HIF-2α imaju značajnu homologiju sekvence, oni se razlikuju u raspodeli tkiva, osetljivosti na hipoksiju, vremenu aktivacije i specifičnosti ciljanog gena (Hu, i dr. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 and Keith, i dr. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Dok je HIF-1α mRNK sveprisutno eksprimirana, eksprimiranje HIF-2α mRNK se pronalazi prvenstveno u fibroblastima bubrega, hepatocitima i epitelnim ćelijama crevnog lumena. U skladu sa strogom regulacijom HIF-α proteina pod normalnom fiziologijom, nijedna nije detektovana u normalnom tkivu sa izuzetkom HIF-2α u makrofagima (Talks, i dr. Am. J. Pathol.157: 411-421, 2000). Međutim, HIF-2α protein je detektovan u različitim ljudskim tumorima mokraćne bešike, dojke, debelog creva, jetre, jajnika, pankreasa, prostate i bubrega, kao i makrofagima povezanim sa tumorima (Talks, i dr. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). Objavljeno je da HIF-1α daje prolazni, akutni transkripcijski odgovor na hipoksiju, dok HIF-2α daje produženu transkripcionu aktivnost. Štaviše, HIF-2α ima veću transkripcionu aktivnost od HIF-1α pod umereno hipoksičnim uslovima kao što su oni koji se sreću u krajnjim kapilarama (Holmquist-Mengelbier, i dr. Cancer Cell 10: 413-423, 2006). Dok su neki geni sa hipoksijom kontrolisani od strane oba HIF-1α i HIF-2α, neki reaguju samo na specifične HIF-α proteine. Na primer, laktat dehidrogenaza A (LDHA), fosfoglicerat kinaza (PGK) i piruvat dehidrogenaza kinaza 1 (PDK1) su jedinstveno kontrolisani sa HIF-1α, dok su Oct-4 i eritropoetin (EPO) sa HIF-2α. Često su relativni doprinosi HIF-α proteina transkripciji gena specifični za tip ćelije i bolesti. Još važnije, HIF-α proteini mogu igrati kontrastne uloge u tumorogenezi. Na primer, onkogen MIC je transkripcijski faktor koji kontroliše Gl/S tranziciju ćelijskog ciklusa. MIC je prekomerno eksprimiran kod 40% rakova kod ljudi. Pokazano je da HIF-2α aktivnost povećava aktivnost MIC transkripcije dok HIF-1 inhibira MIC aktivnost. Kao rezultat toga, kod tumora pokrenutih sa MIC, inhibicija HIF-2α je smanjila proliferaciju, dok je inhibicija HIF-1α povećala rast (Gordan, i dr. Cancer Cell 11: 335-347, 2007 i Koshiji i dr. EMBO J.23: 1949-1956, 2004).
[0005] Prema tome, poželjna je identifikacija efikasnih malih molekula za modulaciju aktivnosti HIF-2α.
[0006] WO 2007/071441 opisuje određene supstituisane arenesulfonamide koji deluju kao inhibitori CC hemokin receptora 9 (CCR9). Eksprimiranje CCR9 je u korelaciji sa sposobnošću perifernih T limfocita da stanu u tanko crevo. Pokazano je da određeni otkriveni arenesulfonamidi inhibiraju CCR9 u in vitro testu.
Sažetak
[0007] U prvom aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje Formule III
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
n je 1, 2, 3 ili 4;
R1je fenil ili piridil, gde je navedeni fenil ili piridil supstituisan sa barem jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano;
R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili nesupstituisan alkil;
R8je vodonik, hidroksi, nesupstituisan alkilamino, nesupstituisan alkoksi ili amino;
R9je vodonik, nesupstituisan alkil, nesupstituisan alkenil ili nesupstituisan alkinil; ili R8i R9u kombinaciji formiraju okso ili oksim; i
svaki od Rio je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, hidroksi, i nesupstituisan alkil; ili dva Rio i atom(i) ugljenika za koji su vezani formiraju 3- do 8-člani nesupstituisan cikloalkil ili nesupstituisan heterocikloalkil.
[0008] U drugom aspektu, ovaj pronalazak pruža farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli prvog aspekta i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedinjenje može da postoji u amorfnom obliku, u kristalnom obliku, ili u obliku soli, solvata ili hidrata.
[0009] U trećem aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prvog aspekta za upotrebu kao lek za tretman von Hippel-Lindau (VHL) bolesti.
[0010] U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prvog aspekta za upotrebu kao lek za tretman hemangioblastoma, feohromocitoma, neuroendokrinog tumora pankreasa ili raka bubrežnih ćelija.
[0011] U petom aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prvog aspekta za upotrebu kao lek za tretman raka bubrežnih ćelija.
Kratak opis slika
[0012]
Slika 1 pokazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft raka bubrega sa 0 mg/kg (označen kao „Nos“), 10 mg/kg, 30 mg/kg i 100 mg/kg Jedinjenja 15 tri puta po 12 sati. Slika 1 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-O ksenograft raka bubrega smanjio nivoe mRNK HIF-2α i HIF-2α-regulisanih gena (PAI-1, CCND1, VEGFA i GLUT1) u tumoru. Jedinjenje 15 nije imao značajan efekat na mRNK nivo gena koji nisu regulisani sa HIF-1α ili HIF-2α (PGK1 i PDK1).
Slika 2 pokazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft raka bubrega sa 0 mg/kg (označen kao „Nosač“) i 10 mg/kg Jedinjenja 163 tri puta po 12 sati. Slika 2 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-O ksenograft raka bubrega smanjio mRNK nivoe gena regulisanih sa HIF-2α i HIF-2α (PAI-1 i CCND1) u tumoru. Jedinjenje 163 nije imao značajan uticaj na mRNK nivoe gena koji nisu regulisani sa HIF-1α i HIF-2α (PGK1 i PDK1).
Slika 3 pokazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nos“), 10 mg/kg, 30 mg/kg, i 100 mg/kg Jedinjenje 15 tri puta po 12 sati. Slika 3 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-O ksenograft smanjio eksprimiranje HIF-2α-regulisanog EPO gena u bubrezima miša, ali nema značajan efekat na eksprimiranje HIF-1α-regulisanog PGK1 gena.
Slika 4 pokazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nos“), 10 mg/kg, 30 mg/kg, i 100 mg/kg Jedinjenje 15 tri puta po 12 sati. Slika 4 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-O ksenograft smanjio nivoe HIF-2α i CiclinD1 proteina u tumoru.
Slika 5 pokazuje nivoe ljudskog VEGF miševa koji nose 786-O ksenograft pre (označeni kao „pre tretmana“) i posle tretmana (označeni kao „12 sati posle tretmana“) sa 0 mg/kg (označeno kao „Nosač“), 10 mg/kg , 30 mg/kg i 100 mg/kg Jedinjenja 15 tri puta po 12 sati. Slika 5 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 15 miševa koji nose ksenograft 786-O smanjio nivo ljudskog VEGFA u plazmi.
Slika 6 pokazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nosač“) i 10 mg/kg Jedinjenja 163 tri puta po 12 sati. Slika 6 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-O ksenograft smanjio je nivo ljudskog VEGFA u plazmi.
Slika 7 pokazuje tretman miševa koji nose 786-O ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nosač“), 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg i 100 mg/kg Jedinjenja 15 BID i 40 mg/kg supstance QD, respektivno, 20 dana. Slika 7 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 15 miševa koji nose 786-O ksenograft kao jednim agensom doveo do redukcije i regresije tumora.
Slika 8 pokazuje tretman Jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-O ksenograft sa 0 mg/kg (označen kao „Nosač“) i 10 mg/kg BID Jedinjenja 163 BID tokom 28 dana. Slika 8 pokazuje da je tretman Jedinjenjem 163 miševa koji nose 786-O ksenograft kao jednim agensom doveo je do redukcije i regresije tumora.
Detaljan opis pronalaska
[0013] U svrhu tumačenja ovog obelodanjenja, primenjuju se naredne definicije.
[0014] Izraz „HIF-2α“ se odnosi na monomerni protein koji sadrži nekoliko konzerviranih strukturiranih domena: osnovni spirala-petlja-spirala (bHLH), i dva Per-ARNT-Sim (PAS) domena označena kao PAS-A i PAS-B, u pored C-terminalnih regulatornih regiona. „HIF-2α“ je takođe alternativno poznat pod nekoliko drugih naziva u naučnoj literaturi, uključujući Endotelni PAS Domen Protein 1 (EPAS1), HIF2A, PASD2, HIF-2-Alpha, HIF2-Alpha, HLF, Hipoksijom-inducibilni faktor 2-Alfa, Faktor nalik HIF-1alfa, i MOP2. Kao član bHLH/PAS porodice transkripcionih faktora, „HIF-2α“ formira aktivni heterodimerni kompleks transkripcionog faktora vezivanjem za ARNT (takođe poznat kao HIF-1β) protein putem nekovalentnih interakcija.
[0015] Izraz „pacijent“ uključuje ljude bilo koje starosne grupe, npr. pedijatrijski pacijent (npr. beba, dete ili adolescent) ili odrasli pacijent (npr. mladi odrasli, odrasli srednjih godina ili stariji odrasli)) i/ili druge primate (npr. cinomolgus majmuni ili rezus majmuni); sisari, uključujući komercijalno relevantne sisare kao što su goveda, svinje, konji, ovce, koze, mačke i/ili psi; i/ili ptice, uključujući komercijalno relevantne ptice kao što su pilići, patke, guske, prepelice i/ili ćurke.
[0016] Izraz „scintilacioni proksimativni test“ (SPA) se odnosi na homogeni test u kome se svetlost emituje kada se radioaktivno obeleženi ligand dovede u neposrednu blizinu radiosenzitivne kuglice. Test obično sadrži ciljani protein koji sadrži oznaku (npr., His oznaka, glutation S-transferaza oznaka). Oznaka na proteinu se koristi za vezivanje ciljanog proteina za scintilacionu kuglicu. Radio-obeleženi ligand (npr. označen sa tricijumom) koji se vezuje za protein je sada u neposrednoj blizini zrna, i kada se radio-oznaka (npr. tritijum) raspada, čestica visoke energije udara u zrno što dovodi do emisije svetlosti koju detektuje detektor, kao što je fotomultiplikator ili CCD kamera. Kada se u testu koriste neoznačeni ligandi ili jedinjenja koja se vezuju za protein, oni istiskuju radio-označeni ligand, što dovodi do gubitka signala. Za opštu referencu koja opisuje test, pogledati Park, i dr. Analytical Biochemistry 269: 94-104, 1999.
[0017] Aktivnost HIF-2α kako se ovde koristi ima svoje uobičajeno značenje u struci. Aktivnost HIF-2α, na primer, uključuje aktivaciju transkripcije gena posredovane sa HIF-2α.
[0018] Izraz „inhibiranje HIF-2α aktivnosti“, kako se ovde koristi, odnosi se na usporavanje, smanjenje, promenu, kao i potpuno eliminisanje i/ili sprečavanje HIF-2α aktivnosti.
[0019] Kako se ovde koriste, izrazi „tretman“, „tretman“, „palijacija“ i „ublažavanje“ ovde se koriste naizmenično. Ovi izrazi se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod terapeutskom koristi se podrazumeva iskorenjivanje ili ublažavanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapeutska korist se postiže iskorenjivanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što pacijent još uvek može biti pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, farmaceutski sastavi mogu da se daju pacijentu koji je pod rizikom od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji prijavljuje jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti možda nije napravljena.
[0020] Izraz „alkil“ se odnosi na ravni ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži ugljenik i vodonik, koji ne sadrži nezasićenje, i koji ima od jednog do deset atoma ugljenika (tj. C1-C10 alkil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „1 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „1 do 10 atoma ugljenika“ označava da se alkilna grupa može sastojati od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika, iako predmetna definicija pokriva i pojavu izraz „alkil“ gde nije označen nijedan numerički raspon. U nekim otelotvorenjima, to je C1-C4 alkil grupa. Tipične alkil grupe uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, septil. Alkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)OR<a>, -C(=O)R<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0021] Izraz „aromatik“ ili „aril“ se odnosi na aromatični radikal sa šest do deset atoma prstena (tj. C6-C10 aromatik ili C6-C10 aril) koji ima najmanje jedan prsten koji ima konjugovani sistem pi elektrona koji je karbocikličan (npr. fenil, fluorenil i naftil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „6 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „6 do 10 atoma prstena“ znači da arilna grupa može da se sastoji od 6 atoma u prstenu, 7 atoma u prstenu, itd., do i uključujući 10 atoma u prstenu. Izraz uključuje monociklične ili fuzionisane policikličke grupe (tj. prstene koji dele susedne parove atoma prstena). Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, arilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno alkil, heteroalkil, alkenil, alinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0022] Izraz „heteroaril“ ili, alternativno, „heteroaromatik“ se odnosi na 5- do 18-člani aromatični radikal (tj. C5-C18 heteroaril) koji uključuje jedan ili više heteroatoma prstena izabranih od azota, kiseonika i sumpora, i koji mogu biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena. Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „5 do 18“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „5 do 18 atoma prstena“ znači da heteroaril grupa može da se sastoji od 5 atoma u prstenu, 6 atoma u prstenu, itd., do i uključujući 18 atoma u prstenu. „Heteroromatski“ ili „heteroarilni“ deo koji sadrži N se odnosi na aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od skeletnih atoma prstena atom azota. Policiklična heteroaril grupa može biti fuzionisana ili nefuzionisana. Heteroatom u heteroarilnom radikalu, npr. azot ili sumpor, je opciono oksidisan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri heteroarila uključuju azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzoksazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil, benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, i tiofenil (tj. tienil). Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, heteroarilni deo je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso trimetilsilanil, SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -N(R<a>)2, -C(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, ciklolalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril. Primeri monocikličnih heteroarila uključuju imidazolil, piridinil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, tiazolil, furanil i tienil.
[0023] Izraz „acil“ se odnosi na -(C=O)R radikal, gde R je alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroalkil, ili heterocikloalkil, koji su kao što je ovde opisano. R grupa je spojena za karbonil preko ugljenik-ugljenik jednostruke veze. U nekim otelotvorenjima, to je C1-C10 acil radikal koji se odnosi na ukupan broj atoma lanca ili prstena od alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril ili heterocikloalkil dela acil grupe plus karbonil ugljenik acila, tj. atomi prsten ili lanca plus karbonil. Ako je R radikal heteroaril ili heterocikloalkil, hetero atomi prstena ili lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Ukoliko nije drugačije specifikovano u specifikaciji, R acil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili -P(=O)(OR<a>)2, gde svaki od R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0024] Izraz „halo“, „halid“, ili alternativno, „halogen“ označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Izrazi „haloalkil“ se odnose na alkil strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili njihovih kombinacija. Izrazi „haloalkoksi“ se odnose na alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili njihovih kombinacija. Izrazi „fluoroalkil“ i „fluoroalkoksi“ se odnose na haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima je halo fluoro. Primeri fluoroalkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3, i -CF2CF3.
[0025] Izraz „cijano“ se odnosi na radikal -CN.
[0026] Izraz „alkoksi“ se odnosi na -O-alkil radikal, gde je alkil kao što je ovde opisan i sadrži 1 do 10 ugljenika (tj., C1-C10 alkoksi). Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „1 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „1 do 10 atoma ugljenika“ označava da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, to je C1-C4 alkoksi grupa. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkoksi grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su opisani kao pogodni supstituenti za alkil radikal.
[0027] Izraz „sp<3>hibridizovani ugljenik“ odnosi se na atom ugljenika koji je vezan za četiri druga atoma. sp<3>hibridizacija je rezultat kombinacije s orbitale i sve tri p orbitale u drugom energetskom nivou ugljenika. To rezultuje u četiri ekvivalentne orbitale i geometrijski raspored te četiri orbitala je tetraedarski.
[0028] Izraz „sulfonil“ se odnosi na -S(=O)2-R radikal, gde je R izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil (vezan preko ugljenika prstena). Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, R grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su opisani kao pogodni supstituenti za alkil, aril ili heteroaril radikal.
[0029] Izraz „sulfoksiminil“ se odnosi na -S(=O)(=NR<a>)-R<b>radikal, gde se R<a>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, aril, cijano, karbamoil, acil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil (vezan preko ugljenika prstena) i R<b>je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil (vezan preko ugljenika prstena). Ukoliko nije drugačije specifikovano u specifikaciji, R<a>i R<b>grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su opisani kao pogodni supstituenti za alkil, aril ili heteroaril radikal.
[0030] Izraz „sulfonamid“ se odnosi na -S(=O)2-N(R<a>)2radikal, gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i najmanje jedan R<a>je vodonik.
[0031] Izraz „cikloalkil“ se odnosi na monociklični ili policiklični nearomatični radikal koji sadrži ugljenik i vodonik, i može biti zasićen ili delimično nezasićen. Cikloalkilne grupe obuhvataju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma u prstenu (tj., C3-C10 cikloalkil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „3 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „3 do 10 atoma ugljenika“ označava da cikloalkil grupa može da se sastoji od 3 atoma ugljenika prstena, 4 atoma ugljenika prstena, 5 atoma ugljenika prstena, itd, do i uključujući 10 atoma ugljenika prstena. U nekim otelotvorenjima, to je C3-C5 cikloalkil radikal. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju sledeće grupe: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklooseptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, cikloalkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.`
[0032] Izraz „heterociklil“ ili „heterocikloalkil“ se odnosi na stabilan i ne potpuno aromatičan 3- do 18-člani radikal prstena (tj. C3-C18 heterocikloalkil) koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika prstena i od jednog do šest heteroatoma prstena izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „3 do 18“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „3 do 18 atoma prstena“ znači da heterocikloalkil grupa može da se sastoji od 3 atoma prstena, 4 atoma prstena, itd., do i uključujući 18 atoma prstena. U nekim otelotvorenjima, to je C5-C10 heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima, to je C4-C10 heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima, to je C3-C10 heterocikloalkil. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, heterocikloalkilni radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati spojene ili premošćene sisteme prstena. Heteroatomi u heterocikloalkil radikalu mogu biti opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, mogu opciono biti kvaternizovani. Heterocikloalkil radikal može biti delimično ili potpuno zasićen. Heterocikloalkil može biti vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri takvih heterocikloalkil radikala uključuju 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridine, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroisohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroisoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, heterocikloalkil deo je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0033] Izrazi „heteroalkil“, „heteroalkenil“ i „heteroalkinil“ obuhvataju opciono supstituisane alkil, alkenil i alkinil radikale, koji imaju jedan ili više atoma skeletnog lanca izabranih od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili njihove kombinacije. Može se dati numerički raspon, koji se odnosi na ukupnu dužinu lanca. Na primer, C3-C4 heteroalkil ima dužinu lanca od 3-4 atoma. Na primer, -CH2OCH2CH3radikal se označava kao „C4 heteroalkil“, koji uključuje heteroatom u opisu dužine lanca atoma. Veza sa ostatkom molekula je preko ugljenika u heteroalkilnom lancu. Heteroalkil može biti supstituisani alkil. Ista definicija se odnosi na heteroalkenil ili heteroalkinil. Ukoliko nije drugačije navedeno u specifikaciji, heteroalkil grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tRa(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0034] Izraz „amino“ ili „amin“ se odnosi na -NH2radikalnu grupu,
[0035] Izraz „aciloksi“ se odnosi na R(C=O)O- radikal, gde je R alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, koji su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, to je C2-C4 aciloksi radikal, gde se C2-C4 odnosi na ukupan broj, tj. 1-3 atoma lanca ili prstena alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril ili heterocikloalkil deo aciloksi grupe plus karbonil ugljenik acila, tj. atomi prstena ili lanca plus karbonil. Ako je R radikal heteroaril ili heterocikloalkil, atomi hetero prstena ili lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, R aciloksi grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde svaki od R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0036] Izraz „alkenil“ se odnosi na ravnu ili razgranatu radikalnu grupu ugljovodoničnih lanaca koja sadrži atome ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, i koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj. C2-C10 alkenil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „2 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „2 do 10 atoma ugljenika“ znači da alkenil grupa može da sadrži 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkenil sadrži dva do osam atoma ugljenika (tj. C2-C8 alkenil). U drugim otelotvorenjima, alkenil sadrži dva do pet atoma ugljenika (tj., C2-C5 alkenil). Alkenil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj. vinil), prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkenil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde svaki od R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0037] Izraz „alkinil“ se odnosi na ravnu ili razgranatu radikalnu grupu ugljovodoničnih lanaca koja sadrži atome ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, i koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj. C2-C10 alkinil). U nekim otelotvorenjima, alkinil grupa može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Kad god se ovde pojavljuje, numerički raspon kao što je „2 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr. „2 do 10 atoma ugljenika“ znači da alkinil grupa može da sadrži 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika (tj. C2-C8 alkinil). U drugim otelotvorenjima, alkinil ima dva do pet atoma ugljenika (tj. C2-C5 alkinil). Alkinil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil. Ako nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril.
[0038] Izraz „alkilamino“ se odnosi na hemijski deo sa formulom -N(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, i najmanje jedan R<a>nije vodonik. Dva R<a>mogu opciono da formiraju 3-8-člani prsten.
[0039] Izraz „amid“ ili „amido“ se odnosi na hemijski deo sa formulom -C(=O)N(R<a>)2or -Nr<a>C(=O)R<a>, gde je svaki od R<a>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterocikloalkil. Dva R<a>, zajedno sa atomima na koje su vezani, opciono formiraju 5-10-člani prsten. U nekim otelotvorenjima, to je C1-C4 amido ili amidni radikal, koji uključuje amid karbonil u ukupnom broju ugljenika u radikalu. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, amido grupa je opciono supstituisana nezavisno jednim ili više supstituenata kao što je ovde opisano za alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil. Aminokiselina ili peptidni molekul mogu biti vezani za jedinjenje koje ima aminsku ili karboksilnu grupu, čime se formira prolek. Postupci i specifične grupe za izradu takvih amida su poznate stručnjacima i lako se mogu naći u referentnim izvorima kao što su Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
[0040] „Karboksaldehid“ se odnosi na -(C=O)H radikal.
[0041] „Karboksilna kiselina“ se odnosi na -(C=O)OH radikal.
[0042] „Ester“ se odnosi na hemijski radikal formule-C(=O)OR, gde je R izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heteroalkil (vezan preko ugljenika prstena). Hidroksi ili karboksilna kiselina u jedinjenjima koja su ovde opisana mogu da se esterifikuju. Postupci i specifične grupe za izradu takvih estara su poznate stručnjacima i lako se mogu naći u referentnim izvorima kao što su Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. Ukoliko nije drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, estarska grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(=O)-R<a>, -OC(=O)OR<a>, -OC(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)2, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)S(=O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -N(R<a>)S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(=O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), -OPO3WY (gde su W i Y nezavisno vodonik, metil, etil, alkil, litijum, natrijum ili kalijum) ili -OPO3Z (gde Z je kalcijum, magnezijum ili gvožđe), gde svaki od R<a>je nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril.
[0043] „Imino“ se odnosi na =N-R<a>radikal, gde je R<a>vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, cijano, aril, heterocikloalkil ili heteroaril.
[0044] „Izocijanato“ se odnosi na -NCO radikal.
[0045] „Izotiocijanato“ se odnosi na -NCS radikal.
[0046] „Merkaptil“ se odnosi na (alkil)S- ili (H)S-radikal.
[0047] „Deo“ se odnosi na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijske grupe su često prepoznate kao hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili pridruženi molekulu.
[0048] „Hidroksi“ se odnosi na -OH radikal.
[0049] „Oka“ se odnosi na -O- radikal.
[0050] „Okso“ se odnosi na = O radikal.
[0051] „Nitro“ se odnosi na -NO2radikal.
[0052] „Oksim“ se odnosi na -C(=N-OH)-R radikal, gde je R vodonik ili alkil.
[0053] „Sulfinil“ se odnosi na -S(=O)-R radikal, gde je R izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heterociklil (vezan preko ugljenika prstena). U nekim otelotvorenjima R je fluoroalkil.
[0054] „Sulfoksil“ se odnosi na -S(=O)2OH radikal.
[0055] „Sulfonat“ se odnosi na -S(=O)2-OR radikal, gde je R izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroalkil, heteroaril (vezan preko ugljenika prstena) i heteroalkil (vezan preko ugljenika prstena). R grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata opisanih za alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril.
[0056] „Tiocijanato“ se odnosi na -CNS radikal.
[0057] „Tiokso“ se odnosi na =S radikal.
[0058] „Supstituisani“ označava da pomenuta grupa može biti supstituisana sa jednom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih iz grupe koju čine acil, alkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonil, ester, tiocarbonil, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, perhaloalkil, perfluoroalkil, fosfat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, sulfoksiminil, alkilamino, i amino, i njihovi zaštićeni derivati. Sami supstituenti mogu biti supstituisani, na primer, cikloalkil supstituent može imati halogenid supstituisan u jednom ili više ugljenika prstena. Zaštitne grupe koje mogu da formiraju zaštitne derivate gore navedenih supstituenata su poznate stručnjacima u oblasti i mogu se naći u referencama kao što su Greene i Wuts citirani ovde.
[0059] Izraz „opcion“ ili „opciono“ označava da se opisani događaj ili okolnost može ali ne mora pojaviti, i uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, „alkil opciono supstituisan sa“ obuhvata i „alkil“ i „alkil“ supstituisan sa grupama kao što je ovde definisano. Stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti, u odnosu na bilo koju grupu koja sadrži jedan ili više supstituenata, da takve grupe nemaju za cilj da uvedu bilo koju supstituciju ili obrazac supstitucije koji bi bio neprihvatljiv stručnjaku.
[0060] Postupci i formulacije koje su ovde opisane uključuju upotrebu kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi), ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja imaju ovde opisanu strukturu. Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u nesolvatnim kao i solvatnim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda ili etanol. Solvatni oblici ovde predstavljenih jedinjenja se takođe smatraju ovde opisanim.
[0061] Ovde opisana jedinjenja mogu pokazivati svoju prirodnu izotopnu zastupljenost, ili se jedan ili više atoma može veštački obogatiti određenim izotopom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predmetni pronalazak treba da obuhvati sve pogodne izotopne varijante ovde opisanih jedinjenja. Na primer, vodonik ima tri izotopa koji se javljaju u prirodi<1>H (protijum),<2>H (deuterijum), i<3>H (tricijum). Protijum je najzastupljeniji izotop u prirodi. Obogaćivanje deuterijuma može omogućiti određene terapeutske prednosti, kao što je povećanje in vivo polu-života i/ili izloženosti, ili može da pruži jedinjenje korisno za istraživanje in vivo puteva eliminacije leka i metabolizma. Izotopski obogaćena jedinjenja mogu biti pripremljena konvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u Šemama i Primerima nastavku upotrebom odgovarajućih izotopno obogaćenih reagensa i/ili međuproizvoda. pogledati PPleiss i Voger, Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, Vol. 7, Wiley, ISBN-10: 0471495018, objavljeno 14. marta, 2001.
[0062] Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde opisani hemijski entiteti mogu uključivati, kada je to moguće, njihove optičke izomere, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, smeše enantiomera, uključujući racemate, smeše dijastereomera i druge njihove smeše, u meri u kojoj mogu biti napravljene od strane stručnjaka u oblasti rutinskim eksperimentima. U tim situacijama, pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, tj. optički aktivni oblici, mogu se dobiti asimetričnom sintezom ili rastvaranjem racemata ili smeša dijastereomera. Rastvaranje racemata ili smeša dijastereomera, ako je potrebno, može se postići, na primer, konvencionalnim postupcima kao što je kristalizacija u prisustvu rastvarača, ili hromatografijom, koristeći, na primer, kolinu hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC). Pored toga, i hemijski entiteti koji imaju dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili dvostruke veze ugljenik-azot mogu postojati u Z- ili E-obliku (ili cis- ili trans-oblik). Osim toga, neki hemijski entiteti mogu postojati u različitim tautomernim oblicima. Ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da ovde opisani hemijski entiteti uključe sve Z-, E- i tautomerne oblike.
[0063] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ označava da je hemijski entitet, kao što je jedinjenje, nosač, aditiv ili so, prihvatljiv za davanje pacijentu.
[0064] Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih baza ili kiselina, uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Soli izvedene iz neorganskih baza mogu biti izabrane, na primer, od aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra, gvožđa, metala koji sadrže gvožđe, litijuma, magnezijuma, manganskih, manganovih, kalijumovih, natrijumovih i cinkovih soli. Dalje, na primer, farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz neorganskih baza mogu biti izabrane od amonijumovih, kalcijumovih, magnezijumovih, kalijumovih i natrijumovih soli. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza mogu biti izabrane, na primer, od soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kofein, holin, N, N'-dibenziletilen-diamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin piperazina, piperidina, poliaminske smole, prokain, purin, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i trometamin.
[0065] Kada su ovde opisani hemijski entiteti bazni, soli se mogu pripremiti upotrebom najmanje jedne farmaceutski prihvatljive kiseline, odabrane od neorganskih i organskih kiselina. Takva kiselina može biti izabrana, na primer, iz sirćetne, benzensulfonske, benzojeve, kamforsulfonske, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glutaminske, bromovodične, hlorovodonične, izetionske, mlečne, maleinske, jabučne, bademove, metansulfonske, galaktarinske, azotne, pamoinske, pantotenske, fosforne, sukcinatne, sumporne, vinske, trifluorosirćetne kiseline i p-toluensulfonske kiseline. U nekim otelotvorenjima, ova kiselina može biti izabrana, na primer, od limunske, bromovodonične, hlorovodonične, maleinske, fosforne, sumporne, fumarne i vinske kiseline.
[0066] Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“, kako se ovde koristi, označava razblaživač, ekscipijent, materijal za inkapsulaciju ili pomoćnik formulacije, koji može biti netoksičan, i inertan, koji ne može imati neželjeno dejstvo na pacijenta, poželjno sisara, poželjnije na čoveka ili koji može biti pogodan za isporuku aktivnog agensa na ciljano mesto, bez uticaja na aktivnost agensa.
[0067] Izraz „enantiomerni višak“, kako se ovde koristi, je procenat viška jednog enantiomera u poređenju sa onim za drugi enantiomer u smeši, i može se izračunati korišćenjem sledeće jednačine: enantiomerni višak = ((R-S) / (R+S)) x 100 = %(R*)- %(S*), gde su R i S broj molova svakog enantiomera u smeši, i R* i S* su odgovarajući molski udeli enantiomera u smeši. Na primer, za smešu sa 87% R enantiomera i 13% S enantiomera, enantiomerni višak je 74%.
[0068] Izraz „efikasna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“ se odnosi na količinu ovde opisanog jedinjenja ili farmaceutskog sastava koja je dovoljna da utiče na željenu primenu, uključujući tretman bolesti, kao što je ilustrovano u nastavku. Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti od željene primene (in vitro ili in vivo), ili pacijenta i stanje bolesti koja se tretira, npr. težina i starost pacijenta, težina stanja bolesti, način primene, što se lako može odrediti od strane stručnjaka u ovoj oblasti. Specifična doza će varirati u zavisnosti od, na primer, određenih izabranih jedinjenja, režima doziranja koji će se pratiti, da li se daje u kombinaciji sa drugim agensima, vremena primene, tkiva na koje se daje, i fizičkog sistema za oslobađanje u kom se nosi.
[0069] Izraz „oko“ se odnosi na ± 10% od navedenog broja ili vrednosti.
[0070] Sledeće skraćenice i izrazi imaju naznačena značenja kroz ovu specifikaciju:
DAST = dietilaminosumpor trifluorid
DCM = dihlorometan
MTBE = metil t-butil eter
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
NBS = N-Bromosukcinimid
NMP = N-Metil-2-pirolidon
e.e. ili ee = enantiomerni višak
PPTS = piridinium p-toluensulfonat
DMAP = 4-dimetilaminopiridin
DMF = N,N-dimetilformamid
Jedinjenja
[0071] Kada je „ “ nacrtano preko veze, to označava gde dolazi do prekida veze ili vezivanja. Na primer, u hemijskoj strukturi prikazanoj u nastavku,
R1grupa jje vezana za para položaj fluorofenilnog prstena preko jednostruke veze. Kada je R1fenil, može takoše biti nacrtan kao
[0072] Primer talasaste linije," “ označava vezu sa nedefinisanom stereohemijom. Tako
predstavlja smešu
[0073] Kada je veza nacrtana preko prstena, to znači supstituciju na nespecifičnom atomu ili položaju prstena. Na primer, u strukturi prikazanoj u nastavku,
R2može biti vezan za bilo koji od -CH2- u petočlanom prstenu.
[0074] Kako je opisano ovde, predmetno obelodanjenje pruža jedinjenje koje ima strukturu Formule I
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R1je aril ili heteroaril;
R2je nitro, karboksaldehid, karboksilna kiselina, ester, amido, cijano, halo, sulfonil ili alkil;
R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, alkilamino, karboksaldehid, karboksilna kiselina, oksim, ester, amido ili acil, ili R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil; i
R5je vodonik, halo ili alkil.
[0075] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril. U nekim daljim slučajevima, R1je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, alkil, alkoksi, i cijano. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0076] U nekim slučajevima, R1je
gde aril prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano, halo, alkil i alkoksi. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0077] U nekim slučajevima, R1je
gde X je N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi. U daljem slučaju, R6je cijano, halo, C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksi.
[0078] U nekim slučajevima, R1je piridil N-oksid. U daljem slučaju, piridil N-oksid je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0079] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril. U daljem slučaju, biciklični heteroaril je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0080] U nekim slučajevima, R1je izabran iz grupe koju čine:
i prsteni specifikovani za R1mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih za aril i heteroaril. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0081] U nekim slučajevima, R2je cijano, halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je fluoro, hloro, bromo ili jodo. U nekim slučajevima, R2je fluoroalkil. U nekim daljim slučajevima, R2je -CH2F, -CHF2, ili -CF3.
[0082] U nekim slučajevima, R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil ili acil; ili R2/R3i atomi za koje su vezani mogu opciono da formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom. U daljem slučaju, R3je halo, cijano ili alkil.
[0083] U još jednom daljem slučaju, R3je -(CH2)nOH, gde n je 1, 2, ili 3. U još daljem slučaju, n je 1.
[0084] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbocikl sa barem jednim sp<3>ugljenikom. Reprezentativna jedinjenja sa karbociklom uključuju naredno:
gde karbocikl formiran spajanjem R2i R3može opciono biti supstituisan sa članovima grupe koju čine fluoro, hloro, hidroksi, alkil, ili heteroalkil. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0085] U nekim slučajevima, R3je vodonik, R4je -S(=O)2Raili -S(=O)(=NRb)Rc, gde Raje fluoroalkil, Rbje vodonik, cijano ili alkil i Rcje alkil. U daljem slučaju, R1je izabran iz grupe koju čine
gde:
X je N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi; i
može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano, halo, alkil i alkoksi. U daljem slučaju, alkil je C1-C4 alkil. U drugom daljem slučaju, alkoksi je C1-C4 alkoksi.
[0086] U nekim slučajevima, R4je halo, cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0087] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3. U još daljem slučaju, Raje metil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom.
[0088] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano, ili alkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3.
[0089] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svaki Raje nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, i barem jedan Raje vodonik. U daljem slučaju, oba Rasu vodonik. U drugom daljem slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4 alkil.
[0090] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0091] U nekim slučajevima, R5je vodonik. U nekim drugim slučajevima, R5je C1-C4 alkil. U daljem slučaju, R5je metil.
[0092] U nekim slučajevima, svaki od R2i R3je nezavisno alkil i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0093] U nekim slučajevima, R3je -CH2OH. U daljem slučaju, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil i R5je vodonik. U još daljem slučaju, R2je cijano, halo, ili alkil.
[0094] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril; R2je nitro, halo, cijano ili alkil; R3je halo, cijano ili alkil; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2,-S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3. U još daljem slučaju, R5je vodonik.
[0095] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril; R2je nitro, halo, cijano ili alkil; R3je halo, cijano ili alkil; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; i R5je vodonik.
[0096] U nekim slučajevima, R1je fenil, monociklični heteroaril, ili biciklični heteroaril; R2je halo, cijano ili alkil; R3je halo, cijano ili alkil; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik; i R3je -CH2OH.
[0097] U nekim slučajevima, R2i R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>ugljenik; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; i R5je vodonik. U daljem slučaju, R1je fenil ili monociklični heteroaril. U drugom daljem slučaju, R1je biciklični heteroaril.
[0098] Kako je opisano ovde, predmetno obelodanjenje takođe pruža jedinjenje koje ima strukturu Formule IIa
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R2je nitro, karboksaldehid, karboksilna kiselina, ester, amido, cijano, halo, sulfonil ili alkil;
R3je vodonik, halo, cijano, oksim, alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, alkilamino ili acil, ili R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil.
X je N ili CR7;
R6je cijano, halo, alkil, ili alkoksi; i
R7je vodonik, cijano, halo, alkil, ili alkoksi.
[0099] U nekim slučajevima, R2je cijano, halo, ili alkil. U nekim slučajevima, R2je halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je fluoro, hloro, bromo, ili jodo. U nekim slučajevima, R2je fluoroalkil. U nekim daljim slučajevima, R2je -CH2F, -CHF2, ili -CF3.
[0100] U nekim slučajevima, R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil, ili acil; ili R2/R3i atomi za koje su vezani mogu opciono da formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom.
[0101] U nekim slučajevima, R3je halo, cijano, ili alkil. U daljem slučaju, R3je -(CH2)nOH, gde n je 1, 2 ili 3.
[0102] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbocikl sa barem jednim sp<3>ugljenikom. Reprezentativna jedinjenja sa karbociklom uključuju naredno:
gde karbocikl formiran spajanjem R2i R3može opciono biti supstituisan sa članovima grupe koju čine fluoro, hloro, hidroksi, alkil, ili heteroalkil. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0103] U nekim slučajevima, R3je vodonik, R4je -S(=O)2Raili -S(=O)(=NRb)Ra, gde Raje fluoroalkil i Rbje vodonik, cijano, ili alkil.
[0104] U nekim slučajevima, R4je halo, cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil.
[0105] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3. U još daljem slučaju, Raje metil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom.
[0106] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano, ili alkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3.
[0107] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svaki Raje nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, i barem jedan Raje vodonik. U daljem slučaju, oba Rasu vodonik. U drugom daljem slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4 alkil.
[0108] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0109] U nekim slučajevima, R5je vodonik. U nekim drugim slučajevima, R5je C1-C4 alkil. U daljem slučaju, R5je metil.
[0110] U nekim slučajevima, R6je cijano, halo, C1-C4 alkil, ili C1-C4 alkoksi.
[0111] U nekim slučajevima, R7je vodonik, cijano, halo, C1-C4 alkil, ili C1-C4 alkoksi.
[0112] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbocikl sa barem jednim sp<3>ugljenikom i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil.
[0113] U nekim slučajevima, R3je -CH2OH i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R2je halo, cijano, ili alkil. U još daljem slučaju, R5je vodonik.
[0114] U nekim slučajevima, R2je halo, cijano ili alkil; R3je -CH2OH; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil; R5je vodonik; X je N ili CR7; R7je halo, cijano ili C1-C4 alkil; i R6je halo, cijano ili C1-C4 alkil. U daljem slučaju, R4je izabrani iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0115] Kako je opisano ovde, predmetno obelodanjenje takođe pruža jedinjenje koje ima strukturu Formule IIb
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R2je nitro, karboksaldehid, karboksilna kiselina, ester, amido, cijano, halo, sulfonil, ili alkil;
R3je vodonik, halo, cijano, oksim, alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, alkilamino, ili acil; ili R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil;
n je 1, 2, 3, ili 4; i
Rc je vodonik, cijano, halo, alkil ili alkoksi.
[0116] U nekim slučajevima, R2je cijano, halo, ili alkil. U nekim slučajevima, R2je halo ili alkil. U nekim slučajevima, R2je fluoro, hloro, bromo, ili jodo. U nekim slučajevima, R2je fluoroalkil. U nekim daljim slučajevima, R2je -CH2F, -CHF2ili -CF3.
[0117] U nekim slučajevima, R3je vodonik, halo, cijano, alkil, heteroalkil, ili acil; ili R2/R3i atomi za koje su vezani mogu opciono da formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>hibridizovanim ugljenikom. U daljem slučaju, R3je halo, cijano ili alkil. U još jednom daljem slučaju, R3je -(CH2)nOH, gde n je 1, 2 ili 3.
[0118] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6- člani karbocikl sa barem jednim sp<3>ugljenikom. Reprezentativna jedinjenja sa karbociklom uključuju naredno:
gde karbocikl formiran spajanjem R2i R3može opciono biti supstituisan sa fluoro, hloro, hidroksi, alkil ili heteroalkil. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0119] U nekim slučajevima, R3je vodonik, R4je -S(=O)2Raili -S(=O)(=NRb)Rd, gde Raje fluoroalkil, Rbje vodonik, cijano ili alkil i Rdje alkil.
[0120] U nekim slučajevima, R4je halo, cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil. U nekim slučajevima, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil.
[0121] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3. U još daljem slučaju, Raje metil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom.
[0122] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde je Raalkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano, ili alkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3.
[0123] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svaki Raje nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, ili heterocikloalkil; i barem jedan Raje vodonik. U daljem slučaju, oba Rasu vodonik. U drugom daljem slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4 alkil.
[0124] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0125] U nekim slučajevima, R5je vodonik. U nekim drugim slučajevima, R5je C1-C4 alkil. U daljem slučaju, R5je metil.
[0126] U nekim slučajevima, R3je -CH2OH i R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R2je halo, cijano, ili alkil. U još daljem slučaju, R5je vodonik.
[0127] U nekim slučajevima, R2je halo, cijano, ili alkil; R3je -CH2OH; R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil; R5je vodonik; i Rcje halo, cijano, ili alkil. U daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0128] U nekim slučajevima, R2/R3i atomi za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani karbocikl sa barem jednim sp<3>ugljenikom i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3. U još daljem slučaju, R5je vodonik.
[0129] U nekim slučajevima, Rc je cijano, halo, C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksi.
[0130] U jednom aspektu, predmetni pronalazak pruža jedinjenje koje ima strukturu Formule III
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
n je 1, 2, 3 ili 4;
R1je fenil ili piridil, gde je navedeni fenil ili piridil supstituisan sa barem jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano;
R4je cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili nesupstituisan alkil;
R8je vodonik, hidroksi, nesupstituisan alkoksi, nesupstituisan alkilamino, ili amino;
R9je vodonik, nesupstituisan alkil, nesupstituisan alkenil, ili nesupstituisan alkinil, ili R8i R9u kombinaciji formiraju okso ili oksim; i
svaki od R10je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, hidroksi, i nesupstituisan alkil; ili dva Rio i atomi ugljenika za koje su vezani formiraju 3- do 8-člani nesupstituisan cikloalkil ili nesupstituisan heterocikloalkil.
[0131] U daljem otelotvorenju, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil.
[0132] U nekim otelotvorenjima, R4je -S(=O)2Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil. U daljem otelotvorenju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3. U još jednom daljem otelotvorenju, Raje metil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom.
[0133] U nekim otelotvorenjima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano, ili alkil. U daljem otelotvorenju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3.
[0134] U nekim otelotvorenjima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svaki od Ranezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, i barem jedan Raje vodonik. U daljem otelotvorenju, oba Rasu vodonik. U drugom daljem otelotvorenju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4 alkil.
[0135] U nekim otelotvorenjima, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0136] U nekim otelotvorenjima, R8je hidroksi ili amino. U daljem otelotvorenju, R8je hidroksi. U drugom daljem otelotvorenju, R8je amino.
[0137] U nekim otelotvorenjima, R10je fluoro. U daljem otelotvorenju, n je 1, 2 ili 3.
[0138] U nekim otelotvorenjima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil, i R8je hidroksi ili amino. U daljem otelotvorenju, R9je vodonik. U drugom daljem otelotvorenju, R10je fluoro. U još jednom daljem otelotvorenju, n je 1, 2 ili 3.
[0139] U nekim otelotvorenjima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; Rio je fluoro; n je 1, 2 ili 3; i R5je vodonik. U daljem otelotvorenju, R9je vodonik.
[0140] U nekim otelotvorenjima, R8je hidroksi ili amino i R9je vodonik. U daljem otelotvorenju, Rio je fluoro. U još jednom daljem otelotvorenju, n je 1, 2 ili 3.
[0141] U nekim otelotvorenjima, R8je hidroksi ili amino, R9je vodonik, Rio je fluoro, n je 1, 2 ili 3, i R5je vodonik. U daljem otelotvorenju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0142] Kako je opisano ovde, predmetno obelodanjenje takođe pruža jedinjenje koje ima strukturu Formule IVa, IVb, IVc ili IVd:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
R1je aril ili heteroaril;
R4je nitro, halo, cijano, alkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil; i
R8je vodonik, hidroksi, alkoksi, alkilamino ili amino.
[0143] U nekim slučajevima, R1je monociklični aril ili monociklični heteroaril. U nekim daljim slučajevima, R1je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, alkil, alkoksi, i cijano. U daljem slučaju, R1je
gde aril prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano, halo, alkil, i alkoksi. U drugom daljem slučaju, R1je
gde X je N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil, ili alkoksi.
[0144] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril koji ima barem jedan N atom.
[0145] U nekim slučajevima, R1je izabran iz grupe koju čine:
i prsteni specifikovani za R1mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih za aril i heteroaril. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0146] U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R4je fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil.
[0147] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluoroalkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3. U još daljem slučaju, Raje metil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom.
[0148] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano, ili alkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluoroalkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3.
[0149] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svaki Raje nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, i barem jedan Raje vodonik. U daljem slučaju, oba Rasu vodonik. U drugom daljem slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4 alkil.
[0150] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0151] U nekim slučajevima, R5je vodonik ili alkil. U nekim drugim slučajevima, R5je alkil. U daljem slučaju, R5je C1-C4 alkil.
[0152] U nekim slučajevima, R8je hidroksi. U nekim drugim slučajevima, R8je amino.
[0153] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R5je vodonik. U drugom daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0154] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U daljem slučaju, R8je hidroksi. U drugom daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0155] U nekim slučajevima, R1je fenil, ili monociklični heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R5je vodonik. U drugom daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0156] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U daljem slučaju, R8je hidroksi. U drugom daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0157] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U daljem slučaju, R5je vodonik. U drugom daljem slučaju, R5je alkil. U još daljem slučaju, R5je C1-C4 alkil.
[0158] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U daljem slučaju, R5je vodonik. U drugom daljem slučaju, R5je alkil. U još daljem slučaju, R5je C1-C4 alkil.
[0159] Kako je opisano ovde, predmetno obelodanjenje takođe pruža jedinjenje koje ima strukturu Formule Va, Vb, Vc ili Vd::
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
R1je aril ili heteroaril;
R4je halo, cijano, alkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil;
R5je vodonik, halo ili alkil; i
R8je hidroksi ili amino.
[0160] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril. U nekim daljim slučajevima, R1je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, alkil, alkoksi, i cijano. U daljem slučaju, R1je
gde aril prsten može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano, halo, alkil, ili alkoksi. U drugom daljem slučaju, R1je
gde X je N ili CR7, R6je cijano, halo, alkil, ili alkoksi, i R7je vodonik, cijano, halo, alkil, ili alkoksi.
[0161] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril.
[0162] U nekim slučajevima, R1je izabran iz grupe koju čine:
i prsteni specifikovani za R1mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih za aril i heteroaril. U daljem slučaju, supstituenti su izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i cijano.
[0163] U nekim slučajevima, R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil.
[0164] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3. U još daljem slučaju, Raje metil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom.
[0165] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)(=NRb)Ra, gde Raje alkil ili cikloalkil i Rbje vodonik, cijano, ili alkil. U daljem slučaju, Raje C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jedinim ili više fluorom. Odgovarajući primeri fluorom supstituisanog C1-C4 alkila uključuju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, i -CF2CH3.
[0166] U nekim slučajevima, R4je -S(=O)2-N(Ra)2, gde je svaki Raje nezavisno vodonik, alkil, heteroalkil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, i barem jedan Raje vodonik. U daljem slučaju, oba Rasu vodonik. U drugom daljem slučaju, jedan Raje vodonik i drugi Raje C1-C4 alkil.
[0167] U nekim slučajevima, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0168] U nekim slučajevima, R5je vodonik ili alkil. U nekim drugim slučajevima, R5je alkil. U daljem slučaju, R5je C1-C4 alkil.
[0169] U nekim slučajevima, R8je hidroksi. U nekim drugim slučajevima, R8je amino.
[0170] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R5je vodonik. U još daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0171] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U daljem slučaju, R8je hidroksi. U još daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0172] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril i R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil. U daljem slučaju, R5je vodonik. U još daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=NCN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0173] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfonil, sulfinil, ili sulfoksiminil; R8je hidroksi ili amino; i R5je vodonik. U daljem slučaju, R8je hidroksi. U još daljem slučaju, R4je izabran iz grupe koju čine -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, i -S(=O)(=N-CN)CF3.
[0174] U nekim slučajevima, R1je fenil ili monociklični heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U daljem slučaju, R5je vodonik. U drugom daljem slučaju, R5je alkil. U još daljem slučaju, R5je C1-C4 alkil.
[0175] U nekim slučajevima, R1je biciklični heteroaril i R8je hidroksi ili amino. U daljem slučaju, R5je vodonik. U drugom daljem slučaju, R5je alkil. U još daljem slučaju, R5je C1-C4 alkil.
[0176] U nekim slučajevima, jedinjenje bilo koje Formule Va-Vd ima enantiomerni višak od najmanje oko 80%, najmanje oko 81%, najmanje oko 82%, najmanje oko 83%, najmanje oko 84%, najmanje oko 85%, najmanje oko 86%, najmanje oko 87%, najmanje oko 88%, najmanje oko 89%, najmanje oko 90%, najmanje oko 91%, najmanje oko 92%, najmanje oko 93%, najmanje oko 94%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili čak i više. U nekim slučajevima, jedinjenje bilo koje Formule Va-Vd ima enantiomerni višak od oko 80%, oko 81%, oko 82%, oko 83%, oko 84%, oko 85%, oko 86%, oko 87%, oko 88%, oko 89%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, ili oko 99%.
[0177] Kako je opisano ovde, predmetno obelodanjenje pruža jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koju čine naredna jedinjenja:
Postupak upotrebe
[0178] Ovde opisani hemijski entiteti su korisni za tretman, ili u pripremi leka za tretman HIF-2α posredovanih bolesti, uključujući rak. Uloga HIF-2α u tumorogenezi i progresiji tumora uključena je u mnoge vrste raka kod ljudi. Jedna od najjačih veza između aktivnosti HIF-2α i bolesti je u raku bubrežnih ćelija (RCC), uključujući i rak bubrežnih ćelija (ccRCC) (pregledano kod Shen i Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013). Više od osamdeset procenata ccRCC ima defektni VHL bilo kroz brisanje, mutaciju ili post-translacijsku modifikaciju. Neispravan VHL u ccRCC rezultuje konstitutivno aktivnim HIF-α proteinima bez obzira na nivo kiseonika. Serija studija koje koriste pristup dobitka funkcije i gubitka funkcije u ksenograft mišjim modelima jasno su pokazale da je HIF-2α ključni onkogenski supstrat za VHL (Kondo, i dr. Cancer Cell 1: 237-246, 2002; Kondo, i dr. PLoS Biology 1: 439-444, 2002; Maranchi, i dr. Cancer Cell 1: 247-255, 2002; Zimmer, i dr. Mol. Cancer Res 2: 89-95, 2004). U ovim istraživanjima, biološko obaranje HIF-2α u VHL-nultim tumorima inhibiralo je stvaranje tumora na način analogan ponovnom uvođenju VHL. I, prekomerno eksprimiranje HIF-2α prevazilazi ulogu supresije tumora kod VHL. Pored toga, polimorfizam jednog nukleotida u HIF-2α koji je učinio HIF-2α refraktornim na PHD-posredovanu degradaciju povezan je sa povećanim rizikom od raka bubrega. Osim toga, imunohistokemijske analize morfološki normalnih tubularnih ćelija bubrega pokazuju HIF aktivaciju, čime se podržava rana, dominantna patološka uloga u bolesti (Mandriota, i dr. Cancer Cell 1: 459-468, 2002; Raval, i dr. Mol. Cell. Biol. 25: 5675-5686, 2005).Pored njihove uloge u iniciranju tumora, VHL-HIF-2α osa je uključena u metastaze ccRCC tumora (Vanharanta i dr. Nature Medicine 19: 50-59, 2013). Genetičke studije o HIF-1α dovele su do hipoteze da HIF-1α deluje kao supresor tumora kod raka bubrega. HIF-1α se nalazi na često obrisanom hromozomu u ccRCC i brisanje HIF-1α povećava rast tumora kod miševa (pregledano kod Shen i Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18- 25, 2013). Uzeti zajedno, ovi podaci u velikoj meri podržavaju potencijalnu terapeutsku korisnost HIF-2α ciljanih agenasa za tretman ccRCC.
[0179] VHL bolest je autozomni dominantni sindrom koji ne samo da predisponira pacijente na rak bubrega (~70% rizika tokom života), već i na hemangioblastome, feohromocitom i neuroendokrine tumore pankreasa. VHL bolest dovodi do tumora sa konstitutivno aktivnim HIF-α proteinima sa većinom ovih zavisnih od aktivnosti HIF-2α (Maher, i dr. Eur. J. Hum. Genet.19: 617-623, 2011). HIF-2α je povezan sa rakom mrežnjače, nadbubrežne žlezde i pankreasa kroz VHL i aktivirajuće mutacije. Nedavno su identifikovane mutacije HIF-2α za pojačanje funkcije u eritrocitozi i paragangliomi sa policitemijom (Zhuang, i dr. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, i dr. NEJM 358: 162-168, 2008; and Percy, i dr. Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012). Značajno, pokazalo se da veliki broj poznatih HIF-2α ciljanih genskih proizvoda (na primer., VEGF, PDGF i ciklin D1) igra ključnu ulogu u rakovima koji potiču od bubrega, jetre, debelog creva, pluća i mozga. U stvari, terapije koje su usmerene protiv jednog od ključnih HIF-2α regulisanih genskih proizvoda, VEGF, su odobrene za tretman ovih rakova.
[0180] Zbog slabe vaskularizacije, intratumorsko okruženje brzo rastućih tumora je normalno hipoksično, stanje koje aktivira HIF-α koji podržava preživljavanje i proliferaciju tumorskih ćelija. Studije su pokazale korelaciju između prekomernog eksprimiranja HIF-2α i loše prognoze kod višestrukih rakova, uključujući astrocitom, dojke, cervikalni, kolorektalni, glioblastom, gliom, glave i vrata, hepatocelularni, ne-malih ćelija pluća, melanom, neuroblastom, jajnika i prostate, time pružajući podršku za HIF-2α kao terapeutski cilj za ove bolesti (pregledano kod Keith, i dr. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Takođe, epigenetička inaktivacija VHL eksprimiranja i stoga konstitutivna aktivacija HIF-α proteina je otkrivena u mnogim vrstama raka, uključujući RCC, multipli mijelom, retinoblastom, NSCLC, endokrine tumore pankreasa, rak skvamoznih ćelija, akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i ezofagealni skvamozni rak ćelija (pregledano kod Nguyen, i dr. Arch. Pharm. Res 36: 252-263, 2013).
[0181] Specifično, pokazano je da HIF-2α igra važnu ulogu u APC mutantnom kolorektalnom raku kroz kontrolu gena uključenih u proliferaciju, korišćenja gvožđa i upala (Xue, i dr. Cancer Res 72: 2285-2293, 2012; and Xue and Shah, Carcinogenesis 32: 163-169, 2013). U hepatocelularnom raku (HCC), obaranje HIF-2α u pretkliničkim modelima smanjilo je eksprimiranje VEGF i ciklin D1 gena kako in vitro tako i in vivo, što dovodi do inhibicije proliferacije ćelija i rasta tumora (He, i dr. Cancer Sci. 103: 528-534, 2012). Pored toga, pedeset procenata NSCLC pacijenata ima prekomerno eksprimiranje HIF-2α proteina, koji je u korelaciji sa eksprimiranjem VEGF, i što je najvažnije lošim opštim preživljavanjem. HIF-1α je takođe prekomerno eksprimiran kod mnogih pacijenata sa rakom pluća. Međutim, za razliku od HIF-2α, eksprimiranje HIF-1α ne korelira sa smanjenim ukupnim preživljavanjem (Giatromanolaki, i dr. Br. J. Cancer 85: 881-890, 2001). Kod miševa koji su dizajnirani i sa ne-razgradivim HIF-2α i mutantnim KRAS tumorima, povećano opterećenje tumora i smanjeno preživljavanje su primećeni u poređenju sa miševima sa samo mutantnim KRAS eksprimiranjem (Kim, i dr. J. Clin. Invest. 119: 2160-2170, 2009). Ovo istraživanje pokazuje da HIF-2α doprinosi rastu i progresiji tumora kod raka pluća i ukazuje na povezanost sa kliničkom prognozom kod NSCLC. Pored toga, aktivnost HIF-2α je povezana sa progresijom hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD) i raka pluća kod mišjih modela (Karoor, i dr. Cancer Prev. Res. 5: 1061-1071, 2012). Međutim, genetsko brisanje HIF-2α u KRAS mutantnom modelu miševa povećalo je rast tumora kroz redukciju Scgb3a1 gena za supresiju tumora (Mazumdar, i dr. PNAS 107: 14182-14187, 2010). Sveukupno, ova ispitivanja impliciraju HIF-2α u progresiji raka pluća, ali sugerišu da održavanje bazalnog nivoa HIF-2α može biti korisno. Pokazano je da je aktivnost HIF-2α važna i kod raka centralnog nervnog sistema (Holmquist-Mengelbier, i dr. Cancer Cell 10: 413-423, 2006 i Li, i dr. Cancer Cell 15: 501-513, 2009). U pretkliničkim životinjskim modelima neuroblastoma, HIF-2α snižava rast tumora. Pored toga, visoki nivoi proteina HIF-2α bili su u korelaciji sa uznapredovalom bolešću, lošom prognozom i visokim nivoima VEGF. Slično tome, loše preživljavanje kod glioma korelira sa eksprimiranjem HIF-2α. I, inhibicija HIF-2α u matičnim ćelijama glioma smanjila je proliferaciju ćelija i preživljavanje in vitro i iniciranje tumora in vivo. Zanimljivo, iako je HIF-1α eksprimiran i kod neuronskoh progenitora i kod matičnih ćelija tumora mozga, HIF-2α je eksprimiran samo u potonjem. Štaviše, preživljavanje glioma je u korelaciji sa HIF-2α, ali ne i sa nivoima HIF-1α.
[0182] Približno 50% pacijenata obolelih od raka prima tretman zračenjem, bilo samostalan ili u kombinaciji sa drugim terapijama. Hipoksija tumora je odavno povezana sa otpornošću na zračenje. Prema tome, inhibicija HIF-2α može poboljšati odgovor kancera/tumorskih ćelija na radijaciju. Bhatt i saradnici su pokazali da smanjenje nivoa HIF-2α dovodi do povećane osetljivosti na jonizujuće zračenje u ćelijskim linijama raka bubrežnih ćelija (Bhatt, i dr. BJU Int. 102: 358-363, 2008). Štaviše, Bertout i saradnici su pokazali da HIF-2α inhibicija povećava efikasnost zračenja kroz povećanu p53-zavisnu apoptozu (Bertout, i dr. PNAS 106: 14391-14396, 2009).
[0183] Višestruke grupe su prijavile pokušaje da otkriju inhibitore HIF-α aktivnosti. Ovi napori uključuju ireverzibilne inhibitore, male molekule, ciklične peptide i prirodne proizvode (Cardoso, i dr. Protein Sci. 21: 1885-1896, 2012, Miranda, i dr. 2013, Mooring, i dr. J. Am. Chem. Soc. 135: 10418-10425, 2011, Tan, i dr. Cancer Res.
65: 605-612, 2005, i WO2013011033 i WO2013057101). Opisani su i neki indirektni, ne-specifični pristupi za blokiranje aktivnosti HIF-α proteina (Zimmer, i dr. Mole Cell 32: 838-848, 2008 i Carew, i dr. PLoS ONE 7: e31120, 2012). Prijavljeni molekularni mehanizmi ovih pristupa uključuju smanjene nivoe HIF-1α mRNK, smanjenu sintezu HIF-1α proteina, povećanu degradaciju HIF-1α, smanjenu heterodimerizaciju HIF podjedinice, smanjenje HIF-α vezivanje za DNK i smanjenu HIF transkripcionu aktivnost. Na primer, objavljeno je da se acriflavin, antibakterijski agens, direktno vezuje za PAS-B domen HIF-1α i HIF-2α i blokira njihovu interakciju sa HIF-1β, čime blokira HIF-zavisnu transkripciju gena i dovodi do narušenog rasta i vaskularizacije tumora (Lee, i dr. PNAS 106: 17910-17915, 2009). Pored toga, sinteza proteina HIF-1α je blokirana različitim molekulima, uključujući rapamicin, temsirolimus, everolimus, srčane glikozide, agense za ciljanje mikrotubula (takotere) i inhibitore topoizomeraze (topotekan). Lekovi koji izazivaju degradaciju HIF-1α uključuju HSP90 inhibitore, npr. 17-alilamino-17-demetoksigeldanamicin, i antioksidanse, kao što je askorbat. Antraciklini, kao što su doksorubicin i daunorubicin, vezuju se za DNK i blokiraju vezivanje HIF-1α i HIF-2α u kultivisanim ćelijama i takođe blokiraju HIF-1α-zavisno eksprimiranje angiogenih faktora rasta, što dovodi do narušenog rasta tumora (Semenza, Trends Pharmacol. Sci. 33: 207-214, 2012). Međutim, pokušaji da se identifikuju selektivni molekuli koji direktno interferišu sa HIF-2α funkcijom su postignuti sa malim uspehom, o čemu svedoči trenutni nedostatak kliničkih (ili pretkliničkih) programa koji ciljaju ovaj faktor transkripcije.
[0184] Nedavni rad od profesora Kevin-a Gardner-a i Richard-a Bruick-a sa University of Texas Southwestern Medical Cente otkrio je jedinstveni džep za vezivanje liganda u odabranom domenu HIF-2α koji je potreban za transkripcionu aktivnost HIF-2α. Strukturni podaci visoke rezolucije sakupljeni protiv jednog od izolovanih HIF-2α PAS domena, i sami i u kompleksima, otkrili su veliku unutrašnju hidratisanu šupljinu(280 A<3>)-- veoma neobično za protein ove veličine (Scheuermann i dr. PNAS 106: 450-455, 2009 i Key i dr. J. Am. Chem. Soc., 131: 17647-17654, 2009). Pored toga, identifikovani su i molekuli HIF-2α PAS B domena (Rogers, i dr. J. Med. Chem. 56: 1739-1747, 2013). Vezivanje ovih liganada dovodi do inhibicije transkripcione aktivnostiHIF-2α u ćelijama (Scheuermann, i dr. Nat Chem Biol.9: 271-276, 2013).
[0185] U jednom aspektu, jedinjenja ili njihovi farmaceutski sastavi opisani ovde su korisne kao HIF-2α inhibitori. Prema tome, bez želje da se vezuje bilo kojom određenom teorijom, jedinjenja ili njihovi farmaceutski sastavi koje su ovde opisane su naročito korisni za tretman ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremećaja gde je aktivacija HIF-2α, i/ili jednog ili više nizvodnog procesa povezanog sa aktivacijom ili prekomernom aktivacijom HIF-2α, uključena u bolest, stanje ili poremećaj. Shodno tome, ovde je opisan postupak za tretman ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremećaja gde su aktivacija ili prekomerna aktivacija HIF-2α uključeni u stanje bolesti.
[0186] Ovaj pronalazak takođe pruža postupak za tretman raka bubrežnih ćelija pacijenta sa jedinjenjem koje je ovde opisano ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. RCC je jedan od najčešćih oblika raka bubrega koji proističe iz proksimalno savijenih tubula. RCC je takođe poznat kao hipernefrom. Početni tretman je obično radikalna ili parcijalna nefrektomija i ostaje glavno uporište tretmana. Tamo gde je tumor ograničen na bubrežni parenhim, stopa preživljavanja od 5 godina je 60-70%, ali se to značajno smanjuje tamo gde se metastaze šire. RCC je generalno otporan na radioterapiju i hemoterapiju, iako neki slučajevi reaguju na imunoterapiju. Ciljane terapije raka kao što su sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, aksitinib, pazopanib, interferon-alfa i sorafenib poboljšale su izglede za RCC (preživljavanje bez progresije), iako još nisu pokazali poboljšanu stopu preživljavanja. Podtipovi RCC uključuju jasan ćelijski rak bubrežnih ćelija, papilarni rak bubrežnih ćelija i hromofobni rak bubrežnih ćelija.
Farmaceutski sastavi i oblici doziranja
[0187] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti formulisani kao farmaceutski sastav pre primene pacijentu. Farmaceutski sastav može sadržati dodatne aditive, kao što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti i nosači. Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti i nosači uključuju agense za preradu i modifikatore isporuke leka, na primer, etilen glikol, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, monosaharide, disaharide, skrob, želatin, celulozu, metil celulozu, hidroksipropil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, dekstrozu, hidroksipropil-P-ciklodekstrin, polivinilpirolidin, voskove sa niskom tačkom topljenja, smole za izmenu jona, kao i kombinacije bilo koja dve ili više njih.
[0188] Farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so može se primenjivati enteralno, oralno, parenteralno, sublingvalno, rektalno ili lokalno u jediničnoj dozi koja sadrži farmaceutski prihvatljive ekscipijente ili nosače. Generalno, jedinična doza je doza dovoljna za jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so da se postigne željeni terapeutski efekat. Pogodni režimi primene uključuju oralni, subkutani, intraarterijski, intramuskularni, intraperitonealni, intranazalni, intraokularni, subduralni, vaginalni, gastrointestinalni.
[0189] Farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde opisano može biti u bilo kom obliku pogodnom za namenu primene, uključujući, na primer, čvrsti ili tečni dozni oblik. Tečni dozni oblik može da sadrži rastvor, suspenziju, mekani gel, sirup, eliksir ili emulziju. Tečni nosači se obično koriste u pripremi rastvora, suspenzija i emulzija. Tečni nosači predviđeni za upotrebu u praksi ovog pronalaska uključuju, na primer, vodu, fiziološki rastvor, etilen glikol, propilen glikol, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače, farmaceutski prihvatljiva ulja ili masti, kao i smeše dva ili više njih. Tečni nosač može da sadrži druge pogodne farmaceutski prihvatljive aditive kao što su solubilizatori, emulgatori, hranljive materije, puferi, konzervansi, agensi za suspendovanje, agensi za zgušnjavanje, regulatori viskoznosti, stabilizatori. Pogodni organski rastvarači uključuju, na primer, monohidrične alkohole, kao što je etanol, i polihidrične alkohole, kao što su glikoli. Pogodna ulja uključuju, na primer, sojino ulje, kokosovo ulje, maslinovo ulje, ulje šafranike, ulje pamučnog semena, suncokretovo ulje. Za parenteralnu primenu, nosač može takođe biti uljani estar kao što je izopropil miristat. Sastavi predmetnog pronalaska mogu takođe biti u obliku nanočestica, mikročestica, mikrokapsula, lipozomalnih kapsulata, kao i kombinacije bilo koja dva ili više njih. Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu mogu da uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., agense za podmazivanje kao što je magnezijum stearat. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržati puferske agense. Tablete i pilule se mogu dodatno pripremiti sa enteričkim prevlakama.
[0190] U slučajevima čvrstog oblika za doziranje, primeri dnevnih doza jedinjenja koja su ovde opisana koja se mogu koristiti su efikasna količina u rasponu doza od oko 0,001 mg do oko 2 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 5 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 10 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 20 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 50 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 100 mg po kilogramu telesne težine, oko 0,001 mg do oko 200 mg po kilogramu telesne težine, ili oko 0,001 mg do oko 300 mg po kilogramu telesne težine. Kada se primenjuje oralno ili inhalacijom, primeri dnevnih doza su efikasne količine u rasponu doza od oko 0,1 mg do oko 10 mg, ili oko 0,1 mg do oko 20 mg, ili oko 0,1 mg do oko 30 mg, ili oko 0,1 mg do oko 40 mg, ili oko 0,1 mg do oko 50 mg, ili oko 0,1 mg do oko 60 mg, ili oko 0,1 mg do oko 70 mg, ili oko 0,1 mg do oko 80 mg, ili oko 0,1 mg do oko 90 mg, ili oko 0,1 mg do oko 100 mg, ili oko 0,1 mg do oko 200 mg, ili oko 0,1 mg do oko 300 mg, ili oko 0,1 mg do oko 400 mg, ili oko 0,1 mg do oko 500 mg, ili oko 0,1 mg do oko 600 mg, ili oko 0,1 mg do oko 700 mg, ili oko 0,1 mg do oko 800 mg, ili oko 0,1 mg do oko 900 mg, ili oko 0,1 mg do oko 1 g, ili oko 20 mg do 300 mg, ili oko 20 mg do 500 mg, ili oko 20 mg do 700 mg, ili oko 20 mg do 1000 mg, ili oko 50 mg do 1500 mg, ili oko 50 mg do 2000 mg. Poželjne fiksne dnevne doze uključuju oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 12 mg, oko 15 mg, oko 18 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 700 mg, oko 800 mg, oko 900 mg, oko 1000 mg, oko 1200 mg, oko 1500 mg, ili oko 2000 mg, nezavisno od telesne težine. Međutim, podrazumeva se da pedijatrijski pacijenti mogu zahtevati manje doze, i zavisno od ozbiljnosti bolesti i stanja pacijenta, doze mogu da variraju. Poželjno je da se ovo jedinjenje daje jednom dnevno, ali se može davati dva, tri ili četiri puta dnevno, ili svaki drugi dan, ili jednom ili dva puta nedeljno.
[0191] Kada je formulisana kao tečnost, koncentracija jedinjenja koja su ovde opisana može biti oko 0,01 mg/ml do oko 0,1 mg/ml ili oko 0,1 mg/ml do oko 1 mg/ml, ali takođe može biti oko 1 mg/ml do oko 10 mg/ml ili oko 10 mg/ml do oko 100 mg/ml. Tečna formulacija može biti rastvor ili suspenzija. Kada je formulisana kao čvrsta supstanca, na primer kao tableta ili kao prah za inhalaciju, koncentracija, izražena kao težina jedinjenja podeljena sa ukupnom težinom, tipično će biti oko 0,01% do oko 0,1%, oko 0,1% do oko 1%, oko 1% do oko 10%, oko 10% do oko 20%, oko 20% do oko 40%, oko 40% do oko 60%, oko 60% do oko 80%, ili oko 80% do oko 100%.
[0192] Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu primenjivati u obliku lipozoma. Kao što je poznato u struci, lipozomi su generalno izvedeni iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Lipozomi su formirani od mono- ili multilamelarnih hidratisanih tečnih kristala koji su dispergovani u vodenoj sredini. Može se koristiti bilo koji netoksičan, fiziološki prihvatljiv i metabolizirajući lipid koji može formirati lipozome. Predmetni sastavi u lipozomskom obliku mogu, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, da sadrže stabilizatore, konzervanse i/ili ekscipijente. Poželjni lipidi su fosfolipidi i fosfatidil holini (lekitini), kako prirodni tako i sintetski. Postupci za formiranje lipozoma su poznati u struci. Pogledati, na primer, Prescott, Ed., „Methods in Cell Biology“, Volume XIV, ISBN: 978-0-12-564114-2, Academic Press, New York, N.W., p.33 (1976) and Medina, Zhu, and Kairemo, „Targeted liposomal drug delivery in cancer“, Current Pharm. Des. 10: 2981-2989, 2004. Za dodatne informacije u vezi sa formulacijom i primenom lekova, pogledati „Remington: The Science and Practice of Pharmacy,“ Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ISBN-10: 0781746736, 21st Edition (2005).
Postupak pravljenja
[0193] Ovde opisana jedinjenja mogu se pripremiti na način opisan u nastavku. Ovde korišćeni materijali su komercijalno dostupni ili se dobijaju postupcima sinteze koji su opšte poznati u struci. Iako su različiti koraci opisani i prikazani u Šemama 1-12, koraci u nekim slučajevima mogu biti izvedeni drugačijim redosledom nego što je prikazano. Različite modifikacije ovih sintetskih reakcionih šema mogu biti napravljene i biće predložene stručnjaku iz oblasti, pozivajući se na obelodanjenje sadržano u ovoj prijavi. Numeracije ili R grupe u svakoj Šemi ne moraju nužno odgovarati onima iz patentnih zahteva ili drugih šema ili tabela.
[0194] Jedinjenja sa Formulama 1-9 mogu biti pripremljena prema koracima opisanim u Šemi 1. Sinteza počinje sa fenolom 1-1. Reakcija 1-1 sa hloridom 1-2 (gde su R1i R22 nezavisno alkil) pruža međuproizvod 1-3. Reakcija se može izvesti u pogodnom organskom rastvaraču u prisustvu baze. Pogodne baze za reakciju uključuju organske baze, na primer, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, i neorganske baze, na primer, natrijum hidroksid, cezijum karbonat, cezijum bikarbonat, natrijum karbonat i kalijum karbonat. Jedinjenje 1-3 je zatim podvrgnuto reakciji reorganizacije kako bi se dobilo jedinjenje 1-4. Možda će biti potrebna povišena temperatura kako bi došlo do preuređenja. Temperatura može biti u rasponu od 100°C do 300°C. U nekim slučajevima, temperatura je u rasponu od 180°C do 240°C. Hidroliza jedinjenja 1-4 pruža tiofenol 1-5, koji je alkilovan kako bi se dobilo jedinjenje 1-6. Može se uvesti niz alkil grupa. U nekim slučajevima, R3je C1-C4 alkil. U drugom slučaju, R3je C1-C4 fluoroalkil. Oksidacija jedinjenja 1-6 može se postići različitim postupcima poznatim u struci, uključujući RuCl3katalizovanu oksidacija u prisustvu NaIO4, oksidaciju sa m-hloroperbenzojevom kiselinom (mCPBA) i oksidaciju sa Oxone®. Keton u 1-7 se zatim redukuje kako bi se dobio alkohol 1-8, koji zatim prolazi kroz reakciju nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) sa pogodnim supstratom R4OH (gde je R4aril ili heteroaril) kako bi se dobila jedinjenja Formule 1-9. Temperatura za izvođenje SNAr reakcije može zavisiti od reaktivnosti R4OH i/ili jedinjenje 1-8. Reakcija se može izvesti u temperaturnom rasponu od sobne temperature do 200°C. U nekim slučajevima, temperaturni raspon je od sobne temperature do 60°C. U nekim drugim slučajevima, temperaturni raspon je od 60°C do 100°C. U nekim drugim slučajevima, temperaturni raspon je od 100°C do 200°C.
[0195] Alternativno, jedinjenja Formule 1-9 mogu se pripremiti asimetrično kako bi se dobila jedinjenja Formule 2-2 (Šema 2). Na primer, direktna asimetrična redukcija ketona 1-7 (Korak A) može da se postigne hemijski ili enzimatski. Za nedavni pregled enzimske redukcije ketona, pogledati Moore, i dr. Acc. Chem. Res. 40: 1412-1419, 2007. Primeri hemijske asimetrične redukcije ketona uključuju Corey-Bakshi-Shibata (CBS) redukciju, asimetričnu hidrogenaciju i asimetričnu transfer hidrogenaciju. U nekim slučajevima, asimetrična transfer hidrogenacija se katalizuje rutenijumom. Za primere postupaka i katalizatora za hidrogenaciju katalizovanu rutenijumom, pogledati US patente 6,184,381 i 6,887,820. Primeri katalizatora za asimetričnu transfer hidrogenaciju obuhvataju sledeće (prikazani kao R, R konfiguracija):
[0196] Asimetrična transfer hidrogenacija može se izvesti na ili ispod sobne temperature. U nekim slučajevima, asimetrična transfer hidrogenacija se izvodi na oko 4°C. Alkoholni proizvod može imati enantiomerni višak od najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, ili još više. Stručnjaku je dobro poznato da će promena konfiguracije katalizatora dovesti do proizvoda sa suprotnom konfiguracijom. Hiralni alkohol 2-1 može da se poveže sa pogodnim supstratom, na primer fenolom, kako bi se dobila jedinjenja Formule 2-2 bez značajnog gubitka enantiomernog viška. Gubitak enantiomernog viška (ee) u koraku uparivanja za 2-2 može biti manji od oko 1%, manji od oko 2%, manji od oko 3%, manji od oko 4%, manji od oko 5%, manji od oko 6%, ili manji od oko 8%.
[0197] Jedinjenja Formule 3-6 mogu biti pripremljena prema Šemi 3. Keton u 1-7 je zaštićen kao ketal kako bi se dobilo jedinjenje 3-1, gde je svaki od R4i R5nezavisno alkil grupa. Pored toga, R4i R5opciono mogu biti povezani da formiraju ciklični ketal. Primeri struktura ketala 3-1 obuhvataju sledeće:
[0198] Ketal 3-1 i pogodan odgovarajući supstrat R1OH (gde je R1aril ili heteroaril) mogu proći kroz reakciju nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) kako bi se dobio biaril etar 3-2. Slično reakciji SNAr opisanoj u Koraku G Šeme 1, reakciona temperatura može zavisiti od reaktivnosti ketala 3-1 i/ili R1OH. Posle deprotekcije ketala u 3-2, rezultujući keton 3-3 je kondenzovan sa aminom kako bi se formirao imin 3-4, gde R6jeste alkil. Iminska funkcionalna grupa u 3-4 može postojati kao smeša E, Z izomera. Fluorinacija 3-4 može da se izvrši sa reagensom za fluoriranje, na primer, 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat, kako bi se dobio difluoroketon 3-5 nakon kiselinske hidrolize. Konačno, redukcija ketona u 3-5 uz donor hidrida daje jedinjenja Formule 3-6.
[0199] Slično tome, jedinjenja Formule 4-1 mogu biti pripremljena na asimetričan način asimetričnom redukcijom kao što je prikazano na Šemi 2. Asimetrična redukcija može dati jedinjenja Formule 4-1 sa enantiomernim viškom od najmanje oko 80%, najmanje oko 81% najmanje oko 82%, najmanje oko 83%, najmanje oko 84%, najmanje oko 85%, najmanje oko 86%, najmanje oko 87%, najmanje oko 88%, najmanje oko 89%, na najmanje oko 90%, najmanje oko 91%, najmanje oko 92%, najmanje oko 93%, najmanje oko 94%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98% ili čak i više. Enantiomerni višak jedinjenja sa Formulama 2-2 i 4-1 može da se odredi pomoću HPLC ili Mosher esterske analize. Za određivanje ee sa Mosher esterom, pogledati Hoye, i dr. Natural Protocol, 2: 2451, 2007.
[0200] Alternativno, jedinjenja Formule 4-1 su pripremljena prema Šemi 5. Keton u 5-1 je fluorisan kako bi se dobio monofluoroketon 5-2, koji je zatim konvertovan u silenol etar, npr. TBS enol etar 5-3. Druge sililne zaštitne grupe, na primer, triizopropilsilil ili difenil-t-butilsilil, takođe se mogu koristiti. Dobijeni enol etar je dalje fluorisan kako bi se dobio difluoroketon 5-4, koji je podvrgnut asimetričnoj redukciji, kao što je asimetrična transfer hidrogenacija kao što je ovde opisano, kako bi se dobio hiralni alkohol 5-5. Zaštita hidroksi grupe, praćena SNAr reakcijom i zatim deprotekcijom pruža jedinjenja Formule 4-1.
[0201] Alternativno, jedinjenja Formule 3-6 su pripremljena prema Šemi 6. Tretiranje aril fluoro 3-1 sa izvorom hidroksida daje fenol 6-1. Pogodni izvori hidroksida uključuju natrijum hidroksid i kalijum hidroksid. Pogodni rastvarači za reakciju uključuju DMSO, DMA, DMF ili EtOH. Fenol 6-1 može da reaguje sa aril ili heteroaril halidom preko SNAr reakcije kako bi se dobio biaril etar 3-2, koji se može konvertovati u jedinjenja Formule 3-6 kao što je opisano u Šemi 3.
[0202] Jedinjenja Formule 7-3 i 7-4 mogu biti pripremljena prema Šemi 7. Na primer, kondenzacija NH2R3sa difluoroketonom 7-1, gde R1 R3 je aril ili heteroaril i R2 R3 je aril, heteroaril, alkil, heteroalkil, heterocikl, ili cikloalkil, daje međuproizvod 7-2. U nekim slučajevima, R3 je hiralna pomoćna. Primeri hiralnih pomoćnih sredstava uključuju sledeće:
i njihove enantiomere. Hidridna redukcija međuproizvoda 7-2 daje 7-3. U ovoj fazi, hiralno pomoćno sredstvo se može razdvojiti pod odgovarajućim uslovima, npr. hidrogenacijom ili tretmanom kiselinom, kako bi se dobio hiralni sekundarni amin 7-4. U nekim drugim slučajevima, kada su poželjna jedinjenja Formule 7-3, gde R3nije vodonik, primenjena je asimetrična hidrogenacija ili asimetrična transfer hidrogenacija na međuproizvod 7-2 kako bi se dobila jedinjenja Formule 7-3. Za pregled o asimetričnoj hidrogenaciji i asimetričnoj transfer hidrogenaciji, pogledati Iwao Ojima ed. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Inc., 2000, ISBN 0-471-29805-0.
[0203] Jedinjenja Formule 8-2 mogu biti pripremljena prema Šemi 8. Na primer, ketoni Formule 3-3 mogu biti monofluorirani kako bi se dobili monofluoroketoni Formule 8-1. Monofluorinacija se može postići sa različitim reagensima za fluoriranje, kao što su, npr., N-fluoro-o-benzendisulfonimid, acetil-hipofluorit, Accufluor®, Selectfluor®, Selectfluor® II ili N-Fluorobenzensulfonimid, u prisustvu ili odsustvu baze. Jedinjenja Formule 8-1 redukuju se kako bi se dobila jedinjenja Formule 8-2. U nekim slučajevima, redukcija je visoko dijasteroselektivna kako bi se dobila jedinjenja Formule 8-2 sa više od 80%, više od 82%, više od 84%, više od 86%, više od 88%, više od 90%, više od 92%, više od 94%, više od 96%, ili čak više od 96% dijasteroselektivnosti. U nekim slučajevima, redukcija je visoko enantioselektivna dajući jedinjenja Formule 8-2 sa više od 80%, više od 82%, više od 84%, više od 86%, više od 88%, više od 90%, više od 92%, više od 94%, više od 96%, ili čak više od 96% enantioselektivnosti. Uslovi redukcije za postizanje visoke enantioselektivnosti uključuju asimetričnu transfer hidrogenaciju i enzimatsku redukciju kao što je ovde opisano.
[0204] Jedinjenja Formule 9-6 mogu biti pripremljena prema Šemi 9, gde je R4vodonik, alkil ili fluor. Hidroksi grupa u jedinjenjima Formule 9-1 može biti zaštićena, npr., acil ili metoksimetil etrom (MOM), kako bi se dobila jedinjenja Formule 9-2. Benzil brominacija u koraku B može biti izvedena sa izvorom bromida, npr., N-bromosukcinimidom, u prisustvu radikalnog inicijatora, npr., 2,2'-azobis(2-metilpropionitril) (AIBN) ili benzil peroksida. Bromid u jedinjenjima Formule 9-3 može biti zamenjen sa hidroksi grupom u rastvaraču koji sadrži vodu u prisustvu soli srebra, npr., Ag2CO3ili AgClO4ili AgBF4. Konačno, fluorinacija hidroksi grupe u Formuli 9-4 praćena deprotekcijom daje jedinjenja Formule 9-6. U nekim slučajevima, direktna benzilna oksidacija se može koristiti za konvertovanje jedinjenja Formule 9-2 u jedinjenja Formule 9-4, čime se zaobilazi međuproizvodni korak bromacije.
[0205] Jedinjenja Formule 10-7 mogu biti pripremljena prema Šemi 10. Na primer, jedinjenja Formule 10-3 mogu kako bi se dobili iz jedinjenja Formule 3-2 prateći sličnu sekvencu kao što je prikazano u Šemi 9. Daljnje manipulacije funkcionalnih grupa dovode do jedinjenja Formule 10-7.
[0206] Alternativno, jedinjenjima Formule 10-3 može se ukloniti zaštita kako bi se dobio diketon 11-1, koji je fluorisan kako bi se dobio difluoro diketon 11-2. Asimetrična redukcija od 11-2 daje diol 11-3. Jedna od hidroksi grupa može biti selektivno fluorisana kako bi se dobila jedinjenja Formule 10-7.
[0207] Alternativno, jedinjenja Formule 10-7 su pripremljena u skladu sa Šemom 12. Na primer, difluoroketon 12-2 je redukovan kako bi se dobio hidroksiketon 12-3. Redukcija može biti enantioselektivna u uslovima transferne hidrogenacije sa Ru-katalizatorom, kao što je ovde opisano. Jedan od aril fluora može biti selektivno zamenjen sa alkil tiolom kako bi se dobila jedinjenja Formule 12-4. Oksidacija, fluorinacija, praćena nukleofilnom aromatičnom supstitucijom daju jedinjenja Formule 10-7.
[0208] Jedinjenja Formule 13-4 mogu biti pripremljena prema Šemi 13. Aril sulfidi 13-1 su tretirani sa H2N-R3i oksidansom, npr., diacetoksiodobenzenom ili dipivaloiloksiiodobenzenom, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, kako bi se dobili aril sulfinimidi 13-2. U nekim slučajevima, za jedinjenja Formule 13-1 sa fluoroalkil R2supstituenatima, od pomoći je prisustvo rodijum(II) acetata ili Rh2(esp)2katalizatora, zajedno sa magnezijum oksidom. Oksidacija aril sulfinimida 13-2 do supstituisanih sulfoksimina 13-3 može da se postigne sa katalitičkim rutenijum(III) hloridom i natrijum perjodatom u pogodnom rastvaraču, kao što je smeša vode, acetonitrila i ugljenog tetraklorida. Supstituisani sulfoksimini 13-3 se zatim manipulišu na sličan način kao što je opisano u Šemama 3 i 4 kako bi se dobili sulfoksimini Formule 13-4 kao dijastereomerna smeša. Dijastereomeri se mogu razdvojiti hromatografijom na koloni.
Eksperimenti
[0209] Učinjeni su napori da se osigura tačnost u odnosu na brojeve koji se koriste (na primjer, količine, temperatura, itd.), ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja.
[0210]<1>H and<19>F NMR analiza međuproizvoda i prikazanih jedinjenja izvedena je na Agilent Technologies 400/54 magnetnom sistemu (koji radi na 399,85 MHz ili 376,24 MHz). Pulse sekvence Vnmrj VERSION 3.2 softvera su izabrane iz podrazumevanog skupa eksperimenta. Referentna frekvenca je postavljena koristeći TMS kao interni standard. Tipični deuterisani rastvarači su korišćeni kao što je naznačeno u pojedinačnim primerima.
[0211] LCMS analiza međuproizvoda i prikazanih jedinjenja je izvedena na Agilent Technologies 1200 Series HPLC sistemu spojenom sa Agilent Technologies 6150 Quadrapole LC/MS detektorom. Analiti su detektovani UV apsorbancijom na 220 i 254 nm. Analitički joni su detektovani masenom spektrometrijom i u negativnom i u pozitivnom režimu (raspon skeniranja 110 - 800 amu, API-ES jonizacija). Dugi HPLC postupak je izveden na koloni Phenomenex® Kinetex 2,6 µm C18100Å, 30 x 3,00 mm . Temperatura kolone je podešena na 40°C. UV apsorpcije su detektovane na 220 i 254 nm. Uzorci su pripremljeni kao rastvor u smeši oko 1:1 (v/v) acetonitrila:vode. Brzina protoka je bila oko 0,80 ml/min. Rastvarači za ispiranje su acetonitril i voda, svaki sadrži 0,1% mravlje kiseline. U tipičnom postupku, izveden je linearni gradijent koji počinje sa 5% acetonitrila i 95% vode i završava se sa 95% acetonitrila i 5% vode tokom 12 minuta. Na kraju svakog ciklusa, kolona je isprana sa 95% acetonitrila i 5% vode tokom 2 minuta.
[0212] Enantiomerni višak je određen analizom Mosher estera ili sa hiralnom HPLC. Hiralna HPLC analiza je izvedena na Agilent Technologies 1200 Series HPLC sistemu. Analiti su detektovani UV apsorbancijom na 220 i 254 nm. Detaljan opis analitičkog postupka dat je u nastavku:
Kolona: Lux® 5u Celuloza-45,0 µm 1000150, 150 x 4,60 mm
Brzina protoka: 1,5 mL/min
Mobilna faza A: 0,1% mravlja kiselina u vodi
Mobilna faza B: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu
Snažno ispiranje iglom: 90% acetonitril, 10% voda
Slabo ispiranje iglom: 10% voda, 90% acetonitril
Zapremina ubrizgavanja: 2 µL
Temperatura kolone: 40°C
Temperatura autosamplera: Sobna temperatura
Vreme trajanja: 5,0 minuta
Gradijent: 60% mobilne faze A i 40% moble faze B
[0213] Rutinsko hromatografsko prečišćavanje je izvedeno pomoću automatskog sistema Biotage Isolera One koji je pokrenuo softver Biotage Isolera One 2.0.6 (Biotage LLC, Charlotte, NC). Brzine protoka bile su podrazumevane vrednosti određene za konkretnu kolonu u upotrebi. Hromatografija sa reverznom fazom je izvedena korišćenjem gradijenta eluiranja vode i acetonitrila na KP-C18-HS Flash+ koloni (Biotage LLC) različitih veličina. Tipično opterećenje je bilo između 1:50 i 1:1000 sirovog uzorka : RP SiO2prema težini. Hromatografija normalne faze je izvedena korišćenjem gradijenta eluiranja različitih rastvarača (npr. heksan, etil acetat, metilen hlorid, metanol, aceton, hloroform, MTBE, itd.). Kolone su bile SNAP patrone koje sadrže KP-SIL ili SNAP Ultra (25 µm sferične čestice) različitih veličina (Biotage LLC). Tipično punjenje je bilo između 1:10 do 1:150 sirovog uzorka : SiO2prema težini.
[0214] Imena jedinjenja su generisana sa ChemBioDraw ultra 13.0.0.3015 ili mol2nam aplikacijom od OpenEye Scientific Software.
Primer 1
[0215]
(R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 1)
[0216]
Korak A: Priprema O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata: Smeša 4-fluoro-7-hidroksiindan-1-ona (17,0 g, 102 mmol), DMF (340 mL), N,N-dimetilkarbamotioil hlorida (37,9 g, 307 mmol), i 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktana (34,4 g, 307 mmol) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je sipana u hladnu vodu i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrisani. Rezultujuća čvrsta supstanca je re-kristalizovana od 1:1 heksan:EtOAc (240 mL) kako bi se dobio O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat kao bela čvrsta supstanca (12,0 g). Matična tečnost je koncentrisana i pročišćena fleš hromatografijom na silika gelu (0-1% EtOAc u dihlorometanu) kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je triturirana sa 4:1 heksan:EtOAc kako bi se dobio dodatni O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat (6,9 g, kombinovani prinos 18,9 g, 73%). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
Korak B: Priprema S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata: Smeša O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata (18,9 g, 74,6 mmol) i difenil etera (200 mL) je zagrejana do 220°C pod azotom tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa heksanom. Smeša je provučena kroz kratku silika gel ploču uz eluiranje sa heksanom kako bi se uklonio difenil eter. Dalje eluiranje sa EtOAc dalo je sirov proizvod, koji je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (15-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat (18,0 g, 95%) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
Korak C: Priprema 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona: Mešana smeša S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata (25,0 g, 98,7 mmol), 95% etanola (490 mL) i 3N NaOH (173 mL, 691 mmol) je zagrejana pod azotom na refluksu tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je ohlađena do 0°C koristeći ledenu kadu.3N HCl je dodat kapanjem kako bi prilagodio pH do 4-5. Većina etanola je isparena pod redukovanim pritiskom. Taložena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, oprana sa vodom i osušena kako bi se dobio 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-on (17,0 g, 95%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak D: Priprema 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona: Mešanom rastvoru 4-fluoro-7-sulfanilindan-1-ona (sirov iz Koraka C, 17,0 g, 93,3 mmol) u acetonitrilu (490 mL) je dodat rastvor KOH (104,7 g, 1866 mmol) u vodi (490 mL). Reakciona smeša je isprana sa azotom i zatim ohlađena do -78°C. Bromodifluorometil dietilfosfonat (33,2 mL, 187 mmol) je dodat odjednom. Rezultujućoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i energično je mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom i rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrisana do suvoće. Ostatak je pročišćen provlačenjem skroz kratku silika gel ploču uz eluiranje sa 10% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-on (18,3 g, 84%), koja je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 233 (M+H).
Korak E: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: natrijum perjodat (41,9 g, 196 mmol) je dodat odjednom 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-onu (18,2 g,78,4 mmol) i ruzatimium(III) hloridu (0,41 g, 2,0 mmol) u acetonitrilu (392 mL)/ugljenik tetrahloridu (392 mL)/vodi (392 mL). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 sati. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem kroz celit i isprane sa CH2Cl2. Organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa CH2Cl2. Kombinovana organska materija je oprana sa rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisani u vakuumu. Sirov proizvod je provučen kroz kratku silika gel ploču uz eluiranje sa 30% EtOAc/heksan kako bi se dobio 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-on (18,8 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 265 (M+H).
Korak F: Priprema (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola: Zašiljena boca je napunjena sa 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-onom (992 mg, 3,75 mmol), mravljom kiselinom (0,178 mL, 4,69 mmol), trietilaminom (0,576 mL, 4,13 mmol), i dihlorometanom (25 mL). Reakciona smeša je ponovo napunjena sa azotom. RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (48 mg, 0,08 mmol) je dodat iz jednog dela, i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrisana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc u heksanima) kako bi se dobio (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol (990 mg, 99%) kao čvrsta supstanca. Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46).
Korak G: Priprema (R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 1): Rastvor 3-hloro-5-fluoro-fenola (24 mg, 0,17 mmol) i (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoroindan-1-ola (40 mg, 0,15 mmol) u NMP (1 mL) na ambijentalnoj temperaturi je tretiran sa NaHCO3(37 mg, 0,45 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C pod azotom tokom 4 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrisani. Ostatak je pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 fleš 12+M kolona, 10-60% CH3CN/voda) kako bi se dobio Jedinjenje 1 (25 mg, 42%). Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H).
[0217] Alternativna sinteza 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona:
Korak A: Rastvor (7-fluoro-3-okso-indan-4-il) trifluorometansulfonata (237,0 mg, 0,79 mmol) i ksantfosa (50,6 mg, 0,09 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je prskan sa azotom tokom 3 minuta. Reakciona smeša je zatim tretiran sekvencijalno sa S-kalijum tioacetatom (136,1 mg, 1,19 mmol) i Tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (36,4 mg, 0,04 mmol) pod neprekidnim tokom azota. Posuda je zapečaćena i zagrejana do 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kako bi se uklonile nerstvorljive supstance sa CH2Cl2korišćenim kao sredstvo za ispiranje. Filtrat je koncentrisan i pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-30% EtOAc/heksan kako bi se dobio S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il) etantioat (99 mg, 0,44 mmol, 46% prinos). LCMS ESI (+) m/z 225 (M+H).
Korak B: Boci sa okruglim dnom koja sadrži S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il) etantioat (99,0 mg, 0,4400 mmol) rastvoren u 4,4 mL degaziranog THF (prskan sa azotom tokom 5 min) je dodat amonijum hidroksid (620 µL, 4,45 mmol). Rezultujuća reakciona smeša mešana tokom 40 minuta pod atmosferom azota. TLC ukazuje na potrošnju početnog materijala i LCMS identifikuje željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrisana kako bi se uklonio višak THF i zatim sipana u 1 mL 1 M NaOH i 15 mL vode i isprana je sa 2 x 20 mL CH2Cl2. Preostala vodena faza je acidifikovana sa 10 mL 1 M HCl i ekstrakovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni sa MgSO4, filtrirani, i koncentrisani do suvoće. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja kako bi se dobio 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-on (44 mg, 0,24 mmol, 55% prinos).
Primer 2
[0218]
[0219] (R)-7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 2): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 3,5-difluoro-fenol umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+H); ESI (-) m/z 421 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,62-6,61 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H).
Primer 3
[0220]
[0221] (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 3):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 5-hloropiridin-3-ol umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 376, 378 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,36 (t, 1H), 5,67-5,66 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).
Primer 4
[0222]
[0223] (R)-5-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nicotinonitril (Jedinjenje 4): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 5-hidroksinicotinonitril umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H).
Primer 5
[0224]
[0225] (R)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(5-fluoropiridin-3-il)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 5):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 5-fluoropiridin-3-ol umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H).
Primer 6
[0226]
[0227] (R)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3-fluoro-5-metoksifenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 6):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 3-fluoro-5-metoksifenol umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. LCMS ESI (-) m/z 433 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,42-6,38 (m, 2H), 6,39 (t, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H).
Primer 7
[0228]
Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Rastvoru 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-3-metil-indan-1-ona (55 mg, 0,2 mmol, pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 4-fluoro-7-hidroksi-3-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-1-on umesto 4-fluoro-7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona u Koraku A) u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum borohidrid (15 mg, 0,4 mmol) iz delova. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dok početni materijal nije nestao pomoću TLC analiza. Reakciona smeša je razređena sa rasolom i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-3-metil-indan-1-ola (55 mg, 0,2 mmol, sirov iz Koraka A), 3-hloro-5-fluoro-fenol (57 mg, 0,39 mmol), i cezijum bikarbonat (76 mg, 0,39 mmol) u 1-metil-2-piridone (2 mL) je zagrejana pod N2na 90°C tokom 1 sata. LCMS je ukazao na prisustvo i proizvoda i početnog materijala u reakcionoj smeši. Boca je ponovo zapečaćena i zagrejana do 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razređena sa rasolom i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Pročišćavanje sa preparativnim TLC sa EtOAc/heksanom (10%) praćeno hromatografijom na koloni reverzne faze sa vodom/acetonitrilom (10% do 90%) dalo je racemsko Jedinjenje 7a (2,4 mg, 3% iz Koraka A) i racemsko Jedinjenje 7b (0,7 mg, 1% iz Koraka A). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H). Svojstva za 7a: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,34 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,66-2,59 (m, 1), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,46 (d, 3H). Svojstva za 7b: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,36 (d, 3H).
Primer 8
[0229]
Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (Jedinjenje 8): Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-on (114 mg, 0,43 mmol), etilen glikol (4 mL, 0,43 mmol), p-toluensulfonska kiselina monohidrat (4 mg, 0,02 mmol) i toluen (20 mL) je refluksovan sa azotropnim uklanjanjem H2O koristeći Dean-Stark zamku. Reakcija je praćena sa LCMS i etilen glikol je dodat dvaput (4 mL svaki put). Nakon refluksovanja tokom oko 6 sati, LCMS je indikovao oko 50% konverziju. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razređena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, 10-50% CH3CN/voda) kako bi se dobilo nepotpuno razdvajanje početnog materijala i proizvoda. Fragmenti koji sadrže početni materijal i proizvod su kombinovani i korišćeni u sledećem koraku. LCMS ESI (+) m/z 309 (M+H).
Korak B: Priprema 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]. Pripremljeno analogno Koraku B Primera 7 koristeći 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] umesto 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol. LCMS ESI (+) m/z 435/437 (M+H).
Korak C: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona: Rastvoru 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (5 mg, 0,012 mmol) u acetonu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodat piridinijum p-toluensulfonat (PPTS, 3 mali kristali) i voda (0,2 mL). Reakcija je zagrejana do 85°C u zapečaćenoj cevi tokom 1 sata. LCMS je indikovao čistau reakciju sa oko 1:1 smeše proizvod:početni materijal. Dodatni 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (45 mg) u acetonu (3 mL) je dodat, praćen sa PPTS (20 mg, 0,08 mmol) i vodom (0,3 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 90°C tokom 4 sata, koncentrovana, i pročišćena sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, 10-90% CH3CN/voda) kako bi se dobio 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-on (42 mg, 0,11 mmol, 94% prinos). LCMS ESI (+) m/z 391/393 (M+H).
Korak D: Priprema (E, Z)-N-butil-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Smeša 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol), 4 Å molekulska sita (300 mg, 0,11 mmol), trifluorosirćetna kiselina (5 kapi) i butan-1-amin (840 mg, 11,5 mmol) u benzenu (1,2 mL) je zagrejana pod azotom u zapečaćenoj cevi na 80°C tokom 2 sata. Reakcija nije završena sa<1>HNMR analizom. Reakciona smeša je prebačena u bocu sa okruglim dnom. Dodatni benzen (20 mL) i butan-1-amin (0,5 mL) su dodati. Reakciona smeša je refluksovana sa azeotropnim uklanjanjem vode koristeći Dean-Stark zamku. Nakon jednog sata, dodatni benzen (10 mL) i butan-1-amin (0,5 mL) su dodati. Procedura je ponovljena još jednom. Nakon refluksovanja tokom dodatna dva sata, reakciona smeša je koncentrovana i zatim rastvorena u t-butil etil etru. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaHCO3i zatim rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirov imin (E, Z)-N-butil-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak E: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona: Smeša (E, Z)-N-butil-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-imina (48 mg, 0,11 mmol, sirov iz Koraka D), natrijum sulfata (200 mg, 0,11 mmol) i Selectfluor® (95 mg, 0,27 mmol) u nevodenom acetonitrilu (10 mL) je zagrejana do 85°C pod N2tokom 4 sata. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, HCl (37%, 1 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, i koncentrovana. Ostatak je razređen sa EtOAc, opran sa zasićenim NaHCO3i rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirov proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 444/446 (M+NH4).
Korak F: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ola (Jedinjenje 8): Rastvoru 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona (sirov iz Koraka E) u metanolu (4 mL) je dodat natrijum borohidrid (100 mg, 2,64 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u rasol, ekstrakovana sa EtOAc, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je pročišćen dvaput preparativnim TLC sa EtOAc/heksanom (15%) kako bi se dobilo Jedinjenje 8 (14 mg, 30% iz Koraka E). LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 3,61-3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 1H).
Primer 9
[0230]
[0231] 7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Jedinjenje 9): Pripremljeno analogno proceduri za Jedinjenje 8 u Primeru 8. LCMS ESI (+) m/z 413 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 6,43 (t, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,30 (d, 1H).
Primer 10
[0232]
7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Jedinjenje 10)
[0233]
Korak A: Priprema 4-bromo-7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)indan-1-ona: Smeša 4-bromo-7-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol), 3-hloro-5-fluoro-fenola (48 mg, 0,33 mmol) i cezijum bikarbonata (50,8 mg, 0,26 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,5 mL) je zagrejana do 100°C tokom 2 sata. LCMS je indikovao oko 40% konverziju. Reakciona smeša je zagrejana tokom još 2 sata na 110°C i direktno pročišćena sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, 10-80% CH3CN/voda) kako bi se dobio 4-bromo-7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)indan-1-on (27 mg, 0,08 mmol, 35% prinos). LCMS ESI (+) m/z 355, 357, 359 (M+H).
Korak B: Priprema S-[7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-1-okso-indan-4-il] etantioata: Smeša 4-bromo-7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)indan-1-ona (22 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3(2,8 mg), ksantfosa (3,58 mg, 0,01 mmol) i S-kalijum tioacetata (17,7 mg, 0,15 mmol) je zagrejana u mikrotalasnoj peći na 150°C pod N2tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i pročišćena fleš hromatografijom sa EtOAc/heksanom (0% do 30%) kako bi se dobio S-[7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-1-okso-indan-4-il] etantioat (8,3 mg, 0,02 mmol, 38% prinos). LCMS ESI (+) m/z 351, 353 (M+H).
Korak C: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-sulfanil-indan-1-ona: Rastvoru S-[7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-1-okso-indan-4-il] etantioata (8,3 mg, 0,02 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom je dodat amonijum hidroksid (0,2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i opran sa 1 N HCl, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Sirov proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 307, 309 (M-H).
Korak D: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona: Smeši KOH (13,27 mg, 0,24 mmol) i 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-sulfanil-indan-1-ona (7,3 mg, 0,02 mmol) u smeši vode (0,4 mL) i acetonitrila (1,5 mL) na -5°C je dodat bromodifluorometil dietilfosfonat (0,01 mL, 0,07 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, razređena sa rasolom, i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 40%) kako bi se dobio 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-on (3,5 mg, 0,01 mmol, 41% prinos). LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H).
Korak E: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona: Smeša 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol), ruzatimijum trihlorida (0,1 mg), i natrijum perjodata (6,3 mg, 0,03 mmol) u smeši acetonitrila (1 mL), ugljenik tetrahlorida (1 mL), i vode (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razređena sa rasolom, ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 60%) kako bi se dobio 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-on (3,5 mg, 0,01 mmol, kvantitativno). LCMS ESI (+) m/z 391, 393 (M+H).
Korak F: Priprema 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola (Jedinjenje 10): Rastvoru 7-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona (4 mg, 0,01 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum borohidrid (10 mg, 0,26 mmol) iz delova. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i direktno pročišćena sa preparativnim TLC sa EtOAc/heksanom (35%) kako bi se dobilo Jedinjenje 10 (2,8 mg, 0,007 mmol, 70% prinos). LCMS ESI (+) m/z 375, 377 (M-OH).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,18 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,21-2,13(m, 1H).
Primer 11
[0234]
[0235] 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 11):
Pripremljeno analogno proceduri za Jedinjenje 8. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,30 (br s, 1H).
Primer 12
[0236]
[0237] 1-allil-7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Jedinjenje 12): Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-indan-1-ona (pripremljeno analogno procedurama u Primeru 8, 24 mg, 0,06 mmol), 3-jodoprop-1-en (0,05 mL, 0,58 mmol), i indijuma (67 mg, 0,58 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razređena sa 1:1 voda/rasolom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (30%) kako bi se dobilo Jedinjenje 12 (9,7 mg, 0,02 mmol, 37% prinos). LCMS ESI (-) m/z 451 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,82-6,55 (m, 4H), 5,76-5,64 (m, 1H), 5,35-5,26 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H).
Primer 13
[0238]
[0239] 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-1-metil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 13): Rastvoru 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (4,8 mg, 0,01 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) na sobnoj temperaturi je dodat dimetilcink (0,01 mL, 0,01 mmol). Reakcija je zagrejana do 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno pročišćena sa preparativnim TLC sa EtOAc/heksanom (30%) kako bi se dobilo Jedinjenje 13 (2,1 mg, 0,005 mmol, 42% prinos). LCMS ESI (+) m/z 451 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,0 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,34-3,20 (m, 1H), 1,84-1,82 (m, 3H).
Primer 14
[0240]
2-[7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetonitril (Jedinjenje 14)
[0241]
Korak A: Priprema 2-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)sulfanilacetonitrila: Smeša 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (pripremljeno od 1 g S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata prema Koraku C Primera 1), natrijum karbonata (1 g, 9,43 mmol) i bromoacetonitrila (719,7 mg, 6 mmol) je zagrejana do 60°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 30%) kako bi se dobilo 980 mg 2-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)sulfanilacetonitrila kao braon čvrsta supstanca (kvantitativni prinos).
Koraci B-F: 2-[7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetonitril (Jedinjenje 14) je pripremljeno analogno procedurama u Primeru 1. LCMS ESI (-) m/z 364 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,9 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,73-6,67 (m 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,83-5,79 (m, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H).
Primer 15
[0242]
3-[(1S)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 15)
[0243]
Korak A: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Smeša 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (1,33 g, 9,7 mmol), 7'-(difluorometilsulfonil)-4'-fluoro-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (1,0 g, 3,24 mmol), i cezijum bikarbonata (1,26 g, 6,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,8 mL) je zagrejana pod N2na 110°C (microwave) tokom 1 sata i 5 minuta. Reakcija je ponovljena deset puta. Reakcione smeše su kombinovane, razređene sa EtOAc, i oprane dvaput sa 1 N NaOH. Kombinovani vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. EtOAc ekstrakti su kombinovani i oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani do oko 100 mL kako bi se dobila suspenzija. Suspenzija je filtrirana kako bi se dobio 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril kao beličasta čvrsta supstanca (6,25 g). Filtrat je razređen sa EtOAc, opran sa rasolom (3X), osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni na silika gelu sa EtOAc/heksanom (0% do 40%) kako bi se dobio dodatni 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (3,3 g, 69% kombinovani prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Korak B: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Smeša 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (10,9 g, 25,6 mmol) i PPTS (667 mg, 2,66 mmol) u acetonu (100 mL)/vodi (15 mL) je zagrejana do 82°C tokom 5 sati i zatim 75°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod redukovanim pritiskom, razređena sa EtOAc, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je filtriran i opran sa vodom. Dobijena čvrsta supstanca je kratko osušena pod vakuumom na 50°C i zatim triturirana sa EtOAc/heksanom kako bi se dobio 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (8 g). fleš hromatografija na koloni matične tečnosti na silika gelu sa EtOAc/heksanom (0% do 80%) dala je dodatni 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (1,3 g, kombinovani 9,3 g, kvantitativni prinos). LCMS ESI (+) m/z 382 (M+H).
Korak C: Priprema (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Smeša 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (1,42 g, 3,72 mmol), butilamina (6,0 mL) i 5 kapi trifluorosirćetne kiseline (∼ 0,1 mL) u benzenu (40 mL) je refluksovano preko noći sa uklanjanjem vode koristeći Dean-Stark zamku. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, razređena sa metil terc-butil eterom, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak D: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Smeša (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (1,29 g, 3 mmol, sirovina iz Koraka C), Selectfluor®(2,62 g, 7,4 mmol) i natrijum sulfata (4 g, 28,2 mmol) pod N2je zagrejana do 82°C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, koncentrovani HCl (37%, 3 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razređen sa metil t-butil etrom, opran sa polu zasićenim vodenim NaHCO3i zatim rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i trituriran sa EtOAc/heksanom kako bi se dobio 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril kao beličasta čvrsta supstanca (0,5 g). Matična tečnost je pročišćena sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (5% do 40%) kako bi se dobio dodatni 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (0,13 g, 51% kombinovani prinos). LCMS ESI (+) m/z 418 (M+H) i 435 (M+NH4).
Korak E: Priprema (S)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 15): Ledeno hladni rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg) u dihlorometanu (0,2 mL) je dodat špricem pod azotom ledeno hladnom rastvoru 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (28 mg, 0,07 mmol), trietilamina (18,7 µL, 0,13 mmol) i mravlje kiseline (7,6 µL, 0,2 mmol) u dihlorometanu (0,5 mL) i zatim smešten u frižider na 4°C preko noći. Reakciona smeša je direktno pročišćena na preparativnom TLC sa EtOAc/heksanom (40%) kako bi se dobilo Jedinjenje 15 (23,4 mg, 0,06 mmol, 83% prinos). Određeno je da ee iznosi više od 95% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 420 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1H), 7,33-6,98 (m, 4H), 6,44 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,61-3,45 (m, 2H).
Primer 16
[0244]
[0245] (S)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 16):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN] umesto RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] u Koraku F. Određeno je da ee iznosi 96% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437/439 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,67-5,65 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H).
Primer 17
[0246]
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 17)
[0247]
Korak A: Priprema 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola: Mešanom rastvoru 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (110 mg, 0,42 mmol) u metanolu (4 mL) je dodat natrijum borohidrid (24 mg, 0,62 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićen vodeni NH4Cl rastvor je dodat kapanjem. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol (100 mg, 90%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46).
Korak B: Priprema 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 17): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 Korak G koristeći 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol umesto (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ola. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46).
Primer 18
[0248]
[0249] 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 18): Mešanom rastvoru 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola Jedinjenje 17 (23 mg, 0,06 mmol) u dihlorometanu (1 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (37 mg, 0,09 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo Jedinjenje 18 (20 mg, 87%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 391, 393 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H).
Primer 19
[0250]
7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (Jedinjenje 19)
[0251]
Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljeno kako je opisano u Primeru 18 koristeći (R)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 2) umesto 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola (Jedinjenje 17). LCMS ESI (+) m/z 375 (M+H).
Korak B: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (Jedinjenje 19): Smeša 7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) i NH4OAc (51 mg, 0,67 mmol) u i-PrOH (0,77 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. NaBH3CN (17 mg, 0,27 mmol) je dodat. Smeša je zagrejana do refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3rastvora. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (2-12% MeOH u dihlorometanu) kako bi se dobilo Jedinjenje 19, koje je konvertovano u HCl so tertmanom sa 4N HCl u dioksanu (4 mg, 16% prinos). LCMS ESI (+) m/z 376 (M+H).<1>H NMR za slobodnu bazu (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,63-6,59 (m, 2H), 4,96-4,94 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,30-2,00 (m, 3H).
Primer 20
[0252]
[0253] 4-((Difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden (Jedinjenje 20): Smeši ((1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)indan-1-ola (Jedinjenje 2) (25 mg, 0,07 mmol), trietilsilana (0,13 mL, 0,80 mmol), i EtOH (0,7 mL) je dodat Pd(OH)2/C (20% stavljen na ugljenik, 5 mg). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 fleš 12+M kolona, 30-95% CH3CN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 20 (10 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,18 (t, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,20-2,17 (m, 2H).
Referentni Primer 21
[0254]
[0255] 4-((Difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-1H-inden (Jedinjenje 21): Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)indan-1-ol (60 mg, 0,16 mmol), p-toluensulfonska kiselina monohidrat (9,1 mg, 0,05 mmol) i toluen (1,6 mL) je zagrejana do 100°C tokom 5 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 fleš 12+M kolona, 20-60% CH3CN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 21 (50 mg, 88% prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 359 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,71-6,60 (m, 3H), 6,22 (t, 1H), 3,49-3,48 (m, 1H).
Primer 22
[0256]
4-((Difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (Jedinjenje 22)
[0257]
Korak A: Priprema 2-((difluorometil)sulfonil)-5-(3,5-difluorofenoksi)-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oksirena: Mešanom rastvoru 4-(difluorometilsulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-1H-inden (Jedinjenje 21) (30 mg, 0,08 mmol) u dihlorometanu (0,4 mL) je dodat 3-hloroperbenzojevoj kiselini (38 mg, 0,17 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 40 sati na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša zatim razređena sa dihlorometanom, oprana sa 20% natrijum karbonatom, osušena preko nevodenog natrijum sulfata i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov proizvod je pročišćena sa hromatografijom na koloni na silika gelu (15% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 2-((difluorometil)sulfonil)-5-(3,5-difluorofenoksi)-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oksiren (24 mg, 77%). LCMS ESI (-) m/z 357 (M-H-16).
Korak B: Priprema 4-((difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (Jedinjenje 22): Mešanom rastvoru 2-((difluorometil)sulfonil)-5-(3,5-difluorofenoksi)-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oksirena (24 mg, 0,06 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,6 mL) su dodati dijodocink (31 mg, 0,1 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (8,1 mg, 0,13 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakcija je ugašena dodavanjem od 1N HCl. Smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-30% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo Jedinjenje 22 (7 mg, 29%). LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 2H), 6,19 (t, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 3H), 3,21-2,99 (m, 2H).
Primer 23
[0258]
[0259] cis-(±)7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1,2-diol (Jedinjenje 23): dva diola su izolovana kao smeša dva dijastereomera Primera 22 Korak B daljim eluiranjem silika gel kolona sa 50% EtOAc u heksanu. Smeša je dalje pročišćena sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 fleš 12+M kolona, 20-50% CH3CN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 23 (4 mg, 16%) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,37 (brs, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 1H).
Referentni Primer 24
[0260]
(7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (Jedinjenje 24)
[0261]
Korak A: Priprema 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbaldehida: Litijum bis(trimetilsilil)amid (1,0 M rastvor u THF, 0,32 mL, 0,32 mmol) je dodat kapanjem mešanoj suspenziji (metoksi metil)trifenilphosfonium hlorida (103 mg, 0,30 mmol) u suvom THF (1 mL) na 0°C pod azotom. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Rastvor 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol) u THF (1 mL) je dodat kapanjem. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata i smeša je podeljena između EtOAc i rasola. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je rastvorena u tetrahidrofuranu (2 mL). Koncentrovani HCl (0,11 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata, i zatim ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbaldehid (24 mg, 45%). LCMS ESI (-) m/z 245 (M-H).
Korak B: Priprema (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola: Mešanom rastvoru 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbaldehida (24 mg, 0,10 mmol) u MeOH (1 mL) je dodat natrijum borohidrid (5,5 mg, 0,15 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda je dodata kapanjem kako bi se ugasila reakcija. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (17 mg, 70% prinos). LCMS ESI (-) m/z 247 (M-H).
Korak C: Priprema (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola: Mešanom rastvoru (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola (17 mg, 0,07 mmol) u dihlorometanu (0,7 mL) je dodata 3-hloroperbenzojeva kiselina (35 mg, 0,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3rastvora i zasićenog vodenog Na2S2O3rastvora i zatim ekstrakovana dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-30% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (14 mg, 73%). LCMS ESI (+) m/z 281 (M+H).
Korak D: Priprema (7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanola (Jedinjenje 24): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 Korak G koristeći (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol umesto (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol. LCMS ESI (+) 391 m/z (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 6,62-6,36 (m, 2H), 6,23 (t, 1H), 3,94-3,71 (m, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H).
Primer 25
[0262]
(S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 25)
[0263]
Korak A: Priprema 3-hloro-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)piridina: 7-((Difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (3,0 g, 9,7 mmol) je kombinovan sa 5-hloropiridin-3-olom (1,89 g, 14,6 mmol) i natrijum bikarbonatom (2,45 g, 29,2 mmol), zatim su čvrste supstance suspendovane u N-metilpirolidinonu (28,5 mL). Smeša je zagrejana do 90°C tokom 14 sati zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 34 sata. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i voda i slojevi su razdvojeni. Vodeni je opran sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su oprani pet puta sa vodom, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do čvrste supstance krem boje (4,36 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 418, 420.
Korak B: Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 3-hloro-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)piridin (5,07 g, 12,1 mmol) je rastvoren u 6:1 aceton/vodi (100 mL) i tretiran sa piridinijum p-toluensulfonatom (304 mg, 1,21 mmol). Smeša je zagrejana do 82°C tokom 22 sata, zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 38 sati. Reakciona smeša je tretirana sa dodatnim piridinijum p-toluensulfonatom (304 mg, 1,21 mmol) i ponovo zagrejana do 90°C tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Preostala voda je tretirana sa zasićenim NaHCO3i etil acetat je zatim razdvojen. Voda je oprana sa etil acetatom i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenmi NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do braonkaste čvrste supstance (4,25 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 374, 376.
Korak C: Priprema N-butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (4,25 g, 11,4 mmol) je suspendovan u benzenu (250 mL) i tretiran sa butilaminom (45 mL, 454 mmol) i trifluorosirćetnom kiselinom (0,44 mL, 5,7 mmol). Reakciona boca je zagrejana kroz Dean-Stark zamku uz praćenje reakcije sa<1>H NMR. Nakon 3,5 sata, reakciona smeša je ohlađena i koncentrovani u vakuumu zatim je ostatak ponovo rastvorena u MTBE i vodi. Nakon razdvajanja, organski sloj je opran tri puta sa vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do braonkaste čvrste supstance (4,8 g).
Korak D: Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: N-Butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (4,8 g, 11,2 mmol) je rastvoren u suvom acetonitrilu (110 mL) i tretiran sa Selectfluor® (9,9 g, 28 mmol) i natrijum sulfatom (16 g, 112 mmol). Smeša je zagrejana do 100°C tokom 8 sati zatim mešana tokom 3 sata na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa koncentrovanim vodenim HCl (14 mL, 169 mmol) i mešana tokom 10 minuta. Smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim je rezultujuća suspenzija razređena sa vodom (250 mL) i etil acetatom. Nakon razdvajanja, vodeni je opran dvaput sa etil acetatom i kombinovani organski sloj je opran sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do tamne polu-čvrste supstance. Sirov proizvod je ponovo rastvorena u metilen hloridu i hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je prikupljen i koncentrovan u vakuumu do čvrste supstance krem boje (1,76 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 409,9/411,9.
Korak E: Priprema (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 25): 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1,76 g, 4,3 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (46 mL), tretiran sa trietilaminom (1,2 mL, 8,6 mmol) i mravljom kiselinom (0,49 mL, 12,9 mmol), zatim ohlađen do 0°C. Rastvor je tretiran sa čvrstim RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (27 mg, 0,04 mmol). Homogena reakciona smeša je prebačen u frižider i omogućeno joj je da stoji na 4°C tokom 14 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i hromatografirana na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata i heksana. Nakon hromatografije, željeni proizvod je koncentrovan u vakuumu. Preostalo ulje je rastvoreno u Et2O, koncentrovano u vakuumu, i osušeno pod visokim vakuumom kako bi se dobilo Jedinjenje 25 kao bela pena (1,64 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 410, 412.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55-8,54 (m, 1H), 8,40-8,39 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,35 (d, 1H).
[0264] Alternativna sinteza 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ona:
Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 18 koristeći (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 3) umesto 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Jedinjenje 17). LCMS ESI (+) m/z 374, 376 (M+H).
Primer 26
[0265]
(S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 26)
[0266]
Korak A: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Smeša 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (100 mg, 0,38 mmol), metanola (4 mL) i Accufluor® (50% na aluminijum oksidu, 158 mg, 0,490 mmol) je zagrejana do refluksa tokom 5 sati. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u dihlorometanu i filtriran. Filtrat je opran sa vodom i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-25% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7-((difluorometil)sulfonil)-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (55 mg, 51%). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
Korak B: Priprema terc-butil((4-((difluorometil)sulfonil)-2,7-difluoro-1H-inden-3-il)oksi)dimetilsilana: Mešanom rastvoru 7-((difluorometil)sulfonil)-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (352 mg, 1,25 mmol) i trietilamina (1,04 mL, 7,48 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat kapanjem [terc-butil(dimetil)silil] trifluorometansulfonat (0,43 mL, 1,87 mmol) na 0°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i meša tokom 3 sata. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i rasolom, osušena i koncentrovana. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+H).
Korak C: Priprema 7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Mešanom rastvoru terc-butil((4-((difluorometil)sulfonil)-2,7-difluoro-1H-inden-3-il)oksi)dimetilsilana (sirov, 494 mg, 1,25 mmol) u acetonitrilu (12 mL) je dodat Selectfluor® (574 mg, 1,62 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom i rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (8-28% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (315 mg, 84%). LCMS ESI (+) m/z 301 (M+H).
Korak D: Priprema (S)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Pripremljeno analogno proceduri za u Primeru 1 Korak F. LCMS ESI (-) m/z 347 (M-H+46).
Korak E: Priprema (S)-terc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana: Mešanom rastvoru (S)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (140 mg, 0,46 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat 2,6-dimetilpiridin (0,21 mL, 1,9 mmol) pod azotom. Reakcija je ohlađena do -78°C. [terc-Butil(dimetil)silil]trifluorometansulfonat (0,27 mL, 1,2 mmol) je dodat kapanjem. Rezultujućoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je tokom 3 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom i rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni na silika gelu (2-10% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio (S)-terc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilan (155 mg, 80%). LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H).
Korak F: Priprema (S)-terc-butil((4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana: Smeša (S)-terc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana (100 mg, 0,24 mmol), 3-hloro-4-fluoro-fenola (70 mg, 0,48 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (61 mg, 0,72 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,8 mL) je zagrejana do 70°C pod azotom tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (3-15% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (S)-terc-butil((4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilan (41 mg, 31%). LCMS ESI (-) m/z 541, 543 (M-H).
Korak G: Priprema (S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 26): Mešanom rastvoru (S)-terc-butil((4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana (41 mg, 0,08 mmol) u tetrahidrofuranu (0,8 mL) je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1,0 M rastvor u THF, 0,08 mL, 0,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 fleš 12+M kolona, 20-95% CH3CN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 26 (17 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca. Određeno je da ee iznosi >95% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) m/z 473, 475 (M-H+46);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,26 (brd s, 1H).
Primer 27
[0267]
[0268] (S)-5-((7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nicotinonitril (Jedinjenje 27): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 26 koristeći 5-hidroksinicotinonitril umesto 3-hloro-4-fluoro-fenol u Koraku F. LCMS ESI (+) m/z 403 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).
Referentni Primer 28
[0269]
2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 28)
[0270]
Korak A: Priprema 2-bromo-3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilina: Mešanom rastvoru 3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilina (3,0 g, 13,2 mmol) u DMF (60 mL) je dodat kapanjem rastvor NBS (2,7 g, 15,2 mmol) u DMF (30 mL) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u voda i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (1-5% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 2-bromo-3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilin (1,10 g, 27%). LCMS ESI (-) m/z 304, 306, 308 (M-H).
Korak B: Priprema (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfana: Mešanom rastvoru 2-bromo-3-hloro-4-((trifluorometil)tio)anilina (0,80 g, 2,61 mmol) u sirćetnoj kiselini (8 mL) je dodat koncentrovani HCl (4 mL) kapanjem. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta. Rastvor NaNO2(0,216 g, 3,13 mmol) u vodi (2 mL) je dodat kapanjem. U odvojenoj boci, pripremljen je rastvor CuCl (388 mg, 3,92 mmol) u koncentrovanom HCl (4 mL). Reakciona smeša dijazonijum soli pripremljena unapred je zatim brzo dodata kapanjem rastvoru bakarne soli. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u ledom ohlađenu vodu i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni, filtrirani i zatim ispareni. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (1-3% EtOAc u heksanu) kako bi se kao prinos dobio (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfan (0,38 g, 47%). LCMS ESI (-) m/z 319, 321, 323 (M-H).
Korak C: Priprema 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrila: Rastvoru (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfana (68 mg, 0,21 mmol) u NMP (1 mL) u mikrotalasnoj reakcionoj posudi je dodat CuCN (22 mg, 0,25 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 190°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je pročišćena fleš hromatografijom na silika gelu (2-5% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitril (25 mg, 44%).
Korak D: Priprema 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: Mešanoj smeši 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrila (35 mg, 0,13 mmol), acetonitrila (3 mL), CCl4(3 mL) i vode (6 mL) su dodati NaIO4(69 mg, 0,32 mmol) i RuCl3(1 mg, 0,003 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (2-10% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (25 mg, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Korak E: Priprema 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 28): Šiljatoj boci su dodati 2,6-dihloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (25 mg, 0,082 mmol), 3-hloro-5-fluorofenol (12 mg, 0,08 mmol) i NMP (1 mL). Cs2CO3(16 mg, 0,05 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 fleš 12+M kolona, 20-100% CH3CN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 28 (18 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 412, 414 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H).
Referentni Primer 29
[0271]
[0272] 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 29): Pripremljeno slično kako je opisano za Referentni Primer 28 koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril umesto 3-hloro-5-fluorofenol u Koraku E. LCMS ESI (-) m/z 403/405 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H).
Referentni Primer 30
[0273]
2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 30)
[0274]
Korak A: Priprema 3-bromo-2,4-dihlorobenzentiola: Mešanom rastvoru trifenilfosfina (2,43 g, 9,25 mmol) u dihlorometanu (8 mL) i DMF (0,5 mL) je dodat kapanjem rastvor 3-bromo-2,4-dihlorobenzen-1-sulfonil hlorida (1,00 g, 3,08 mmol) u dihlorometanu (8 mL) na 0°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se postepeno zagreje do ambijentalne temperature preko 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatku je dodat 1 N NaOH rastvor i ekstrakovan je sa etrom. Vodeni sloj je acidifikovana sa 3 N HCl i ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni (MgSO4), filtrirana i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio 3-bromo-2,4-dihlorobenzentiol (0,207 g, 26%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 255, 257, 259 (M-H).
Korak B: Priprema (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(trifluorometil)sulfana: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 Korak D koristeći 3-bromo-2,4-dihlorobenzentiol umesto 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-on.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,90 (t, 1H).
Korak C: Priprema (2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 30):
Pripremljeno analogno procedurama za Jedinjenje 28 u Referentni Primer 28 Korak C do Koraka E. LCMS ESI (-) m/z 385, 387 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (t, 1H).
Referentni Primer 31
[0275]
6-(3-cijanofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 31)
[0276]
Korak A: 3-Bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitril: 2-Fluoro-6-metil-benzonitril (1000 mg, 7,4 mmol) je dodat trifluorometansulfonskoj kiselini (4,98 mL, 56,2 mmol) ohlađenoj u ledu. Rezultujući hladan rastvor je tretiran sa N-bromosukcinimidom (1380 mg, 7,8 mmol). Smeši je omogućeno da se meša na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrakovana je sa 2 dela dihlorometana. Kombinovani dihlorometan slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i ispareni kako bi se kao prinos dobio 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitril (1560 mg, 7,3 mmol, 98% prinos) kao svetlo braon ulje koje je očvrsnulo.
Korak B: S-(3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil) etantioat: Rastvoru 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (1500 mg, 7,0 mmol) u 1,4-dioksanu (35 mL) je dodat acetilsulfanilkalijum (840 mg, 7,4 mmol). Smeša je poprskana sa azotom i zatim su dodati (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanzatim-4-il)-difenil-fosfan (487 mg, 0,8 mmol) i tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (3523 mg, 0,4 mmol). Prskanje je zaustavljeno, i boca je zagrejana do refluksa pod azotom. Nakon 4,5 sati, reakciona smeša je razređena sa EtOAc i rasolom, filtrirana, i podeljena. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen.
Ostatak je hromatografiran na Biotage 50 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. Fragmenti koji sadrže proizvod su kombinovani kako bi se dobio S-(3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil) etantioat (441 mg, 2,1 mmol, 30% prinos).
Korak C: 6-Fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila: litijum hidroksid monohidrat (265 mg, 6,3 mmol) je dodat degaziranom (N2) rastvoru S-(3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil) etantioata (441 mg, 2,1 mmol) u metanolu (12 mL) i vodi (3 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi pod azotom. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je isparena, vodeni ostatak je neutralizovan sa 10% HCl, i smeša je ekstrakovana sa EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 6-fluoro-2-metil-3-sulfanilbenzonitril (370 mg, 2,2 mmol, 100% prinos).
Korak D: 3-(Difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril: kalijum hidroksid (1862 mg, 33 mmol) je dodat degaziranoj zaleđenoj suspenziji 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila (370 mg, 2,2 mmol) i bromodifluorometil dietilfosfonata (886 mg, 3,3 mmol) u acetonitrilu (6 mL) i vodi (6 mL) ohlađenoj u suvom ledu/acetonu pod azotom. Smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 20 minuta, reakciona smeša je podeljena između MTBE i rasola. MTBE je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobilo žuto ulje. Ovo je hromatografirano na Biotage 50 g SNAP koloni sa 0% do 40% EtOAc:heksan gradijentom. 3-(Difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril je dobijen kao bledo žuto ulje (239 mg, 1,1 mmol, 50 % prinos).
Korak E: 3-(Difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril: 3-hloroperbenzojeva kiselina (740 mg, 3,3 mmol) je dodata rastvoru 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (239 mg, 1,1 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (246 mg, 1,1 mmol) je dodata i smeša je zagrejana do refluksa tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc, oprana dvaput sa smešom zasićenog vodenog NaHCO3i vodenog natrijum tiosulfata (1 M), vode, rasola, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovo je hromatografirano na Biotage 25 g SNAP koloni sa 20% do 60% EtOAc:heksan gradijenta. 3-(Difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril je dobijen kao bela čvrsta supstanca (138 mg, 0,6 mmol, 50% prinos).
Korak F: 6-(3-cijanofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 31): 3-hidroksibenzonitril (7,17 mg, 0,06 mmol) je dodat rastvoru 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metilbenzonitrila (15 mg, 0,06 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (10 mg, 0,12 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 50°C. Nakon 50 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparena. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 31 kao bela čvrsta supstanca (18,4 mg, 0,05 mmol, 88% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,48-7,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,98 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 374. Referentni Primer 32
[0277]
[0278] 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 32): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 31, Korak F, supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 8,15 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 374
Referentni Primer 33
[0279]
[0280] 6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 33): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 31, Korak F, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 3-hidroksibenzonitril.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 2,90 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 365.
Referentni Primer 34
[0281]
[0282] 3-((Difluorometil)sulfonil)-6-(3,5-difluorofenoksi)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 34): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 31, Korak F, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 2H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 358.
Referentni Primer 35
[0283]
6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(hidroksimthil)benzonitril (Jedinjenje 35)
Korak A: 2-(Bromometil)-6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrila: N-Bromosukcinimid (24 mg, 0,14 mmol) je dodat rastvoru 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)-2-metilbenzonitrila Jedinjenje 32 (50,8 mg, 0,14 mmol) u ugljenik tetrahloridu (3 mL). Suspenzija je tretirana sa AIBN (1,1 mg, 0,01 mmol) i zagrejana do refluksa tokom 9 dana, uz dodatni N-bromosukcinimid i AIBN dodate po potrebi kako bi se reakcija dovela do završetka. Konačno, reakciona smeša je razređena sa dihlorometanom, oprana sa vodom, rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se kao prinos dobilo bezbojno staklo. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. 2-(Bromometil)-6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitril je dobijen kao bela čvrsta supstanca (26,4 mg, 0,06 mmol, 43% prinos).
Korak B: [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-cijano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil acetat: 2-(Bromometil)-6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitril (12 mg, 0,03 mmol) u DMF (0,50mL) je tretiran sa kalijum acetatom (13,2 mg, 0,13 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio ostatak. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-cijano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil acetat (4,4 mg, 0,01 mmol, 38 % prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
Korak C: 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(hidroksimthil)benzonitril (Jedinjenje 35): litijum hidroksid hidrat (0,85 mg, 0,02 mmol) je dodat rastvoru [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-cijano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil acetata (4,4 mg, 0,01 mmol) u metanolu (0,80 mL) i vodi (0,40 mL). Nakon 15 minuta, reakciona smeša je tretirana sa nekoliko kapi 1M HCl i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio beli film. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. Dalje pročišćavanje je završeno koristeći 2 mm preparativnu TLC ploču i razvijeno 4 puta sa 4:1 dihlorometan:heksanom kako bi se dobilo Jedinjenje 35 (1,0 mg, 0,003 mmol, 25% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,60 (s, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-1] = 391.
Referentni Primer 36
[0286] 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-((dimetilamino)metil)benzonitril (Jedinjenje 36):
N,N-Dimetilamin u THF (1,0 M, 0,02 mL, 0,02 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 2-(bromometil)-6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrila (10 mg, 0,02 mmol) i trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL). Smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio ostatak. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 36 (4,1 mg, 0,01 mmol, 45% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,34 (s, 6H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 419.
Referentni Primer 37
[0287]
6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfinil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 37)
[0288]
Korak A: (3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oksido-sulfonijum: 3-hloroperbenzojeva kiselina (740 mg, 3,3 mmol) je dodata rastvoru 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (239 mg, 1,1 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (246 mg, 1,1 mmol) je dodata i smeša je zagrejana do refluksa tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc, oprana dvaput sa smešom zasićenog vodenog NaHCO3i vodenog natrijum tiosulfata (1 M), vode, rasola, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovo je hromatografirano na Biotage 25g SNAP koloni sa 20% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitril (138 mg, 0,55 mmol, 50 % prinos) kao bela čvrsta supstanca i (3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oksidosulfonijum (28,7 mg, 0,12 mmol, 11 % prinos) kao bezbojno staklo.
Korak B: 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfinil)-2-metilbenzonitril (Jedinjenje 37): 3-hloro-5-fluoro-fenol (0,0022 mL, 0,0200 mmol) je dodat rastvoru (3-cijano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oksido-sulfonijuma (5,0 mg, 0,02 mmol) i kalijum karbonata (4,4 mg, 0,03 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 50°C. Nakon 75 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 37 (6,8 mg, 0,02 mmol, 88% prinos) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,15 (t, 1H), 2,68 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 358.
Referentni Primer 38
2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 38)
[0290]
Korak A: 2-hloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrila: Boca koja sadrži rastvor 2-hloro-3,6-difluoro-benzonitrila (2,0 g, 11,5 mmol) u DMF (10 mL) je poprskana sa azotom, ohlađena u ledu, i tretirana sa sodiosulfanilnatrijumom (944 mg, 12,1 mmol). Žuta suspenzija je mešana i polako joj je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je razređena sa 1M NaOH, oprana sa 2 dela dihlorometana, acidifikovana do pH 2 sa koncentrovanim HCl, i ekstrakovana sa 2 dela dihlorometana. Dihlorometan je opran sa dva dela rasola, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio 2-hloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitril (1,44 g, 7,7 mmol, 67% prinos) kao voštana bledo žuta čvrsta supstanca. M/z (ES-API-neg) [M-H] = 186.
Korak B: 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitril: Bromodifluorometil dietilfosfonat (384 mg, 1,44 mmol) je dodat degaziranoj zaleđenoj suspenziji od 2-hloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrila (180 mg, 0,96 mmol) i kalijum hidroksida (807 mg, 14,4 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i vodi (4 mL) ohlađenoj u suvom ledu/acetonu pod azotom. Smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 20 minuta, reakciona smeša je podeljena između MTBE i rasola. MTBE je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobilo žuto ulje. Ovo je hromatografirano na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorobenzonitril (77 mg, 0,33 mmol, 34% prinos) kao bezbojno ulje.
Korak C: 2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitril: Rastvor 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrila (77 mg, 0,33 mmol) i 3-hloroperbenzojeve kiseline (197 mg, 1,14 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je zagrejan do refluksa preko noći. Dodatnig 100 mg 3-hloroperbenzojeve kiseline je dodato i refluks je nastavljen preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc, oprana dvaput sa smešom zasićenog vodenog NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, vode, rasola, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitril (68 mg, 0,25 mmol, 76% prinos) kao voštana bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-neg) [M-H] = 266.
Korak D: (2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanola (Jedinjenje 38): kao rastvor 2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrila (10 mg, 0,04 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenola (0,004 mL, 0,04 mmol) u acetonitrilu (0,5 mL) je tretiran sa natrijum hidrogenkarbonatom (6 mg, 0,07 mmol). Smeša je zagrejana do 50°C. Nakon 3 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 38 (6,8 mg, 0,02 mmol, 46% prinos) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,41 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 413.
Referentni Primer 39
[0291]
[0292] 2-hloro-3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 39): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 38, Korak D, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22- 7,21 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,43 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 404.
Referentni Primer 40
[0293]
[0294] 2-hloro-3-(3-cijanofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 40): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 38, Korak D, supstituišući 3-hidroksi-benzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,41 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 386.
Referentni Primer 41
[0295]
(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 41)
[0296]
Korak A: 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehid: Diizobutilaluminijum hidrid rastvor (1,18 mL, 1,18 mmol, 1M u heptanu) je dodat ledeno hladnom rastvoru 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorobenzonitrila (200 mg, 0,84 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je tretirana sa ∼2 mL metanola, zatim 2 mL 10% HCl. Ovo je mešano tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana i vodeni ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobilo bledo žuto ulje. Ovo je hromatografirano na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehid (124 mg, 0,5 mmol, 61% prinos) kao bezbojno staklo.
Korak B: [2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol: natrijum borohidrid (29 mg, 0,77 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehida (124 mg, 0,52 mmol) u metanolu (10 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno da se polako zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 1,5 sati, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl i koncentrovana. Vodena suspenzija je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio [2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorofenil]metanol (110 mg, 0,45 mmol, 88 % prinos) kao bezbojno ulje.
Korak D: [2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol: 3-hloroperbenzojeva kiselina (235 mg, 1,36 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanola (110 mg, 0,45 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Bočica je zapečaćena i zagrejana do 45°C. Nakon 4,5 sata, reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc, oprana dvaput sa smešom zasićenog vodenog NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, zatim sa vodom, rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobilo bezbojno ulje koje je očvrsnulo. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio [2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol (94 mg, 0,34 mmol, 76% prinos) kao voštana bela čvrsta supstanca.
Korak E: (2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 41): 3-hloro-5-fluoro-fenol (0,004 mL, 0,04 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluorofenil]metanola (10 mg, 0,04 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (6,12 mg, 0,07 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 80°C. Nakon 3 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenim vodenim NaHCO3. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 41 (8,8 mg, 0,02 mmol, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Referentni Primer 42
[0297]
[0298] 3-(2-hloro-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 42):
Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 41, Korak E, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 436.
Referentni Primer 43
[0299]
[0300] 3-(2-hloro-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)benzonitril (Jedinjenje 43): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 41, Korak E, supstituišući 3-hidroksi-benzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,22 (d, 2H), 2,71 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 418.
Referentni Primer 44
[0301]
2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(metoksimthil)benzen (Jedinjenje 44)
[0302]
Korak A: 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonat: Metansulfonil hlorid (0,0039 mL, 0,05 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metanola (Jedinjenje 41, 16,9 mg, 0,04 mmol) i trietilamina (0,01 mL, 0,11 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Smeši je omogućeno da se polako zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 2 sata, reakciona smeša je razređena sa dihlorometanom, oprana sa vodom, rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonat kao bezbojni film.
Korak B: 2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(metoksimthil)benzen (Jedinjenje 44): Rastvor 25% natrijum metanolata u metanolu (0,01 mL, 0,04 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (20 mg, 0,04 mmol) u metanolu (1 mL). Smeša je zagrejana do 50°C. Drugi ekvivalent 25% natrijum metoksida u metanolu je dodat. Nakon 2 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razređenog rasola. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 44 kao bezbojni film (0,9 mg, 0,002 mmol, 5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Referentni Primer 45
[0303]
[0304] 1-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)-1H-imidazol (Jedinjenje 45):
Imidazol (15,8 mg, 0,23 mmol) je dodat rastvoru sirovog [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (37 mg, 0,08 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL). Smeša je zagrejana do 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 100% EtOAc:heksan gradijentom. Željeni fragmenti koji sadrže 1-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)-1H-imidazol su koncentrovani kako bi se dobilo Jedinjenje 45 kao bezbojno staklo (18,8 mg, 0,04 mmol, 54% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (br d, 1H), 5,92 (t, 1H), 5,76 (d, 2H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
Referentni Primer 46
[0308] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)-2,2,2-trifluoroetan-1-amin (Jedinjenje 47): 2,2,2-Trifluoroetilamin (8,68 mg, 0,09 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (28 mg, 0,06 mmol) i trietilamina (0,02 mL, 0,12 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) u bočici. Smeša je zagrejana do 80°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 47 (28 mg, 0,06 mmol) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,50 (br s, 2H) 3,40-3,30 (m, 2H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 482.
Referentni Primer 48
[0309]
[0310] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)tetrahidro-2H-piran-4-amin (Jedinjenje 48): 4-Aminotetrahidropiran (0,02 mL, 0,2 mmol) je dodat rastvoru [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonata (23,8 mg, 0,05 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je zagrejana do 60°C. Nakon 1,5 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razređenog vodenog NaCl. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobilo bezbojno staklo. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 48 (15 mg, 0,03 mmol, 62% prinos) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H) 3,48-3,40 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 3H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 484.
Referentni Primer 49
[0311]
[0312] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)tetrahidro-2H-piran-3-amin (Jedinjenje 49): [2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metil metansulfonat (20 mg, 0,04 mmol) je dodat rastvoru sirovog tetrahidropiran-3-ilamina (17 mg, 0,17 mmol) u DMF (0,5 mL). Smeši je omogućeno da se meša na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobilo bezbojno staklo. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 49 (14 mg, 0,03 mmol, 69% prinos) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H) 3,78-3,71 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 484.
Referentni Primer 50
[0313]
6-(3 -hloro-5 -fluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 50)
[0314]
Korak A: 6-Fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrila: Dimetil sulfat (0,13 mL, 1,38 mmol) je dodat smeši kalijum karbonata (273 mg, 1,97 mmol) i 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila (220 mg, 1,32 mmol) u DMF (5 mL). Ovo je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitril (220 mg, 1,2 mmol, 92% prinos) kao braonkasta čvrsta supstanca.
Korak B: 6-Fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitril: 3-hloroperbenzojeva kiselina (628 mg, 3,64 mmol) je dodata rastvoru 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrila (220 mg, 1,2 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc, oprana dvaput sa smešom zasićenog vodenog NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, zatim sa vodom, rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonilbenzonitril (250 mg, 1,17 mmol, 97% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak C: 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfoninbenzonitril (Jedinjenje 50): 3-hloro-5-fluorofenol (0,01 mL, 0,05 mmol) je dodat rastvoru natrijum hidrogenkarbonata (7,9 mg, 0,09 mmol) i 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrila (10 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 50°C. Nakon 3 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 50 (7,7 mg, 0,02 mmol, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = Referentni Primer 51
[0315]
[0316] 6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 51): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 50, Korak C, supstituišući 3-fluoro- 5-hidroksibenzonitril za 3-hloro-5-fluoro-fenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Referentni Primer 52
[0317]
[0318] 6-(3,5-Difluorofenoksi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 52): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 50, Korak C, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-hloro-5-fluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,72-6,65 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 322.
Referentni Primer 53
[0319]
1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-(metilsulfonil)benzen (Jedinjenje 53)
[0320]
Korak A: 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehid: 1M DIBAL u heptanu (0,45 mL, 0,45 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitril Jedinjenje 50 (109 mg, 0,32 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je tretirana sa 1,5 mL metanola, zatim 1,5 mL 10% HCl. Nakon mešanja tokom 1 sata, smeša je koncentrovana i vodeni ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparena kako bi se dobio 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehid (99,1 mg, 0,3 mmol, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 444.
Korak B: 1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-(metilsulfonil)benzen (Jedinjenje 53):
Dietilaminosumpor trifluorid (0,084 mL, 0,64 mmol) je dodat rastvoru 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehida (99,1 mg, 0,29 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon dodavanja, etanol (0,001 mL, 0,01 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Dodatni dietilaminosumpor trifluorid je dodat tokom 2 dana dok početni aldehid nije potrošen, kako je određeno pomoću LC/MS. Reakciona smeša je razređena sa dihlorometanom i tretirana sa zasićenim vodenim NaHCO3. Dihlorometan sloj je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 53 (65 mg, 0,18 mmol, 62% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (br d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (t, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 363.
Referentni Primer 54
[0321]
(3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 54)
[0322]
Korak A: 3-(Bromometil)-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonilbenzen: Benzoil peroksid (1,84 mg, 0,01 mmol) je dodat rastvoru 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-metilsulfonil-benzen Jedinjenja 53 (55,5 mg, 0,15 mmol) i N-bromosukcinimida (27 mg, 0,15 mmol) u ugljenik tetrahloridu (4 mL). Smeša je zagrejana do refluksa preko noći, uz dodatni benzoil peroksid i N-bromosukcinimid dodat dok početni materijal nije potrošen. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOeAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobilo bezbojno ulje. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-(bromometil)-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonilbenzen (40,2 mg, 0,09 mmol, 60% prinos) kao bezbojno staklo.
Korak B: [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonil-fenil]metil acetat: 3-(Bromometil)-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonil-benzen (40,2 mg, 0,09 mmol) u DMF (1,5 mL) je tretiran sa kalijum acetatom (44 mg, 0,45 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonilfenil]metil acetat (38 mg, 0,09 mmol, 100% prinos). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 421.
Korak C: (3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 54):
Litijum hidroksid hidrat (11,3 mg, 0,27 mmol) je dodat rastvoru [3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonil-fenil]metil acetata (38 mg, 0,09 mmol) u metanolu (4 mL) i voda (1 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 54 (25,2 mg, 0,07 mmol, 74% prinos) i kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 5,27 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 425.
Primer 55
[0323]
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 55)
[0324]
Korak A: 4-Fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-ona: Metil viologen dihlorid hidrat (22,6 mg, 0,09 mmol) i 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-on (320 mg, 1,76 mmol) su rastvoreni u DMF (3 mL) u bočici. Rastvor je ohlađen u suvom ledu/acetonu i trifluorometil jodid gas (688 mg, 3,5 mmol) je kondenzovan u ohlađenom rastvoru.
Trietilamin (0,34 mL, 2,46 mmol) je dodat i bočica je zapečaćena. Ovo je mešano na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 50 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-on (130 mg, 0,52 mmol, 30% prinos) kao bezbojno staklo. M/z (ES-API-neg) [M-H] = 281.
Korak B: 4-Fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona: natrijum perjodat (457,8 mg, 2,14 mmol) je dodat smeši 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (130 mg, 0,71 mmol) i ruzatimijum(III) hlorida (4,44 mg, 0,02 mmol) u ugljenik tetrahloridu (2 mL), acetonitrilu (2 mL), i vodi (4 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode. Dihlorometan je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-on (127 mg, 0,45 mmol, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak C: (1R)-4-Fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ola: Rastvoru 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (127 mg, 0,45 mmol) u dihlorometanu (5 mL) su dodati mravlja kiselina (0,02 mL, 0,56 mmol) i trietilamin (0,07 mL, 0,5 mmol). Reakciona smeša je poprskana sa azotom i RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,7 mg, 0,01 mmol) je dodat iz jednog dela. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol (115 mg, 0,4 mmol, 90% prinos) kao bezbojno ulje.<19>F NMR (CDCl3) je pokazao ee >93% na osnovu Mosher esterCF3rezonanci.
Korak D: (R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 55):
3,5-Difluorofenol (8,66 mg, 0,07 mmol) je dodat rastvoru (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ola (17,2 mg, 0,06 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (10,17 mg, 0,12 mmol) u DMF (0,5 mL). Ovo je zagrejano do 80°C. Nakon 2 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio nečist proizvod. Ovo je ponovo hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 40% do 100% dihlorometan:heksan gradijentom kako bi se dobio proizvod sa malom količinom nečistoća. Ovo je ponovo hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 35% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 55 (6,5 mg, 0,02 mmol, 27% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 393.
Primer 56
[0325]
[0326] (R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 56):
Pripremljeno slično kao za Primer 55, Korak D supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-difluorofenol.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,65-5,61 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455.
Primer 57
[0327]
[0328] (R)-3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 57): Pripremljeno slično kao za Primer 55, Korak D supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 3,5-difluorofenol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,66-5,62 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H) 2,47-2,29 (m, 2H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446.
Primer 58
[0329]
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 58)
[0330]
Korak A: 4-Fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ona: Rastvor 7-bromo-4-fluoro-indan-1-ona (1,00 g, 4,37 mmol) u DMF (15 mL) u mikrotalasnoj peći bočica je tretirana sa bakar(I) jodidom (1,66 g, 8,73 mmol) i metil 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetatom (2,78 mL, 21,8 mmol). Bočica je zapečaćena i zagrejana u kadi za zagrevanje na 100°C preko noći. OPREZ: Porast pritiska usled oslobođenog CO2je veerovatan. Dodatni alikvoti metil 2,2-difluoro-2-sulfonilacetata i CuI su dodati, bočica je ponovo zapečaćena, i zagrevanje je nastavljeno tokom još 24 sata. Reakciona smeša je razređena sa vodom i EtOAc, filtrirana kroz celit, i slojevi su razdvojeni. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 50 g SNAP koloni sa 10% do 60% dihlorometan:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-on (209 mg, 0,96 mmol, 22% prinos) kao braonkasta čvrsta supstanca.
Korak B: (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ola: Rastvoru 4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol) u dihlorometanu (7 mL) su dodati mravlja kiselina (0,05 mL, 1,2 mmol) i trietilamin (0,15 mL, 1,05 mmol). Reakciona smeša je poprskana sa azotom i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (12,2 mg, 0,02 mmol) je dodat iz jednog dela. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom. Rastvarač je isparen i ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g SNAP koloni sa 5% do 30% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ol (169 mg, 0,77 mmol, 80% prinos) kao braonkasta čvrsta supstanca. Mosher ester analiza (<1>H NMR (CDCl3)) metoksi signal integracija je indikovala 90 % enantiomerni višak.
Korak C: (R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 58): 3,5-Difluorofenol (13 mg, 0,10 mmol) je dodat smeši (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometil)indan-1-ola (21 mg, 0,10 mmol) i cezijum karbonata (46,6 mg, 0,14 mmol) u DMF (0,5 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 135°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i 0,3 M vodenog NaOH. EtOAc je opran sa razređenim vodenim NaOH, vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio nečist proizvod. Ovo je ponovo hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa 5% do 30% EtOAc:heksan gradijentom praćeno sa ponovnim hromatografiranjem na Biotage 12M RP koloni sa 20% do 90% acetonitril:voda gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 58 (2,4 mg, 0,007 mmol, 8% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53-7,49 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 1H), 6,53-6,46 (m, 2H), 5,53 (br s, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H) 2,25-2,18 (m, 1H), 2,04 (br s, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Primer 59
[0331]
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 59)
Korak A: 4-Fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-on: 3-hloroperbenzojeva kiselina (37 mg, 0,15 mmol) je dodata ledeno hladnom rastvoru 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (30 mg, 0,15 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Nakon 5 minuta, reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc, oprana dvaput sa smešom zasićenog vodenog NaHCO3i 1M natrijum tiosulfata, vode, rasola, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio 4-fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-on (26 mg, 0,12 mmol, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 213.
Korak B: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfanil)indan-1-on: Dietilaminosumpor trifluorid (5,5 mL, 41,9 mmol) je dodat kapanjem ledeno hladnom rastvoru 4-fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-ona (1480 mg, 7 mmol) i trihlorostibana (795 mg, 3,5 mmol) u dihlorometanu (140 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 3 sata reakciona smeša je ugašena sa dodavanjem kapanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je razređena sa dihlorometanom i oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3, rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se kao prinos dobio 4-fluoro-7-(fluorometilsulfanil)indan-1-on (1550 mg, 7,24 mmol, 100% prinos).
Korak C: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-on: 3-hloroperbenzojeva kiselina (5,35 g, 21,7 mmol) je dodata rastvoru 4-fluoro-7-(fluorometilsulfanil)indan-1-ona (1550 mg, 7,24 mmol) u dihlorometanu (145 mL). Nakon 4,5 sati, dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (5,35 g, 21,7 mmol) je dodata. Nakon 6,5 sati, reakciona smeša je koncentrovana, razređena sa EtOAc, oprana sa 2 dela smeše 1M Na2S2O3i zasićenog vodenog NaHCO3, rasola, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobila braonkasta čvrsta supstanca. Ovo je hromatografirano na Biotage 100 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-on (700 mg, 2,84 mmol, 39% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 247.
Korak D: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol: 4-Fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-on (17,9 mg, 0,07 mmol) je dodat rastvoru natrijum borohidrida (4,13 mg, 0,11 mmol) u metanolu (2 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno do meša na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 1,25 sata, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl i koncentrovana. Vodena suspenzija je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (15,3 mg, 0,06 mmol, 85% prinos).
Korak E: 4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 59): 3,5-Difluorofenol (12,0 mg, 0,09 mmol) je dodat smeši 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ola (15,3 mg, 0,06 mmol) i cezijum vodonik karbonata (23,9 mg, 0,12 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je mešana na 80°C tokom ukupno 6 sati. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaOH. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio nečist proizvod. Ovo je ponovo hromatografirano na Biotage 12M RP kolona sa 20% do 90% ACN:voda gradijent kako bi se dobilo Jedinjenje 59 (1,7 mg, 0,005 mmol, 8% prinos) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,41-5,14 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Primer 60
[0333]
(R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 60)
[0334]
Korak A: (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ola: Rastvoru 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ona (227 mg, 0,92 mmol) u dihlorometanu (10 mL) su dodati mravlja kiselina (0,04 mL, 1,15 mmol) i trietilamin (0,14 mL, 1 mmol). Reakciona smeša je poprskan sa azotom i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (11,7 mg, 0,02 mmol) je dodat iz jednog dela. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (230 mg, 0,93 mmol, 100% prinos) kao bezbojno ulje koje je očvrsnulo na stajanja. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 293,0.<19>FNMR (CDCl3) je pokazao enantiomerni višak od > 90% na osnovu Mosher estertrifluorometil rezonanci.
Korak B: (R)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 60): 3,5-Difluorofenol (15,7 mg, 0,12 mmol) je dodat smeši (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ola (20 mg, 0,08 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (20,3 mg, 0,24 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je mešana i zagrejana do 80°C preko noći, zatim na 100°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaOH. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 50% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 60 (10,5 mg, 0,03 mmol, 36% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Primer 61
[0335]
[0336] (R)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 61):
Pripremljeno slično kao za Primer 60, Korak B, supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-difluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H) 2,28-2,19 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 419.
Primer 62
[0337]
[0338] (R)-3-Fluoro-5-((7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 62): Pripremljeno slično kao za Primer 60, Korak B, supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 3,5-difluorofenol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,44-5,12 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 410.
Primer 63
[0339]
(S)-3-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 63)
Korak A: 4'-Fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]: Trimetilsilil trifluorometansulfonat (0,1 mL, 0,570 mmol) je dodat rastvoru 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-on (700 mg, 2,8 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silan (1,4 mL, 5,7 mmol) u dihlorometanu (50 mL) ohlađenom do -78°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 5,5 sati, reakciona smeša je ugašena sa trietilaminom (1,58 mL, 11,4 mmol) i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog NaCl. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (630 mg, 2,2 mmol, 76% prinos).
Korak B: 3-Fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitril: Rastvor natrijum hidrogenkarbonata (108,5 mg, 1,29 mmol), 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (85,0 mg, 0,62 mmol), i 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (150 mg, 0,52 mmol) u DMF (3 mL) u bočici je zagrejan do 110°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaOH. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitril (101 mg, 0,25 mmol, 48% prinos) kao bezbojno staklo.
Korak C: 3-Fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-benzonitrila: 3-Fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitril (101 mg, 0,25 mmol) je dodat rastvoru 4-metilbenzensulfonat piridin-1-ijuma (62,3 mg, 0,25 mmol) u acetonu (6 mL) i vodi (0,75 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i smeša je zagrejana do 85°C. Nakon 2,5 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparena kako bi se kao prinos dobio 3-fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-benzonitril (84,5 mg, 0,23 mmol, 94% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 364.
Korak D: 3-[E,Z)-1-Butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: Trifluorosirćetna kiselina (0,0036 mL, 0,05 mmol) je dodata rastvoru 3-fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksibenzonitrila (84,5 mg, 0,23 mmol) i butan-1-amina (2,3 mL, 23,3 mmol) u benzenu (10 mL). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 sati sa prikačenom Dean-Stark zamkom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (99 mg, 0,24 mmol, 100% prinos).
Korak E: 3-[2,2-Difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (209 mg, 0,59 mmol) je dodat rastvoru 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (99 mg, 0,240 mmol) i natrijum sulfata (33,6 mg, 0,24 mmol) u acetonitrilu (6 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 100°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je tretirana sa ∼1 mL 6 M HCl i mešana tokom 5 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (37,2 mg, 0,09 mmol, 39% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak F: (S)-3-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 63): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,19 mg, 0,002 mmol) je dodat do azotom-poprskanom rastvoru 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (37,2 mg, 0,09 mmol), mravlje kiseline (0,0044 mL, 0,12 mmol), i trietilamina (0,014 mL, 0,10 mmol) u dihlorometanu (6 mL). Ovo je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 40% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 63 (30,8 mg, 0,08 mmol, 82% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,59-5,13 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446.<19>F NMR (CDCl3) je pokazao ee od 89% na osnovu Mosher ester analize trifluorometil rezonance.
Primer 64
[0341]
[0342] (S)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 64):
Pripremljeno slično kao za Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 439. Enantiomerni višak > 93%.
Primer 65
[0343]
[0344] (S)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 65): Pripremljeno slično kao za Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hloro-5-difluorofenol za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,39 (m, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455. Enantiomerni višak je određen Mosher ester analizom: 86%.
Primer 66
[0345]
(R)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (Jedinjenje 66)
[0346]
Korak A: 7-Fluoro-3-okso-indan-4-karbonitril: Smeša 7-bromo-4-fluoro-indan-1-ona (500 mg, 2,2 mmol) i bakar cijanida (254 mg, 2,8 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (11 mL) je zagrejana do 190°C tokom 45 minuta u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, filtrirana kroz celit, i EtOAc sloj je opran sa 2 dela vode, rasola, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio 7-fluoro-3-okso-indan-4-karbonitril (300 mg, 1,7 mmol, 79% prinos).
Korak B: 7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitril: 3,5-Difluorofenol (48,0 mg, 0,370 mmol) je dodat smeši natrijum hidrogenkarbonata (51,6 mg, 0,61 mmol) i 7-fluoro-3-okso-indan-4-karbonitrila (53,8 mg, 0,310 mmol) u DMF (2 mL). Smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razređenog vodenog NaCl. EtOAc je opran sa razređenim vodenim NaOH, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitril (32,2 mg, 0,11 mmol, 37% prinos).
Korak C: (R)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril Jedinjenje 66: RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (13,4 mg, 0,020 mmol) je dodat azotom-poprskanom rastvoru 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitrila (30 mg, 0,11 mmol), trietilamina (0,02 mL, 0,12 mmol), i mravlje kiseline (0,005 mL, 0,13 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi pod azotom tokom 4 sata i isparena je. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 66 (27,2 mg, 0,09 mmol, 90% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,55-7,52 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 2H), 5,56-5,51 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H) 2,60-2,50 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 286.
<19>F NMR (CDCl3) je pokazao ee od 95% na osnovu analize Mosher ester trifluorometil rezonance.
Primer 67
[0347]
(S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (Jedinjenje 67)
[0348]
Korak A: (E,Z)-3-Butilimino-7-(3,5-difluorofenoksi)indan-4-karbonitril: Rastvor 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-karbonitrila (82,7 mg, 0,29 mmol), butan-1-amina (2,87 mL, 29 mmol), i trifluorosirćetne kiseline (0,0044 mL, 0,058 mmol) u benzenu (20 mL) je zagrejan do refluksa tokom 9 sati sa prikačenom Dean-Stark zamkom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio (E, Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoksi)indan-4-karbonitril (92 mg, 0,27 mmol, 93% prinos).
Korak B: 7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-indan-4-karbonitril: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (239 mg, 0,68 mmol) je dodat rastvoru (E, Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoksi)indan-4-karbonitrila (92 mg, 0,27 mmol) i natrijum sulfata (38,4 mg, 0,270 mmol) u acetonitrilu (6 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 100°C tokom 6 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je tretirana sa ∼1 mL 6 M HCl i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-indan-4-karbonitril (29,8 mg, 0,09 mmol, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 339.
Korak C: (S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (Jedinjenje 67): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol) je dodat azotom-poprskanom rastvoru 7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-indan-4-karbonitrila (29,8 mg, 0,09 mmol), mravlje kiseline (0,004 mL, 0,12 mmol), i trietilamina (0,014 mL, 0,100 mmol) u dihlorometanu (6 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 67 (24,5 mg, 0,08 mmol, 82% prinos) kao voštana bela kristalna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 2H), 5,36-5,30 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 368.<19>F NMR (CDCl3) je pokazao ee od 50% na osnovu Mosher ester analize trifluorometil rezonance.
Primer 68
[0349]
(N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 68)
Korak A: N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamid: (Diacetoksijodo)benzen (902 mg, 2,8 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) i cijanamida (128 mg, 3,1 mmol) u acetonitrilu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi ledene kade tokom 40 minuta, i omogućeno joj je da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio željeni proizvod (600 mg, 2,5 mmol, 100% prinos). M/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 237.
Korak B: N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: natrijum perjodat (271 mg, 1,27 mmol) je dodat smeši (E,Z)-N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida (100 mg, 0,42 mmol) i ruzatimijum(III) hlorida (2,63 mg, 0,013 mmol) u ugljenik tetrahloridu (4 mL), acetonitrilu (4 mL), i vodi (8 mL). Smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode. Dihlorometan je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio željeni proizvod (100 mg; 0,4 mmol; 94% prinos). M/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 253.
Korak C: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: natrijum hidrogenkarbonat (60 mg, 0,71 mmol) je dodat bočici koja sadrži rastvor 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (65 mg, 0,48 mmol) i N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (60 mg, 0,48 mmol) u DMF (1,5 mL). Zapečaćena bočica je zagrejana do 70°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razblaženog NaCl. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 30% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio željeni proizvod (3,0 mg; 0,008 mmol; 3% prinos). M/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 370.
Korak D: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 68): natrijum borohidrid (0,4 mg, 0,007 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (2,6 mg, 0,007 mmol) u metanolu (1 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl i isparena. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 68 (1,2 mg, 0,003 mmol, 46% prinos). M/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 372;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,86-5,80 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H).
Referentni Primer 69
[0351]
2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 69)
[0352]
Korak A: 2-bromo-4-((difluorometil)sulfinil)-1-fluorobenzen: Rastvoru (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfana (530 mg, 2,06 mmol) u MeOH (10 mL) ohlađenom do 0°C je dodat OXONE® (633,7 mg, 1,03 mmol) kao rastvor u 8 mL vode. OXONE® rastvor je dodat iz 2 dela sa 15 minuta razmaka. Rezultujućoj suspenziji je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Jedan mililitar 1 M natrijum tiosulfat rastvora je dodat kako bi se ugasio bilo koji preostali oksidant, zatim su isparljive materije uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostali ostatak je solubilizovan sa 90 mL vode i ekstrakovan sa 3 x 40 mL EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane sa 20 mL rasola, osušene sa MgSO4, filtrirane, i koncentrovane do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silika gelu koristeći 0-30% EtOAC/heksan kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod (100 mg, 18% prinos).
Korak B: 2-bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenzen: Suspenzija 2-bromo-4-((difluorometil)sulfinil)-1-fluorobenzena (100 mg, 0,37 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (83 mg, 0,73 mmol), bis(rodijum(α,α,α',α'-tetrametil-1,3-benezenedipropionske kiseline)) (11 mg, 4 mol%), i magnezijum oksida (74 mg, 1,83 mmol) u 1,7 mL dihlorometanu je tretiran sa diacetoksi jodobenzenom (236 mg, 0,73 mmol) i ostavljen je da se meša preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana do suvoće, i zatim ponovo rastvorena u 4 mL MeOH. Rezultujuća reakciona smeša je tretirana sa K2CO3(5 mg) i mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do suvoće i ostatak je pročišćen hromatografijom na silicijum dioksidu 50-100% CH2Cl2/heksan kao eluent kako bi se dobio 2-bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenzen (73 mg, 0,25 mmol, 69% prinos). LCMS ESI (+) m/z 288, 290 (M+H).
Korak C: 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 69): 2-Bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenzen (35 mg, 0,12 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenol (23 mg, 0,16 mmol) su rastvoreni u 0,5 mL DMF i tretirani sa cezijum karbonatom (48 mg, 0,146 mmol). Reakcija je zagrejana do 90°C tokom 1,5 sati. Reakciona smeša je sipana u 60 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Sirov ostatak je pročišćen na silicijum dioksidu koristeći 0-30% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 69 (29 mg, 0,70 mmol, 58% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (+) m/z 414, 416, 418 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1 H), 6,16 (t, 1H), 3,35 (br s, 1H).
Referentni Primer 70
[0353]
[0354] N-metil-2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 70): Boca koja sadrži 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benzen (20 mg, 0,20 mmol) rastvoren u DMF (0,5 mL) je tretirana sekvencijalno sa kalijum karbonatom (8,0 mg, 0,24 mmol) i jodometanom (4 µL, 0,236 mmol). Rezultujuća suspenzija mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Sirov ostatak je primenjen direktno do koloni reverzne faze za pročišćavanje koristeći 10-100% CH3CN/vodu kako bi se dobilo Jedinjenje 70 (1,0 mg, 5% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (+) m/z 428, 430, 432 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H).
Referentni Primer 71
[0355]
2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen (Jedinjenje 71)
[0356]
Korak A: 1-fluoro-2-bromo-4-((trifluorometil)sulfinil)benzen: Rastvoru (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfana (530 mg, 1,93 mmol) u MeOH (10 mL) na 25°C je dodat OXONE®(592 mg, 0,96 mmol) kao rastvor u 8 mL vode. OXONE® rastvor je dodat iz 2 dela sa 15 minuta razmaka. Reakciona smeša je zagrejana do 50°C i ostavljena je da se meša preko noći. Jedan mililitar od 1 M natrijum tiosulfat rastvora je dodat kako bi se ugasio bio koji preostali oksidant. Isparljivi rastvarači su uklonjeni koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je solubilizovan sa 60 mL vode i ekstrakovan sa 3 x 30 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Sirov ostatak je pročišćen na silika gelu koristeći 0-20% EtOAC/heksan kao eluent (90 mg, 16%).
Korak B: (3-bromo-4-fluorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon: Uzorak 1-fluoro-2-bromo-4-((trifluorometil)sulfinil)benzena (88 mg, 0,30 mmol) je rastvoren u 0,6 mL zadimljene sumporne kiseline (20 % SO3), ohlađene do 0°C, i tretirane sa natrijum azidom (21 mg, 0,32 mmol). Uzorak je zagrejan do 70°C tokom 1,5 sati (OPREZ: eksplozivni potencijal, koristiti odgovarajući oprez i zaštitnu opremu). usled nezavršene konverzije kako je procenjeno pomoću LCMS, reakciona smeša je ohlađena nazad do 0°C i tretirana je sa dodatnim delom natrijum azida (21 mg, 0,32 mmol) i ponovo je zagrejana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u led, i ekstrakovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL zasićenog vodenog natrijum bikarbonat, ispran sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Sirov ostatak je pročišćen na silicijum dioksidu koristeći 0-40% EtOAc/heksan kao eluent. (3-Bromo-4-fluorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon je izolovana kao bež ulje (54,6 mg, 0,18 mmol, 59% prinos). LCMS ESI (-) m/z 304, 306 (M-H).
Korak C: 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen: Pripremljeno analogno kako je opisano u Koraku C pripreme za Jedinjenje 69. Pročišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 0-15% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 71 kao bistro ulje (45 mg, 0,10 mmol, 58% prinos). LCMS ESI (-) m/z 430, 432, 434 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,42 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1 H), 3,65 (br s, 1H).
Referentni Primer 72
[0357]
[0358] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzonitril (Jedinjenje 72): 2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen (23 mg, 0,05 mmol), paladijum (II) hlorid (dppf) metilen hlorid adukt (16 mg, 0,02 mmol) i dicijanocink (5 mg, 0,05 mmol) su rastvoreni u 0,4 mL DMF. Rezultujuća smeša je zagrejana do 170°C mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Rezultujuća suspenzija je pročišćena direktno ubrizgavanjem na kolonu reverzne faze kao rastvor u DMF koristeći 30-90% ACN/voda kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 72 kao bež ulje (6,1 mg, 31%). LCMS ESI (-) m/z 377, 379 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,84 (m, 1 H), 3,74 (br s, 1H).
Referentni Primer 73
[0359]
[0360] 2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzonitril (Jedinjenje 73): 2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzen (22,7 mg, 0,05 mmol), paladijum (II) hlorid (dppf) metilen hlorid adukt (16,3 mg, 0,020 mmol) i dicijanocink (5 mg, 0,05 mmol) su rastvoreni u 0,4 mL DMF. Rezultujuća smeša je zagrejana do 170°C mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Rezultujuća suspenzija je pročišćena direktno ubrizgavanjem na kolonu reverzne faze kao rastvor u DMF koristeći 30-90% ACN/voda kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 73 kao bež ulje (5,2 mg, 27%). LCMS ESI (-) m/z 368 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 1 H), 3,78 (br s, 1H).
Referentni Primer 74
[0361]
[0362] (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 74): Pripremljeno analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 102. Reakciona smeša je pročišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem DMF reakcionog rastvora. 40%-80% CH3CN/voda je korišćen kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 74 (22,3 mg, 0,05 mmol, 49% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 462, 464, 466 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,25 (d, 2 H), 2,69 (t, 1H).
Referentni Primer 75
[0363]
(3-bromo-2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)fenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 75)
[0364]
Korak A: 2-bromo-1,3-dihloro-4-((trifluorometil)sulfinil)benzen: Rastvor 2-bromo-1,3-dihloro-4-(trifluorometilsulfanil)benzena (135 mg, 0,41 mmol) u dihlorometanu (4,1 mL) na 25°C je tretiran sa 3-hloroperbenzojevom kiselinom (92,8 mg, 0,41 mmol) i mešana na 25°C preko noći. Nakon mešanja preko noći, dodatna 3-hloroperbenzojeva kiselina (30,9 mg, 0,33 ekvivalent) je dodata i reakcija je ostavljen je da se meša tokom još 2 dana. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 N NaOH i ekstrakovana sa 3 x 10 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon: Pogledati Korak B pripreme za Jedinjenje 71. Sirov ostatak je pročišćen na silicijum dioksidu koristeći 0 -> 25% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod (24,8 mg, 0,07 mmol, 17% prinos). LCMS ESI (+) m/z: 356, 358, 360.
Korak C: (3-bromo-2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)fenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanon: Rastvor 3-hloro-5-fluoro-fenola (10,2 mg, 0,070 mmol) i (3-bromo-2,4-dihlorofenil)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanona (24,8 mg, 0,07 mmol) u DMF (0,7 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran sa kalijum karbonatom (325 mreža, 9,6 mg, 0,07 mmol) i mešan na 85°C do završetka pomoću LCMS (∼1 sat). Reakciona smeša je pročišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem DMF reakcionog rastvora. 30%-100% CH3CN/voda je korišćen kao eluent. Ponovno pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 40%-100% CH2Cl2/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 75 kao staklasta čvrsta supstanca (1,6 mg, 5% prinos). LCMS ESI (-) m/z 464, 466, 468 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,88 (br s, 1H).
Referentni Primer 76
[0365]
[0366] 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 76): Pripremljeno analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 98. LCMS ESI (+) m/z 441, 443, 445 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,33 (t, 1H).
Referentni Primer 77
[0367]
[0368] 2-Bromo-3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 77): Pripremljeno analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 98. LCMS ESI (+) m/z 432, 434 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,36 (t, 1H).
Primer 78
[0369]
[0370] 3-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 78):
Pripremljeno slično kao za Korak G u sintezi za Jedinjenje 1 koristeći 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril kao fenol komponentu. LCMS ESI (+) m/z 401 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H).
Referentni Primer 79
[0371]
[0372] 2-Acetil-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 79): Rastvor 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitrila (10 mg, 0,025 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II) (1,8 mg, 0,003 mmol) u DMF (0,25 mL) je tretiran sa tributil(1-etoksivinil)stananom (16,7 µL, 0,05 mmol) i zagrejan je do 160°C tokom 15 minuta mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 15 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Sirov ostatak je rastvoren u 2 mL dioksana i tretiran sa 10% HCl (1 mL). Koncentrovani HCl (1,5 mL) je dodat kako bi se reakcija dovela do završetka. Reakciona smeša je ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog NaHCO3. Reakciona smeša je sipana u 20 mL rasola i ekstrakovana je sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-30% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 79 kao bež ulje (1,1 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,79 (s, 3H).
Referentni Primer 80
[0373]
[0374] 3-(2-Bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 80):
Pripremljeno analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 102. 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril je korišćen kao fenol komponenta umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola. LCMS ESI (+) m/z 453, 455 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,25 (d, 2H), 2,69 (t, 1H).
Referentni Primer 81
[0375]
[0376] 3-(2-Bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroksimthil)fenoksi)benzonitril (Jedinjenje 81): Pripremljeno analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 102. 3-hidroksi-benzonitril je korišćen kao fenol komponenta umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola. LCMS ESI (+) m/z 435, 437 (M+NH4);<1>H MR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).
Referentni Primer 82
[0377]
Metil 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfinil)benzoat (Jedinjenje 82)
[0378]
Korak A: Metil 2-bromo-6-((difluorometil)sulfinil)-3-fluorobenzoat. Pripremljeno analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 96. Pročišćavanje je postignuto na silicijum dioksidu koristeći 5%-25% EtOAc/heksan kao eluent (88 mg, 53% prinos).
Korak B: Metil 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfinil)benzoat. Pogledati Korak C od pripreme za Jedinjenje 69. Pročišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-25% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 82 kao bezbojno ulje (13,2 mg, 11% prinos). LCMS ESI (+) m/z 457, 459, 461 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,04 (t, 3H).
Referentni Primer 83
[0379]
terc-Butil (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)karbamat (Jedinjenje 83)
[0380]
Korak A: Priprema terc-butil (2-bromo-6-((difluorometil)tio)-3-fluorobenzil)karbamata. 2-Bromo-6-((difluorometil)tio)-3-fluorobenzonitril je pripremljen analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 98. Rastvor 2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrila (45 mg, 0,16 mmol) u tetrahidrofuranu (1mL) je tretiran sa dimetilsulfonioboranuidom (46,6 µL, 0,48 mmol) i mešan na 60°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 1 mL MeOH i 0,8 mL 4 M HCl u dioksan. Rezultujuća smeša je mešana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi i 30 minuta na 50°C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2 mL zasićenog NaHCO3i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je solubilizovan sa 10 mL 1:1 CH2Cl2/voda. Bifazna smeša je tretirana sa terc-butoksikarbonil terc-butil karbonatom (34,8 mg, 0,16 mmol) i ostavljena je da se meša tokom 1 sata. Reakciona smeša je ekstrakovana sa 3 x 15 mL 30% izo-propil alkoholom u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-30% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobio željeni proizvod (56 mg, 91% prinos). LCMS ESI (+) m/z 286, 288 [MH<+>-CO2-C4H8].
Korak B: Priprema terc-butil-(2-bromo-6-((difluorometil)sulfonil)-3-fluorobenzil)karbamata. Procedura slična Koraku E u Primeru 1 je praćena. LCMS ESI (+) m/z 362, 364 [MH<+>-C4H8].
Korak C: Priprema terc-butil-(2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)karbamat: Procedura slična Koraku F u Primeru 1 je praćena. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 83 kao bistar film (51 mg, 51% prinos). LCMS ESI (+) m/z 488, 490, 492 [MH<+>-C4H8];<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (br t, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,95 (d, 2H), 1,45 (s, 9H).
Referentni Primer 84
[0381]
7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-on (Jedinjenje 84)
[0382]
Korak A: Priprema [2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanola. Procedura slična Koraku D u Primeru 1 je praćena. LCMS ESI (+) m/z 269, 271 (M+H-16).
Korak B: Priprema 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona. Rastvor [2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanola (51 mg, 0,18 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,8 mL) je tretiran sa bakar(I) cijanidom (19,1 mg, 0,21 mmol) i mešan na 160°C mikrotalasnim zračenjem tokom 35 minuta. Reakciona smeša je pročišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem reakcionog rastvora. 10%-70% CH3CN/voda je korišćen kao eluent kako bi se dobio 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-on (18 mg, 0,08 mmol, 43% prinos). LCMS ESI (+) m/z 235 (M+H).
Korak C: Priprema 4-((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona. Rastvor 3-hloroperbenzojeve kiseline (60,3 mg, 0,27 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na 0°C je tretiran sa 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-onom (18 mg, 0,08 mmol) i ostavljen je da se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 M NaOH i ekstrakovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10% -40% EtOAc/heksan dajući 4-((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-on (19 mg, 0,07 mmol, 92% prinos). LCMS ESI (-) m/z 265 (M-H).
Korak D: Priprema 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-ona: Procedura slična Koraku F Primera 1 je praćena. Natrijum bikarbonat je korišćen umesto kalijum karbonata. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 84 kao bela čvrsta supstanca (21,7 mg, 78% prinos). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,61 (d, 2H).
Referentni Primer 85
[0383]
[0384] (2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamin (Jedinjenje 85): Rastvor terc-butil (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzil)karbamata (49 mg, 0,09 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na 25°C je tretiran sa 0,5 mL TFA. Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je solubilizovan sa 15 mL 30% izopropil alkohol/CHCl3i sipan u 10 mL zasićenog NaHCO3. Organska faza je razdvojena i vodena je ekstrakovana dalje sa 3x10 mL 30% izo-propil alkohol/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće kako bi se dobilo Jedinjenje 85 kao bistar film (35 mg, 87% prinos). LCMS ESI (+) m/z 444, 446, 448 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,45 (br s, 2H).
Referentni Primer 86
[0385]
[0386] N-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluoromety)sulfonil)benzil)acetamid (Jedinjenje 86): Rastvor (2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (15,4 mg, 0,03 mmol) i trietilamina (9,6 µL, 0,07 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na 25°C je tretiran sa sirćetnim anhidridom (4,0 µL, 0,04 mmol) i mešan je na 25°C do završetka pomoću LCMS (∼1 sata). Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog NaHCO3i ekstrakovana je sa 3x10 mL 30% izo-propil alkohol/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće kako bi se dobilo Jedinjenje 86 kao bela čvrsta supstanca (16,7 mg, 99% prinos). LCMS ESI (+) m/z 486, 488, 490 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,11 (br s, 1H), 5,05 (d, 2H), 2,00 (s, 3H).
Referentni Primer 87
[0387]
[0388] (3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((difluorometil)sulfonil)-1,2-fenilene)dimetanol (Jedinjenje 87): Rastvor 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je tretiran sa litijum aluminijum hidridom (1,0 M u THF, 0,1 mL, 0,10 mmol) i mešan na 0°C tokom 2 sata. Napredak je postignuto dodavanjem 20% natrijum kalijum tartrat rastvora (1 mL), mešanjem tokom 20 minuta, i zatim koncentrovanjem reakcione smeše kako bi se uklonio THF. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrakovana je sa 3x10 mL izo-propil alkohol/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-50% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 87 kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 49% prinos). LCMS ESI (+) m/z 379, 381 (M+H-16);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,46 (t, 1H), 5,18 (d, 2H), 5,01 (d, 2H), 3,01 (t, 1H), 2,76 (t, 1H).
Referentni Primer 88
[0389]
[0390] 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ol (Jedinjenje 88): Rastvor 7-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)izobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je tretirano sa litijum aluminijum hidridom (1,0 M u THF, 0,1 mL, 0,10 mmol) i mešan na 0°C tokom 2 sata. Napredak je postignut dodavanjem 20% natrijum kalijum tartrat rastvora (1 mL), mešanjem tokom 20 minuta, i zatim koncentrovanjem reakcione smeša kako bi se uklonio THF. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrakovana je sa 3x10 mL izo-propanol/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-50% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 88 kao bistra čvrsta supstanca (0,8 mg, 4% prinos). LCMS ESI (+) m/z 377, 379 (M+H-16);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,20 (t, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 3,33 (d, 1H).
Referentni Primer 89
[0391]
[0392] (2-Bromo-6-((difluorometil)sulfonil)-3-(3-(trifluorometil)fenoksi)fenil)metanol (Jedinjenje 89): Pripremljeno analogno setu procedura navedenom u pripremi za Jedinjenje 102. LCMS ESI (+) m/z 478, 480 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,73 (t, 1H).
Primer 90
[0393]
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 90)
[0394]
Korak A: 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Rastvor 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (88 mg, 0,45 mmol) u metanolu (2,2 mL) na 25°C je tretiran sa natrijum borohidridom (25 mg, 0,67 mmol) i mešan na 25°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 1 mL vode. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Rezultujući proizvod je korišćen odmah bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 181 (M+H-16).
Korak B: 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: 4-Fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,45 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2,2 mL) i tretiran sa 3-hloroperbenzojevom kiselinom (301,5 mg, 1,35 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 25°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 N NaOH i ekstrakovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće (35 mg, 34% prinos). Rezultujući proizvod je korišćen odmah bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 213 (M+H-16).
Korak C: 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Suspenzija 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (12 mg, 0,05 mmol), 3-hloro-5-fluoro-fenola (7,6 mg, 0,05 mmol), i cezijum bikarbonata (11,1 mg, 0,06 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,5 mL) je zagrejana do 145°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrakovana sa 3x10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20%-60% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 90 kao tanak film (4,9 mg, 26% prinos). LCMS ESI (+) m/z 339, 341 (M+H-16);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Primer 91
[0395]
[0396] 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-(etilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 91): Praćen je set procedura analogan onima u pripremi za Jedinjenje 90. U Koraku A, jodometan je zamenjen sa jodoetanom. U Koraku F, reakciona smeša je pročišćena direktno na reverznoj fazi ubrizgavanjem reakcionog rastvora. 20%-80% CH3CN/voda je korišćen kao eluent. LCMS ESI (+) m/z 353, 355 (M-OH);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).
Referentni Primer 92
[0397]
3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 92)
[0398]
Korak A: 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benzen: Rastvor 2-bromo-3,6-difluoro-benzaldehida (5 g, 22,6 mmol) u dihlorometanu (113 mL) na 0°C je tretiran sa dietilaminosumpor trifluoridom (7,17 mL, 54,3 mmol). Ledena kada je uklonjena od rezultujuće reakciona smeše i mešana je tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena pažljivim dodavanjem 60 mL zasićenog vodenog NaHCO3(dogodila se evolucija CO2). Reakciona smeša je energično je mešana tokom 30 minuta. Dodatni deo od 30 mL zasićenog vodenog NaHCO3je dodat i reakcija mešana tokom dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrakovana sa 3 x 40 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtriran, i koncentrovana do suvoće kako bi se dobio 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benzen. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: 2-(difluorometil)-3,6-difluorobenzonitrila: Rastvor 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benzena (5,12 g, 21,1 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (42 mL) je tretiran sa bakar(I) cijanidom (2,45 g, 27,4 mmol) i mešana na 180°C tokom 1 sata i 45 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razređena sa 200 mL etrom. Rezultujuća suspenzija je filtrirana kroz celit. Filtrat je sipan u 500 mL vode, razdvojen, i ekstrakovana dalje sa 3 x 70 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 50 mL rasola, osušen sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20%-70% CH2Cl2/heksan. Proizvod je bela čvrsta supstanca koja može da se uzdigne pod dugačkim izlaganjem visokom vakuumu (3,0 g, 15,9 mmol, 76% prinos).
Korak C: 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitril: Rastvoru 2-(difluorometil)-3,6-difluorobenzonitrila (5,27 g, 27,9 mmol) u tetrahidrofuranu (120 mL) je dodat metilsulfanilnatrijum (2,05 g, 29,3 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 8 sati i zatim zagrejana do ambijentalne temperature preko noći. Voda (50 mL) i MTBE (100 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitril (6 g, 27,6 mmol, 99% prinos) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez pročišćavanja. Alternativno, pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-35% EtOAc/heksan. LCMS ESI (+) m/z 218 (M+H).
Korak D: 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitrila: Suspenzija 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrila (6,3 g, 29 mmol), OXONE® (53,56 g, 87,01 mmol) u acetonitrilu (70 mL) i vodi (35 mL) je mešana na 56°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i oprana sa MTBE (200 mL). Isparljivi rastvarač je od filtrata uklonjen pod redukovanim pritiskom. Rezultujući rastvor je ekstrakovana sa MTBE (400 mL), opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je suspendovana u 2:1 heksan/MTBE (150 mL) i mešana tokom 10 minuta. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i osušena kako bi se dobio 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitril (4,46 g,17,9 mmol, 62% prinos). LCMS ESI (+) m/z 250 (M+H).
Korak E: 3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitril: Rastvor 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitrila (150 mg, 0,6 mmol), 3-hloro-5-fluoro-fenol (88,2 mg, 0,6 mmol), i cezijum bikarbonata (116,7 mg, 0,6 mmol) u DMF (1,5 mL) je mešan na 50°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je sipana u 50 mL vode koja sadrži 1 mL 1 M NaOH i ekstrakovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-40% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobilo Jedinjenje 92 kao bela čvrsta supstanca (121 mg, 53% prinos). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,25 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
Referentni Primer 93
[0399]
[0400] 2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenoksi)-6-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 93): Proizvod je pripremljen slično kao za Korak E u sintezi za Jedinjenje 92 koristeći 3,5-difluorofenol kao fenol komponentu. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,25 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,80 (tt, 1H), 6,69-6,63 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Referentni Primer 94
[0401]
[0402] 3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 94): Proizvod je pripremljen slično kao za Korak E u sintezi za Jedinjenje 92 koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril kao fenol komponentu. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34-8,30 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,36 (s, 3H).
Referentni Primer 95
[0403]
3-Fluoro-5-((5-hidroksi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 95)
[0404]
Korak A: 8-bromo-5-hidroksi-tetralin-1-on: Staklena posuda je osušena plamenom pre reakcije. Rastvor 8-bromo-5-metoksi-tetralin-1-ona (510,2 mg, 2 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL) je tretiran sa aluminijum trihloridom (1173,4 mg, 8,8 mmol) i rezultujuća suspenzija je mešana na 85°C tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je pažljivo sipana u 34 mL 10% HCl i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena sa 22 mL CH2Cl2i energično je mešana. Smeša je filtrirana kroz celit kako bi se uklonili crni nerastvorljivi materijali kako bi se dobio 8-bromo-5-hidroksi-tetralin-1-on (198 mg sirov proizvod), koji je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 241, 243 (M+H).
Korak B: 3-(8-bromo-1-okso-tetralin-5-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: Suspenzija 3,5-difluorobenzonitrila (211,2 mg, 1,52 mmol), 8-bromo-5-hidroksi-tetralin-1-ona (183 mg, 0,76 mmol), i cezijum bikarbonata (161,9 mg, 0,83 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (3,0 mL) je mešana na 150°C mikrotalasnom zračenju tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće kako bi se dobio 3-(8-bromo-1-okso-tetralin-5-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (71,5 mg sirov proizvod). Proizvod je izolovan kao smeša bromo i des-bromo derivata i korišćen je bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 360, 362 (M+H).
Korak C: 3-fluoro-5-((4-(metilsulfonil)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril: Rastvor 3-(8-bromo-1-okso-tetralin-5-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila (51,5 mg, 0,14 mmol), natrijum soli metansulfinske kiseline (16,1 mg, 0,16 mmol) i bakar(I) jodida (136,2 mg, 0,7 mmol) u dimetil sulfoksidu, (1 mL) je zagrejan do 100°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša, uz energično mešanje, je razređena sa 4 mL Et2O i zatim razređena sa 2 mL vode. Rezultujuća suspenzija je filtrirana kroz celit i filter kolač je opsežno ispran sa Et2O. Filtrat je sipan u 20 mL vode i ekstrakovan sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-50% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-fluoro-5-((4-(metilsulfonil)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril (31,8 mg, 0,15 mmol, 62% prinos). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Korak D: 3-fluoro-5-((5-hidroksi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)benzonitril: Procedura slična Koraku C Primera 90 je praćena. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20%-60% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 95 kao tanak film (10 mg, 84% prinos). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 2H).
Referentni Primer 96
[0405]
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-jodobenzonitril (Jedinjenje 96)
[0406]
Korak A: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-jodobenzojeve kiseline: 2-Bromo-3-fluoro-benzojeva kiselina (7,5 g, 34,3 mmol) je kombinovana sa paladijum (II) acetatom (384 mg, 1,7 mmol), jodom (8,7 g, 34,3 mmol), diacetoksi jodobenzenom (11,0 g, 34,3 mmol) i DMF (165 mL). Rezultujuća suspenzija je zagrejana do 120°C tokom 28 sati zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 40 sati. Reakcija je koncentrovana kako bi se uklonila većina DMF zatim je ostatak sipan u 0,1 M HCl (rezultujući pH <3) i ekstrakovan sa Et2O. Čvrsti Na2S2O3je dodat kako bi se uklonilo nešto boje joda. Nakon razdvajanja, vodeni je opran tri puta sa Et2O (100 mL svaki), zatim su kombinovani organski slojevi su oprani sa 1M Na2S2O3kako bi se uklonila preostala ljubičasta boja. Organski sloj je opran sa zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je očvrsnuo nakon stajanja pod vakuumom (8 g, 67%).
Korak B: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-jodobenzamida: 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzojeva kiselina (2,33 g, 6,76 mmol) je rastvorena u THF (20 mL) i ohlađena do 0°C. Rastvor je tretiran sa DMF (10 kapi) praćeno sa dodavanjem kapanjem tionil hlorida (1,0 mL, 10,1 mmol), zatim mešanjem tokom 10 minuta. Reakcija je zagrejana do ambijentalne temperature i mešana tokom 2 sata. Smeša je ponovo ohlađena do 0°C i tretirana sa koncentrovanim amonijum hidroksidom (5 mL) i smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature sa kadom i mešana je preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim ponovo rastvorena u zasićenom NaHCO3i etil acetatu. Slojevi su razdvojeni i organska faza je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (2,20 g, 94%).
Korak C: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-jodobenzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzamid (10 g, 29 mmol) je suspendovan u fosfornom oksihloridu (41 mL), tretiran sa trietilaminom (12,2 mL, 87,2 mmol), zatim je smeša zagrejana do 75°C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena do ambijentalne temperature sa kadom i mešana preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonio višak POCl3zatim je polu suv ostatak tretiran sa ledom i nešto vode. Smeša je mešana dok se led nije otopio i bež čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, oprana sa vodom i osušena na vazduhu (8,04 g, kvantitativno).
Korak D: Priprema 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-jodobenzonitrila (Jedinjenje 96): 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzonitril (25,2 mg, 0,08 mmol) je kombinovan sa 3-hloro-5-fluorofenolom (11 mg, 0,08 mmol) i 325-mrežnim kalijum karbonatom (13 mg, 0,09 mmol) u acetonitrilu (0,25 mL). Smeša je zagrejana do 210°C u Initiator® mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakcija je razređena sa Et2O i voda zatim razdvojena. Vodena faza je oprana sa Et2O i kombinovani organski slojevi su oprani dvaput sa 10% Na2CO3, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je hromatografiran na reverzno faznom SiO2eluiran sa gradijentom od MeCN/vode. Prvi materijal koji je eluiran iz kolone je koncentrovan u vakuumu zatim je ostatak podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je opran sa zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 96 (10 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,74-6,73 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H).
Referentni Primer 97
[0407]
2-Bromo-3-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)benzen (Jedinjenje 97)
[0408]
Korak A: Priprema 2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzena: 1,3-Dihloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (0,50 g, 1,9 mmol) je tretiran sa cezijum karbonatom (1,25 g, 3,9 mmol) i suspendovan u NMP (4 mL). Suspenzija je ohlađena do 0°C i tretirana sa 3-fluoro-5-hlorofenolom (282 mg, 1,9 mmol) rastvoren u NMP (2 mL). Smeša je mešana dok je ledena kada zagrejana do ambijentalne temperature tokom 14 sati. Reakciona smeša je razređena sa vodom i Et2O i zatim je razdvojena. Voda je oprana sa Et2O i kombinovani organski slojevi su oprani dvaput sa 10% Na2CO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Materijal je hromatografiran na SiO2eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana i fragmenti koji sadrže željeni materijal su koncentrovani u vakuumu do bele čvrste supstance (125 mg, 17%).
Korak B: Priprema 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(trifluorometil)anilina: 2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzen (110 mg, 0,30 mmol) je rastvoren u 95% etanolu (2 mL) i tretiran sa kalaj (II) hlorid pentahidratom (335 mg, 1,2 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 sati zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 55 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu zatim ponovo rastvorena u etil acetatu. Organski sloj je opran tri puta sa 10% NaOH, vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do svetlog ulja (105 mg, kvantitativno).
Korak C: Priprema 2-bromo-3-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)benzena (Jedinjenje 97): 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(trifluorometil)anilin (102 mg, 0,30 mmol)) je rastvoren u dioksanu (0,7 mL), razređen sa koncentrovanim HCl (0,7 mL), zatim ohlađen do 0°C. Rastvor natrijum nitrita (21 mg, 0,30 mmol) u vodi (50 µL) je dodat kapanjem zatim mešan 15 minuta nakon dodavanja. Dijazonijum međuproizvod je tretiran sa ohlađenim (0°C) rastvorom bakar (I) bromida (52 mg, 0,36 mmol) rastvorenim u 6N HCl (0,34 mL). Smeša je mešana tokom 15 minuta zatim zagrejana do 60°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena sa vodom i etil acetatom i vodeni sloj je razdvojen od tamnog organskog sloja. Organski sloj je opran nekoliko puta sa zasićenim NH4Cl, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 97 kao bezbojno ulje (55 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H).
Referentni Primer 98
[0409]
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 98)
[0410]
Korak A: Priprema S-(3-bromo-2-cijano-4-fluorofenil) etantioata: 2-Bromo-3-fluoro-6-jodobenzonitril [Jedinjenje 96, Korak C] (6,5 g, 19,9 mmol) i ksantfos (1,38 g, 2,39 mmol) su suspendovane u 2:1 toluen/acetonu (80 mL). Smeša je poprskana sa argonom zatim tretirana sa tris(dibenzilideneaceton)dipaladijumom (1,0 g, 1,1 mmol) i kalijum etantioatom (2,84 g, 24,9 mmol). Smeša je zapečaćena pod argonom i zagrejana do 70°C tokom 3 sata, zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana kroz celit, zadržane čvrste supstance su oprane sa metilen hloridom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata i heksan. Svi fragmenti (uključujući više i niže Rfmaterijale) koji sadrže željeni materijal su prikupljeni i koncentrovani do sirove tamno braon čvrste supstance (4,0 g, 73%). ovaj materijal je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-merkaptobenzonitrila: S-(3-Bromo-2-cijano-4-fluorofenil) etantioat (4,0 g, 14,6 mmol) je rastvoren u THF (130 mL) i rastvor je poprskan sa gasom argona tokom 10 minuta. Koncentrovani amonijum hidroksid (15M, 18 mL) je dodat i rezultujući rastvor je poprskan tokom dodatnih 5 minuta i zatim mešan tokom 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu zatim ponovo rastvorena u Et2O i nešto vode plus 10% NH4OH kako bi se prilagodio do pH 10. Vodeni sloj je razdvojen i opran dvaput sa Et2O. Vodeni sloj je prilagođen do pH 2 sa 1M KHSO4zatim ekstrakovan tri puta sa Et2O. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do braonkaste čvrste supstance (1,92 g, 56%).
Korak C: Priprema 2-bromo-3 -fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-merkaptobenzonitril (1,92 g, 8,3 mmol) je rastvoren u DMF (11 mL) i tretiran sa metil viologen dihloridom (213 mg, 0,83 mmol) i trietilaminom (2,9 mL, 20,7 mmol). Ovaj rastvor je ohlađen do -78°C i višak trifluorometiljodid gasa (18,5 g) je kondenzovan u rastvor. Reakciona posuda je zapečaćena, zagrejana direktno do ambijentalne temperature i mešana tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena do -78°C, otvorena pažljivo i isparljivi reagensi su uklonjeni sa energičnim protokom azota kroz rastvor. Smeša je sipana u zasićen NaCl, razređena sa Et2O i razdvojena. Vodena faza je oprana tri puta sa Et2O i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata i heksana kako bi se dobio 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitril (2,46 g, kvantitativno).
Korak D: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitril (145 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u smeši MeCN, CCl4i vode (1:1:2, 4,8 mL), zatim su dodatiruzatimijum (III) hlorid (3 mg, 0,01 mmol) i natrijum perjodat (310 mg, 1,45 mmol). Suspenzija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je razređena sa metilen hloridom i filtrirana kroz ploču od celita. Filtrat je razdvojen i vodeni sloj je opran sa svežim metilen hloridom. Kombinovani organski ekstrakti su provučeni kroz malu ploču od Florisil® (unapred ovlaženu sa metilen hloridom). Filter medijum je opran sa metilen hloridom zatim su kombinovani filtrati koncentrovani u vakuumu do bele čvrste supstance (145 mg, kvantitativno).
Korak E: Priprema 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 98): 2-Bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (26 mg, 0,08 mmol) je kombinovani sa natrijum bikarbonatom (13 mg, 0,16 mmol) u acetonitrilu (0,25 mL) i suspenzija je ohlađena do 0°C. Rastvor 3-hloro-5-fluorofenola (11 mg, 0,08 mmol) u acetonitrilu (0,25 mL) je dodat kapanjem hladnoj suspenziji. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta zatim zagrejana do ambijentalne temperature tokom 6 sati. Smeša je razređena sa etil acetatom i voda je zatim razdvojena. Organski sloj je opran dvaput sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata /heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 98 kao slobodno tekuća bela čvrsta supstanca (22,7 mg, 62%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 456, 458;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H).
Referentni Primer 99
[0411]
[0412] 2-Bromo-3-(3-cijanofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 99): Pripremljeno slično kako je opisano za Jedinjenje 98, Korak E koristeći 3-hidroksibenzonitril (52%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 448, 450;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Referentni Primer 100
[0413]
[0414] 2-Bromo-3-(3-cvano-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 100): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 98, Korak E koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril (>90%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 466, 468;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H).
Referentni Primer 101
[0415]
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid (Jedinjenje 101)
[0416]
Korak A: Priprema 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehida: 2-Bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfonil)benzonitril (500 mg, 1,5 mmol) [Jedinjenje 98, Korak D] je rastvoren u dihlorometanu (8 mL) i ohlađena do 0°C. Rastvor je tretiran polako sa rastvorom diizobutilaluminijum hidrid (1M u heptanu, 1,81 mL, 1,81 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 5 sati. Dodatni diizobutilaluminijum hidrid (1M u heptanu, 0,3 mL, 0,3 mmol) je dodat kapanjem i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom dodatna 2 sata. Reakcija je ugašena na 0°C dodavanjem hladnog 1N HCl (8 mL). Suspenzija je zagrejana do ambijentalne temperature i mešana tokom 1 sata. Smeša je neutralizovana dodavanjem čvrstog NaHCO3i rezultujući talog je filtriran i opran sa etil acetatom. Filtrat je razdvojen, voda je oprana sa etil acetatom i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (458 mg, 90%).
Korak B: Priprema 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid: 2-Bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid (458 mg, 1,37 mmol) je tretiran sa natrijum bikarbonatom (230 mg, 2,73 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenolom (210 mg, 1,44 mmol) i čvrste supstance su suspendovane u acetonitrilu (4 mL), zatim smeša je mešana na 50°C tokom 20 sati. Reakcija je koncentrovana pod tokom gasa azota zatim razređena sa vodom i etil acetat. Slojevi su razdvojen i voda je oprana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani tri puta sa 10% K2CO3, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do svetlo žutog ulja. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 101 kao bezbojno ulje (525 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,31 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H).
Referentni Primer 102
[0417]
[0418] (2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 102): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 101] (16,5 mg, 0,04 mmol) je rastvoren u 95% EtOH (0,5 mL) i tretiran sa natrijum borohidridom (2,7 mg, 0,07 mmol) iz jednog dela. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata, ugašena sa 1N HCl (0,5 mL), i mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je razređena sa Et2O i razdvojena. Voda je oprana sa Et2O i kombinovana organska materija je oprana dvaput sa vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je triturirana u heksanima/metilen hloridu i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa heksanom i osušena na vazduhu kako bi se dobilo Jedinjenje 102 (8 mg, 43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,43 (s, 2H).
Referentni Primer 103
[0419]
[0420] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 103): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 101] (23 mg, 0,05 mmol) je rastvoren u THF (0,2 mL), ohlađena do 0°C i tretiran kapanjem sa rastvorom dimetilcinka (1M u heptanu, 0,22 mL, 0,22 mmol). Smeša je zagrejana do 80°C tokom 25 sati. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je dodata da se ohladi u HCl (1 mL). Nakon mešanja tokom nekoliko minuta, vodeni sloj je prilagođen do pH 8-9 sa zasićenim NaHCO3. Vodena suspenzija je ekstrakovana tri puta sa Et2O. Kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa 20:1 heksan/etil acetatom kako bi se dobilo Jedinjenje 103 kao bela čvrsta supstanca (8,7 mg, 36%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 475, 477;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,38 (d, 1H), 1,81 (d, 3H).
Referentni Primer 104
[0421]
[0422] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-on (Jedinjenje 104): 1-[2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]etan-1-ol (10 mg, 0,02 mmol) [Jedinjenje 103] je rastvoren u metilen hloridu (0,2 mL) i tretiran sa Dess-Martin perjodinanom (11,5 mg, 0,03 mmol) i rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 45 minuta. Reakcija je razređena sa zasićenim NaHCO3i 10% vodeni natrijum tiosulfatom zatim mešana tokom 10 minuta. Voda je oprana tri puta sa Et2O i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 104 kao polu čvrsta supstanca (11 mg, kvantitativno). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 473, 475; LCMS ESI (+) m/z (M+H) 474,8/476,7;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97-7,94 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
Referentni Primer 105
[0423]
[0424] 3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-cijano-6-((trifluorometil)sulfonil)benzojeva kiselina (Jedinjenje 105): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid (44 mg, 0,10 mmol) [Jedinjenje 101] je kombinovan sa bakar (I) cijanidom (8,6 mg, 0,1 mmol) u NMP (0,5 mL), ispran sa penušavim gasom argona, zatim je smeša zagrejana do 190°C tokom 60 minuta u Initiator® mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, veći deo NMP je uklonjen pod tokom gasa azota. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i vodi. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran pet puta sa vodom, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 105 kao braonkasta čvrste supstance (45% prinos). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 424, 426;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 7,84 (brd s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H).
Referentni Primer 106
[0425]
[0426] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-on oksim (Jedinjenje 106):
Hidroksilamin hidrohlorid (16 mg, 0,23 mmol) je kombinovan sa natrijum acetatom (18,6 mg, 0,23 mmol) i rastvor 1-[2-bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanona [Jedinjenje 104] (45 mg, 0,09 mmol) rastvoren u 95% EtOH (0,9 mL) je dodat, zatim je rezultujuća smeša mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen koristeći protok gasa azota i ostatak je razređen sa 1M Na2CO3i etil acetatom. Faze su razdvojene i voda je oprana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do bezbojnog filma kako bi se dobilo Jedinjenje 106 kao svetlo žuto ulje (44 mg, kvantitativno). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 492, 494;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,94 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,95 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
Referentni Primer 107
[0427]
[0428] 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid oksim (Jedinjenje 107):
Hidroksilamin hidrohlorid (5,8 mg, 0,08 mmol) je dodat suspenziji natrijum acetata (6,8 mg, 0,08 mmol) i 2-bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehida [Jedinjenje 101] (16 mg, 0,03 mmol) u 95% EtOH (0,5 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod tokom gasa azota zatim razređena sa 1M Na2CO3i etil acetatom. Nakon razdvajanja slojeva, voda je oprana sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 107 kao bezbojni film (23 mg, kvantitativno). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Referentni Primer 108
[0429]
[0430] 2-((2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzil)amino)etan-1-ol (Jedinjenje 108):
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 101] (10 mg, 0,02 mmol) je rastvoreno u 1,2-dihloroetanu (0,1 mL) i tretirano sa etanolaminom (1,4 µL, 0,02 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (14 mg, 0,06 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je ugašena dodavanjem kapanjem od 10% HCl dok smeša nije ostala kisela (pH<2). Ova smeša je mešana tokom 1 sata, zatim ponovo prilagođena do pH 8-9 sa zasićenim NaHCO3i razređena sa Et2O i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni je opran dvaput sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetat /heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 108 kao bezbojno ulje (3 mg, 29%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 506, 508;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,97 (t, 2H).
Referentni Primer 109
[0431]
[0432] 1-(2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-N-metilmetanamin (Jedinjenje 109):
2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid (30 mg, 0,06 mmol) [Jedinjenje 101] je rastvoren u trimetil ortoformatu (0,3 mL) i tretiran sa metilamin hidrohloridom (4,4 mg, 0,07 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (17 µL, 0,06 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je tretirana sa MeOH (0,25 mL) i natrijum triacetoksiborohidridom (41 mg, 0,19 mmol) i mešana tokom 3 dana. Reakcija je tretirana sa natrijum borohidridom (10 mg) i mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je ohlađena do 0°C i ugašena dodavanjem kapanjem od 10% HCl dok smeša nije ostala kisela (pH<2). Ova smeša je mešana tokom 1 sata, ponovo prilagođena do pH 8-9 sa zasićenim NaHCO3zatim razređena sa Et2O i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni je opran dvaput sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 109 kao bezbojno ulje (2 mg, 7%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
Referentni Primer 110
[0433]
[0434] N-Benzil-1-(2-bromo-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanamin (Jedinjenje 110): 2-Bromo-3-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehid (44 mg, 0,10 mmol) [Jedinjenje 101] je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (0,4 mL) i tretiran sa benzilaminom (11 µL, 0,10 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (61 mg, 0,29 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati i rastvarač je uklonjen koristeći protok gasa azota. Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 110 kao bela čvrsta supstanca (14,8 mg, 27%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 552, 554;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,96 (s, 2H).
Referentni Primer 111
[0435]
2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril Jedinjenje 111)
[0436]
Korak A: Priprema 2-hloro-3-fluoro-6-merkaptobenzonitrila: 2-hloro-3,6-difluoro-benzonitril (7,35 g, 42,4 mmol) u DMF (38 mL) je poprskan sa gasom azota tokom 5 minuta, ohlađen do 0°C, i tretiran sa natrijum sulfidom (3,47 g, 44,5 mmol). Žuta suspenzija je mešana na 0°C tokom 45 minuta. Reakcija je razređena sa metilen hloridom i 1M NH4OH. Nakon razdvajanja, vodeni je opran sa metilen hloridom. Vodeni je prilagođen do pH 2 sa 10% KHSO4zatim ekstrakovan dvaput sa metilen hloridom. Kombinovana organska materija je oprana sa vodom, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do svetlo žutog ulje (6,1 g, 75%).
Korak B: Priprema 2-hloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrila: 2-hloro-3-fluoro-6-merkaptobenzonitril (6,1 g, 32 mmol) je rastvoren u DMF (42 mL) i tretiran sa metil viologen dihloridom (0,42 g, 1,6 mmol). Ova suspenzija je ohlađena do -78°C tretirana sa trietilaminom (11,3 mL, 81 mmol), zatim je trifluorometiljodid gas (5,2 g) kondenzovan u rastvoru. Reakciona posuda je zapečaćena i smeša je zagrejana direktno do ambijentalne temperature i mešana tokom 14 sati. Reakciona posuda je otvorena pažljivo zatim su isparljivi reagensi uklonjeni sa energičnim protokom azota u rastvoru. Smeša je sipana u zasićen NaCl, razređena sa Et2O i razdvojena. Vodena faza je oprana tri puta sa Et2O i kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do tamnog ulja (4,9 g). Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2, eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni proizvod je dobijen kao svetlo žuto ulje (3,0 g, 37%).
Korak C: Priprema 2-hloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: 2-hloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitril (0,38 g, 1,5 mmol) je rastvoren u smeši MeCN, CCl4i vode (odnos zapremina 1:1:2, 15 mL) i ruzatimijum (III) hlorid (9,1 mg, 0,04 mmol) je dodat. Natrijum perjodat (0,94 g, 4,4 mmol) je dodat iz jednog dela i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je razređena sa metilen hloridom i filtrirana kroz ploču od celita. Filtrat je razdvojen i voda je oprana sa svežim metilen hloridom. Kombinovani ekstrakti su provučeni kroz ploču od Florisil® (unapred ovlaženu sa metilen hloridom). Ploča je oprana sa metilen hloridom zatim su kombinovani bezbojni filtrati nežno koncentrovani u vakuumu do tamnog ulja. Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2, eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. Proizvod je dobijen kao svetlo ulje koje prilikom stajanja formira belu čvrstu supstancu (145 mg, 33%).
Korak D: Priprema 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: 2-hloro-3 -fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (1,08 g, 3,75 mmol) je kombinovan sa natrijum bikarbonatom (573 mg, 6,82 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i suspenzija je ohlađena do 0°C.3-hloro-5-fluoro-fenol (0,5 g, 3,4 mmol) je dodat suspenziji i smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je tokom 60 sati. Reakcija je razređena sa 10% Na2CO3i etil acetat zatim razdvojen. Organski sloj je opran tri puta sa 10% Na2CO3, zasićenim NaHCO3, osušeni preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 111 kao bezbojno ulje (339 mg, 21%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 431, 433;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H).
Referentni Primer 112
[0437]
[0438] 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid (Jedinjenje 112): 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril [Jedinjenje 111] (339 mg, 0,82 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i ohlađen do -20°C. Rastvor je tretiran kapanjem sa 1M diizobutilaluminijum hidridom u heptanima (0,9 mL, 0,9 mmol) i mešan na -20°C tokom 90 minuta, zatim zagrejan do 0°C i mešan tokom 90 minuta. Reakcija je ugašena na 0°C postepenim dodavanjem 10% HCl (otprilike 3 mL), zatim je smeša mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeša je razređena sa metilen hloridom i vodom je zatim razdvojena. Voda je oprana sa metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, polu zasićenim NaHCO3, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od heksana/etil acetata. Rani proizvod eluiranja je prikupljen i koncentrovan kako bi se dobilo Jedinjenje 112 kao bezbojno ulje (67 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,43 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H).
Referentni Primer 113
[0439]
[0440] 1-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-N-metilmetanamin (Jedinjenje 113): 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 112] (20 mg, 0,05 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (0,15 mL) i tretiran sa metilamin hidrohloridom (3,6 mg, 0,05 mmol), N,N-diizopropiletilaminom (9,2 µL, 0,05 mmol), i natrijum triacetoksiborohidridom (30 mg, 0,14 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je ugašena sa 10% HCl i mešana tokom 20 minuta. Kiselina je neutralizovana sa zasićenim NaHCO3, zatim je suspenzija razređena sa metilen hloridom i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni je opran dvaput sa metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su oprani sa polu zasićenim NaHCO3, vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je hromatografiran na SiO2, eluiranju sa stepenastim gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 113 kao bezbojno ulje (9 mg, 41%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 432, 434;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Referentni Primer 114
[0441]
[0442] N-(2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzil)-2-fluoroetan-1-amin (Jedinjenje 114): 2-hloro-3-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid [Jedinjenje 112] (20 mg, 0,05 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (0,15 mL) i tretiran sa 2-fluoroetilamin hidrohloridom (5,2 µL, 0,05 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (30 mg, 0,14 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je ugašena sa 10% HCl i mešana tokom 20 minuta. Kiselina je neutralizovan sa zasićenim NaHCO3zatim razređena sa metilen hloridom i vodom. Nakon razdvajanja, vodeni je opran dvaput sa metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su oprani sa polu zasićenim NaHCO3, vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je hromatografiran na SiO2, eluiranju sa stepenastim gradijentom od heksana/etil acetata kako bi se dobilo Jedinjenje 114 kao bezbojno ulje (5,9 mg, 25%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 464, 466;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,11-3,09 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H).
Primer 115
[0443]
(S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 115)
[0444]
Korak A: Priprema 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 3-hloro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)piridin [Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 8, Korak B koristeći 3-hloro-5-hidroksipiridin.] (340 mg, 0,89 mmol) je rastvoren u 6:1 acetonu/vodi (4,4 mL) i tretiran sa piridinijum p-toluensulfonatom (22,4 mg, 0,090 mmol). Smeša je zagrejana do 82°C u zapečaćenoj boci tokom 18 sati. Reakcija je ohlađena i koncentrovana pod tokom gasa azota. Rezultujuća čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u etil acetatu i organski faza je oprana dvaput sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do bele čvrste supstance (300 mg, kvantitativno).
Korak B: Priprema (E,Z)-N-butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (300 mg, 0,89 mmol) je rastvoren u benzenu (10 mL) i tretiran sa butilaminom (1,67 mL, 16,9 mmol) i trifluorosirćetnom kiselinom (0,03 mL, 0,44 mmol), zatim je smeša refluksovana kroz Dean-Stark zamku tokom 2,5 sata. Napredak reakcije je praćen sa<1>H NMR. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u etil acetatu i zasićenim NaHCO3je zatim razdvojen. Organski sloj je opran sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do lepljivog ostatka (355 mg).<1>H NMR ovog materijala pokazao je da su oba izomera imina prisutna.
Korak C: Priprema 4-((5-hloropir, kvantitativnoidin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (E, Z)-N-butil-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (150 mg, 0,38 mmol) je tretiran sa natrijum sulfatom (542 mg, 3,8 mmol), zatim rastvoren u suvom MeCN (4,8 mL). Suspenzija je tretirana sa Selectfluor® (338 mg, 0,95 mmol). Boca i kondenzator su isprani sa argonom i zagrejani do 82°C tokom 5,5 sati pod argonom zatim mešani tokom 9 sati na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0,95 mL, 11,4 mmol) i mešana tokom 20 minuta na ambijentalnoj temperaturi. Čitava smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonili isparljivi rastvarači. Rezultujuća suspenzija je razređena sa etil acetatom i vodom zatim razdvojena. Organski sloj je opran sa vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do čvrste supstance. Sirov materijal je pročišćen na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je prikupljen i koncentrovan do bele čvrste supstance (91 mg, 63%).
Korak D: Priprema (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (89 mg, 0,24 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (1,1 mL), tretiran sa trietilaminom (0,07 mL, 0,48 mmol) i mravljom kiselinom (0,03 mL, 0,7 mmol), zatim ohlađena do 0°C. Rastvor je tretiran sa hladnim rastvorom RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg) rastvorenim u metilen hloridu (1,1 mL). Reakciona smeša je prebačena u frižider i omogućeno joj je da stoji na 4°C tokom 60 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i hromatografirana na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. Proizvod je koncentrovan u vakuumu do bezbojnog ulja. Ulje je rastvoreno u metilen hloridu i heksanu i ponovo koncentrovano kako bi se dobilo Jedinjenje 115 kao bela čvrsta supstanca (64 mg, 70%). Stereočistoća je >95% ee, kako je određeno pomoću Mosher ester analize. LCMS ESI (+) m/z (M+H) 376, 378;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,50-8,49 (m, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,62-5,58 (m, 1H), 3,62-3,40 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).
Referentni Primer 116
[0445]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 116)
[0446]
Korak A: Priprema (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfana: Trifluorometiljodid (2,84 g, 14,5 mmol) je kondenzovan u rastvoru koji sadrži 3-bromo-4-fluorobenzentiol (1,00 g, 4,8 mmol), metil viologen dihlorid (118 mg, 0,48 mmol) i Et3N (1,68 mL, 12,1 mmol) u DMF (6,4 mL) na -78°C. Zapečaćena cev je brzo zatvorena sa Teflon poklopcem sa navojima i dobro zapečaćena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 39 sati. Reakciona smeša je ohlađena to-78°C i otvorena pažljivo, sipana u rasol (20 mL), ekstrakovana sa Et2O (5 x 40 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (50 g SNAP, 16 CV, 1-20% EtOAc/heksani) kako bi se dobio (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfan (1,2 g, 90% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.
Korak B: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (2,80 g, 13,1 mmol) je dodat odjednom (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfanu (1,20 g, 4,4 mmol) i RuCl3(22,6 mg, 0,11 mmol) u MeCN (10 mL)/CCl4(10 mL)/H2O (20 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je ekstrakovana sa EtOAc (3 x 50 mL), oprana sa rasolom (30 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 2-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (1,14 g, 85%) kao bistro, bezbojno ulje koje je nakon stajanja postalo bela čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 116): Cezijum karbonat (358 mg, 1,1 mmol) je dodat odjednom 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzenu (307 mg, 1,0 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenolu (161 mg, 1,1 mmol) u NMP (3,0 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 116 (389 mg, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 431 (M-H).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 6,78-6,74 (m, 1 H).
Referentni Primer 117
[0447]
[0448] 3-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)benzonitril (Jedinjenje 117): Cezijum karbonat (38,0 mg, 0,12 mmol) je dodat 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzenu (30,0 mg, 0,10 mmol) i 3-hidroksibenzonitrilu (14,0 mg, 0,12 mmol) u NMP (0,5 mL) i zatim zagrejana do 50°C tokom 5 sati. Pročišćeno direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV) uz eluiranje sa 20-100% MeCN/vodom kako bi se dobilo Jedinjenje 117 (35,6 mg, 0,09 mmol, 90% prinos) kao bela ulje. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H).
Referentni Primer 118
[0449]
[0450] 3-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 118): Cezijum karbonat (46,0 mg, 0,14 mmol) je dodat odjednom 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzenu (40,0 mg, 0,13 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrilu (20,0 mg, 0,14 mmol) u NMP (0,5 mL) i zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 118 (50 mg, 0,12 mmol, 91% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 422 (M-H).
Referentni Primer 119
[0451]
[0452] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 119): Pd(PPh3)4(14,4 mg, 0,013 mmol) je dodat odjednom do Zn(CN)2(8,8 mg, 0,08 mmol) i 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena (54,0 mg, 0,13 mmol) u NMP (1,0 mL) pod azotom zatim evakuisan i ponovo napunjen sa azotom pet puta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razređena sa vodom (5 mL), ekstrakovana sa Et2O (4 x 10 mL), oprana sa rasolom (10 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 1-24% EtOAc/heksanom kako bi se dobilo Jedinjenje 119 (28,4 mg, 0,08 mmol, 60%) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 379 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,16-7,13 (m, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 1 H).
Referentni Primer 120
[0453]
[0454] 2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 120):
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (12,8 mg, 0,01 mmol) je dodat odjednom do Zn(CN)2(7,8 mg, 0,07 mmol) i 3-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitrila (47 mg, 0,11 mmol) u NMP (1,0 mL) pod azotom, zatim evakuisan i ponovo napunjen sa azotom pet puta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razređena sa vodom (5 mL), ekstrakovana sa Et2O (4 x 10 mL), oprana sa rasolom (10 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na reverznoj fazi silika gela (12+M, 20-100% MeCN/voda, 14 CV), zatim silika gelu (10 g SNAP, 5-40% EtOAc/heksan, 14 CV) kako bi se dobilo Jedinjenje 120 (10 mg, 0,03 mmol, 24% prinos) kao bistro ulje koje je nakon stajanja formiralo belu čvrstu supstancu. LCMS ESI (-) m/z 369 (M-H).
Referentni Primer 121
[0455]
[0456] Metil 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoat (Jedinjenje 121): Trietilamin (106 µL, 0,76 mmol) je dodat kapanjem smeši 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena (110 mg, 0,25 mmol), Pd(OAc)2(5,7 mg, 0,025 mmol) i 1,3-bis(difenilfosfino)propana (10,5 mg, 0,025 mmol) u DMF (1,5 mL) i MeOH (1,0 mL) koji je bio zasićen sa ugljen monoksidom. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 80°C pod balonom ugljen monoksida tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno pročišćena na reverznoj fazi silika gela (25+M, 20-100% MeCN/voda, 16 CV) kako bi se dobilo Jedinjenje 121 (47 mg, 45% prinos) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS ESI (-) m/z 411 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,58 (d, 1 H), 8,10-8,07 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,91-6,90 (m, 1 H), 6,77-6,73 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H).
Referentni Primer 122
[0457]
[0458] (2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Jedinjenje 122): DIBAL (1 M u heptanima, 174 µL, 0,17 mmol) je dodati kapanjem metil 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoatu (24 mg, 0,06 mmol) u CH2Cl2(0,5 mL) na 0°C i mešano tokom 1 sata. Višak DIBAL je ugašen pažljivim dodavanjem acetona (0,5 mL). Smeša je razređena sa vodom (2 mL), ekstrakovana sa dihlorometanom (3 x 5 mL), oprana sa rasolom (5 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-55% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 122 (16 mg, 0,04 mmol, 72% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Referentni Primer 123
[0459]
[0460] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehid (Jedinjenje 123): Dess-Martin perjodinan (20 mg, 0,05 mmol, 1,5 ekvivalent) je dodat odjednom (2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanolu (12 mg, 0,03 mmol, 1,0 ekvivalent) rastvorenom u ledeno hladnom CH2Cl2(0,5 mL) i mešano je tokom 40 minuta. Reakcija je ugašena sa 1:1 zasićenim NaHCO3/Na2S2O3(2 mL), ekstrakovana sa CH2Cl2(2 x 5 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 123 (11 mg, 92% prinos) kao bistro ulje.
Referentni Primer 124
[0461]
[0462] 1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-(difluorometil)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 124):
(Dietilamino)sumpor trifluorid (10 mg, 0,08 mmol) je dodat 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehidu (5,0 mg, 0,01 mmol) u dihlorometanu (0,2 mL) na sobnoj temperaturi i mešano je tokom 4,5 dana u zapečaćenoj boci. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3(1 mL), ekstrakovana sa MTBE (3 x 3 mL), oprana sa rasolom (3 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 124 (4,0 mg, 0,01 mmol, 75% prinos) kao bistro ulje.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35-8,34 (m, 1 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,17-6,90 (m, 4 H), 6,82-6,78 (m, 1 H).
Referentni Primer 125
[0463]
2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzamid (Jedinjenje 125)
[0464]
Korak A: Priprema 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzojeve kiseline: Litijum hidroksid monohidrat (46 mg, 1,1 mmol, 10 ekvivalent) dodat je odjednom metil 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoatu (45 mg, 0,11 mmol, 1,0 ekvivalent) u 4:1 THF/vodi (1,25 mL) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Smeša je razređena sa 4 N HCl (4 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3 x 10 mL), oprana sa rasolom (10 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je pročišćen na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobila 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzojeva kiselina (27,8 mg, 64% prinos) kao lepljiva bela pena.
Korak B: Priprema 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzamida (Jedinjenje 125): N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid, (HATU) (42,0 mg, 0,11 mmol) je dodat odjednom rastvoru 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzojeve kiseline (22,0 mg, 0,055 mmol), NH4Cl (6,0 mg, 0,11 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (29 µL, 0,165 mmol) u DMF (0,5 mL) na sobnoj temperaturi, zatim je mešano tokom 16 sati u zapečaćenoj reakcionoj bočici. Pročišćavanje je direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 125 (15,4 mg, 70% prinos). LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,95 (d, 1 H), 8,07-8,04 (m, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,15-7,12 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,02-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 6,01 (br s, 1 H).
Referentni Primer 126
[0465]
3-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]propan-1-ol (Jedinjenje 126)
[0466]
Korak A: Priprema 2-alil-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzen: Alil(tributil)stanan (0,13mL, 0,43 mmol) je dodat špricem degaziranoj smeši 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (116 mg, 0,27 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (30,9 mg, 0,03 mmol) u DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi mikrotalasnoj bočici opremljenoj sa pregradom pod azotom. Pregrada je brzo zamenjena sa poklopcem mikrotalasne i zapečaćena pod slojem azota. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz celit, oprana sa MTBE (10 mL), zatim mešana sa zasićenim KF (10 mL) tokom 30 minuta. Faze su razdvojene, vodena je ekstrakovana sa MTBE (3 x 10 mL), zatim je kombinovana organska materija oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 0-25% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-alil-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (95 mg, 0,24 mmol, 90% prinos) kao bistro ulje.
Korak B: Priprema 3-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]propan-1-ola (Jedinjenje 126): 9-Borabiciklo[3,3,1]nonan (0,4 M u THF, 0,25 mL, 0,10 mmol) je dodat kapanjem 2-alil-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzenu (26,0 mg, 0,07 mmol) u tetrahidrofuranu (0,50 mL) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -10°C praćeno sa dodavanjem 1 N NaOH (1 mL) i 30% H2O2(100 µL) i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je ekstrakovana sa EtOAc (3 x 5 mL), oprana sa rasolom (5 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 12-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 126 (6,0 mg, 0,015 mmol, 22% prinos) kao bezbojno ulje. LCMS ESI (-) m/z 457 (M+HCO2-);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 2,91-2,87 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,40-1,37 (m, 1 H).
Referentni Primer 127
[0467]
2-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanol (Jedinjenje 127)
[0468]
Korak A: Priprema 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benzena: Tributil(vinil)stanan (0,05 mL, 0,17 mmol) je dodat degaziranoj smeši 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (64 mg, 0,15 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (17 mg, 0,01 mmol) u DMF (1 mL) u mikrotalasnoj bočici na sobnoj temperaturi pod azotom. Pregrada je brzo zamenjena sa nabranim čepom i reakciona bočica je zapečaćena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 160°C tokom 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova smeša je pročišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benzen (40 mg, 0,1 mmol, 67% prinos) kao žuto ulje.
Korak B: Priprema 2-[2-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanola (Jedinjenje 127): 9-Borabiciklo[3,3,1]nonan (0,4 M u THF, 0,8 mL, 0,32 mmol) je dodat kapanjem 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benzenu (38,0 mg, 0,10 mmol) u tetrahidrofuranu (0,20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 20 sati. Reakciona smeša je zatim dodata pažljivo ledenoj vodi (10 mL), MTBE (10 mL), 3 N NaOH (0,5 mL) i 30% H2O2(100 µL) i mešana tokom 30 minuta. Smeša je ekstrakovana sa MTBE (3 x 10 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 127 (9,0 mg, 0,02 mmol, 22% prinos) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS ESI (-) m/z 397 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,02-6,99 (m, 2 H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 3,98-3,93 (m, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 1,50-1,47 (m, 1 H).
Referentni Primer 128
[0469]
2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 128)
[0470]
Korak A: Priprema (3-hloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfana: Trifluorometiljodid (2,17 g, 11,1 mmol) je kondenzovan u rastvoru 3-hloro-4-fluorobenzentiola (0,6 g, 3,7 mmol, 1,0 ekvivalent), metil viologen dihlorida (95 mg, 0,37 mmol, 0,1 ekvivalent) i Et3N (1,3 mL, 9,2 mmol, 2,5 ekvivalent) u DMF (5,0 mL) na -78°C. Pregrada je brzo zamenjena sa Teflon poklopcem sa navojima i dobro zapečaćena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 60 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -78°C i otvorena pažljivo, sipana u rasol (20 mL), ekstrakovana sa Et2O (5 x 20 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu koristeći vodenu kadu niske temperature. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 1-10% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (3-hloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfan (600 mg) kao bistro, bezbojno ulje koje je odmah korišćeno u sledećoj reakciji.
Korak B: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (1,80 g, 8,4 mmol, 3,23 ekvivalent) je dodat odjednom (3-hloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfanu (600 mg, 2,6 mmol, 1,0 ekvivalent) i RuCl3(13,5 mg, 0,065 mmol, 0,025 ekvivalent) u MeCN (6 mL)/CCl4(6 mL)/H2O (12 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa CH2Cl2(30 mL), zatim ekstrakovan sa CH2Cl2(3 x 30 mL), opran sa rasolom (20 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 1-20% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (530 mg, 55% prinos iz 2 koraka) kao bistro, bezbojno ulje koje je postalo bela čvrsta supstanca nakon hlađenja do -78°C.
Korak C: Priprema 2-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 128): Cezijum karbonat (41,0 mg, 0,126 mmol) je dodat odjednom 2-hloro-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzenu (30,0 mg, 0,11 mmol) i 3-fluoro-5-hlorofenolu (18,0 mg, 0,13 mmol) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je pročišćena direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 128 (41,6 mg, 0,13 mmol, 94% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 387 (M-H).
Referentni Primer 129
[0471]
1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 129)
[0472]
Korak A: Priprema (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfana: Posudi pod pritiskom opremljenoj sa pregradom, šipkom za mešanje i metil viologen dihloridom (60 mg, 0,24 mmol, 0,1 ekvivalent) pod Ar dodati su DMF (3,0 mL), 2-hloro-5-(trifluorometil)benzentiol (500 mg, 2,4 mmol, 1,0 ekvivalent) i Et3N (819 µL, 5,9 mmol, 2,5 ekvivalent) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ohlađena do -78°C gde je CF3I (1,38 g, 7,1 mmol) dodat kroz tigon cev opremljenu sa iglom duž ohlađenog zida posude (ventilirano do penušanja). Pregrada je zatim brzo zamenjena sa Teflon poklopcem sa navojima i reakciona posuda je dobro zapečaćena i zagrejana do sobne temperature gde je mešana tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -78°C i otvorena pažljivo. Sadržaj posude je zatim sipan u vodu (10 mL), ekstrakovan sa Et2O (5 x 10 mL), opran sa rasolom (20 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 5-40% EtOAc/heksanom kako bi se dobio (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfan (450 mg, 68% prinos) kao bledo žuta tečnost.
Korak B: Priprema 1-hloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (1,03 g, 4,8 mmol, 3,0 ekvivalent) je dodat odjednom (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfonu (450 mg, 1,6 mmol, 1,0 ekvivalent) i RuCl3(3,3 mg, 0,02 mmol, 0,01 ekvivalent) u 1/1/2 MeCN/CCl4/H2O (8 mL) na sobnoj temperaturi i mešano je energično tokom 15 sati. Reakciona smeša je razređena sa vodom (20 mL), ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 20 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV) uz eluiranje sa 2-30% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 1-hloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzen (426 mg, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 129): Kalijum karbonat (31 mg, 0,221 mmol, 1,5 ekvivalent) je dodat 1-hloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benzenu (46 mg, 0,147 mmol, 1,0 ekvivalent) i 3-hloro-5-fluorofenolu (32 mg, 0,221 mmol, 1,5 ekvivalent) u benzenu (2,0 mL), zatim zagrejan do refluksa preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovani u vakuumu. Pročišćavanje na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) dalo je Jedinjenje 129 (39,4 mg, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39-8,38 (m, 1 H), 7,98-7,95 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 6,95-6,94 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Referentni Primer 130
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(vinilsulfonil)benzen (Jedinjenje 130)
[0474]
Korak A: Priprema 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etil acetat: Natrijum bikarbonata (609 mg, 7,24 mmol, 3,0 ekvivalent) je dodata odjednom 3-bromo-4-fluorobenzentiolu (500 mg, 2,42 mmol, 1,0 ekvivalent) i 2-bromoetil acetatu (807 mg, 4,83 mmol, 2,0 ekvivalent) u 1:1 dioksanu/vodi (14,0 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan tokom 62 sata pod azotom. Reakciona smeša je razređena sa vodom (20 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3 x 25 mL), oprana sa rasolom (25 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etil acetat je korišćen bez pročišćavanja u sledećoj reakciji.
Korak B: Priprema 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etil acetat: Sirov 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etil acetat (709 mg, 2,4 mmol, 1,0 ekvivalent) u MeOH (12,0 mL) je dodat kapanjem OXONE® (3,28 g, 5,3 mmol, 2,2 ekvivalent) u vodi (12,0 mL) adicionim levkom tokom 10 minuta, zatim mešan dodatna 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana, ekstrakovana sa MTBE (4 x 25 mL), oprana sa rasolom (25 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 10-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etil acetat (530 mg, 67% iz 2 koraka) kao bistro ulje koje je nakon stajanja polako postalo bela čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(vinilsulfonil)benzena (Jedinjenje 130): Cezijum karbonat (48 mg, 0,15 mmol, 1,2 ekvivalent) je dodat odjednom 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etil acetatu (40 mg, 0,12 mmol, 1,0 ekvivalent) i 3-hloro-5-fluorofenolu (22 mg, 0,15 mmol, 1,2 ekvivalent) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda), zatim silika gel (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 130 (9,5 mg, 20% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1 H), 7,83-7,80 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,97-6,94 (m, 1 H), 6,82-6,81 (m, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2 H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H).
Referentni Primer 131
[0475]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 131)
[0476]
Korak A: Priprema (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfana: Dietil (bromodifluorometil)fosfonat (2,58 g, 9,66 mmol) je dodat odjednom špricem degaziranoj smeši 3-bromo-5-fluorobenzentiola (1,00 g, 4,8 mmol) i KOH (5,42 g, 96,6 mmol) u MeCN (24,0 mL) i voda (24,0 mL) na -78°C pod azotom Kada za hlađenje je uklonjena odmah i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcija je razređena sa vodom (20 mL), ekstrakovana sa MTBE (4 x 50 mL), oprana sa rasolom (50 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfan (1,24 g) je korišćen direktno u sledećoj reakciji.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,80 (t, 1H).
Korak B: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzena: Natrijum perjodat (2,58 g, 12,06 mmol) je dodat odjednom (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfanu (1,24 g, 4,83 mmol) i RuCl3(25 mg, 0,12 mmol) u MeCN (10 mL)/CCl4(10 mL)/H2O (20 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata.
Reakciona smeša je filtrirana, filter kolač opran sa dihlorometanom, zatim je organski filtrat opran sa rasolom (30 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 5-40% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (1,16 g, 83% prinos iz 2 koraka) kao bistro, bezbojno ulje koje je nakon stajanja postalo bela čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 131):
Cezijum karbonat (358 mg, 1,1 mmol) je dodat odjednom 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenzenu (289 mg, 1,0 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenolu (161 mg, 1,1 mmol) u NMP (3,0 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 2 sata i 45 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 131 (369 mg, 89% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 413 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1 H), 7,89-7,87 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,90-6,89 (m, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H).
Referentni Primer 132
[0477]
3-(2-Bromo-4-((difluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 132)
[0478] Priprema 3-(2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 132): Cezijum karbonat (76,0 mg, 0,23 mmol) je dodat odjednom 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenzenu (61,0 mg, 0,21 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrilu (32,0 mg, 0,23 mmol) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 2,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 132 (76 mg, 0,19 mmol, 88% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,24 (t, 1 H).
Referentni Primer 133
[0480] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 133):
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (15,6 mg, 0,014 mmol) je dodat odjednom do Zn(CN)2(9,5 mg, 0,08 mmol) i 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((difluorometil)sulfonil)benzena (56,0 mg, 0,14 mmol) u NMP (0,6 mL) pod azotom. Boca je evakuisana i ponovo napunjen sa azotom pet puta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 22 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razređena sa vodom (5 mL), ekstrakovana sa Et2O (4 x 10 mL), oprana sa rasolom (10 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na reverznoj fazi silika gela (12+M, 15-100% MeCN/voda, 14 CV) kako bi se dobilo Jedinjenje 133 (4,6 mg, 0,01 mmol, 9% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 360 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Referentni Primer 134
[0481]
2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 134)
[0482]
Korak A: Priprema 2-fluoro-5-merkaptobenzonitrila: 3-cijano-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (5,00 g, 22,77 mmol, 1,0 ekvivalent) u CH2Cl2(24,0 mL) je dodat kapanjem adicionim levkom tokom 20 minuta ledeno hladnom rastvoru PPh3(17,91 g, 68,30 mmol, 3,0 ekvivalent) u CH2Cl2(24,0 mL) i DMF (1,3 mL), zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 60 sati. Smeša je razređena sa 1 N HCl (50 mL), ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 50 mL), zatim koncentrovana. MTBE (200 mL) je dodat, Ph3PO je uklonjen filtriranjem, filter kolač je ispran sa MTBE (150 mL), i organska materija je kombinovana i koncentrovana. Pročišćavanje na silika gelu (100 g SNAP, 14 CV, 12-80% CH2Cl2/heksani) dalo je 2-fluoro-5-merkaptobenzonitril (2,90 g, 83% prinos) kao paperjastu belu čvrstu supstancu.
Korak B: Priprema 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrila: Dietil (bromodifluorometil)fosfonat (1,66 g, 6,2 mmol, 2,0 ekvivalent) je dodat odjednom špricem degaziranoj smeši 2-fluoro-5-merkaptobenzonitrila (475 mg, 3,1 mmol, 1,0 ekvivalent) i KOH (3,48 g, 62 mmol, 20,0 ekvivalent) u MeCN (15,0 mL) i vodi (15,0 mL) na -78°C pod azotom. Reakcija je odmah uklonjena iz kade za hlađenje i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je razređena sa vodom (10 mL), ekstrakovana sa MTBE (4 x 20 mL), oprana sa rasolom (30 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitril (630 mg) je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
Korak C: Priprema 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrila: Natrijum perjodat (1,66 g, 7,8 mmol, 2,5 ekvivalent) je dodat odjednom 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrilu (630 mg, 3,1 mmol, 1,0 ekvivalent) i RuCl3(16 mg, 0,078 mmol, 0,025 ekvivalent) u 1:1:2 MeCN/CCl4/vodi (30 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 1 sata. Reakcija je filtrirana, filter kolač je oprana sa CH2Cl2(30 mL), ekstrakovana sa CH2Cl2(2 x 25 mL), opran sa rasolom (25 mL), osušen (Na2SO4), filtrirana kroz 3 cm ploču od Florisil® i koncentrovan. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitril (528 mg, 72% prinos iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
Korak D: Priprema 2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 134):
Cezijum karbonat (70,0 mg, 0,22 mmol) je dodat odjednom 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenzenu (46,0 mg, 0,20 mmol) i 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrilu (30,0 mg, 0,22 mmol) u NMP (0,5 mL), zatim zagrejan do 50°C i mešan tokom 1,5 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 134 (44,8 mg, 0,13 mmol, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 351 (M-H).
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Referentni Primer 135
[0483]
1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)-2-metil-benzen (Jedinjenje 135)
[0484]
Korak A: Priprema 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzena: Bromodifluorometil dietilfosfonat (1,88 g, 7,0 mmol) je dodat špricem degaziranoj smeši 4-fluoro-3-metil-benzentiola (500,0 mg, 3,5 mmol) i kalijum hidroksida (3,95 g, 70,33 mmol) u acetonitrilu (15 mL) i vodi (15 mL) na -78°C pod azotom. Reakciona smeša je zatim odmah zagrejana do sobne temperature i mešana energično tokom 30 minuta. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc (3 x 20 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzen je korišćen takav kakav jeste u sledećoj reakciji.
Korak B: Priprema 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzena: Natrijum perjodat (1,51 g, 7,0 mmol) je dodat odjednom 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzenu (676 mg, 3,52 mmol) i ruzatimijum(III) hloridu (18,25 mg, 0,09 mmol) u ugljenik tetrahloridu (8 mL)/acetonitrilu (8 mL)/vodi (16 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 3 sata. Smeša je filtrirana, razređena sa vodom (20 mL), oprana sa CH2Cl2(3 x 20 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzen (480 mg, 2,14 mmol, 61% prinos).
Korak C: Priprema 1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-4-(difluorometilsulfonil)-2-metil-benzena (Jedinjenje 135):
Cezijum karbonat (80 mg, 0,25 mmol) je dodat odjednom 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzenu (50 mg, 0,22 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenolu (36 mg, 0,25 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,0 mL) na sobnoj temperaturi zatim je reakciona bočica zapečaćena sa poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim pročišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 135 (43,6 mg, 0,12 mmol, 53% prinos) kao braon ulje. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1 H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,84-6,83 (m, 1 H), 6,69-6,65 (m, 1 H), 6,19 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Referentni Primer 136
[0485]
[0486] 3-[4-(Difluorometilsulfonil)-2-metil-fenoksi]-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 136): Cezijum karbonat (8- mg, 0,25 mmol) je dodat odjednom 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzenu (50 mg, 0,22 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrilu (34 mg, 0,25 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,0 mL) na sobnoj temperaturi zatim je reakciona bočica zapečaćena sa poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim pročišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 136 (27 mg, 0,08 mmol, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,85-7,82 (m, 1 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Referentni Primer 137
[0487]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((fluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 137)
[0488]
Korak A: Priprema (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfana: (Dietilamino)sumpor trifluorid (1,46 mL, 11,1 mmol) rastvoren u CH2Cl2(1,8 mL) je dodat kapanjem rastvoru 1-fluoro-4-(metilsulfinil)benzena (1,0 g, 6,3 mmol) i SbCl3(43 mg, 0,190 mmol) u CH2Cl2(32 mL) na -5°C pod azotom zatim mešan tokom 14 sati uz postepeno zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je pažljivo ugašena dodavanjem kapanjem zasićenog NaHCO3(10 mL), mešana tokom 30 minuta, ekstrakovana sa CH2Cl2(2 x 30 mL), oprana sa rasolom (30 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 550% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfan (748 mg, 74% prinos) kao žuto ulje.
Korak B: Priprema 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzena: (Fluorometil)(4-fluorofenil)sulfan (748 mg, 4,7 mmol) u MeOH (20,0 mL) je dodat kapanjem ledeno hladnom rastvoru OXONE® (6,32 g, 10,3 mmol) u vodi (20,0 mL) uz energično mešanje. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana dodatnih 14 sati. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, filtrat je razređen sa rasolom (50 mL), ekstrakovan sa EtOAc (3 x 50 mL), opran sa rasolom (50 mL), osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je pročišćen na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzen kao bistro ulje.
Korak C: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzena: N-Bromosukcinimid (228 mg, 1,28 mmol) je dodat iz dva jednaka dela tokom 30 minuta 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzenu (205 mg, 1,07 mmol) u H2SO4(1,2 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan preko noći. Reakciona smeša je sipana na led, ekstrakovana sa dihlorometanom (4 x 10 mL), oprana sa 3 N NaOH (10 mL), rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzen (217 mg, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak D: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((fluorometil)sulfonil)benzena (Jedinjenje 137): Cezijum karbonat (47 mg, 0,144 mmol) je dodat 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benzenu (30 mg, 0,11 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenolu (21 mg, 0,144mmol) u NMP (0,5 mL), zatim je zagrejan do 100°C tokom 1 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim pročišćena na koloni reverzne faze(12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 137 (31,7 mg, 72% prinos). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H),1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 5,17 (d, 2 H).
Referentni Primer 138
[0489]
2-Bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(metilsulfonil)benzen (Jedinjenje 138)
[0490]
Korak A: Priprema 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzena: N-Bromosukcinimid (579 mg, 3,25 mmol, 1,1 ekvivalent) je dodat iz dva jednaka dela tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzen (515 mg, 2,96 mmol) u koncentrovanom H2SO4(3,0 mL) i mešan tokom 6 sati. Smeša je pažljivo sipana u led i vodu (10 mL), ekstrakovana sa CH2Cl2(4 x 15 mL), oprana sa 3 N NaOH (10 mL), rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 6-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzen (530 mg, 71% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak B: Priprema 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(metilsulfonil)benzena (Jedinjenje 138): Cezijum karbonat (176 mg, 0,54 mmol) je dodat 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzenu (114 mg, 0,45 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenolu (79 mg, 0,54 mmol) u NMP (2,0 mL), zatim zagrejan do 50°C tokom 20 sati. Sirova reakciona smeša je pročišćena na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 138 (113 mg, 66% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H).
Referentni Primer 139
[0491]
[0492] 2-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-5-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 139): Bakar (I) cijanid (11 mg, 0,126 mmol) je dodat odjednom rastvoru 2-bromo-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-(metilsulfonil)benzena (40 mg, 0,105 mmol) u NMP (0,4 mL) u mikrotalasnoj bočici, zapečaćen, i zatim zagrejan do 190°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim pročišćena direktno na koloni reverzne faze (12+M, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 139 (9 mg, 25% prinos). LCMS ESI (-) m/z 370 (M+HCO2-),<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,28 (m, 1 H), 8,09-8,06 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2 H), 6,97-6,96 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H).
Referentni Primer 140
[0493]
3-Bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (Jedinjenje 140)
[0494]
Korak A: Priprema 2,4-dibromo-3-metil-benzensulfonil hlorida: 1,3-dibromo-2-metil-benzen (5,5 mL, 40 mmol) je dodat kapanjem adicionim levkom preko 10 minuta hlorosumpornoj kiselini (10 mL, 150 mmol) na sobnoj temperaturi i mešana tokom 2 sata, zatim zagrejana do 40°C i mešana tokom dodatna 2 sata. Smeša je pažljivo sipana u vodu/led (250 mL) i beličasta čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, oprana sa vodom zatim osušeni pod vakuumom. Sirov 2,4-dibromo-3-metil-benzensulfonil hlorid (13,3 g, 91%) je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: Priprema 2,4-dibromo-3-metil-benzentiola: Rastvor 2,4-dibromo-3-metil-benzensulfonil hlorida (5 g, 14,4 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat kapanjem tokom 20 minuta ledeno hladnom rastvoru trifenilfosfina (8,28 g, 31,57 mmol) u dihlorometanu (20 mL) i DMF (1,2 mL). Reakciona smeša je postepeno zagrejana do sobne temperature tokom 4 sata. Smeša je ugašena sa 1 N HCl (30 mL), ekstrakovana sa CH2Cl2(3 x 30 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ph3PO je uklonjen mešanjem sirovog proizvoda u MTBE (100 mL) i zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (50 g SNAP, 14 CV, 0-20% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 2,4-dibromo-3-metil-benzentiol (1,7 g, 5,7 mmol, 40% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzena: Trifluorometil jodid (1,77 g, 9,0 mmol) je kondenzovan u degaziranom rastvoru 2,4-dibromo-3-metil-benzentiola (850 mg, 3,0 mmol), trietilamina (1,05 mL, 7,5 mmol) i metil viologen dihlorid hidrata (77,5 mg, 0,3 mmol) u DMF (8,2 mL) na -78°C u posudi pod pritiskom kroz pregradu ventiliran do penušanja. Reakciona posuda je zatim brzo zapečaćena sa Teflon poklopcem sa navojima i mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je razređena sa Et2O (50 mL), oprana sa zasićenim NaHCO3(20 mL), vodena faza je ekstrakovana nazad sa Et2O (3 x 30 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzen je korišćen bez daljeg pročišćavanja u sledećoj reakciji.
Korak D: Priprema 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena: Natrijum perjodat (1,34 g, 6,3 mmol) je dodat odjednom 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzenu (1 g, 2,9 mmol) i ruzatimijum(III) hloridu (14,8 mg, 0,07 mmol) u acetonitrilu (7 mL)/karbon tetrahloridu (7 mL)/voda (14 mL) na sobnoj temperaturi i mešana tokom 16 sati. Smeša je filtrirana, razređena sa vodom (20 mL), oprana sa CH2Cl2(3 x 20 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (660 mg, 1,7 mmol, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak E: Priprema 3-bromo-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (Jedinjenje 140): Cezijum vodonik karbonat (183 mg, 0,94 mmol) je dodat odjednom 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzenu (328 mg, 0,86 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenolu (138 mg, 0,94 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (3,5 mL) na sobnoj temperaturi zatim je reakciona bočica zapečaćena sa poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim pročišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 140 (140 mg, 0,3 mmol, 35% prinos). LCMS ESI (-) m/z 445 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,68 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H).
Referentni Primer 141
[0495]
[0496] 3-[3-Bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 141): Cezijum karbonat (51,2 mg, 0,16 mmol) je dodat odjednom 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzenu (100,0 mg, 0,26 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrilu (35,9 mg, 0,26 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,0 mL) na sobnoj temperaturi zatim je reakciona bočica zapečaćena sa poklopcem sa navojima. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 50°C i nastavljeno je mešanje na ovoj temperaturi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (20 sati). Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim pročišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 141 (71 mg, 0,15 mmol, 59% prinos) kao bezbojno ulje. LCMS ESI (+) m/z 438 (M+H).
Referentni Primer 142
[0497]
[0498] 3-Fluoro-5-[3-(3-hidroksiprop-1-ynil)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 142):
Bakar (I) jodid (4,4 mg, 0,02 mmol) i dihloropaladijum trifenilfosfan (8,2 mg, 0,01 mmol) su dodati degaziranoj smeši 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluorobenzonitrila (51 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,16 mL, 1,16 mmol) i propargil alkohola (0,02 mL, 0,30 mmol) u DMF (0,90 mL) pod tokom azota. Pregrada je brzo zamenjena sa nabranim čepom i zapečaćena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 100°C tokom 20 sati. Sirov proizvod je pročišćen direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 142 (4,7 mg, 0,01 mmol, 10% prinos) kao braon ulje. LCMS ESI (-) m/z 412 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,62 (d, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,96-1,91 (m, 1 H).
Referentni Primer 143
[0499]
3-hloro-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (Jedinjenje 143)
[0500]
Korak A: Priprema 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzena: Trifluorometil jodid (3,6 g, 18,3 mmol) je kondenzovan u degaziranom rastvoru 2,4-dihloro-3-metil-benzentiola (1,18 g, 6,1 mmol), trietilamina (2,1 mL, 15,3 mmol) i metil viologen dihlorid hidrata (157 mg, 0,6 mmol) u DMF (8,2 mL) na -78°C u posudi pod pritiskom. Reakciona posuda je zatim brzo zapečaćena sa Teflon poklopcem sa navojima i mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je razređena sa Et2O (50 mL), oprana sa zasićenim NaHCO3(20 mL), vodeni je ekstrakovan nazad sa Et2O (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (20 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. 1,3-Dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzen (1,59 g, 6,1 mmol, 99,6% prinos) je korišćen bez daljeg pročišćavanja u sledećoj reakciji pretpostavljajući kvantitativni prinos.
Korak B: Priprema 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena: Natrijum perjodat (3,26 g, 15,2 mmol) je dodat odjednom 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzenu (1,59 g, 6,1 mmol) i ruzatimijum (III) hloridu (31,6 mg, 0,15 mmol) u acetonitrilu (15 mL)/karbon tetrahloridu (15 mL)/vodi (30 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana, razređena sa vodom (20 mL), oprana sa CH2Cl2(3 x 20 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (1,2 g, 4,1 mmol, 67% prinos iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 3-hloro-1-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzen (Jedinjenje 143): Cezijum karbonat (71 mg, 0,22 mmol) je dodat odjednom rastvoru 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (70 mg, 0,24 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenola (32 mg, 0,22 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 45 minuta, zagrejan do 50°C i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 143 (67 mg, 0,16 mmol, 72% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,88-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H).
Referentni Primer 144
[0501]
[0502] 3-Fluoro-5-[3-hloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 144): Cezijum karbonat (71 mg, 0,22 mmol) je dodat odjednom rastvoru 1,3-dihloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzena (70 mg, 0,24 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (30 mg, 0,22 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 45 minuta, zagrejan do 50°C i mešan tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i pročišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 30-100% MeCN/voda) kako bi se dobio blago nečist proizvod koji je dalje pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-26% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 144 (33 mg, 0,08 mmol, 36% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 392 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (m, 1 H), 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H).
Referentni Primer 145
[0503]
[0504] 3-Fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 145)
Korak A: Priprema 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinil-fenoksi]benzonitrila: Tributil(vinil)stanan (300 µL, 1,0 mmol) je dodat degaziranoj smeši 3-[3-hloro-2-metil-4(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluorobenzonitrila (250 mg, 0,63 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II) (45 mg, 0,06 mmol) u DMF (3,6 mL) na sobnoj temperaturi. Mikrotalasna bočica je zatim evakuisana i ponovo napunjena sa azotom tri puta. Pregrada je brzo zamenjena sa nabranim čepom, zapečaćena, zatim je reakcija zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Kad je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je razređena sa MTBE (5 mL) i zasićenim KF (10 mL) praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Vodeni sloj je ekstrakovan sa MTBE (3x10 mL), opran sa rasolom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 2-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinil-fenoksi]benzonitril (179 mg, 0,46 mmol, 73% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.
Korak B: Priprema 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitrila (Jedinjenje 145): Tetraoksoosmijum (0,07 mL, 0,01 mmol) je dodat kapanjem špricem do 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinil-fenoksi]benzonitrila (85 mg, 0,22 mmol) i natrijum perjodata (142 mg, 0,66 mmol) u tetrahidrofuranu (0,9 mL) i vodi (0,3 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan preko noći. Smeša je razređena sa vodom (5 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3x10 mL), oprana sa rasolom (10 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Pročišćena na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV,% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 145 (50 mg, 0,13 mmol, 59% prinos). LCMS ESI (-) m/z 386 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
Referentni Primer 146
[0505]
[0506] 3-Fluoro-5-[3-(hidroksimthil)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 146): Natrijum borohidrid (2 mg, 0,05 mmol) je dodat odjednom sirovom 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitrilu (5 mg, 0,01 mmol) u metanolu (0,4 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 5 minuta. Reakcija je ugašena sa 1 kapi 1 N HCl, razređena sa vodom (5 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3x5 mL), oprana sa rasolom (5 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je pročišćen sa preparativnim TLC (25% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 146 (2 mg, 0,005 mmol, 40% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 434 (M+HCO2-);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 4,99 (d, 2 H), 2,50 (s, 3 H).
Referentni Primer 147
[0507]
[0508] Metil (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoat (Jedinjenje 147): Trietilamin (0,06 mL, 0,45 mmol) i DMF (1 mL) su dodati 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]-5-fluoro-benzonitrilu (65 mg, 0,15 mmol) u reakcionoj bočici opremljenoj sa šipkom za mešanje, zatim evakuisani i ponovo napunjeni sa azotom tri puta. Metil prop-2-enoat (0,07 mL, 0,74 mmol) i di-µhlorobis[5-hidroksi-2-[1-(hidroksiimino)etil)fenil]-paladijum dimer (8,7 mg, 0,01 mmol) su dodati. Pregrada je brzo zamenjena sa nabranim čepom i zapečaćena. Reakciona smeša je zagrejana do 120°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz frit, i pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 147 (38 mg, 0,08 mmol, 54% prinos) kao bistro ulje. LCMS ESI (-) m/z 442 (M-H).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,077,05 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
Referentni Primer 148
[0509]
Etil (E)-3-(3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)akrilat (Jedinjenje 148)
[0510]
Korak A: Priprema (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enska kiselina: Litijum hidroksid monohidrat (66,31 mg, 1,58 mmol) je dodat odjednom metil (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoatu (140 mg, 0,32 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (1 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa 1 N HCl (1 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3 x 5 mL), oprana sa rasolom (5 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirova (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enska kiselina (120 mg, 0,28 mmol, 88% prinos) je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: Priprema etil (E)-3-(3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)akrilat (Jedinjenje 148): [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid, (HATU) (14,7 mg, 0,04 mmol) je dodat odjednom (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enska kiselina (11 mg, 0,03 mmol), N,N-diizopropiletilamin (6,6 mg, 0,05 mmol) i etanol (5,9 mg, 0,13 mmol) u DMF (0,20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata, zatim pročišćena direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 148 (6,7 mg, 0,015 mmol, 57% prinos) kao žuto ulje. LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 4,31 (q, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,36 (t, 3 H).
Referentni Primer 149
[0511]
[0512] (E)-N-Benzil-3-(3-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)akrilamid (Jedinjenje 149): [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (HATU,13,3 mg, 0,03 mmol) je dodat odjednom (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enskoj kiselini (10 mg, 0,02 mmol), N,N-diizopropiletilaminu (6 mg, 0,05 mmol) i benzilaminu (5 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 13 sata. Sirov proizvod je pročišćen direktno na koloni reverzne faze (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 149 (5,1 mg, 0,01 mmol, 42% prinos). LCMS ESI (+) m/z 519 (M+H).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,39-7,29 (m, 5 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,06-6,02 (m, 2 H), 4,60 (d, 2 H), 2,33 (s, 3 H).
Referentni Primer 150
[0513]
3-Fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 150)
[0514]
Korak A: Priprema (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida: Izobutil hloroformat (17 µL, 0,13 mmol) je dodat kapanjem (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enskoj kiselini (50 mg, 0,12 mmol) i trietilaminu (49 µL, 0,35 mmol) u tetrahidrofuranu (1,2 mL) na 0°C i mešan tokom 1 sata. Hidrazin monohidrat (28,25 µL, 0,5800 mmol) je dodat na 0°C i mešan dodatna 2 sata. Reakcija je razređena sa vodom (2 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3 x 5 mL), oprana sa rasolom (5 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana, zatim je sirov proizvod korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: Priprema 3-fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitrila (Jedinjenje 150): p-toluensulfonska kiselina monohidrat (2 mg, 0,01 mmol) je dodat dobro mešanom rastvoru (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida (23 mg, 0,05 mmol) u trietil ortoformatu (460 µL, 3,0 mmol) praćen sa zagrevanjem reakcione smeše do 90°C do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je zatim pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 150 (21 mg, 0,05 mmol, 89% prinos). LCMS ESI (+) m/z 454 (M+H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,19-7,18 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Referentni Primer 151
[0515]
[0516] 3-Fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)vinil)-4-(trifluorometilsulfonil)fenoksi]benzonitril (Jedinjenje 151): p-toluensulfonska kiselina monohidrat (1,7 mg, 0,01 mmol) je dodat dobro mešanom rastvoru (E)-3-[3-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida (20 mg, 0,05 mmol) u trietil ortoacetatu (400 µL, 2,2 mmol) praćeno zagrevanjem reakcione smeše do 90°C do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Smeša je ohlađena do sobne temperature zatim koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 151 (1,3 mg, 0,003 mmol, 6% prinos). LCMS ESI (+) m/z 468 (M+H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,18-7,17 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).
Referentni Primer 152
[0517]
2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-(metilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 152)
[0518]
Korak A: Priprema 3-bromo-2,4-dihloro-benzensulfonil hlorida: 2-Bromo-1,3-dihloro-benzen (5,0 g, 22,1 mmol) je dodat hlorosumpornoj kiselinai (6,68 mL, 66 mmol) polako. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 82°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, smeša je dodata polako ledenoj vodi (200 mL) uz energično mešanje. Čvrsta supstanca koja se formirala je prikupljena filtriranjem i osušena kako bi se dobio 3-bromo-2,4-dihloro-benzensulfonil hlorid (5,9 g, 18,2 mmol, 82% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak B: Priprema 3-bromo-2,4-dihloro-benzentiola: 3-bromo-2,4-dihloro-benzensulfonil hlorid (24,3 g, 74,9 mmol) u CH2Cl2(80 mL) je dodat trifenilfosfinu (58,94 g, 225 mmol) u CH2Cl2(80 mL) i N,N-dimetilformamidu (5,8 mL, 75 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana do ambijentalne temperature i mešana tokom 2 sata. Hlorovodonična kiselina (1 N, 80 mL) i CH2Cl2(50 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je suspendovana u 1:5 MTBE/heksanu (200 mL) i mešana tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i oprana sa 100 mL 1:5 heksana/MTBE. Filtrat je ekstrakovan sa 1 N kalijum karbonat rastvorom (3x50 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrakovani sa MTBE (2x50 mL). Voda je acidifikovana sa 1 N HCl do pH∼5 i ekstrakovana sa MTBE (200 mL). Organska materija je oprana sa rasolom, osušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 1:1 heksanima/ CH2Cl2kako bi se dobio 3-bromo-2,4-dihloro-benzentiol (17,6 g, 68 mmol, 91% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 2-bromo-1,3-dihloro-4-metilsulfanil-benzena: Jodometan (1,45 mL, 23,3 mmol) je dodat smeši 3-bromo-2,4-dihloro-benzentiola (2,0 g, 7,8 mmol) i kalijum karbonata (2,14 g, 15,5 mmol) u DMF (5 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda (20 mL) i etil acetat (30 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 1:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobio 2-bromo-1,3-dihloro-4-metilsulfanil-benzen (2,08 g, 7,6 mmol, 98% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak D: Priprema 2,6-dihloro-3-metilsulfanil-benzonitrila: Smeša 2-bromo-1,3-dihloro-4-metilsulfanilbenzena (2,08 g, 7,7 mmol) i bakar (I) cijanida (0,82 g, 9,2 mmol) u NMP (14 mL) je mešana na 190°C u mikrotalasnoj peći tokom 30 minuta. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, voda (30 mL) i MTBE (50 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 15:1 heksanima/etil acetatom kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-metilsulfanil-benzonitril (1,2 g, 5,5 mmol, 71% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak E: Priprema 2,6-dihloro-3-metilsulfonil-benzonitrila: Natrijum perjodat (1,87 g, 8,7 mmol) je dodat 2,6-dihloro-3-metilsulfanil-benzonitrilu (0,76 g, 3,5 mmol) i ruzatimijum (III) hloridu (0,02 g, 0,09 mmol) u smeši acetonitrila (10 mL), ugljenik tetrahlorida (10 mL) i vode (22 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je filtrirana kroz ploču od celita i oprani sa MTBE (30 mL). Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 15:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobio 2,6-dihloro-3-metilsulfonil-benzonitril (0,3 g, 1,2 mmol, 34% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak F: Priprema 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-(metilsulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 152):
Rastvor 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (27,41 mg, 0,2 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,5 mL) je dodat kapanjem ledeno hladnoj smeši 2,6-dihloro-3-metilsulfonil-benzonitrila (50,0 mg, 0,2 mmol) i cezijum karbonata (39 mg, 0,12 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom dva sata, zatim je zagrejana do 50°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature zatim direktno pročišćena na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 152 (38 mg, 0,1 mmol, 51% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, 1 H), 7,38-7,35 (m, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 3,30 (s, 3 H).
Referentni Primer 153
[0519]
6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (Jedinjenje 153)
[0520]
Korak A: Priprema 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrila: Rastvor 2,6-difluorobenzonitrila (5,0 g, 36 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (25 mL) je tretiran sa NBS (7,0 g, 29,5 mmol) na 0°C i mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Led (oko 100 g) je dodat reakcionoj smeši. Nakon topljenja, smeša je ekstrakovana sa MTBE (100 mL). Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 5:1 do 1:2 heksanima/etil acetatom kako bi se dobili 3-bromo-2,6-difluorobenzonitril (5,5 g, 70% prinos) kao čvrsta supstanca i 3-bromo-2,6-difluorobenzamid (2,1 g, 25%) kao čvrsta supstanca.
Korak B: Priprema 2,6-difluoro-3-merkaptobenzonitrila: Smeša 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrila (4,4 g, 20 mmol), kalijum etantioata (2,88 g, 25 mmol), Pd2(dba)3(0,555 g, 0,61 mmol) i ksantfosa (0,70 g, 1,2 mmol) u p-dioksanu (30 mL) je mešana na 102°C tokom 15 sati. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, 28% vodeni amonijum hidroksid (12,3 g, 202 mmol) je dodat. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda (50 mL) i 2:1 MTBE/heksani (200 mL) su dodati. Vodeni sloj je razdvojen, acidifikovan sa 1 N HCl do pH∼5 i ekstrakovan sa MTBE (50 mL). Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 3:1 heksan/CH2Cl2kako bi se dobio 2,6-difluoro-3-merkaptobenzonitril (0,74 g, 21%) kao čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrila: Trifluorometiljodid (2,29 g, 11,7 mmol) je kondenzovan u degaziranom rastvoru 2,6-difluoro-3-merkaptobenzonitrila (0,50 g, 2,9 mmol), metil viologen dihlorida (75 mg, 0,29 mmol) i Et3N (1,0 mL, 7,3 mmol) u DMF (4,0 mL) na -78°C u zapečaćenoj cevi. Pregrada je brzo zamenjena sa Teflon poklopcem sa navojima i dobro zapečaćena. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 60 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -78°C i otvorena pažljivo, sipana u rasol (10 mL), ekstrakovana sa Et2O (5 x 20 mL), oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana kroz 4 cm čep od Florisil® i koncentrovana u vakuumu. Sirov 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitril (698 mg) je korišćen bez pročišćavanja u sledećoj reakciji.
Korak D: Priprema 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila: Natrijum perjodat (1,56 g, 7,3 mmol) je dodat odjednom sirovom 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilu (698 mg, 2,92 mmol) i RuCl3(15 mg, 0,073 mmol) u MeCN (7 mL)/CCl4(7 mL)/vodi (14 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan energično tokom 2 sata. Smeša je razređena sa vodom (20 mL), ekstrakovana sa CH2Cl2(4 x 25 mL), oprana sa rasolom (25 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 20-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitril (560 mg, 71% prinos iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
Korak E: Priprema 6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 153): Natrijum bikarbonat (17 mg, 0,2 mmol) je dodat odjednom 3-hloro-5-fluorofenolu (15 mg, 0,1 mmol) i 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilu (27,6 mg, 0,1 mmol) u MeCN (0,5 mL), zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata zatim zagrejana do 50°C i mešan tokom dodatnih 7 sati. Smeša je koncentrovana zatim pročišćena na reverznoj fazi silika gela (12+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobilo Jedinjenje 153 (14 mg, 35% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Referentni Primer 154
[0521]
[0522] 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-(2-hidroksietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitril (Jedinjenje 154): 6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitrilu (30 mg, 0,08 mmol) u reakcionoj bočici je dodat etanolamin (20 mg, 0,33 mmol) praćen sa THF (100 µL). Reakciona bočica je zapečaćena, zatim je reakciona smeša zagrejana do 50°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je pročišćena direktno preparativnim TLC eluiranjem sa 80% Et2O/heksanom kako bi se dobilo Jedinjenje 154 (12 mg, 0,026 mmol, 34% prinos) kao žuto ulje. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 6,74-6,73 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 1 H), 3,95-3,91 (m, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 1,71-1,69 (m, 1 H).
Primer 155
[0523]
[0524] Priprema 3-[(1R)-7-(difluorometilsulfonil)-1-hidroksi-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 155):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril umesto 3-hloro-5-fluorofenola u Koraku G. Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2-).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,17-7,15 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,37 (t, 3 H), 5,68-5,65 (m, 1 H), 3,20-3,11 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 2,51-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H).
Primer 156
[0525]
[0526] 3-[(1R)-7-(Difluorometilsulfonil)-1-hidroksi-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 156): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 3-hidroksibenzonitril umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) m/z 410 (M+HCO2-);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,39-7,30 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 1 H), 6,38 (t, 1 H), 5,68-5,66 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 2 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,22 (m, 1 H).
Primer 157
[0527]
[0528] (1R)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Jedinjenje 157): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 1 koristeći 3-hloro-4-fluorofenol umesto 3-hloro-5-fluoro-fenola u Koraku G. Određeno je da ee iznosi 98% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 437 (M+HCO2-).
Primer 158
[0529]
[0530] (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Jedinjenje 158): Ledeno hladni rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,51 mg, 0,08 mmol) u CH2Cl2(0,20 mL) je dodat špricem ledeno hladnom rastvoru 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona (17 mg, 0,04 mmol), trietilamina (11 µL, 0,08 mmol) i mravlje kiseline (4,5 µL, 0,12 mmol) u CH2Cl2(0,20 mL). Reakciona bočica je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Sirova reakciona smeša je pročišćena direktno na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 5-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 158 (8 mg, 0,02 mmol, 46% prinos). Određeno je da ee iznosi 91% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 473 (M+HCO2-).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,94-6,93 (m, 1 H), 6,78-6,75 (m, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 5,52-5,48 (m, 1 H), 3,64-3,43 (m, 2 H), 3,29 (s, 1 H).
Primer 159
[0531]
4-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 159)
[0532]
Korak A: Priprema 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Mešana smeša S-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioata (50 g, 199 mmol), 95% etanola (690 mL) i 3 N NaOH rastvora (398 mL, 1,6 mol) je zagrejana do refluksa tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je ohlađena do 0°C koristeći ledenu kadu. Jodometan (16 mL, 259 mmol) je dodat kapanjem reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio EtOH. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
Korak B: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor OXONE® (117 g, 191 mmol) u vodi (580 mL) je dodat kapanjem suspenziji 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (sirovina iz Koraka A, 17 g, 86,6 mmol) u metanolu (580 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Temperatura je blago povećana tokom dodavanja. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 sati. Taložene čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i oprane sa EtOAc. Organske materije su uklonjene iz filtrata u vakuumu. Ostatak je ekstrakovana sa EtOAc (3x), opran sa rasolom i osušen. Vodeni sloj je dalje ekstrakovan sa dihlorometanom (2x). Organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Rezultujuća čvrsta supstanca je triturirana sa EtOAc/heksanom (1:5) kako bi se dobio 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on kao bela čvrsta supstanca (16,8 g). Matična tečnost je koncentrovana i pročišćena fleš hromatografijom na silika gelu (10-80% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio dodatni 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (2,30 g, kombinovani 19,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
Korak C: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolanaa]: Trimetilsilil trifluorometansulfonat (4,8 mL, 26,6 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (19,1 g, 83,6 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silana (28,5 mL, 116 mmol) u dihlorometanu (310 mL) koji je ohlađena do -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 6 sati, reakcija je ugašena sa trietilaminom (46,6 mL, 334 mmol) i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i rasola. Organski sloj je opran sa vodom i rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Dihlorometan je dodat ostatku što je izazvalo formiranje čvrste supstance. Taloženi proizvod je prikupljen filtriranjem, opran sa 50% dihlorometanom/heksanima i osušena na vazduhu kako bi se dobio 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (9,95 g). Filtrat je koncentrovan i pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio dodatni 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (4,58 g, kombinovani 14,5 g, 64%). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
Korak D: Priprema 4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 159): Natrijum borohidrid (3,03 mg, 0,08 mmol) je dodat odjednom 4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-onu (15,0 mg, 0,04 mmol, pripremljeno od 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] prateći procedure iz Primera 8) u metanolu (0,5 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 5 minuta. Reakcija je ugašena sa 1 N HCl (1 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3 x 5 mL), oprana sa rasolom (5 ml), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 159 (9 mg, 0,024 mmol, 60% prinos). LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2-);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Primer 160
[0533]
(1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (Jedinjenje 160)
[0534]
Korak A: Priprema 4'-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana]: Cezijum vodonik karbonat (320 mg, 1,65 mmol) je dodat odjednom 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indanu] (300 mg, 1,1 mmol) i 3-hloro-5-fluoro-fenolu (242 mg, 1,65 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (4,4 mL) na sobnoj temperaturi u mikrotalasnoj reakcionoj bočici opremljenoj sa šipkom za mešanje, ispranoj sa azotom, zatim zapečaćenoj sa nabranim čepom. Reakciona smeša je zagrejana do 160°C tokom 2 sata koristeći mikrotalasno grejanje. Dodatni CsHCO3(100 mg) je dodat i reakcija je zagrejana do 160°C tokom dodatnih 30 minuta. Sirov proizvod je pročišćen direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 4'-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (303 mg, 0,76 mmol, 69% prinos).
Korak B: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona: Piridinijum para-toluensulfonat (191 mg, 0,76 mmol) je dodat odjednom rastvoru 4'-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1 '-indana] (303 mg, 0,76 mmol) u acetonu (4 mL)/vodi (1 mL) na sobnoj temperaturi, zatim zagrejan do refluksa tokom 5 sati. Reakcija je koncentrovana u vakuumu zatim pročišćena na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-on (263 mg, 0,74 mmol, 97% prinos).
Korak C: Priprema N-butil-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-imina: Butan-1-amin (2,93 mL, 29,65 mmol) je dodat 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-onu (263 mg, 0,74 mmol) i trifluorosirćetnoj kiselini (11,35 µL, 0,15 mmol) u benzenu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana do refluksa sa azeotropnim uklanjanjem vode pomoću Dean-Stark uređaja tokom 4 sata, zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razređen sa vodom (10 mL), ekstrakovan sa MTBE (3 x 10 mL), opran sa rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je korišćen bez pročišćavanja u sledećem koraku odmah.
Korak D: Priprema 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona: Selectfluor® (654 mg, 1,85 mmol) je dodat sirovom N-butil-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-iminu (303 mg, 0,74 mmol) i natrijum sulfatu (157 mg, 1,1 mmol) u acetonitrilu (8 mL), zatim zagrejan do refluksa tokom 6 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, koncentrovani HCl (1 mL, 12 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 15 minuta. Rastvor je razređena sa vodom (10 mL), ekstrakovan sa EtOAc (3 x 10 mL), opran sa rasolom (10 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-on (200 mg, 0,5 mmol, 69% prinos).
Korak E: Priprema (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ola (Jedinjenje 160): Ledeno hladni rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg, 0,0017 mmol) u dihlorometanu (0,9 mL) je dodat špricem ledeno hladnom rastvoru 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (68 mg, 0,17 mmol), trietilamina (48,4 µL, 0,35 mmol) i mravlje kiseline (19,7 µL, 0,52 mmol) u dihlorometanu (0,9 mL). Reaktor je zapečaćen i zatim smešten u frižider na 4°C preko noći. Sirov proizvod je pročišćen direktno na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 160 (60 mg, 0,15 mmol, 87% prinos). Određeno je da ee iznosi >99% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90-7,87 (m, 1 H), 7,01-6,97 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 5,61-5,57 (m, 1 H), 3,57-3,37 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Primer 161
[0535]
[0536] (S)-4-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 161): Ledeno hladni rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,85 mg, 0,01 mmol) u CH2Cl2(0,6 mL) je dodat špricem ledeno hladnom rastvoru 4-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, pripremljeno prema procedurama u Primerima 8 i 160), trietilamina (37 µL, 0,27 mmol) i mravlje kiseline (15 µL, 0,40 mmol) u CH2Cl2(0,60 mL), zatim smešten u frižider na 4°C preko noći. Sirov proizvod je pročišćen direktno na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 161 (37 mg, 0,1 mmol, 73% prinos). Određeno je da ee iznosi >96% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2-);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Primer 162
[0537]
[0538] 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksibenzonitril (Jedinjenje 162): Ledeno hladni rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,02 mmol) u CH2Cl2(0,9 mL) je dodat špricem ledeno hladnom rastvoru 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitrila (70 mg, 0,19 mmol, pripremljeno slično prema procedurama u Primerima 8 i 160), trietilamina (53,7 µL, 0,39 mmol) i mravlje kiseline (21,8 µL, 0,58 mmol) u CH2Cl2(0,9 mL), zatim smešten u frižider na 4°C preko noći. Sirov proizvod je pročišćen direktno na silika gelu (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 162 (56 mg, 0,15 mmol, 78% prinos).
Određeno je da ee iznosi >99% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. LCMS ESI (-) 410 (M+HCO2-).
Primer 163
[0539]
(S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 163)
[0540]
Korak A: Priprema 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana]: Cezijum vodonik karbonat (142 mg, 0,73 mmol) je dodat odjednom 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indanu] (100 mg, 0,37 mmol) i 3-bromo-5-fluoro-fenolu (105 mg, 0,55 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (1,5 mL) na sobnoj temperaturi u mikrotalasnoj reakcionoj bočici opremljenoj sa šipkom za mešanje. Boca je isprana sa azotom zatim zapečaćena sa nabranim čepom. Reakcija je zagrejana do 150°C tokom 7 sati, ohlađena do ambijentalne temperature zatim pročišćena direktno na reverznoj fazi silika gela (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (118 mg, 0,26 mmol, 72% prinos).
Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila: Dihloro[1;1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (784 mg, 0,97 mmol) je brzo dodat degaziranoj smeši 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (4,3 g, 9,7 mmol), cink cijanida (1,14 g, 9,7 mmol) i cink praška (761 mg, 11,6 mmol) u DMF (60 mL) pod azotom. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 110°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, smeša je filtrirana kroz ploču od celita. Filtrat je razređen sa vodom (100 mL), ekstrakovan sa MTBE (5 x 100 mL), opran sa rasolom (100 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (100 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksani), zatim pročišćena ponovo na silika gelu (25 g Ultra SNAP, 14 CV, 0-20% dihlorometan/EtOAc) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (3,77 g, 9,7 mmol, 100% prinos).
Korak C: Priprema 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila: Piridinijum paratoluensulfonat (354 mg, 1,4 mmol) je dodat odjednom rastvoru 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (550 mg, 1,4 mmol) u acetonu (6 mL)/voda (2 mL) na sobnoj temperaturi i zatim zagrejan do refluksa do završetka. Smeša je koncentrovana u vakuumu zatim pročišćena na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (450 mg, 1,3 mmol, 92% prinos).
Korak D: Priprema 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-illoksi-5-fluoro-benzonitrila: Butan-1-amin (5,15 mL, 52 mmol) je dodat 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrilu (450 mg, 1,3 mmol) i trifluorosirćetnoj kiselini (19,96 µL, 0,26 mmol) u benzenu (10 mL) na sobnoj temperaturi, zatim zagrejan do refluksa sa azeotropnim uklanjanjem vode pomoću Dean-Stark uređaja. Napredak reakcije je praćen sa<1>H-NMR. Po završetku, reakcija je ohlađena do sobne temperature zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razređen sa vodom (10 mL), ekstrakovan sa MTBE (3 x 10 mL), opran sa rasolom i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirov 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril je korišćen odmah bez pročišćavanja u sledećem koraku.
Korak E: Priprema 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila: Selectfluor® (1,15 g, 3,25 mmol) je dodat sirovom 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrilu (520 mg, 1,3 mmol) i natrijum sulfatu (369 mg, 2,6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), zatim zagrejan do refluksa tokom 6 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, koncentrovani HCl (1,0 mL, 12 mmol) je dodat i mešana je tokom 15 minuta. Smeša je razređena sa vodom (10 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3 x 10 mL), oprana sa rasolom (10 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP, 14 CV, 20-100% EtOAc/heksan) dajući 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluorobenzonitril (437 mg, 1,2 mmol, 88% prinos).
Korak F: Priprema (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 163): Ledeno hladni rastvor RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (40,7 mg, 0,06 mmol) u CH2Cl2(30 mL) je dodat špricem pod azotom ledeno hladnom rastvoru 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila (2,44 g, 6,4 mmol), trietilamina (1,78 mL, 12,8 mmol) i mravlje kiseline (724 µL, 19,2 mmol) u CH2Cl2(30 mL). Reakcija je smeštena u frižider na 4°C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana do 10 mL zatim pročišćena direktno na silika gelu (25 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 163 (2,15 g, 5,6 mmol, 87% prinos). Enantiomerni višak (98%) je određen hiralnom HPLC. Vreme zadržavanja za (S)-enantiomer:1,93 minuta; vreme zadržavanja za (R)-enantiomer: 2,32 minuta. LCMS ESI (-) 428 (M+HCO2-).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
[0541] Alternativni protokol za sintezu 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksibenzonitrila: Cezijum vodonik karbonat (320,48 mg, 1,65mmol) je dodat odjednom 4'-fluoro-7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indanu] (300 mg, 1,1 mmol) i 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrilu (227 mg, 1,65 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (4,4 mL) na sobnoj temperaturi u mikrotalasnoj reakcionoj bočici opremljenoj sa šipkom za mešanje, ispranom sa azotom, zatim zapečaćenom sa nabranim čepom. Reakciona smeša je zagrejana do 160°C tokom 2 sata u mikrotalasnom reaktoru. Dodatni CsHCO3(100 mg) je dodat i smeša je zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je pročišćena direktno na koloni reverzne faze (25+M, 14 CV, 20-100% MeCN/voda) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (104 mg, 0,26 mmol, 24% prinos).
Alternativna priprema 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)benzonitril
[0542]
7-(Metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ol
[0543] Korak A: Priprema 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ola: Natrijum hidroksid (3 M, 62,4 mL, 187,3 mmol) je dodat špricem rastvoru 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (25,5 g, 93,6 mmol) u DMSO (280 mL) pod azotom, zatim je smeša zagrejana do 75°C do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (5 sati). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature zatim sipana u ledeno hladni 0,7 M KHSO4(255 mL), prilagođen do pH 5-6 sa zasićenim NaHCO3, zatim ekstrakovana sa EtOAc (5 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (100 mL), rasolom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ol (24,6 g, 97% prinos). LCMS ESI (+) m/z 271 (M+H).
3-Fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,31dioksolan]-4-il)oksi)benzonitril
[0544] Korak B: Priprema 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)benzonitrila: Cezijum karbonat (6,33 g, 19,4 mmol) je dodat odjednom rastvoru 3,5-difluorobenzonitrila (5,4 g, 38,85 mmol) i 7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-ola (3,50 g, 13 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (45 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 110°C pod azotom do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (3 sata). Reakciona smeša je razređena sa 3 N NaOH (10 mL) i vodom (20 mL), ekstrakovana sa EtOAc (5 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (30 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-80% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1 '-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (3,70 g, 9,5 mmol, 73% prinos).
LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
Alternativni protokol za sintezu 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila:
[0545]
Korak A: Priprema 2-hidroksi-5-(metiltio)benzaldehida: Suspenziji 4-metilsulfanilfenola (50 g, 357 mmol), paraformaldehida (72,3 g, 2407 mmol), i nevodenog magnezijum hlorida (50,9 g, 535 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je dodat trietil amin (186 mL, 1337 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 5 sati. Nakon hlađenja do 0°C, 1 N HCl je dodat polako dok se dve faze nisu razdvojile (otprilike 1,5 L). MTBE (700 mL) je dodat. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 1:1 heksan/dihlorometanom kako bi se dobio 2-hidroksi-5-metilsulfanil-benzaldehid (50,5 g, 300 mmol, 84% prinos) kao polu čvrsta supstanca.
Korak B: Priprema 3-(2-hidroksi-5-(metiltio)fenil)propionske kiseline: Trietilamin (2,5 mL, 17,8 mmol) je dodat polako mravljoj kiselini (1,55 mL, 41,0 mmol) na 0°C. Zatim 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (1,84 g, 12,9 mmol) je dodat, praćen sa rastvorom 2-hidroksi-5-metilsulfanil-benzaldehida (2,0 g, 11,9 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (4 mL). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je mešana na 100°C tokom 6 sati. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, voda (100 mL) je dodata i pH je prilagođen sa 3N NaOH do pH∼9. Etil acetat (50 mL) je dodat. Vodeni sloj je razdvojen, zatim acidifikovan sa zasićenim kalijum vodonik sulfatom do pH∼3. Ovaj vodeni sloj je ekstrakovan sa MTBE (50 mL). Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu sa 1:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobila 3-(2-hidroksi-5-metilsulfanil-fenil)propionska kiselina (1,67 g, 7,9 mmol, 66% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-metilsulfanil-fenil]propionske kiseline: Suspenzija 3-(2-hidroksi-5-metilsulfanil-fenil)propionske kiseline (2,14 g, 10 mmol), 3,5-difluorobenzonitrila (3,51 g, 25 mmol), i cezijum karbonata (9,85 g, 30 mmol) u sulfolanu (36 mL) i s-butanolu (4 mL) je mešana na 105°C tokom 4 sata. Nakon što je ohlađena do ambijentalne temperature, voda (100 mL) i MTBE (100 mL) su dodati. Tečnost sloj je razdvojena, acidifikovana sa zasićenim kalijum vodonik sulfat do pH∼3-4 i ekstrakovana sa MTBE. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Voda (50 mL) je dodata i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i osušena pod vakuumom. Filtrirana čvrsta supstanca je suspendovana u 3:1 heksanu/MTBE (∼20 mL) i mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, oprana sa heksanom i osušena kako bi se dobila 3-[2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-metilsulfanil-fenil]propionska kiselina (2,9 g, 8,8 mmol, 87% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak D: Priprema 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila: Rastvoru 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-metilsulfanil-fenil]propionske kiseline (8,44 g, 25,5 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je dodata kap DMF, zatim praćeno dodavanjem oksalil hlorida (2,62 mL, 30,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Dihlorometan (20 mL) je dodat. Rezultujuća smeša je dodata polako suspenziji trihloroalumana (6,79 g, 50,0 mmol) u dihlorometanu (50 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Vodeni 1 N HCl (20 mL) je dodat polako, praćen sa vodom (50 mL) i dihlorometanom (100 mL). Organski sloj je razdvojen, opran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (7,98 g, 25,5 mmol, 100% prinos) kao čvrsta supstanca.
Korak E: Priprema 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila: Suspenzija 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (7,98 g, 25,5 mmol), OXONE® (53,6 g, 87 mmol) u acetonitrilu (40 mL) i vodi (20 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i oprana sa dihlorometanom (40 mL). Organska materija je uklonjena pod redukovanim pritiskom. Aceton (20 mL) i voda (40 mL) su dodati. Rezultujuća suspenzija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i osušena kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (7,3 g, 21 mmol, 83% prinos) kao čvrsta supstanca.
Primer 164
3-[(1R)-1-Amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 164)
[0547]
Korak A: Priprema (S)-N-((R)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Titanijum tetraetoksid (54,98 µL, 0,26 mmol) je dodat kapanjem 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrilu (40 mg, 0,1 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamidu (14 mg, 0,12 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom, zatim je zagrejan do 45°C tokom 8 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C praćeno dodavanjem natrijum borohidrida (4 mg, 0,1 mmol). Nakon mešanja tokom 30 minuta reakciona smeša je ugašena sa vodom (0,2 mL) na sobnoj temperaturi, čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i oprane sa EtOAc (20 mL) i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (S)-N-((R)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (24 mg, 0,05 mmol, 47% prinos).
Korak B: Priprema 3-[(1R)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (Jedinjenje 164): Vodonik hlorid (4,0 M rastvor u dioksanu, 103 µL, 0,41 mmol) je dodat odjednom rastvoru (S)-N-((R)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (20 mg, 0,04 mmol) u metanolu (0,4 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3(1 mL) pažljivo, ekstrakovana sa EtOAc (3x5 mL), oprana sa rasolom (5 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 164 (11 mg, 0,03 mmol, 70% prinos) kao bela pena. LCMS ESI (+) 383 (M+H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
Primer 165
[0548]
3-[(1S)-1-Amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 165)
[0549]
Korak A: Priprema (R)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Titanijum tetraetoksid (49,5 µL, 0,24 mmol) je dodat kapanjem 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrilu (30 mg, 0,08 mmol) i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamidu (11 mg, 0,09 mmol) u tetrahidrofuranu (0,8 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom, i zatim zagrejan do 45°C tokom 8 sati. Reakcija je ugašena sa vodom (0,1 mL) na sobnoj temperaturi, čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, oprane sa EtOAc (20 mL) i koncentrovane u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (R)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (24 mg, 0,05 mmol, 63% prinos) .
Korak B: Priprema (R)-N-((S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Natrijum borohidrid (5,6 mg, 0,15 mmol) je dodat odjednom ledeno hladnom rastvoru (R)-N-[4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (0,5 mL), zatim mešan do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Ugašen je sa vodom (1 mL), ekstrakovan sa EtOAc (3 x 5 mL), opran sa rasolom (5 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 18-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (R)-N-((S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (7 mg, 0,01 mmol, 29% prinos).
Korak C: Priprema 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (Jedinjenje 165): Vodonik hlorid (4,0 M rastvor u dioksan, 0,2 mL, 0,8 mmol) je dodat kapanjem rastvoru (R)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol) u metanolu (0,2 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan tokom 30 minuta. Reakcija je pažljivo ugašena dodavanjem kapanjem zasićenog NaHCO3(2 mL), ekstrakovana sa EtOAc (3 x 5 mL), oprana sa rasolom (5 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 165 (2,3 mg, 0,006 mmol, 42% prinos). LCMS ESI (+) 383 (M+H).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
Primer 166
[0550]
[0551] (S)-3-((2,2-Difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-metilbenzonitril (Jedinjenje 166): Pripremljeno slično kao za Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hidroksi-5-metilbenzonitril za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 442;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,16 (br d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,44 (m, 3H). Enantiomerni višak je 95% kako je određeno pomoću Mosher ester analize.
Primer 167
[0552]
[0553] (S)-3-hloro-5-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 167): Pripremljeno slično kao za Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hloro-5-hidroksibenzonitril za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 462;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,62-3,38 (m, 3H). Enantiomerni višak 95% kako je određeno pomoću Mosher ester analize.
Referentni Primer 168
[0554]
[0555] (2-hloro-6-((difluorometil)sulfonil)-3-(3,5-difluorofenoksi)fenil)metanol (Jedinjenje 168): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 41, Korak E, supstituišući 3,5-difluorofenol za 3-hloro-5-fluorofenol. M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 429;<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,77- 6,67 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 2H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).
Referentni Primer 169
[0556]
[0557] 2-Bromo-1-(3,4-dihlorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 169): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,4-dihlorofenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (m, 2H).
Referentni Primer 170
[0558]
[0559] 2-Bromo-1-(5-hloro-2-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 170): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 5-hloro-2-fluorofenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 6,90 (d, 1H).
Referentni Primer 171
[0560]
[0561] 1-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-3-hloro-2-metilbenzen (Jedinjenje 171): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3-hloro-2-metilfenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,40 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,13 (s, 3H). Referentni Primer 172
[0562]
[0563] 2-Bromo-1-(3,5-dihlorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 172): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-dihlorofenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (m, 3H).
Referentni Primer 173
[0564]
[0565] 2-Bromo-1-(3,5-dimetilfenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 173): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-dimetilfenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).
Referentni Primer 174
[0566]
[0567] 2-Bromo-1-(5-hloro-2-metilfenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 174): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 5-hloro-2-metilfenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,16 (s, 3H).
Referentni Primer 175
[0568]
[0569] 2-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-1,3-difluorobenzen (Jedinjenje 175): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3,5-difluorofenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Referentni Primer 176
[0570]
[0571] 2-Bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 176): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 2,6-difluorofenol u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 6,85 (d, 1H).
Referentni Primer 177
[0572]
[0573] (3-(2-Bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoksi)-5-fluorofenil)metanol (Jedinjenje 177): Pripremljeno slično kao za Referentni Primer 116 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 5-fluoro-3-(hidroksimthil)fenol u Koraku C.
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,75 (d, 2H), 1,83 (t, 1H).
Referentni Primer 178
[0574]
[0575] (E)-6-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(prop-1-en-1-il)benzonitril (Jedinjenje 178):
Alil(tributil)stanan (0,08 mL, 0,25 mmol) je dodat špricem degaziranoj smeši 2-hloro-6-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrila (Jedinjenje 30, 48 mg, 0,12 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (14 mg, 0,01 mmol) u DMF (0,6 mL) na ambijentalnoj temperaturi mikrotalasnoj bočici opremljenoj sa pregradom pod azotom. Pregrada je brzo zamenjena sa poklopcem mikrotalasne i zapečaćena pod slojem azota. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 160°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je opran sa MTBE (10 mL) i zatim je mešana sa zasićenim KF rastvorom (10 mL) tokom 30 minuta. Organski faza je razdvojena. Vodena faza je ekstrakovana sa MTBE. Kombinovana organska materija je oprana sa rasolom (20 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (2-5% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 178 (46 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) m/z 391 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,56-6,47 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,08-2,06 (m.1H).
Referentni Primer 179
[0576]
[0577] 2-Bromo-3-hloro-1-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzen (Jedinjenje 179): Pripremljen analogno procedurama za Jedinjenje 28 izostavljajući Korak C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Referentni Primer 180
[0578]
[0579] 2-hloro-6-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(S-metilsulfonimidoil)benzonitril (Jedinjenje 180): Pripremljeno analogno procedurama navedenim u pripremi za Jedinjenja 69 i 152. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,94 (br s, 1H).
Referentni Primer 181
[0580]
[0581] 3-((6,6-Difluoro-5-hidroksi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 181): Pripremljeno analogno procedurama navedenim u pripremi za Jedinjenje 8. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,54-5,49 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,63-2,45 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H).
Primer 182
[0582]
[0583] 4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 182): Pripremljeno u Primeru 25, Korak D.
Referentni Primer 183
[0584]
N-(3-hlorofenil-4,6-t2)-4-nitrobenzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-amin (Jedinjenje 183)
[0585]
Korak A: Sinteza 3-hlorobenzen-4,6-t2-amina: 3-hloro-4,6-dijodoanilin (100 mg,) je rastvoren u metanolu (3 mL) i dodat sa trietilaminom (0,1 mL) i preko noći podvrgnut titraciji koristeći 50Ci gasa tricijuma, na sobnoj temperaturi. Labilni tricijum je uklonjen rastvaranjem sirove reakcione smeše u metanolu (3 mL) i dovođenjem do suvog stanja pod vakuumom. Uklanjanje labilnih delova je urađeno u duplikatu. Sirov tricijumski materijal je pročišćena sa preparativnim TLC (silika gel, 1000µ) koristeći heksan:etilacetat:AcOH (85:14:1). Traka proizvoda je eluirana sa etilacetatom kako bi se dobio 3-hlorobenzen-4,6-t2-amin (prinos = 600 mCi, radiohemijska čistoća je >98%).
Korak B: Sinteza Jedinjenje 183: Mešana smeša 5-hloro-4-nitro-2,1,3-benzoksadiazola (20 mg, 0,1 mmol), 3-hlorobenzen-4,6-t2-amina (600 mCi) i Cs2CO3(65 mg, 0,20 mmol) u DMF (1 mL) je zagrejana do 60°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen sa preparativnim HPLC na ACE-5 C18 polu preparativnoj koloni, 250 x 10 mm, 100Å. Eluiranje je sprovedeno izokratski koristeći 0,1% TFA u vodu/ Acetonitril (35:65) kako bi se dobilo Jedinjenje 183 (478 mCi, 80%).
Primer 184
[0586]
[0587] (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 184): Pripremljeno slično kao za Primer 55, Korak D supstituišući 3-hloro-5-hidroksipiridin za 3,5-difluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H) 2,46-2,26 (m, 2H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 394.
Primer 185
[0588]
(S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 185)
[0589]
Korak A: 3-Fluoro-5-((1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril: Dess Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila Jedinjenje 57 (121 mg, 0,3 mmol) u dihlorometanu (4 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 1 sata, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-fluoro-5-((1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (102 mg, 0,26 mmol, 85% prinos) kao bezbojno staklo.
m/z (ES-API-pos) [M+H] = 400
Korak B: (E, Z)-3-((1-(Butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril: Trifluorosirćetna kiselina (0,0039 mL, 0,05 mmol) je dodata rastvoru 3-fluoro-5-((1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (102 mg, 0,26 mmol) i butan-1-amina (1,26 mL, 12,8 mmol) u benzenu (15 mL). Smeša je zagrejana do refluksa sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (100 mg, 0,2 mmol, 86% prinos) kao zeleni film.
Korak C: 3-((2,2-Difluoro-1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (195 mg, 0,55 mmol) je dodat smeši sirovog (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (100 mg, 0,22 mmol) i natrijum sulfata (31 mg, 0,22 mmol) u acetonitrilu (8 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 5 sati zatim je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je tretirana sa 6 M HCl (1 mL) i vodom (1 mL) i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (55 mg, 0,13 mmol, 58% prinos) kao bezbojno ulje.
Korak D: (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 185): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) je dodat azotom poprskanom ledeno hladnom rastvoru 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (55 mg, 0,13 mmol), mravlje kiseline (0,006 mL, 0,16 mmol),
i trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Bočica je zapečaćena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 185 (45 mg, 0,1 mmol, 81% prinos) kao bezbojno staklo koje je očvrsnulo do bele čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,46-5,39 (m, 1H), 3,63-3,41 (m, 2H), 3,36 (d, 1H). M/z (ES-API-neg) [M-H] = 436,93% e.e. na osnovu Mosher ester analize trifluorometil rezonance.
Primer 186
[0590]
[0591] (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H7-inden-1-ol (Jedinjenje 186): Pripremljeno slično kao za Primer 185, Koraci A-D, supstituišući (R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol Primer 184 za 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitril Jedinjenje 57.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,66-3,47 (m, 2H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 430,95% e.e. na osnovu Mosher ester analize trifluorometil rezonance.
Primer 187
[0592]
[0593] (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 187): Pripremljeno slično kao za Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3-hloro-5-hidroksipiridin za 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,61-5,11 (m, 3H), 3,94 (d, 1H), 3,62-3,42 (m, 2H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 394,88% e.e. na osnovu Mosher ester analize trifluorometil rezonance.
Primer 188
[0594]
[0595] (S)-2,2-Difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-4-(3,4,5-trifluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 188): Pripremljeno slično kao za Primer 63, Koraci B-F, supstituišući 3,4,5-trifluorofenol za 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,82-6,71 (m, 2H), 5,59-5,11 (m, 3H), 3,593,38 (m, 3H). M/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 457,89% e.e. na osnovu Mosher ester analize trifluorometil rezonance.
Primer 189
[0596]
N-((7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 189)
[0597]
Korak A: N-((7-Fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamid: (Diacetoksijodo)benzen (903 mg, 2,8 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) i cijanamida (128 mg, 3,1 mmol) u acetonitrilu (25 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi ledene kade. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamid (600 mg; 2,5 mmol; 99% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 237.
Korak B: N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Natrijum perjodat (1358 mg, 6,4 mmol) je dodat smeši N-((7-Fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida i ruzatimijum (III) hlorida (13,2 mg, 0,06 mmol) u ugljenik tetrahloridu (10 mL), acetonitrilu (10 mL), i vodi (20 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode. Dihlorometan je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (510 mg; 2. Mmol; 96% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 253.
Korak C: N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Natrijum borohidrid (42 mg, 1,1 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (280 mg, 1,1 mmol) u metanolu (10 mL). Smeša je mešana u ledenoj kadi. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je tretirana sa zasićenim vodenim NH4Cl i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (290 mg, 1,14mmol, 100% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 255.
Korak D: N-((7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Natrijum hidrogenkarbonat (70 mg, 0,83 mmol) je dodat rastvoru 3,5-difluorofenola (81,2 mg, 0,62 mmol) i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (100 mg, 0,42 mmol) u DMF (2 mL). Bočica je zapečaćena i zagrejana do 110°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom, rasolom, osušeni preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom. Dalje ručno eluiranje sa 4:1 EtOAc:heksanom dalo je Jedinjenje 189 (103 mg, 0,28 mmol, 68% prinos) kao ćilibarno staklo koje je očvrsnulo do braonkaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88-7,80 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,72-6,65 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,83-5,76 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 365.
Primer 190
[0598]
[0599] (7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 190):
Trifluorosirćetni anhidrid (0,02 mL, 0,16 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 189, 10 mg, 0,03 mmol) u dihlorometanu (0,5 mL). Smeši je omogućeno da se polako zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 2 sata, smeša je isparena, rastvorena u metanolu (0,5 mL), i tretirana sa kalijum karbonatom (19 mg, 0,14 mmol) i mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 190 (2,6 mg, 0,008 mmol, 28% prinos) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89-7,81 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,57-6,51 (m, 2H), 5,66-5,59 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 1H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 340.
Primer 191
[0600]
N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 191)
[0601]
Korak A: N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat rastvoru N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 189, 86 mg, 0,24 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (95 mg, 0,26 mmol, 100% prinos) kao bezbojno staklo. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 363.
Korak B: N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Trifluorosirćetna kiselina (0,004 mL, 0,05 mmol) je dodata rastvoru N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (95 mg, 0,26 mmol) i butan-1-amina (1,3 mL, 13 mmol) u benzenu (15 mL). Ovo je refluksovaon sa pripojenom Hickman cevi tokom 6 sati i mešano na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isparena i tamno zeleni ostatak je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (110 mg; 0,26 mmol; 100% prinos).
Korak C: N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (231 mg, 0,65 mmol) je dodat smeši N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (109 mg, 0,26 mmol) i natrijum sulfata (37 mg, 0,26 mmol) u acetonitrilu (8 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 8 sati i tretirana sa 6 M HCl (1 mL) i vodom (1 mL) i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (5,7 mg, 0,014 mmol, 5% prinos) kao bledo žuto staklo. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 399.
Korak D: N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 191): Natrijum borohidrid (1,08 mg, 0,03 mmol) je dodat rastvoru N-((7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (5,7 mg, 0,01 mmol) u metanolu (1 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 20% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 191 (3,5 mg, 0,009 mmol, 61% prinos) kao bezbojno staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98-7,91 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,69-6,61 (m, 2H), 5,73-5,63 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,58-3,40 (m, 5H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 401.
Primer 192
[0602]
((S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 192)
[0603]
Korak A: (7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,452 mmol) je dodat rastvoru (7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 190, 69 mg, 0,2 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i smeša 1 M natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa zasićenim vodenim NaHCO3, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 80% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio željeni proizvod ketona. Adukt željenog proizvoda perjodinana (49 mg) je takođe dobijen. Adukt je uzet u metanolu (3 mL) i tretiran sa 1 M HCl (10 kapi). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 80% do 100% EtOAc:heksan gradijentom. Željeni fragmenti su ispareni i kombinovani sa prethodno dobijenim proizvodom kako bi se dobio (7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (36 mg, 0,11 mmol, 53% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H] =338.
Korak B: (3-(Butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon: Trifluorosirćetna kiselina (0,0013 mL, 0,02 mmol) je dodata rastvoru (7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanona (27,9 mg, 0,08 mmol) i butan-1-amina (0,41 mL, 4,1 mmol) u benzenu (10 mL). Smeša je refluksovan sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 6 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio (3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (32 mg, 0,08 mmol, 100% prinos) kao žuti film.
Korak C: (7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (72 mg, 0,2 mmol) je dodat smeši sirovog (3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanona (32 mg, 0,08 mmol) i natrijum sulfata (11,6 mg, 0,08 mmol) u acetonitrilu (3 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 6 sati, zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša je tretirana sa 6 M HCl (0,5 mL) i vodom (1 mL), i mešana tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 40% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio (7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (13,7 mg, 0,04 mmol, 45% prinos) kao bledo žuto staklo. M/z (ES-API-pos) [M+H] =374.
Korak D: ((S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanon (Jedinjenje 192): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,47 mg, 0,0007 mmol) je dodat azotom poprskanom ledeno hladnom rastvoru (7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-λ<6>-sulfanona (13,7 mg, 0,037 mmol), mravlje kiseline (0,0035 mL, 0,09 mmol), i trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša je čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 40% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 192 (10 mg, 0,028 mmol, 76% prinos) kao bezbojni film.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96-7,89 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,47-5,41 (m, 1H), 3,57-3,30 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) 3,24-2,88 (m, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] =376.
Primer 193
[0604]
[0605] 4-(3-Bromo-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 193): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Koraci A-D, koristeći 3-bromo-4-fluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
Primer 194
[0606]
[0607] (S)-4-(3-Bromo-4-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 194): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 193. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H): 517, 519;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).
Primer 195
[0608]
[0609] 7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,4-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 195): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Koraci A-D, koristeći 3,4-difluorofenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,32 (q, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
Primer 196
[0610]
[0611] (S)-7-((Difluorometil)sulfonil)-4-(3,4-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 196): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 195. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 457;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,27 (d, 1H).
Primer 197
[0612]
[0613] 7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 197): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Koraci A-D, koristeći 4-fluoro-3-metilfenol.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 2,33 (m, 3H).
Primer 198
[0614]
[0615] (S)-7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 198): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 197. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 452,9;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 2,31 (m, 3H).
Primer 199
[0616]
[0617] 7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 199): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Koraci A-D, koristeći 2-fluoro-5-hidroksibenzonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 3,68 (t, 2H).
Primer 200
[0618]
[0619] (S)-5-((7-((Difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-2-fluorobenzonitril (Jedinjenje 200): Pripremljeno slično kao za Primer 25, Korak E, koristeći Jedinjenje 199. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 464;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,57-5,48 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).
Referentni Primer 201
[0620]
[0621] (S)-2,2-Difluoro-4-((6-metilpirazin-2-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 201):
Pripremljeno slično prema procedurama navedenim za Primer 163 koristeći 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-ol i 2-hloro-6-metilpirazin. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 401;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,51-3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Referentni Primer 202
[0622]
3-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 202)
[0623]
Korak A: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (pripremljeno kako je opisano za Primer 25, Koraci A i B) (30 mg, 0,08 mmol) je suspendovan u 1,2-dihloroetanu (0,5 mL), ohlađen do 0°C i tretiran sa natrijum borohidridom (5,9 mg, 0,16 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa 10% limunskom kiselinom i razređena sa MTBE. Nakon razdvajanja, vodeni sloj je opran sa MTBE i kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do bezbojnog filma. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana. 3-((7-((Difluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril je izolovan kao bezbojni film (14,5 mg). LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 428.
Korak B: Priprema 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (14,5 mg, 0,04 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (0,2 mL) i ohlađena do 0°C. Rastvor je tretiran sa (dietilamino)sumpor trifluoridom (DAST) (7 µL, 0,05 mmol) i mešana na 0°C tokom 30 minuta. Dodatni alikvot (dietilamino)sumpor trifluorida (3 µL, 0,025 mmol) je dodat i smeša je mešana na 0°C tokom dodatnih hour. Reakcija je ugašena sa vodom, razređena sa metilen hloridom i razdvojen. Organski sloj je opran dvaput sa vodom, dvaput sa polu zasićenim NaHCO3, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov bezbojno ulje je hromatografirano na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 202 kao bezbojno ulje (10,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18 (brd s, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,64-6,47 (m, 1H), 6,34 (t, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 2H).
Referentni Primer 203
[0624]
[0625] 2-hloro-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzen (Jedinjenje 203): 1,3-dihloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (0,15 g, 0,6 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (1,8 mL) i tretiran sa natrijum bikarbonatom (0,10 g, 1,18 mmol) praćeno sa 3-hloro-5-fluorofenolom (0,09 g, 0,6 mmol) i cezijum karbonatom (383 mg, 1,2 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 9 dana. Reakciona smeša je koncentrovana sa protokom gasa azota zatim ponovo rastvorena u Et2O i vodi. Nakon razdvajanja, vodeni je opran sa Et2O zatim je kombinovana organska materija oprana sa 1M Na2CO3, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do žutog ulja koje je polako očvrsnulo do bele čvrste supstance. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 203 kao bezbojno ulje koja je očvrsnulo, pod vakuumom preko noći, do slobodno tekuće bele čvrste supstance (35 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,75 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H).
Referentni Primer 204
[0626]
[0627] 2-hloro-4-(3-hlorofenoksi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benzen 1,3-dihloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen (Jedinjenje 204): Pripremljeno analogno procedurama za Jedinjenje 203 supstituišući 3-hloro-5-fluorofenol za 3-hlorofenol. LCMS ESI (-) m/z 350, 352, 354 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).
Primer 205
[0628]
3-((7-(etilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 205)
[0629]
Korak A: Priprema 7-(etilsulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Pripremljeno slično kao za Primer 159 supstituišući jodometan za bromoetan u Koraku A.
Korak B: Priprema 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Pripremljeno slično kao za Primer 163 supstituišući 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] za 7-(etilsulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan].
Korak C: Priprema 3-((7-(etilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvoru 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (0,03 g, 0,083 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat natrijum borohidrid (0,003 g, 0,83 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda (50 mL) i dihlorometan (20 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo Jedinjenje 205 (0,02 g, 67%) kao čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,36 (t, 3H).
Primer 206
[0630]
[0631] (S)-3-((7-(etilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 206): Pripremljeno slično kao za Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril za 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril u Koraku D. LC-MS ESI (-) m/z 442 (M+HCO2).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (m, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 5,55-5,51 (m, 1 H), 3,61-3,27 (m, 5 H), 1,35 (t, 3 H).
Primer 207
[0632]
(S)-3-((1-Amino-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 207)
[0633]
Korak A: Rastvor 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (40 mg, 0,1 mmol) i titanijum(IV) etoksida (60 µL, 0,3 mmol) u tetrahidrofuranu (1,0 mL) je tretiran sa (R)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (14 mg, 0,12 mmol) i zagrejan mikrotalasnim zračenjem do 90°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature, tretirana sa natrijum triacetoksiborohidridom (31 mg, 0,14 mmol) i omogućeno joj je da se meša tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa 1 mL rasola i rezultujuća suspenzija je energično je mešana tokom 10 minuta. Filtrat je ispran sa vodom i preostala vodena faza je ekstrakovana sa 2x20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 0%-40% EtOAc/CHCl3.(R)-N-((S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid je izolovan kao blago nečist tamno zeleni film (11 mg, 0,02 mmol, 21% prinos). LCMS ESI (+) m/z 523 (M+H).
Korak B: Rastvor N-[(1S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (11 mg iz Koraka A, 0,02 mmol) u metanolu (0,4 mL) na 25°C je tretiran sa vodonik hloridom (4,0 M rastvor u dioksan, 0,2 mL, 0,81 mmol) i mešan na 25°C. Nakon 3 sata, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vodeni zasićeni NaHCO3i ekstrakovana sa 3x10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10%-35% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 207 (4,4 mg, 0,01 mmol, 52% prinos). ESI (+) m/z 419 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1H), 7,327,28 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 1,91 (br s, 2H).
Primer 208
[0634]
3-((7-(ciklobutilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 208)
[0635]
Korak A: Priprema 7-(ciklobutiltio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvoru 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (2,5 g, 13,7 mmol) u DMSO (25 mL) je dodat t-BuOK na ambijentalnoj temperaturi i mešano je tokom 10 minuta. Zatim je bromociklobutan (2,78 g, 20,6 mmol) dodat i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski faza je razdvojen, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 7-(ciklobutiltio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on koji može da se koristi direktno u sledećem koraku bez pročišćavanja. Korak B: Priprema 3-((7-(ciklobutilsulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 208): Pripremljeno slično kao za Primer 205 supstituišući 4-fluoro-7-(etilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] za 7-(ciklobutiltio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on u Koraku A.
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (m 1H), 2,26 (m, 3H), 2,06 (m, 2H).
Primer 209
[0636]
[0637] (S)-3-((7-(ciklobutilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 209): Pripremljeno slično kao za Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 3-((7-(ciklobutilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril u Koraku D. LC-MS ESI (-) m/z 468 (M+HCO2).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 5,50-5,45 (m, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,55-3,34 (m, 2 H), 2,67-2,50 (m, 2 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 2,08-2,01 (m, 2 H).
Primer 210
[0638]
[0639] (S)-3-((2,2-Difluoro-1-metoksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 210): Mešanom rastvoru (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila Jedinjenje 163 (20 mg, 0,05 mmol) u DMF (0,5 mL) su dodati cezijum karbonat (34 mg, 0,1 mmol) i MeI (0,02 mL, 0,26 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 90°C pod azotom tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-35% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 210 (6 mg, 29%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 398 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 2H), 3,19 (s, 3H).
Primer 211
[0640]
7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 211)
[0641]
Korak A: Priprema 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonil hlorida: Smeši N-hlorosukcinimida (2,95 g, 22 mmol), acetonitrila (18 mL) i 2 N HCl (3,6 mL) ohlađenoj u kadi ledene vode je dodat O-(7-fluoro-3-okso-indan-4-il)-N,N-dimetilkarbamotioat (1,40 g, 5,5 mmol) iz malih delova kako bi se temperatura održala između između 5 do 10°C. Reakciona smeša je mešana u kadi hladne vode tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u polu zasićen rasol i ekstrakovana sa dihlorometanom. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 249, 251 (M+H).
Korak B: Priprema 7-fluoro-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamida: Mešanoj smeši 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonil hlorida (520 mg, 2,1 mmol) i metilamin hidrohlorida (169 mg, 2,5 mmol) u dihlorometanu (21 mL) kapanjem je dodat trietilamin (0,87 mL, 6,27 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim razređena sa dihlorometanom, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7-fluoro-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid (102 mg, 20%). LCMS ESI (+) m/z 244 (M+H).
Korak C: Priprema 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid: Pripremljeno analogno procedurama za Jedinjenje 17. LCMS ESI (-) m/z 354 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 2H), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,65 (d, 3H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H).
Primer 212
[0642]
4-(4-Fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 212)
[0643]
Korak A: Priprema 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Trimetilsili trifluorometansulfonat (10,6 g, 47,8 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (27,0 g, 95,7 mmol) i trimetil(2-trimetilsiililoksietoksi)silana (23,7 g, 114,8 mmol) u dihlorometanu (500 mL) na -78°C. Nakon dodavanja, reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 2 sata na ambijentalnoj temperaturi, reakcija je ugašena sa trietilaminom i smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (500 mL), opran sa vodom (2 x 200 mL), rasolom (500 mL), osušen (natrijum sulfat), filtriran, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni na silika gelu uz eluiranje sa 20% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (25,0 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak B: Priprema 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Rastvor 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (0,16 g, 0,5 mmol) i 4-fluorofenola (0,056 g, 0,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (10 mL) je tretiran sa cezijum karbonatom (0,33 g, 1,0 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 100°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, voda je dodata i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, osušen (magnezijum sulfat), filtriran, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem 20% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (0,12 g, 57%) kao ulje.
Korak C: Priprema 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvoru 4'-(4-fluorofenoksi)-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (0,12 g, 0,29 mmol) u metanolu (5 mL), 2 N HCl (2,0 mL) je dodat na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda (50 mL) i etil acetat (25 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (magnezijum sulfat), filtriran, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (0,09 g, 84%) kao čvrsta supstanca.
Korak D: Priprema 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 212): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 205 supstituišući 3-((7-(etilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril za 4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on u Koraku C.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 7,05-7,26 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 5,62 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H).
Primer 213
[0644]
[0645] 3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-6-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 213): Pripremljeno slično kao Primer 163.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,25 (m, 1H), 7,08 i 7,12 (m 1H), 6,98-7,04 (m 1H), 6,80 (s, 1H), 5,58 i 5,78 (m 1H), 3,69 (d, 1H), 3,20 i 3,23 (s, 3H), 3,08-3,47 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
Primer 214
[0646]
[0647] 4-(3,4-Difluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 214): Pripremljeno slično kao Primer 212.<1>HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,87 (d, 1H), 7,51-7,64 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 3,04-3,31 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,11-2,30 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H).
Primer 215
[0648]
[0649] (S)-3-((7-((hlorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 215): Razdvojen kao manja nečistoća u poslednjem koraku pripreme za Jedinjenje 163.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,92 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,34-3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 1H).
Primer 216
[0650]
[0651] 2-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 216): Pripremljeno slično kao Primer 212.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,83 (d. 1H), 7,26-7,38 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 5,64 (dd,1H), 3,16-3,25 (m, 2H), 3,00-3,04 (m 1H), 2,34-2,42 (m, 2H),
Primer 217
[0652]
[0653] 3-Fluoro-5-((1'-hidroksi-7'-(metilsulfonil)-1',3'-dihidrospiro[ciklopropan-1,2'-inden]-4'-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 217): Rastvoru 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (0,1g, 0,29 mmol) i 1, 2-dibromoetana (0,04 mL, 0,43 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat 60% NaH (17,34 mg, 0,72 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Metanol (2 mL) je dodat, praćen sa natrijum borohidridom (21,9 mg, 0,58 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda (10 mL) i etil acetat (20 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu 2:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobilo Jedinjenje 217 (0,01 g, 0,025 mmol, 9% prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (-) 418 (M+HCO2-);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,88 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 3,20 (m, 5H), 2,60 (d, 1H), 1,18-1,32 (m, 2H), 0,68-0,87 (m, 2H).
Primer 218
[0654]
[0655] 4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 218):
Pripremljeno slično kao Primer 212.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,80 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,63 (m 1H), 3,16-3,29 (m, 2H), 2,96-3,05 (m 1H), 2,29-2,46 (m, 2H).
Referentni Primer 219
3-Fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 219)
[0657]
Korak A: Priprema 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksibenzaldehida: Rastvoru 4-bromo-2-fluoro-fenola (10 g, 52,4 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (50 mL) je dodat heksametilentetramin (14,7 g, 105 mmol) iz tri dela tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, i zatim zagrejana do 90°C i mešana na 90°C tokom 13 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Voda (60 mL) i 50% vodeni rastvor sumporne kiseline (30 mL) su sekvencijalno dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, rasolom, osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Etanol (20 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rezultujuća smeša je filtrirana. Prikupljena čvrsta supstanca je oprana sa etanolom i osušena kako bi se dobio 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksibenzaldehid (7,0 g, 61%).
Korak B: Priprema 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propionske kiseline: Pripremljeno slično kao za sintezu 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-metilsulfanil-fenil]propionske kiseline u Koraku B.
Korak C: Priprema metil 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoata: Rastvoru 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propionske kiseline (3,0 g, 7,85 mmol) u metanolu (50 mL) je dodat koncentrovani H2SO4(0,01 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana do 70°C i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 mL), opran sa vodom, rasolom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio metil 3-(5-bromo-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoat (2,2 g, 71%) kao čvrsta supstanca.
Korak D: Priprema metil 3-(5-(acetiltio)-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoata: Smeša metil 3-[5-bromo-2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-fenil]propanoata (2,2 g, 5,6 mmol), CH3COSK (0,95 g, 8,3 mmol), Pd2(dba)3(0,51 g, 0,56 mmol) i ksantfosa (0,48 g, 0,83 mmol) u toluenu (40 mL) i acetonu (20 mL) je mešana na 100°C u zapečaćenoj cevi tokom 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio metil metil 3-(5-(acetiltio)-2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluorofenil)propanoat (1,0 g, 46%).
Korak E: Priprema metil 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoata: Rastvoru metil 3-[5-acetilsulfanil-2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-fenil]propanoat (1,0 g, 2,55 mmol) u metanolu (50 mL) je dodat Cs2CO3(1,25 g, 3,83 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, MeI (0,72 g, 5,11 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom dodatna 2 sata na sobnoj temperaturi. Voda i dihlorometan su dodati i organski sloj je razdvojen, opran sa vodom, rasolom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio metil metil 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoat (0,6 g, 64%) kao čvrsta supstanca.
Korak F: Priprema 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propionske kiseline: Rastvoru metil 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-5-metilsulfanil-fenil]propanoata (0,60 g, 1,65 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (10 mL), dodat je LiOH (0,079 g, 3,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Acidifikovana je pomoću IN HCl do pH∼3 i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 3-(2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propionska kiselina (0,4 g, 69%).
Korak G: Priprema 3-fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 219): Pripremljeno slično kao Primer 163.<1>HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Primer 220
[0658]
[0659] 5-((1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 220):
Pripremljeno slično kao Primer 212.
Primer 221
[0660]
[0661] (S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 221): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185. LC-MS ESI (-) m/z 445, 447 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1 H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 5,43-5,39 (m, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,26 (d, 1 H).
Primer 222
[0662]
[0663] 3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 222):
Natrijum borohidrid (6,6 mg, 0,17 mmol) je dodat odjednom rastvoru 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (20,0 mg, 0,06 mmol) u metanolu (1 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim mešan tokom 15 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa vodom, ekstrakovana sa etil acetatom, oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 222 (11 mg, 0,032 mmol, 55% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 392 (M+HCO2-);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,00-6,97 (m, 2 H), 5,71-5,68 (m, 1 H), 3,64 (d, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H).
Primer 223
[0664]
[0665] 3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 223): Natrijum borohidrid (40 mg, 1,1 mmol) je dodat odjednom 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrilu (200 mg, 0,52 mmol) u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta, ugašena sa 1 N HCl, ekstrakovana sa etil acetatom, oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP, 14 CV, 20-80% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 223 (146 mg, 0,38 mmol, 73% prinos) kao bela pena. LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2-);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Referentni Primer 224
[0666]
[0667] (S)-2,2-Difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 224): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185. LC-MS ESI (+) m/z 399 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,59-3,52 (m, 2 H), 3,21 (d, 1 H).
Primer 225
[0668]
[0669] 5-(((1S,2R)-2-Fluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 225)
Korak A: Priprema 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksipiridin-3-karbonitrila: Cezijum karbonat (1,93 g, 5,94 mmol) je dodat odjednom 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indanu] (775 mg, 2,38 mmol) i 3-cijano-5-hidroksipiridinu (371 mg, 3,1 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (15 mL), zatim zagrejan do 100°C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je razređena sa vodom, ekstrakovana sa metil t-butil etrom, oprana sa rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksipiridin-3-karbonitril je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LC-MS ESI (+) m/z 427 (M+H).
Korak B: Priprema 5-[1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrila: Koncentrovani HCl (3,24 mL, 9,38 mmol) je dodat 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksipiridin-3-karbonitrilu (1,0 g, 2,35 mmol) u acetonu (15 mL) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3, ekstrakovana sa etil acetatom, oprana sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobio 5-[1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitril (737 mg, 1,93 mmol, 82% prinos). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+H).
Korak C: Priprema 5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrila: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (499 mg, 1,4 mmol) je dodat odjednom 5-[1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrilu (269 mg, 0,7 mmol) u 2-propanol (10 mL) na sobnoj temperaturi, zatim zagrejan do refluksa dok reakcija nije završena kako je procenjeno pomoću LC-MS. Reakciona smeša je razređena sa vodom, ekstrakovana sa etil acetatom, oprana sa rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i osušena u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobio 5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitril (260 mg, 0,65 mmol, 92% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 399 (M-H).
Korak D: Priprema 5-[(1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitrila (Jedinjenje 225): Hloro{[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluensulfonil)amido}(pcimen)ruzatimijum(II) (2,1 mg, 0,007 mmol) je dodat odjednom ledeno hladnoj smeši 5 - [2-fluoro-1 -okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksipiridin-3 -karbonitrila (130 mg, 0,32 mmol), trietilamina (91 µL, 0,65 mmol) i mravlje kiseline (37 µL, 0,97 mmol) u dihlorometanu (5 mL), zatim zapečaćen sa poklopcem od teflona i smešten u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je pročišćena direktno na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 225 (112 mg, 0,28 mmol, 86% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 401 (M-H);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,64-5,59 (m, 1 H), 5,46-5,31 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 2 H), 3,19 (d, 1 H).
Primer 226
[0670]
[0671] (R)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 226): Pripremljeno slično prema Koraku F u sintezi za Jedinjenje 163 supstituišući hloro {[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluensulfonil)amido}(p-cimen)ruzatimijum(II) za hloro {[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluensulfonil)amido}(p-cimen)ruzatimijum(II). LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2-);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Primer 227
[0672]
[0673] 3-Fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 227): Pripremljeno slično kao za Jedinjenje 225, Koraci A-D. LC-MS ESI (-) m/z 464 (M+HCO2-);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11-7,08 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 5,40-5,27 (m, 1 H), 3,40-3,26 (m, 2 H), 3,20 (d, 1 H).
Primer 228
[0674]
[0675] (S)-5-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-2-fluorobenzonitril (Jedinjenje 228): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185._LC-MS ESI m/z 436 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,42-7,30 (m, 3 H), 6,86 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,58-3,47 (m, 2 H), 3,32 (d, 1 H).
Primer 229
[0676]
3-[(1S)-1-Deuterio-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 229)
[0677]
Korak A: Priprema 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehida: Suspenziji 4-(trideuteriometilsulfanil)fenola (13,9 g, 77,4 mmol) i paraformaldehida (13,9 g, 464 mmol) u acetonitrilu (55 mL) na 0°C je dodat magnezijum hlorid (11,8 g, 124 mmol) praćen sa trietilaminom (27 mL, 193 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do 68°C u uljanoj kadi do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (2,5 sata). Žuta reakciona smeša je ohlađena do 0°C zatim ugašena dodavanjem kapanjem 1 N HCl (60 mL), i ekstrakovana sa metil t-butil etrom (3 x 60 mL). Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razdvojen i opran sa metil t-butil etrom i zatim osušeni u vakuumu kako bi se dobio 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehid. Preostao sirov materijal u matičnoj tečnosti je pročišćena na silika gelu (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 5-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobio 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehid kao žuta čvrsta supstanca.
Korak B: Priprema 2-okso-6-(trideuteriometilsulfanil)hromen-3 karboksilna kiselina: Rastvoru 2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldehida (4,65 g, 27 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (3,91 g, 27 mmol) u 95% etanolu (70 mL) je dodat tribazni kalijum fosfat (0,58 g, 2,7 mmol) u vodi (210 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata (blago egzotermno). Reakciona smeša je acidifikovana sa 1 N HCl do pH ∼3-4. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, oprana sa vodom i zatim 5:1 heksan/metil t-butil eterom i osušena kako bi se dobila 2-okso-6-(trideuteriometilsulfanil)hromen-3-karboksilna kiselina (5,95 g, 25 mmol, 92% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak C: Priprema 3-[2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionske kiseline: Trietilamin (8,3 mL, 60 mmol) je dodat polako mravljoj kiselini (5,6 mL, 149 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) na 0°C. Smeša je zagrejana do 100°C (unutrašnja), zatim je 2-okso-6-(trideuteriometilsulfanil)hromen-3-karboksilna kiselina (5,95 g, 24,9 mmol) dodat iz 5 delova (∼1,2 g na 5 minuta). Nakon dodavanja (otprilike 30 minuta), reakciona smeša je mešana na 100°C (unutrašnja) tokom 1 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, 6N NaOH (49,74 mL, 149,2 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Metil t-butil eter (40 mL) je dodat. Vodeni sloj je razdvojen, acidifikovan sa koncentrovanim HCl do pH ∼3-4 i ekstrakovan sa metil t-butil etrom (3x50 mL). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 3-[2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionska kiselina (4,8 g, 22,4 mmol, 90% prinos), koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez pročišćavanja.
Korak D: Priprema 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5 (trideuteriometilsulfanil)fenil]propionske kiseline: Suspenzija 3-[2-hidroksi-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionske kiseline (4,82 g, 22,4 mmol), 3,5-difluorobenzonitrila (6,23 g, 44,8 mmol), i cezijum karbonata (16,1 g, 49,3 mmol) u dimetil sulfoksidu (22 mL) je mešana na 72,6°C (unutrašnja) tokom 7 sati. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, voda (50 mL) i MTBE (50 mL) su dodati. Organski sloj je razdvojen, vodeni sloj je acidifikovan sa 1 N HCl do pH∼3-4 sa mešanjem i ekstrakovan sa etil acetatom (3x50 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa rasolom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobila 3-[2-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionska kiselina, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LC-MS ESI (-) m/z 333 (M-H).
Korak E: Priprema 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-illoksi-benzonitrila: DMF (10 µL) je dodat 3-[2-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propionskoj kiselini (7,48 g, 22,4 mmol) u dihlorometanu (40 mL) na sobnoj temperaturi praćen sa oksalil hloridom (2,1 mL, 24,6 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2,5 sata i zatim dodata kapanjem trihloroalumanu (5,97 g, 44,7 mmol) u dihlorometanu (40 mL) i mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C, ugašena kapanjem sa 1 N HCl (20 mL), i ekstrakovana sa dihlorometanom (3x50 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim NaHCO3(50 mL), rasolom (30 mL), osušen preko MgSO4, filtriran kroz ploču od silika gela, opran sa 1:1 dihlorometan/ metil tbutil eterom i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je suspendovan u 2:1 acetonitrilu/vodi (35 mL) i mešan tokom 30 minuta, filtriran, opran sa 2:1 MeCN/vodom (10 mL) i zatim osušen u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oksi-benzonitril (5,0 g, 15,8 mmol, 71% prinos iz dva koraka). LC-MS ESI (+) m/z 317 (M+H).
Korak F: Priprema 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila: OXONE® (21,4 g, 34,8 mmol) je dodat odjednom suspenziji 3-fluoro-5-[1-okso-7(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oksibenzonitrila (5,0 g, 15,8 mmol) u smeši acetonitrila (50 mL) i vode (25 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, zatim je acetonitril uklonjen u vakuumu. Ostatak je suspendovan u vodi (25 mL) i mešan tokom 30 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je isprana sa vodom (100 mL), oprana sa metil t-butil etrom (50 mL), i zatim osušena u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitril (4,8 g,13,8 mmol, 87% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS ESI (+) m/z 349 (M+H).
Korak G: Priprema 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila: 3-Metoksipropan-1-amin (913 µL, 9,0 mmol) je dodat 3-fluoro-5-[1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrilu (2,6 g, 7,5 mmol) i 2,2-dimetilpropionskoj kiselini (76 mg, 0,75 mmol) u smeši cikloheksana (40 mL) i toluena (40 mL) na sobnoj temperaturi i zatim zagrejana do refluksa sa azeotropnim uklanjanjem vode putem Dean-Stark zamke tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz frit, i zatim koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio sirov 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoksipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitril. Rastvor 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoksipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila (3,13 g, 7,5 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat kapanjem špricem do Selectfluor® (6,6 g, 18,7 mmol) i natrijum sulfata (2,12 g, 14,9 mmol) u acetonitrilu (40 mL) na 60°C, i zatim mešan do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (1 sat). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i razređena sa 50 mL vode. Koncentrovani HCl (2,5 mL, 30 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Acetonitril je uklonjen u vakuumu, zatim su čvrste supstance filtrirane, oprane sa vodom, metil t-butil eterom i zatim osušene u vakuumu kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (2,2 g, 5,7 mmol, 77% prinos). LC-MS ESI (+) m/z 402 (M+NH4<+>).
Korak H: Priprema 3-[(1S)-1-deuterio-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (Jedinjenje 229): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (58 mg, 0,09 mmol) je dodat odjednom ledeno hladnom rastvoru 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (3,53 g, 9,17 mmol), trietilamina (2,56 mL, 18,4 mmol) i deuterio deuterioformata (1,09 mL, 27,6 mmol). Reakciona boca je zapečaćena gumenom pregradm sa labavim balonom i smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dok ∼10 mL rastvarača nije preostalo, i zatim pročišćena direktno na silika gelu (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 229, koje je dalje pročišćeno rastvaranjem u refluksujućem 95% etanolu (10 mL), zatim polako ohlađena do sobne temperature sa mešanjem kako bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca (2,44 g, 6,3 mmol, 69% prinos). LC-MS ESI (-) m/z 432 (M+HCO2-);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H).
Primer 230
[0678]
[0679] (S)-2,2-Difluoro-4-(4-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 230): Pripremljeno na sličan način kao za sintezu Jedinjenje 185. LC-MS ESI (-) m/z 411 (M-H);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,19-7,08 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H).
Primer 231
[0680]
3-Fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 231)
[0681]
Korak A: Priprema 3-fluoro-5-((2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Selectfluor® (18,1 g, 51 mmol) je dodat odjednom 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitrilu (11 g, 31,9 mmol) u metanolu (300 mL) na sobnoj temperaturi i zatim je zagrejan do refluksa tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i filtrirana. Čvrste supstance je oprane sa etil acetatom zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, opran sa 1 N HCl i rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril kao svetlo žuta pena koja je korišćena bez daljeg pročišćavanja. LC-MS ESI (+) m/z 364 (M+H).
Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 231): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (203 mg, 0,32 mmol) je dodat odjednom ledeno hladnom rastvoru 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (11,6 g, 31,8 mmol), trietilamina (8,9 mL, 63,7 mmol) i mravlje kiseline (3,6 mL, 95,5 mmol) u dihlorometanu (200 mL). Reakciona boca je zapečaćena sa pregradom opremljenom sa labavim balonom i smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je sipana u zasićeni NaHCO3, ekstrakovana sa dihlorometanom, oprana sa rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dok ∼25 mL rastvarač nije preostalo. Otprilike 50% materijala taloženo je na vrhu kolone (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 15-80% etil acetat/heksani). Čvrsta supstanca je uklonjena i materijal apsorbovan na koloni je pročišćena. Taloženi materijal je rastvoren u 250-300 mL toplog dihlorometana, i zatim je pročišćen na čepu od silika gela eluiranjem sa 50% zatim 60% etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 231 (9,65 g, 26,4 mmol, 83% prinos iz dva koraka) kao beličasta čvrsta supstanca. Enantiomerni višak je određen hiralnom HPLC (>99% ee). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4<+>);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,21-7,20 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,46-5,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).
Primer 232
[0682]
[0683] 3-Fluoro-5-((2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 232): Natrijum borohidrid (5,2 mg, 0,14 mmol) je dodat odjednom 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrilu (25 mg, 0,07 mmol) u metanolu (0,5 mL) na sobnoj temperaturi i mešan je do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, razređena sa vodom, ekstrakovana sa metil t-butil etrom, oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 232 (14 mg, 0,04 mmol, 56% prinos) kao cis izomer. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4<+>).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,21-7,20 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,46-5,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).
Primer 233
[0684]
[0685] (S)-4-(3,4-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 233): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 185. LC-MS ESI (-) m/z 429 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,22 (d, 1 H).
Primer 234
[0686]
[0687] (S)-3-hloro-5-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 234): pripremljeno slično prema Koracima A-F u sintezi za Jedinjenje 163. LC-MS ESI (-) m/z 444 (M+HCO2-).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,52-7,51 (m, 1 H), 7,32-7,31 (m, 1 H), 7,25-7,24 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Primer 235
[0688]
[0689] (S)-5-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 235): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 163. LC-MS ESI (-) m/z 419 (M-H).
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,75-7,74 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,45 (dd, 1 H), 3,64-3,48 (m, 2 H), 3,31 (d, 1 H).
Primer 236
[0690]
[0691] (S)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 236): Pripremljeno slično kao za sintezi za Jedinjenje 15. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,51 (dd, 1H), 5,63-5,45 (m, 2H), 3,37 (d, 1H).
Primer 237
[0692]
[0693] (R)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 237): Pripremljeno slično kao za sintezi za Jedinjenje 15 osim zamene RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] za RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN]. Chiral HPLC vreme zadržavanja: 2,19 minuta.
Referentni Primer 238
[0694]
4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 238)
[0695]
Korak A: 4-Fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]: Trimetilsili trifluorometansulfonat (10,6 g, 47,8 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (27 g, 95,7 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silana (23,7 g, 115 mmol) u dihlorometanu (500 mL) na -78°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2 sata, reakcija je zatim ugašena sa trietilaminom i isparena. Ostatak je uzet u EtOAc (500 mL) i organski sloj je opran sa 2 x 200 mL vode zatim 1 x 500 mL zasićenog rastvora rasola. Organski sloj je razdvojen, osušen (NaSO4), i koncentrovan do suvoće. Sirovina je pročišćena sa fleš hromatografijom na koloni eluiranje sa 20% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (2,1 g, 6,4 mmol, 55% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak B: 5-((7-((Trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazole: Natrijum hidrogenkarbonat (64,4 mg, 0,77 mmol) je dodat bočici koja sadrži 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (100 mg, 0,31 mmol) i 1H-indazol-5-ol (61,7 mg, 0,46 mmol) u DMF (2,5 mL). Zapečaćena bočica je zagrejana do 80°C tokom ukupno 10,5 sati. Reakciona smeša je razređena sa vodom i rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskim filtriranjem. Čvrsta supstanca je hromatografirana na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazol (59 mg, 0,133 mmol, 43% prinos. M/z (ES-API-pos) [M+1] = 441.
Korak C: 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: hlorovodonična kiselina (6 M, 0,066 mL, 0,4 mmol) je dodata rastvoru 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazola (59 mg, 0,13 mmol) u acetonu (3,0 mL) i vodi (0,50 mL). Smeša je mešana na 50°C. Nakon 3,5 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razređenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (48 mg, 0,12 mmol, 91% prinos kao bledo žuti film. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 397.
Korak D: (E/Z)-4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-N-(3-metoksipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1Hinden-1-imin: 2,2-dimetilpropionska kiselina (2,5 mg, 0,024 mmol) je dodat smeši 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg, 0,12 mmol) i 3-metoksipropan-1-amina (0,03 mL, 0,3 mmol) u toluenu (4 mL) i cikloheksanu (4 mL). Reakciona smeša je refluksovan sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 5 sati, ohlađena reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen takav kakav jeste u sledećem koraku.
Korak E: 4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (Selectfluor®, 106 mg, 0,3 mmol) je dodat boci koja sadrži (/ZE)-4-((1H-indazol-5-il)oksi)-N-(3-metoksipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (56 mg, 0,12 mmol) i natrijum sulfat (43 mg, 0,30 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Ovo je zagrejani do 60°C. Nakon 30 minuta, 1M hlorovodonična kiselina (0,36 mL, 0,36 mmol) je dodata. Reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta, i zatim podeljena između EtOAc i vode. EtOAc sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (31 mg, 0,073 mmol, 61% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 433.
Korak F: 4-((1H-Indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 238): Natrijum borohidrid (1,6 mg, 0,043 mmol) je dodat rastvoru 4-((1H-indazol-5-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (18 mg, 0,043 mmol) u metanolu (3 mL). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobilo Jedinjenje 238 (18 mg, 0,042 mmol, 98% prinos) kao bezbojni film.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,35 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,40 (br s, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.
Referentni Primer 239
[0696]
[0697] 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 239): Natrijum borohidrid (0,45 mg, 0,01 mmol) je dodat rastvoru 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4,1 mg, 0,01 mmol) (Primer 242, Korak B) u metanolu (2 mL). Nakon 20 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobilo Jedinjenje 239 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,73-5,68 (m, 1H), 5,38-5,12 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H) 3,07-2,99 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+mravlja kiselina] = 459.
Primer 240
[0698]
Izomer 1 N-((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 240)
[0699]
Korak A: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3--hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>sulfaniliden)cijanamid: Natrijum hidrogenkarbonat (79,3 mg, 0,94 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (86,27mg, 0,63 mmol) i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (80 mg, 0,31 mmol) (Primer 189, Korak C) u DMF (3 mL). Bočica je zapečaćena i zagrejana do 100°C tokom vikenda. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razređenog vodenog NaOH. EtOAc je opran sa vodom, dva dela rasola, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 25M koloni sa reverznom fazom sa 20% do 90% ACN:voda gradijentom kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (80 mg, 0,21 mmol, 69% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 372.
Korak B: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat rastvoru N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (200 mg, 0,54 mmol) u dihlorometanu (50 mL). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vodenog natrijum tiosulfata i zasićenim vodenim NaHCO3. EtOAc sloj je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (174 mg, 0,47 mmol, 88% prinos) kao bezbojni film. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 370.
Korak C: (E/Z)-N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: Pivalinska kiselina (9,4 mg, 0,09 mmol) je dodata smeši N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (170 mg, 0,46 mmol) i 3-metoksipropilamina (0,12 mL, 1,2 mmol) u cikloheksanu (7 mL) i toluenu (7 mL). Smeša je zagrejana do refluksa sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen takav kakav jeste u sledećem koraku.
Korak D: N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (406 mg, 1,15 mmol) je dodat smeši (E/Z)-N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (202 mg, 0,46 mmol) i natrijum sulfata (162 mg, 1,15 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Smeša je zagrejana do 70°C. Nakon 3,5 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je uzet u EtOAc, apsorbovan na silika gelu, i hromatografiran na Biotage 25 g SNAP koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (48 mg, 0,118 mmol, 26% prinos. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 406.
Korak E: N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 240): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,020 mmol) je dodat azotom poprskanom ledeno hladnom rastvoru N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (49 mg, 0,120 mmol), trietilamina (0,022 mL, 0,16 mmol), i mravlje kiseline (0,01 mL, 0,24 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Boca je smeštena u 4°C frižider tokom vikenda. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP Ultra koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je triturirana dvaput sa hloroformom kako bi se dobilo Jedinjenje 240 (8,6 mg, 0,021 mmol, 18% prinos) kao pojedinačni dijastereomer u 93% d.e. hiralnoj hromatografiji.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,01 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.
Referentni Primer 241
[0700]
2,2-Difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje Korak A: 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (129 mg, 0,36 mmol) je dodat boci koja sadrži (E/Z)-4-((1H-indazol-4-il)oksi)-N-(3-metoksipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (68 mg, 0,15 mmol) (Referentni Primer 243, Korak C) i natrijum sulfat (52 mg, 0,36 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C tokom 6 sata, zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. hlorovodonična kiselina (1 M, 0,44 mL, 0,440 mmol) je dodata. Rezultujuća smeša je mešana tokom 20 minuta, i podeljena između EtOAc i vode. EtOAc sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 2,2-difluoro-4-((7-fluoro- 1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (9 mg, 0,02 mmol, 14% prinos); m/z (ES-API-neg) [M-H] = 449; 4-((1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (12 mg, 0,03 mmol, 19% prinos), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 431; i 2,2-difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (10 mg, 0,023 mmol, 16% prinos); m/z (ES-API-neg) [M-H] = 449.
Korak B: 2,2-Difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 241): Natrijum borohidrid (0,76 mg, 0,020 mmol) je dodat rastvoru 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (9 mg, 0,02 mmol) u metanolu (3 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP Ultra koloni sa 0% do 50% EtOAc:dihlorometan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 241 (3,4 mg, 0,0075 mmol, 38% prinos) kao bezbojni film.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,55 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,34 (br s, 1H); m/z (ES-API-pos) [M+1] = 453.
Referentni Primer 242
[0702]
4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 242)
[0703]
Korak A: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]: Natrijum hidrogenkarbonat (51 mg, 0,6 mmol) je dodat bočici koja sadrži 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (70 mg, 0,24 mmol) (Primer 63, Korak A) i benzotiofen-4-ol (65 mg, 0,43 mmol) u DMF (1,5 mL). Bočica je zapečaćena i zagrejana do 110°C tokom 9,5 sati, zatim mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa 2 dela rasola, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP koloni sa 10% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (62 mg, 0,15 mmol, 61% prinos).
Korak B: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: Piridin-1-ijum-4-metilbenzensulfonat (43 mg, 0,17 mmol) je dodat rastvoru 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (62 mg, 0,15 mmol) u acetonu (4 mL) i vodi (0,50 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana do 80° C tokom 5 sati. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 12+M koloni sa reverznom fazom sa 20% do 80% ACN:voda gradijentom kako bi se dobio 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (27 mg, 0,072 mmol, 49% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 377.
Korak C: (E/Z)-4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-N-(3-metoksipropil)-2,3-dihidro-1Hinden-1-imin: 2,2-Dimetilpropionska kiselina (2,21 mg, 0,02 mmol) je dodat boci koja sadrži suspenzijau 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (27 mg, 0,072 mmol) i 3-metoksipropan-1-amina (0,01 mL, 0,11 mmol) u smeši toluena (3 mL) i cikloheksana (3 mL). Ovo je refluksovano sa pripojenom Hickman cevi. Nakon 5 sati, reakciona smeša je isparena i sirov proizvod je korišćen takav kakav jeste u sledećem koraku.
Korak D: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on: 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroborat (63 mg, 0,18 mmol) je dodat bočici koja sadrži sirov (E/Z)-4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-7-((fluorometil)sulfonil)-N-(3-metoksipropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (32 mg, 0,07 mmol) i natrijum sulfat (25 mg, 0,18 mmol) u acetonitrilu (3 mL). Bočica je zapečaćena i zagrejana do 80°C preko noći. Reakciona smeša je tretirana sa vodom (1 mL) i HCl (6 M, 0,5 mL), mešana tokom 15 minuta, i reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. EtOAc sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g SNAP Ultra koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (4 mg, 0,01 mmol, 14% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H+H2O] = 430.
Korak E: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 242): Natrijum borohidrid (0,5 mg, 0,012 mmol) je dodat rastvoru 4-(benzo[b]tiofen-4-iloksi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4 mg, 0,012 mmol) u metanolu (2 mL). Nakon 20 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobilo Jedinjenje 242 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,76 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,61-5,11 (m, 3H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,30 (br s, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+mravlja kiselina] = 459.
Referentni Primer 243
[0704]
[0705] 4-((1H-Indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 243): Pripremljeno slično kako je opisano za Jedinjenje 241.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,45 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,44 (br s, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.
Referentni Primer 244
[0706]
[0707] 2,2-Difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihvdro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 244): Pripremljeno slično kako je opisano za Jedinjenje 241.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,35 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,74-3,59 (m, 2H), 3,36 (br s, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 453.
Primer 245
[0708]
[0709] Izomer 2 N-((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 245): Izolovan pri 69% čistoći procenjeno hiralnom hromatografijom (zagađen Jedinjenjem 240).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,22 (br s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.
Referentni Primer 246
[0710]
[0711] 4-((3,8a-Dihidroimidazo[,2-a]piridin-8-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 246): Pripremljeno slično kako je opisano za Referentni Primer 238, supstituišući 3,8adihidroimidazo[1,2-a]piridin-8-ol za 1H-indazol-5-ol u Koraku B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,43 (d, 1H), 3,76-3,63 (m, 2H), 3,51 (br s, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.
Primer 247
[0712]
[0713] (S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il-1-d)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 247): Pripremljeno slično kao za Primer 229. Određeno je da ee iznosi >99% pomoću<19>F NMR analize odgovarajućeg Mosher estra. Vreme zadržavanja na hiralnoj HPLC koloni: 2,05 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,24 (s, 3H).
Referentni Primer 248
[0714]
3-((7-Bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 248)
[0715]
Korak A: Priprema 3-(4-bromo-3-formilfenoksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 2-bromo-5-hidroksibenzaldehida (1,50 g, 7,46 mmol) i 3,5-difluorobenzonitrila (3,11 g, 22,4 mmol) u dimetil sulfoksidu (15,5 mL) je tretiran sa tribaznim kalijum fosfatom (1,90 g, 8,95 mmol) i mešan na 100°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 150 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 30 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtriran, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-10% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-(4-bromo-3-formilfenoksi)-5-fluorobenzonitril (1,06 g, 44%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 320, 322.
Korak B: Priprema 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-(4-bromo-3-formil-fenoksi)-5-fluoro-benzonitrila (317,0 mg, 0,99 mmol), natrijum hlorodifluoroacetata (452,9 mg, 2,97 mmol), i trifenilfosfina (259,7 mg, 0,99 mmol) u DMF (4,95 mL) je zagrejan do 90°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-15% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoksi)-5-fluorobenzonitril kao bledo žuto ulje (273 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H).
Korak C: Priprema 3-((7-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-[4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoksi]-5-fluoro-benzonitrila (273 mg, 0,77 mmol) u diglimu (nevodeni, 0,8 mL) na 180°C je tretiran sa natrijum hlorodifluoroacetatom (353 mg, 2,3 mmol) kao rastvorom u diglimu (nevodeni, 1,2 mL) dodavanjem kapanjem tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zagrejana tokom 12 sata na 180°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u 20 mL vode, i ekstrakovana sa 3x20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušeni sa MgSO4, filtriran, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-15% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 248 kao bistro ulje (34,4 mg, 11%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 402, 404;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,02 (dt, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,50 (t, 2H).
Primer 249
[0716]
3-(Difluorometil)-5-((1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 249)
[0717]
Korak A: Priprema 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: 3-(Difluorometil)-5-(7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (pripremljeno slično kao za Primer 162 (18 mg, 0,043 mmol) je rastvoren u 2 mL THF i tretiran sa 1 mL 1 M HCl. Rezultujući rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa 10 mL rasola, osušen sa MgSO4, filtriran, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (11,1 mg, 69%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 378.
Korak B: Priprema 3-(difluorometil)-5-((1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 249): Rastvor 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (11 mg, 0,03 mmol) u metanolu (1mL) na 0°C je tretiran sa natrijum borohidridom (1 mg, 0,03 mmol) i mešan na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem od 0,5 mL vode i 0,25 mL zasićenog NH4Cl. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 0,5 M NaOH i ekstrakovana sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanjem sa silika hromatografijom koristeći 25-70% EtOAc/heksan praćeno sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 fleš 12+M kolona, 20-70% CH3CN/voda) dobijeno je Jedinjenje 249 kao bela čvrsta supstanca (5,4 mg, 48%). LCMS ESI (+) (M+NH4) m/z 397;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 3,64 (br d, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H).
Primer 250
[0718]
3-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-((2-hidroksietil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 250)
[0719]
Korak A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril: Suspenziji 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (16,0 g, 51,1 mmol) u mravljoj kiselini (68 mL) je dodat kapanjem 30% vodonik peroksid rastvor u vodi (3,6 mL, 56,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda (300 mL) je dodata, i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. Taložena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, oprana sa vodom, i osušena u vakuumu kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (16,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 330 (M+H).
Korak B: 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksi-benzonitril:Trifluorosirćetni anhidrid (57,8 mL, 416 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (16,1 g, 48,9 mmol) u dihlorometanu (400 mL) na ambijentalnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 5 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (50 mL) i Et3N (50 mL), i mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarači su ispareni u vakuumu. Ostatak je podeljen između metil t-butil etra i 1 N NaOH. Vodeni sloj je razdvojen i pH je prilagođen do 3-4 dodavanjem kapanjem 3 N HCl. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani kako bi se dobio 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksibenzonitril (8,6 g, 59%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 298 (M-H).
Korak C: 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfanil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: Smeša 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksi-benzonitrila (300 mg, 1,00 mmol), cezijum karbonata (653 mg, 2,00 mmol), 2-bromoetoksi-terc-butil-dimetil-silana (0,32 mL, 1,5 mmol) i 1-metil-2-pirolidona (10 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je zatim podeljena između metil t-butil etra i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa metil t-butil etrom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfanil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (272 mg, 59%). LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H).
Korak D: 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfonil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila: Natrijum perjodat (259 mg, 1,21 mmol) je dodat mešanom rastvoru 3-[7-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oksietilsulfanil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (222 mg, 0,49 mmol) i ruzatimijum (III) hlorida (2,5 mg, 0,01 mmol) u acetonitrilu (0,30 mL)/karbon tetrahloridu (0,30 mL)/vodi (0,60 mL). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i isprane sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovana organska materija je oprana sa rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-35% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfonil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (202 mg, 85%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 490 (M+H).
Korak E: 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: Smeša 3-[7-[2[terc-butil(dimetil)silil]oksietilsulfonil]-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (111 mg, 0,230 mmol), 3-metoksipropan-1-amina (0,070 mL, 0,68 mmol), 2,2-dimetilpropionske kiseline (2,3 mg, 0,020 mmol), toluena (0,7 mL) i cikloheksana (0,7 mL) je zagrejana do refluksa sa azeotropnim uklanjanjem vode putem Dean-Stark zamke tokom 4 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, rastvarači su ispareni pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (2 mL). Natrijum sulfat (64 mg, 0,45 mmol) i Selectfluor® (211 mg, 0,570 mmol) su sekvencijalno dodati. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, 1 N HCl (0,91 mL, 0,91 mmol) je dodat reakciji. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (68 mg, 73%). LCMS ESI (-) m/z 410 (M-H).
Korak F: 3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((2-hidroksietil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 250): Rastvoru 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (10 mg, 0,020 mmol) u metanolu (0,4 mL) je dodat natrijum borohidrid (1,4 mg, 0,040 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 30 minuta, reakcija je ugašena sa vodom. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-70% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 250 (5 mg, 50%). LCMS ESI (+) m/z 414 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16 (br s, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,62 (d, 1 H), 4,00-4,16 (m, 2 H), 3,30-3,74 (m, 4 H).
Primer 251
[0720]
(S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 251)
[0721]
Korak A: 7-(3,5-difluorofenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 18 koristeći 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 11) umesto 4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ola (Jedinjenje 17). LCMS ESI (+) m/z 354 (M+H).
Korak B: (S)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 251): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 7-(3,5-difluorofenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 392 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,64-6,54 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,64 (d, 3H).
Primer 252
[0722]
(S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 252) Korak A: 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 211 supstituišući metilamin hidrohlorid za rastvor amonijaka u dioksanu u Koraku B. LCMS ESI (+) m/z 230 (M+H).
Korak B: 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 8 supstituišući 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-on za 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku A. LCMS ESI (+) m/z 274 (M+H).
Korak C: (S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 252): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 163 supstituišući 4'-fluoro-7'-metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] za 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid u Koraku A. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,74-5,66 (m, 1H), 5,28 (br s, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H).
Primer 253
[0724]
[0725] (S)-7-((5-cijanopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 253): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 15 supstituišući 7'-(difluorometilsulfonil)-4'-fluoro-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] sa 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamidom, i supstituišući 3-fluoro-5-hidroksibenzonitril za 5-hidroksinikotinonitril u Koraku A. LCMS ESI (+) m/z 368 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,54 (d, 2H), 3,50-3,24 (m, 2H).
Primer 254
[0726]
(S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 254)
[0727]
Korak A: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonil hlorid: Rastvor 3-fluoro-5-(1-okso-7-sulfanilindan-4-il)oksi-benzonitril (0,91 g, 3,0 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je dodat kapanjem suspenziji N-hlorosukcinimid (1,62 g, 12,2 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i 2 M HCl (2 mL) uz održavanje unutrašnje temperature ispod 15°C koristeći ledenu kadu. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata, i zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasol, osušeni, i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio sirov 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonil hlorid, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 366 (M+H).
Korak B: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 211 supstituišući 7-fluoro-3-okso-indan-4-sulfonil hlorid za 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonil hloridom u Koraku B. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H).
Korak C: (S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 254): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-N-metil-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,68-5,56 (m, 1H), 5,05 (br s, 1H), 3,58-3,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H).
Referentni Primer 255
[0728]
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 255)
[0729]
Korak A: 7-nitroindan-1,4-diol: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 17 supstituišući 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-on za 4-hidroksi-7-nitro-indan-1-on u Koraku A. LCMS ESI (-) m/z 194 (M-H).
Korak B: 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 255): Smeša (3-hloro-5-fluoro-fenil)boronske kiseline (670 mg, 3,84 mmol), 4 Å molekularnih sita (1 g), 7-nitroindan-1,4-diola (250 mg, 1,28 mmol) i bakar acetata (233 mg, 1,28 mmol) u nevodenom dihlorometanu (10 mL) je mešana tokom 5 minuta. Trietilamin (0,45 mL, 3,2 mmol) je dodat kapanjem i reakciona smeša je mešana tokom 36 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suvoće. Proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5-25% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 255 (72 mg, 17%). LCMS ESI (-) m/z 322 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).
Primer 256
[0730]
(S)-7-(3,5-Difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 256)
[0731]
Korak A: 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid: Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 15 Koraci A do B supstituišući 7'-(difluorometilsulfonil)-4'-fluoro-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] za 7'-fluorospiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid, i supstituišući 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitril za 3,5-difluorofenol. LCMS ESI (+) m/z 340 (M+H).
Korak B: (S)-7-(3,5-difluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 256):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril za 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 5,72-5,64 (m, 1H), 5,29 (br s, 2H), 3,56-3,34 (m, 2H).
Primer 257
[0732]
[0733] 7-(3,5-Difluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamid (Jedinjenje 257): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 25 supstituišući 3-[2,2-difluoro-7-(2-hidroksietilsulfonil)-1-okso-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril za 7-(3,5-difluorofenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku F. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,55-6,50 (m, 2H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,34 (br s, 2H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H).
Primer 258
[0734]
3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 258)
[0735]
Korak A: Priprema 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfinil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-ona (350 mg, 1,4 mmol) u metanolu (7,0 mL) i vodi (5,6 mL) je tretiran sa OXONE® (430 mg, 0,70 mmol). Rezultujuća suspenzija je zagrejana do 60°C tokom 18 sati. Nakon 6 sati, dodatni deo OXONE® (215 mg, 0,35 mmol) je dodat. Nakon završetka, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL 30% izopropil alkoholom/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja (360 mg, 96%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 267.
Korak B: Priprema N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(trifluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)acetamida: Suspenzija 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfinil)indan-1-ona (60 mg, 0,23 mmol) i 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilpiridina (23,1 mg, 0,11 mmol) u acetonitrilu (0,29mL, 5,63mmol) na -20°C je tretirana sa trifluorometansulfonski anhidrid (57 µL, 0,34 mmol) i držana na -20°C preko noći (čuvanjem u frižideru). Reakciona smeša je zatim izvađena iz frižidera i odmah ugašena dodavanjem 0,5 mL vode. Rezultujućoj smeši je omogućeno da se meša tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-70% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(trifluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)acetamid kao beličasta čvrsta supstanca (33 mg, 48%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 308.
Korak C: Priprema N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida: Rastvor N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(trifluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)acetamida (33 mg, 0,11 mmol) i ruzatimijum(III) hlorida (0,6 mg, 0,0027 mmol) u smeši vode (1,0 mL), ugljenik tetrahlorida (1,0 mL), i acetonitrila (1,0 mL) je tretiran sa natrijum perjodatom (57 mg, 0,27 mmol) i mešan na 60°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog rastvora Na2S2O3. Smeša je mešana tokom 10 minuta i je zatim sipana u 20 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-70% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 58%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 324.
Korak D: Priprema 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida: Rastvor N-((7fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida (20 mg, 0,062 mmol) u metanolu (1,0 mL) na 0°C je tretiran sa natrijum borohidridom (1,2 mg, 0,031 mmol) i mešan na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 0,5 mL vode i 0,5 mL zasićenog vodenog NH4Cl. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirna, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-50% EtOAc/heksan kako bi se dobio 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat kao bela čvrsta supstanca (9,0 mg, 45%) i N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid kao bela čvrsta supstanca (6,7 mg, 33%). Podaci za 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 326;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (dd, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,15 (dt, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02 (s, 3H). Podaci za N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 326;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (dd, 1H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
Korak E: Priprema 3-fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 258): Rastvor 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata (9,0 mg, 0,028 mmol), 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (3,8 mg, 0,028 mmol), i cezijum bikarbonat (5,4 mg, 0,028 mmol) u DMF (0,5 mL) je mešan na 90°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 50 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-25% EtOAc/heksan kako bi se dobio međuproizvod kao derivat acetata: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. Ostatak proizvoda je rastvoren u 0,5 mL acetonitrila i tretiran sa 1,0 mL 22,5% HCl u vodi. Reakciona smeša je ostavljen je da se meša preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 258 kao bela čvrsta supstanca (3,7 mg, 33%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 399;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,18 (dt, 1H), 2,96 (ddd, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H). Vreme zadržavanja = 5,55 minuta (dugačak HPLC postupak).
Primer 259
[0736]
[0737] 3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 259): 3-Fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril je pripremljeno slično kao za Primer 258 Korak E, supstituišući N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamid (pripremljeno u Primeru 258 Korak D) za 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetat. Pročišćavanje međuproizvoda acetata je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-30% EtOAc/heksan: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-25% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 259 kao bela čvrsta supstanca (0,6 mg, 7%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 399;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,78-5,73 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,13 (dt, 1H), 2,87 (ddd, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H). Vreme zadržavanja = 5,27 minuta (dugačak HPLC postupak).
Primer 260
[0738]
[0739] (S)-3-hloro-5-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)piridin 1-oksid (Jedinjenje 260): Rastvor (S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (14 mg, 0,032 mmol) u dihlorometanu (1,0 mL) je tretiran sa 3-hloroperbenzojevom kiselinom (77%, 9,8 mg, 0,040 mmol) i mešan na 45°C tokom 8 sati. Dalji deo 3-hloroperbenzojeve kiseline (77%, 4,9 mg, 0,020 mmol) je dodat i reakciona smeša ostavljen je da se meša tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 20 mL 1:1 smei zasićenog vodenog NaHCO3i zasićenog vodenog Na2S2O3i ekstrakovana sa 3x10 mL 30% izopropil alkoholom/CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtriran, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 50-100% EtOAc/heksan kako bi se kao prinos dobilo Jedinjenje 260 kao bela čvrsta supstanca (8,5 mg, 60%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 446, 448;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 3H).
Referentni Primer 261
[0740]
4-((6,7-Difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 261)
[0741]
Korak A: Priprema 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazola: Smeša 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (151 mg, 0,46 mmol), 6-fluoro-1H-indazol-4-ola (47 mg, 0,31 mmol) i cezijum karbonata (150 mg, 0,77 mmol) u DMF (4 mL) je mešana na 90°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc, oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 60%) kako bi se dobio 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazol (141 mg, 0,31 mmol, kvalitativni prinos). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 459.
Korak B: Priprema 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)-1H-indazola (141 mg, 0,31 mmol) u acetonu (3mL) i vodi (0,5 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran sa koncentrovanim HCl (37%, 0,06 mL, 0,31 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 55°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (0% do 80%) kako bi se kao prinos dobio 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (16 mg, 0,039 mmol, 12% prinos). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 415.
Korak C: Priprema (E, Z)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Rastvoru 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (16 mg, 0,04 mmol) u benzenu (15 mL) je dodat butilamin (0,5 mL) i zatim trifluorosirćetna kiselina (0,1 mL). Reakcija je refluksovan sa uklanjanjem vode sa Dean-Stark zamkom. Nakon oko 1,5 sata, dodatni butilamin (0,5 mL) i trifluorosirćetna kiselina (0,1 mL) su dodati. Reakcija je refluksovan tokom dodatna 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, razređena sa EtOAc, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Sirov proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak D: Priprema 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona i 2,2-difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Smeša (E, Z)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (sirovina iz Koraka C), natrijum sulfata (100 mg) i SelectFluor® (34 mg, 0,1 mmol) u acetonitrilu (4 mL) je mešana na 80°C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, koncentrovani HCl (0,15 mL) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana tokom 20 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, razređena sa EtOAc i vodom. Smeša je oprani sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa fleš hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanom (30%) kako bi se dobili 2,2-difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1 mg, 0,002 mmol, 12% prinos), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 451 i 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (2 mg, 0,004 mmol, 6% prinos), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 469.
Korak E: Priprema 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 261): Rastvoru 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (10 mg, 0,47 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je direktno pročišćena sa preparativnim TLC sa EtOAc/heksanom (60%) kako bi se dobilo Jedinjenje 261 (0,6 mg, 0,001 mmol, 30% prinos). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 471;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 -7,87 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 1H).
Referentni Primer 262
[0742]
[0743] 2,2-Difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 262): Pripremljeno slično kako je opisano u Koraku E za Referentni Primer 261. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 -7,88 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,26 (br s, 1H).
Referentni Primer 263
[0744]
[0745] (S)-4-((1H-Indazol-4-il)oksi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 263): Rastvoru 2,2-difluoro-4-(1H-indazol-4-iloksi)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (43 mg, 0,1 mmol) u dihlorometanu (1,5 mL) na 0°C su dodati trietilamin (55 µL, 0,39 mmol), mravlja kiselina (22 µL, 0,58 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (20 mg, 0,32 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je pročišćena sa preparativnim TLC sa 60% EtOAc/heksanom (60%) praćeno hromatografijom na koloni reverzne faze sa acetonitrilom/vodom (20% do 80%) kako bi se dobilo Jedinjenje 263 (2,5 mg, 0,006 mmol, 6% prinos). Vreme zadržavanja hiralne HPLC: 1,82 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,28 (br s, 1H).
Referentni Primer 264
[0746]
[0747] (S)-2,2-Difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 264): Pripremljeno slično kako je opisano za Jedinjenje 263. Vreme zadržavanja hiralne HPLC: 1,78 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,29 (br s, 1H).
Primer 265
[0748]
Dijastereomer 13-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 265)
[0749]
Korak A: Dijastereomer 1 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Mešanoj smeši 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila (150 mg, 0,36 mmol) i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida (52 mg, 0,43 mmol) u tetrahidrofuranu (3,6 mL), titanijum etoksid (226 µL, 1,08 mmol) je dodat kapanjem na ambijentalnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana preko noći. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, voda je dodata. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i oprane sa EtOAc. Organska faza filtrata je razdvojena, oprana sa rasolom, osušena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio željeni proizvod, koji je dalje pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 Flash, 25+M kolona, 10-95% CH3CN/voda) kako bi se dobio dijastereomer 1 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (74 mg, 40%). LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Korak B: (S)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid: Mešanom rastvoru dijastereomera 1 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (59 mg, 0,11 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je dodat natrijum borohidrid (17 mg, 0,45 mmol) na -78°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 10 minuta i zatim ugašena dodavanjem vode. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (S)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (46 mg, 78%) kao smeša dva dijastereomera. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Korak C: Dijastereomer 1 3-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 265): Mešanom rastvoru (S)-N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida iz Primera 265 Korak B (46 mg, 0,09 mmol) u metanolu (0,6 mL), 4 N HCl u dioksanu (0,44 mL, 1,8 mmol) je dodato na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, i zatim isparena pod redukovanim pritiskom.
Ostatak je rastvoren u EtOAc, opran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-30% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 265 (33 mg, 90%) kao glavni proizvod. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,19 (br s, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 5,44-5,26 (m, 1 H), 4,93 (t, 1 H), 3,40-3,24 (m, 2 H), 1,95 (br s, 2H).
Referentni Primer 266
[0750]
[0751] (S)-2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 266): Pripremljeno slično kao Jedinjenje 263. Vreme zadržavanja hiralne HPLC: 1,81 minuta. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,28 (br s, 1H).
Primer 267
[0752]
[0753] (S)-3-cijano-5-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)piridin 1-oksid (Jedinjenje 267): Pripremljeno slično kao Jedinjenje 260. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 40-90% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 267 kao bež čvrsta supstanca (1,4 mg, 9%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 435;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).
Primer 268
[0754]
Dijastereomer 23-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 268)
[0755]
Korak A: Dijastereomer 2 N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Mešanoj smeši 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-benzonitrila (150 mg, 0,36 mmol) i (R)-(-)-2-Metil-2-propansulfinamida (65 mg, 0,54 mmol) u toluenu (3,6 mL), titanijum etoksid (301 µL, 1,44 mmol) je dodat kapanjem na ambijentalnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana preko noći. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, voda je dodata. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem i oprane sa EtOAc. Organski faza filtrata je razdvojena, oprana sa rasolom, osušena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio dijastereomer 2 N-(4(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (102 mg, 54%) kao manje polarni dijastereomer. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Korak B: Dijastereomer 2 3-((1-amino-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 268): Mešanom rastvoru dijastereomera 2 od N-(4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (102 mg, 0,2 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL), natrijum borohidrid (30 mg, 0,78 mmol) je dodat na ambijentalnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim ugašena dodavanjem vode. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u MeOH (1,3 mL) i 4 N HCl u dioksanu (0,98 mL, 3,9 mmol) je dodat kapanjem reakcionoj smeši na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 30 minuta, i zatim isparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u EtOAc, opran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 268 (15 mg, 18%). LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,25-5,12 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,29-3,18 (m, 1H), 1,73 (br s, 2H).
Primer 269
[0756]
[0757] 3-((2-hloro-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 269): Trimetilsilil trifluorometansulfonat (60 µL, 0,33 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (iz Koraka A, Jedinjenje 231) (100 mg, 0,28 mmol) i trietilamina (46 µL, 0,33 mmol) u dihlorometanu (1,0 mL) pod azotom, i zatim mešan tokom 1,5 sata. N-hlorosukcinimid (44 mg, 0,33 mmol) je dodat odjednom kao čvrsta supstanca i reakciona smeša je mešana do završetka kako je procenjeno pomoću LC-MS (1 sat). Reakciona smeša je ugašena sa vodom, ekstrakovana sa etil acetatom, oprana sa rasolom i osušena preko natrijum sulfata. Ostatak je pročišćen na silika gelu (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo Jedinjenje 269 (54 mg, 0,14 mmol, 42% prinos). LC-MS ESI (+) m/z 398/400 (M+NH4<+>);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,35-7,32 (m, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 3,97-3,78 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H).
Primer 270
[0758]
[0759] 3-(((1S)-2-hloro-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 270): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 163. Jedinjenje 270 je izolovano kao nerazdvojiva smeša dijastereomera. ESI (+) m/z 417/419 (M+NH4<+>);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,91 (m, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 5,80-5,78 (m, 0,5 H), 5,65-5,61 (m, 0,5 H), 3,81-3,55 (m, 3,5 H), 3,25 (s, 1,5 H), 3,24 (s, 1,5 H).
Primer 271
[0761] 3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 271): Izolovan kao manji proizvod pripreme za Jedinjenje 231, Korak B. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4<+>);<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 5,62-5,56 (m, 1 H), 5,44-5,29 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,49-3,35 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,17-3,06 (m, 1 H).
Primer 272
[0762]
3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 272)
[0763]
Korak A: 3-Fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril: 3-hloroperbenzojeva kiselina (734 mg, 3,19 mmol) je dodata ledeno hladnom rastvoru 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (1000 mg, 3,19 mmol) (Primer 163) u dihlorometanu (30 mL). Nakon 5 minuta, reakciona smeša je razređena sa DCM i oprani je sa 2 dela smeša zasićenih vodenig NaHCO3/Na2S2O3, rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (1030 mg, 3,13 mmol, 98% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. (ES-API-pos) [M+H] = 330.
Korak B: (E, Z)-3-Fluoro-5-[1-(3-metoksipropilimino)-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksi-benzonitril: Pivalinska kiselina (64 mg, 0,63 mmol) je dodata suspenziji 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (1030 mg, 3,13 mmol) i 3-metoksipropilamina (1,6 mL, 15,6 mmol) u toluenu (30 mL) i cikloheksanu (20 mL). Smeša je zagrejana do refluksa sa prikačenom Dean-Stark zamkom. Nakon 5 sati, reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen kakav jeste.
Korak C: 3-(2,2-Difluoro-7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (2769 mg, 7,82 mmol) je dodat rastvoru sirovog (E, Z)-3-fluoro-5-[1-(3-metoksipropilimino)-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (1252 mg, 3,13mmol) u acetonitrilu (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 70°C. Nakon 1 sata, ohlađena reakciona smeša je tretirana sa 1M HCl (9,38 mL, 9,38 mmol), mešana tokom 15 minuta, i isparena. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc sloj je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 50 g SNAP koloni sa 30% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (430 mg, 1,18 mmol, 38% prinos). (ES-API-pos) [M+H] =366.
Korak D: 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfinil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 272):
RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,2 mg, 0,01 mmol) je dodato azotom poprskanom, ledeno hladnom rastvoru 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfinil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila (108 mg, 0,27 mmol), mravlje kiseline (0,04 mL, 1,09 mmol), i trietilamina (0,1 mL, 0,68 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Boca je zapečaćena i držana u 4°C frižideru preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g ultra SNAP koloni sa 60% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 272 (85 mg, 0,23 mmol, 85% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,80 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 3,49-3,27 (m, 2H), 2,93 (s, 3H). (ES-API-pos) [M+1] = 368.
Primer 273
[0764]
3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 273)
[0765]
Korak A: 7-jodo-4-metoksi-indan-1-on: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) (1970 mg, 5,6 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru joda (1721 mg, 6,8 mmol) u acetonitrilu (100 mL). Rezultujući rastvor je mešan na 0°C tokom nekoliko minuta, zatim je dodat 4-metoksiindanon (1000 mg, 6,17 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 3 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razređenog vodenog natrijum tiosulfata. EtOAc je opran sa zasićenim vodenim natrijum tiosulfatom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 7-jodo-4-metoksi-indan-1-on (1310 mg, 4,6 mmol, 74% prinos). (ES-API-pos) [M+H] = 289.
Korak B: 4-hidroksi-7-jodo-indan-1-on: Trimetilamonijum hlorid (1260 mg, 13,2 mmol) je dodat ledeno hladnoj suspenziji aluminijum hlorida (3638 mg, 27,3 mmol) u DCM (10 mL). Ovaj žuta suspenzija je mešana u ledu. Nakon 3 sata zagrevanja polako do sobne temperature, rezultujuća tečnost je dodata rastvoru 7-jodo-4-metoksi-indan-1-ona (1310 mg, 4,55 mmol) u DCM (40 mL). Reakciona smeša je dobila tambo braon boju. Boca je zagrejana do 50°C preko noći. Smeša je pipetirana u 40 mL 1M HCl sa mešanjen. Braonkasta suspenzija je ekstrakovana sa dva dela EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se kao prinos dobio 4-hidroksi-7-jodo-indan-1-on (1260 mg, 4,6 mmol, kvantitativni prinos). (ES-API-neg) [M-H] = 273.
Korak C: 7-jodoindan-1,4-diol: Natrijum borohidrid (345 mg, 9,1 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 4-hidroksi-7-jodo-indan-1-ona (1250 mg, 4,6 mmol) u metanolu (100 mL). Dodatni natrijum borohidrid je dodat dok LC/MS nije pokazao završenu redukciju. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog HCl. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 7-jodoindan-1,4-diol (1230 mg, 4,5 mmol, 98% prinos). (ES-API-neg) [M-H] = 275, 311.
Korak D: 3-Fluoro-5-(1-hidroksi-7-jodo-indan-4-il)oksi-benzonitril: Kalijum karbonat (300 mg, 2,2 mmol) je dodat bočici koja sadrži rastvor 7-jodoindan-1,4-diola (200 mg, 0,72 mmol) i 3,5-difluorobenzonitrila (151 mg, 1,1 mmol) u DMF (5 mL). Zapečaćena bočica je zagrejana preko noći na 110°C. Ohlađena reakciona smeša je tretirana sa razređenim vodenim NaCl i ekstrakovana sa 2 dela EtOAc. EtOAc je opran sa 2 dela rasola, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksanom kako bi se dobio 3-fluoro-5-(1-hidroksi-7-jodo-indan-4-il)oksi-benzonitril (180 mg, 0,46 mmol, 63% prinos). (ES-API-pos) [M+H] = 378.
Korak E: 3-Fluoro-5-(7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril: Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0,45 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-5-(1-hidroksi-7-jodo-indan-4-il)oksi-benzonitrila (180 mg, 0,46 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon 15 minuta, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vodenog natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog NaHCO3. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 3-fluoro-5-(7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (170 mg, 0,43 mmol, 95% prinos) kao bezbojni film. (ES-API-pos) [M+H] = 394.
Korak F: (E, Z)-3-Fluoro-5-[7-jodo-1-(3-metoksipropilimino)indan-4-il]oksi-benzonitril: Pivalinska kiselina (8,83 mg, 0,090 mmol) je dodata suspenziji 3-fluoro-5-(7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (170 mg, 0,430 mmol) i 3-metoksipropilamina (0,22 mL, 2,16 mmol) u toluenu (10 mL) i cikloheksanu (5 mL). Smeša je zagrejana do refluksa preko noći sa prikačenom Dean-Stark zamkom. Reakciona smeša je isparena i ostatak je korišćen takav kakav jeste u sledećem koraku.
Korak G: 3-(2,2-Difluoro-7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: Rastvor 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborata) (381 mg, 1,1 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je tretiran sa natrijum sulfatom (122 mg, 0,86 mmol) i zagrejan do 70°C. Ovome je dodat kapanjem rastvor sirovog (E, Z)-3-fluoro-5-[7-jodo-1-(3-metoksipropilimino)indan-4-il]oksi-benzonitrila (200 mg, 0,43 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Nakon 1 sata, ohlađena reakciona smeša je tretirana sa 1M HCl (1,29 mL, 1,29 mmol) i mešana tokom 10 minuta na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g ultra SNAP koloni sa 5% do 50% EtOAc:DCM kako bi se dobio 3-(2,2-difluoro-7-jodo-1-oksoindan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (73 mg, 0,17 mmol, 39% prinos). (ES-API-pos) [M+H] = 430.
Korak H: 3-[2,2-Difluoro-1-okso-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: Metil 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetat (0,089 mL, 0,7 mmol) je dodat bočici (opremljenoj sa balonom napunjenim sa azotom) koja sadrži 3-(2,2-difluoro-7-jodo-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (60 mg, 0,14 mmol) i bakar(I) jodid (53 mg, 0,28 mmol) u DMF (3 mL). Zapečaćena bočica je zagrejana do 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razređenog vodenog NaCl. EtOAc je opran sa 2 dela rasola, osušeni preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g ultraSNAP koloni sa 5% do 50% EtOAc:heksanom kako bi se dobio 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (29 mg, 0,078 mmol, 56% prinos). (ES-API-pos) [M+H] = 372.
Korak I: 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 273): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,0082 mmol) je dodat azotom poprskanom ledeno hladnom rastvoru 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (29 mg, 0,078 mmol), mravlje kiseline (0,0117 mL, 0,31 mmol), i trietilamina (0,027 mL, 0,195 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Boca je zapečaćena i držana u 4°C frižideru preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g ultraSNAP koloni sa 5% do 60% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobilo Jedinjenje 273 (25 mg, 0,066 mmol, 85% prinos) u 98% e.e. pomoću hiralne HPLC analiza.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 5,29 (d, 1H), 3,51-3,28 (m, 2H), 2,76 (br s, 1H). M/z (ES-API-neg) [M+format-H] = 418.
Primeri 274 i 275
[0766]
[0767] Izomer 1 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 274) i izomer 2 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 275)
Korak A: Priprema (N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida: 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril je pripremljen slično kao za Primere 272 i 59. Rastvor 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila( (620 mg, 1,87 mmol), bis(terc-butilkarboniloksi)jodobenzena (1140 mg, 2,8 mmol), magnezijum oksida (302 mg, 7,48 mmol), i cijanamida (157 mg, 3,74 mmol) u dihlorometanu (25 mL) je tretiran sa bis[rodijum(α,α,α',α'-tetrametil-1,3-benzendipropionskom kiselinom)] (14,3 mg, 0,019 mmol). Posuda je zapečaćena i ostavljena je da se meša na 25°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana, i korišćena bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 372.
Korak B: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor (N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida (691 mg, 1,87 mmol) i ruzatimijum(III) hlorida (9,7 mg, 0,047 mmol) u smeši vode (18,6 mL), ugljenik tetrahlorida (18,6 mL), i acetonitrila (18,6 mL) je tretiran sa natrijum perjodatom (1,19 g, 5,58 mmol) i mešan na 25°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem 20 mL zasićenog Na2S2O3rastvora. Smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim sipana u 40 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 30 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-55% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (630 mg, 87%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 388.
Korak C: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (94 mg, 0,24 mmol) u dihlorometanu (4,9 mL) na 25°C je tretiran sa trifluorosirćetnim anhidrido (0,10 mL, 0,73 mmol) i mešan preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom i rezultujuća čvrsta supstanca je korišćena bez daljeg pročišćavanja nakon sušenja tokom 1 sata pod visokim vakuumom. LCMS ESI (-) (M-H) m/z 457.
Korak D: Priprema (E, Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida (110 mg, 0,24 mmol) i 2,2-dimetilpropionske kiseline (4,9 mg, 0,048 mmol) u smeši toluena (2,4 mL) i cikloheksana (2,4 mL) je tretiran sa 3-metoksipropan-1-aminom (74 µL, 0,72 mmol). Reakciona posuda je opremljena sa Hickman cevi i refluks kondenzatorom i zagrejana do 104°C tokom 2,5 sata. LCMS analiza je postignuta uzimanjem alikvota reakcione smeše i njegovim dodavanjem rastvoru MeOH koji sadrži višak NaBH4. LCMS je indikovao formiranje amina putem redukcije imina. Nakon završetka, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 436.
Korak E: Priprema 3-((2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor (E, Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (104 mg, 0,24 mmol) i natrijum sulfata (85 mg, 0,60 mmol) u acetonitrilu (2,4 mL) je tretiran sa 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan ditetrafluoroboratom (213 mg, 0,60 mmol) i mešan na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je tretirana sa 1 mL 10% vodenog rastvora HCl i mešana tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-65% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-((2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril kao bež čvrsta supstanca (21 mg, 21%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
Korak F: Priprema 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-((2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (20,5 mg, 0,052 mmol) u dihlorometanu (2,1 mL) je ohlađen do 0°C i prskan sa azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (5,8 µL, 0,15 mmol) i trietilamin (14,3 µL, 0,10 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,0 mg, 3 mol%) je dodat reakcionoj smeši pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je zapečaćena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 3 x 15 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-55% EtOAc/heksan kako bi se dobila dva izomera.
[0768] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 274): 3,7 mg (18% prinos); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,28 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,57-3,34 (m, 2H), 3,20 (br d, 1H).
[0769] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 275): 8,4 mg (41% prinos); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,39 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,42 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 3,62-3,38 (m, 2H), 3,33 (br s, 1H).
Primer 276 i 277
[0770]
Izomer 1 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 276) i izomer 2 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 277)
[0771]
Korak A: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fluoromety)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (103 mg, 0,27 mmol) u acetonitrilu (3,0 mL) je tretiran sa Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) i zagrejan do 84°C tokom 3 sata. Dodatni deo Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana tokom dodatna 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-55% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (51 mg, 47%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 406.
Korak B: Priprema N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (50,6 mg, 0,125 mmol) u dihlorometanu (4,0 mL) je ohlađen do 0°C i prskan sa azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (14,1 µL, 0,375 mmol) i trietilamin (34,6 µL, 0,250 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,4 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je zapečaćena i držana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 3x15 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 15-55% EtOAc/heksan (25 g Biotage Ultra) dalo je dva izomera.
[0772] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 276): 5,8 mg (11% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,46 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,55-5,37 (m, 1H), 3,43-3,18 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H).
[0773] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 277): 7,8 mg (15% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,58 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 5,75-5,69 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,56-5,39 (m, 1H), 3,45-3,22 (m, 2H), 3,12 (t, 1H).
Referentni Primer 278
[0774]
terc-butil (cis-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (Jedinjenje 278)
Korak A: Priprema 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Diaril eter početni materijal, 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan], je pripremljen slično kao za Primer 212, Koraci A-B, supstituišući 3-bromo-5-fluorofenol za 4-fluorofenol. Rastvor 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-7'-(trifluorometilsulfonil)spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (930 mg, 1,87 mmol) i N-bromosukcinimida (399 mg, 2,24 mmol) u ugljenik tetrahloridu (12,5 mL) je prskan sa azotom tokom 5 minuta i tretiran sa benzoil peroksidom (91 mg, 0,37 mmol). Reakciona posuda je opremljena sa refluks kondenzatorom. Kondenzator je ispran sa azotom tokom 5 minuta. Posuda je zatim zapečaćena, smeštena pod atmosferu azota i mešana na 88°C tokom 1 dana. Dodatni deo benzoil peroksida (91 mg, 0,37 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana tokom dodatnog dana. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1 M NaOH i ekstrakovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-70% CH2Cl2/heksan kako bi se dobio 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan] (448 mg, 42%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 575, 577, 579.
Korak B: Priprema 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Rastvor 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (448 mg, 0,78 mmol) u DMF (4,0 mL) na 25°C je tretiran sa natrijum azidom (50,6 mg, 0,78 mmol) i mešan na 25°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u 40 mL vode i ekstrakovana sa 3x15 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Ostatak je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) (M-N2+H) m/z: 510, 512.
Korak C: Priprema 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-amina: Rastvor 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (675 mg, 1,25mmol) u smeši tetrahidrofurana (6,0 mL) i vode (0,4 mL) na 25°C je tretiran sa rastvorom trimetilfosfina (∼1,0 M u THF, 1,5 mL, 1,5 mmol) i mešan tokom 30 minuta. Evolucija gasa je primećena tokom ovog vremena. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Rezultujući ostatak je osušen pod visokim vakuumom preko noći. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 1-9% MeOH/CH2Cl2+ 1% NH4OH kako bi se dobio 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-amin (630 mg, 98%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 512,514.
Korak D: Priprema terc-butil (4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-il)karbamata: Rastvor 4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-amina (65 mg, 0,13 mmol) u dihlorometanu (2,0 mL) na 25°C je tretiran sa di-terc-butil pirokarbonatom (30,5 mg, 0,14 mmol) i mešan preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak proizvoda je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 610, 612.
Korak E: Priprema terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-okso-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata: U cevi pod pritiskom, uzorak terc-butil (4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-il)karbamata (77 mg, 0,13 mmol) je rastvoren u smeši sirćetne kiselina (1,0 mL), tetrahidrofurana (0,5 mL), i vode (0,5 mL). Reakciona smeša je zapečaćena i zagrejana do 80°C tokom 14 sati. LCMS analiza ukazuje na relativno čistu reakciju sa formiranjem željenog proizvod, nereagovanim početnim materijalom, i dominantnim odgovarajućim Boc materijalima kojima je uklonjena zaštita. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostali ostatak je sipan u 20 mL zasićenog NaHCO3i ekstrakovan sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Ostatak je rastvoren u 3 mL CH2Cl2i tretiran sa di-terc-butil pirokarbonatom (13,8 mg, 0,063 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-okso-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (50 mg, 70%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 566, 568.
Korak F: Priprema terc-butil (cis-7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata: Rastvor terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-okso-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (50 mg, 0,088 mmol) u metanolu (2,0 mL) na 25°C je tretiran sa natrijum borohidridom (3,3 mg, 0,088 mmol) i mešan na 25°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 0,5 mL vodenog zasićenog NH4Cl i mešana tokom 5 minuta. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL vode i ekstrakovana sa 3x10 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio terc-butil (cis-7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (25 mg, 50%) kao bistar čvrsti film. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 568, 570.
Korak G: Priprema terc-butil (cis-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (Jedinjenje 278): Rastvor terc-butil (cis-7-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (20,5 mg, 0,036 mmol) i cink cijanida (4,6 mg, 0,04 mmol) u DMF (0,36 mL) je prskan sa azotom tokom 3 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana sekvencijalno sa dihloro[1;1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorometan aduktom (2,9 mg, 10 mol%) i cink praškom (2,8 mg, 0,043 mmol) pod neprekidnim tokom azota. Posuda je zapečaćena i zagrejana do 110°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-30% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 278 kao bela čvrsta supstanca (13,4 mg, 72%). LCMS ESI (-) (M+Cl-) m/z: 551, 553;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 5,12 (br d, 1H), 3,33 (br s, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,35 (s, 9H).
Referentni Primer 279
[0776]
[0777] 3-((cis-3-amino-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 279): Rastvor terc-butil (cis-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (10,5 mg, 0,020 mmol) u dihlorometanu (0,5 mL) na 25°C je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,5 mL) i mešan na 25°C tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 3 x 10 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće kako bi se dobilo Jedinjenje 279 (6,5 mg, 77%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 417;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,16 (dt, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,35-1,95 (m, 4H).
Referentni Primeri 280 i 281
[0778]
4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 280) i (1R,3S)-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(hidroksimetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 281)
[0779]
Korak A: Priprema 3,7-dibromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: Rastvor 7'-bromo-4'-fluoro-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indana] (2,55 g, 9,34 mmol) i AIBN (23 mg, 0,14 mmol) u ugljenik tetrahloridu (65 mL) je tretiran sa N-bromosukcinimidom (1,99 g, 11,2 mmol). Rezultujuća smeša je prskana sa azotom tokom 5 minuta. Reakciona posuda je zapečaćena i zagrejana do 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 50 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 30 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (dd, 1H), 6,98 (dt, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,47-4,33 (m, 2H), 4,19-4,08 (m, 2H), 2,91-2,88 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H).
Korak B: Priprema 7-bromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-karbonitrila: Rastvor 3,7-dibromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana] (3,27 g, 9,3 mmol) u DMF (9,3 mL) je tretiran sa natrijum cijanidom (501 mg, 10,2 mmol) i mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 150 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 50 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-40% EtOAc/heksan kako bi se dobio 7-bromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-karbonitril (750 mg, 27%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 298, 300.
Korak C: Priprema 4-bromo-7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksilne kiseline: Rastvor 7-bromo-4-fluoro-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-3-karbonitrila (166 mg, 0,56 mmol) u 1,4-dioksanu (2,5 mL) je tretiran sa koncentrovanim vodenim rastvorom HCl (1,9 mL) i mešan na 105°C tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Preostala reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 15 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 273, 275.
Korak D: Priprema cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Rastvor 4-bromo-7-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksilne kiseline (581 mg, 2,1 mmol) u tetrahidrofuranu (10,6 mL) je tretiran sa boran dimetil sulfid kompleksom (504 µL, 5,3 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena i dodatni deo boran dimetil sulfid kompleksa (504 µL, 5,3 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena pažljivim dodavanjem vode kapanjem. Nakon što je penušanje prestalo, reakciona smeša je sipana u 20 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 4 x 10 mL 30% izopropil alkohol u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 15-80% EtOAc/heksan kako bi se dobio cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (210 mg, 38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,00 (d, 1H).
Korak E: Priprema cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Rastvor cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (195 mg, 0,75 mmol) i paladijum diacetata (5,0 mg, 0,022 mmol) i (R)-Josiphos (12,3 mg, 0,022 mmol) u 1,2-dimetoksietan (2,0 mL) je prskan sa azotom tokom 3 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana sa natrijum tiometoksidom (78,5 mg, 1,12 mmol) pod neprekidnim tokom azota. Posuda je zapečaćena i zagrejana do 110°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 18%). LCMS ESI (+) (M+Na) m/z 251.
Korak F: Priprema cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Rastvor cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 0,13 mmol) u dihlorometanu (2,7 mL) na 25°C je tretiran sa 3-hloroperbenzojeva kiselina (82 mg, 0,33 mmol) i mešana na 25°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL 1M vodeni NaOH rastvor i ekstrakovana sa 3 x 10 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 40-100% EtOAc/heksan kako bi se dobio cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (23 mg, 66%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 261.
Korak G: Priprema 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 280) i cis-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(hidroksimetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 281): Rastvor cis-4-fluoro-3-(hidroksimetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (23 mg, 0,089 mmol) i 3-hloro-5-fluorofenola (13 mg, 0,089 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (0,9 mL) je tretiran sa cezijum bikarbonatom (21 mg, 0,11 mmol) i mešan na 145°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 30-100% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 280 kao bela čvrsta supstanca (1,3 mg, 4%) Jedinjenje 281 kao tanak film (3,2 mg, 9%).
[0780] Podaci za 4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 280):
LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 369, 371;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1H), 6,98 (ddd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,74 (dt, 1H), 5,97 (t, 1H), 5,68 (dt, 1H), 5,41 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H).
[0781] Podaci za cis-4-(3-hloro-5-fluorofenoksi)-3-(hidroksimetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 281): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 387, 389;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,70 (dt, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,24-4,06 (br m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,69 (ddd, 1H), 2,66-2,48 (br m, 1H), 2,12 (d, 1H).
Primeri 282 i 283
[0782]
[0783] Izomer 1 N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 282) i izomer 2 N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 283): Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (85 mg, 0,22 mmol) u dihlorometanu (2,2 mL) je ohlađen do 0°C i prskan sa azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (25 µL, 0,66 mmol) i trietilamin (31 µL, 0,44 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (4,2 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je zapečaćena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 3x15 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-45% EtOAc/CH2Cl2kako bi se dobila dva izomera.
[0784] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 282): 17,9 mg (21%); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,75 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H), 3,17 (dt, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H).
[0785] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 283): 14 mg (16%); HPLC Vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,69 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,15 (ddd, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,89 (ddd, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Primer 284
[0786]
N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (Jedinjenje 284)
[0787]
Korak A: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)metansulfonamida: 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril je pripremljen slično kao za Primere 272 i 59. Rastvor 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (106 mg, 0,32 mmol), bis(terc-butilkarboniloksi)jodobenzena (196 mg, 0,48 mmol), magnezijum oksida (52 mg, 1,28 mmol), i metansulfonamida (61 mg, 0,64 mmol) u dihlorometanu (3,0 mL) je tretiran sa bis[rodijum(α, α, α', α'-tetrametil-1,3-benzendipropionskom kiselinom)] (12 mg, 5 mol%). Posuda je zapečaćena i mešana na 25°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana, i korišćena bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 425.
Korak B: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfanilidin)metansulfonamida: Rastvor N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)metansulfonamida (170mg, 0,4 mmol) i ruzatimijum(III) hlorida (2,1 mg, 0,01 mmol) u smeši vode (2,0 mL), ugljenik tetrahlorida (2,0 mL), i acetonitrila (2,0 mL) je tretiran sa natrijum perjodatom (257 mg, 1,2 mmol) i mešan na 60°C za preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog rastvora Na2S2O3. Smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim sipana u 20 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-65% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (110 mg, 62%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 441.
Korak C: Priprema (E, Z)-N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-((3-metoksipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamida: Izvedeno slično kako je opisano za Korak D Primera 274, uz izuzetak da su korišćen 1,5 ekvivalenta od 3-metoksipropil amina. LCMS analiza je postignuta uzimanjem alikvota reakcione smeše i njegovim dodavanjem rastvoru MeOH koji sadrži višak NaBH4. LCMS je indikovao formiranje amina putem redukcije imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 514.
Korak D: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamida: Izvedeno slično kako je opisano za Korak E Primera 274. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 25-55% EtOAc/heksan kako bi se dobio N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (54 mg, 47%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477.
Korak E: Priprema N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)metansulfonamid (Jedinjenje 284): Izvedeno slično kako je opisano za Korak F Primera 274. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-55% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 284 kao tanak film (24 mg, 44%). HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,82 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 479;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
Primeri 285 i 286
[0788]
Izomer 1 N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 285) i izomer 2 N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 286)
[0789] Priprema N-(((S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Male količine dva izomera su izolovane tokom pročišćavanja iz Primera 275, Korak B.
[0790] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 285): 1,1 mg (2% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,91 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,64-3,45 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H).
[0791] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 286): 1,0 mg (2% prinos); HPLC vreme zadržavanja (dugačak postupak) = 4,89 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,65-5,59 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H).
Primer 287
[0792]
[0793] 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 287): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 163 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril sa 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril u Koraku D. LCMS ESI (-) m/z 392 (M+ HCO2-);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,71-5,67 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Primer 288
[0794]
3-[(1R)-3,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 288)
[0795]
Korak A: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (1,05 g, 3,0 mmol) u DCM (29 mL) su dodati 4-(dimetilamino)piridin (0,369 g, 3,0 mmol) i trietilamin (0,84 mL, 6,1 mmol). Acetil hlorid (0,43 mL, 6,1 mmol) je dodat kapanjem na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata.
Reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,72 g, 61%). LCMS ESI (-) m/z 434 (M+ HCO2-).
Korak B: [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (720 mg, 1,85 mmol) u ugljenik tetrahloridu (18 mL) je dodat N-bromosukcinimid (362 mg, 2,0 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (3 mg, 0,02 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (10-40% EtOAc/heksani) kako bi se dobio [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (514 mg, 59%) i 1: 2 smeša (1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata i [(1R,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (360 mg, 41%). LCMS ESI (-) m/z: 512, 514 (M+ HCO2-).
Korak C: [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (423 mg, 0,9 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) i vodi (2 mL) je dodat srebro karbonat (374 mg, 1,35 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša je razređena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je opran sa vodom i rasolom, osušen i koncentrovan. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2-).
Korak D: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-3-okso-indan-1-il] acetat: Mešanom rastvoru [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (366 mg, 0,9 mmol) u DCM (9 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (574 mg, 1,35 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je pročišćena fleš hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-3-okso-indan-1-il] acetat (320 mg, 88%). LCMS ESI (-) m/z 402 (M-H).
Korak E: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Plastičnoj cevi koja sadrži [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-3-okso-indan-1-il] acetat (109 mg, 0,27 mmol) i DCM (1,2 mL) je dodat 4-(terc-butil)-2,6-dimetilfenil sumpor trifluorid (115 mg, 0,46 mmol) pod azotom. Vodonik fluorid piridin (70%, 0,02 mL, 0,27 mmol) je dodat, i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u EtOAc, opran sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat (97 mg, 84%). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Korak F: [(1R)-3,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 288):
Mešanom rastvoru [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (97 mg, 0,23 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) je dodat 0,5 N LiOH rastvor (0,68 mL, 0,34 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-70% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 288 (75 mg, 86%). LCMS ESI (-) m/z 428 (M+ HCO2-);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19 (brs, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 1H).
Primer 289
[0796]
3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 289)
[0797]
Korak A: [(1S,2R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-[(1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (2,00 g, 5,47 mmol) u DCM (27 mL) su dodati 4-(dimetilamino)piridin (0,2 g, 1,64 mmol) i trietilamin (1,53 mL, 10,9 mmol). Sirćetni anhidrid (1,00 mL, 10,9 mmol) je dodat kapanjem na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (1,95 g, 87%). LCMS ESI (+) m/z 408 (M+H).
Korak B: [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat i [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru [(1S,2R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (1,95 g, 4,79 mmol) u 1,2-dihloroetanu (24 mL) je dodat N-bromosukcinimid (0,94 g, 5,27 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (8 mg, 0,05 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (20-30% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (1,52 g, 65%). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H). Dalje eluiranje sa 30-50% EtOAc/heksan dalo je polarniji proizvod [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,583 g, 25%). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H).
Korak C: [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Kombinovanoj smeši [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata i [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata pripremljenoj u Koraku B (2,05 g, 4,22 mmol) su dodati 1,2-dimetoksietan (28 mL) i voda (0,050 mL) praćeni sa srebro perhlorat hidratom (1,42 g, 6,32 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je opran sa vodom i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50%) kako bi se dobio [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,416 g, 23%) kao manje polarni proizvod. LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4<+>). Dalje eluiranje sa 60% EtOAc/heksanom dalo je [(1S,2R,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,58 g, 32%). LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4<+>).
Korak D: [(1S,2S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-phhenoksi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (416 mg, 0,98 mmol) u DCM (10 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,26 mL, 2,0 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 15 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (310 mg, 74%). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Korak E: 3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 289): Pripremljeno kako je opisano u Primeru 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,2S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetatom. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,09-5,91 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 5,25-5,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95 (d, 1H).
Primer 290
[0798]
[0799] 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 290):
Pripremljeno kako je opisano u Primeru 165 koristeći 3-[2,2-difluoro-1-okso-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril umesto 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitrila u Koraku A. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,65-3,41 (m, 2H).
Referentni Primer 291
[0800]
3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroksietilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 291)
[0801]
Korak A: 3-[(1S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila: Mešanom rastvoru 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (18 mg, 0,04 mmol) i 2-[terc-butil(dimetil)silil]oksiacetaldehida (36 mg, 0,21 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,4 mL) je dodat NaB(OAc)3H (306 mg, 1,44 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je podeljeni između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[(1S)-1-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oksietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (7 mg, 29%). LCMS ESI (+) m/z 595 (M+H).
Korak B: 3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroksietilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitril (Jedinjenje 291): Smeša 3-[(1S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitrila (7 mg, 0,01 mmol) u DCM (0,2 mL) je tretirana sa 5 N HCl u izopropanolu (0,07 mL, 0,35 mmol) tokom 1 sata. Rastvarač je isparen. Ostatak je uzet u EtOAc, opran sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 291 (5 mg, 88%). LCMS ESI (+) m/z 481 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,77-3,52 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
Primer 292
[0802]
3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 292)
[0803]
Korak A: [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat i [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat: Mešanom rastvoru [(1S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (1,0 g, 2,35 mmol) u DCE (24 mL) su dodati N-bromosukcinimid (0,46 g, 2,59 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (4 mg, 0,02 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Sirov proizvod je rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (11 mL) i vodi (0,11 mL). srebro perhlorat hidrat (0,35 g, 1,55 mmol) je dodato. Reakciona smeša je zagrejana do 70°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je opran sa vodom i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (39 mg, 9% prinos) kao manje polarni proizvod. LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH4<+>). Dalje eluiranje dalo je [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (80 mg, 18%). LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH4<+>).
Korak B: [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Pripremljeno kako je opisano u Primeru 289 Korak D supstituišući [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat za [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
Korak C: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila: Pripremljeno kako je opisano u Primeru 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4<+>);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14-8,11 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,91-5,75 (m, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
Alternativna sinteza 1 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (Jedinjenje 292)
[0804]
Korak A: 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril: Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (1,0 g, 2,48 mmol) i trietilamina (2,07 mL, 14,9 mmol) u DCM (24,8 mL) je dodat kapanjem [tercbutil(dimetil)silil] trifluorometansulfonat (0,85 mL, 3,7 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciji je omogućeno joj da se zagreje do ambijentalne temperature i meša preko noći. Reakcija je razređena sa EtOAc, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i rasolom, osušena i koncentrovana. Sirovina je rastvoren u acetonitrilu (25 mL). Selectfluor® (1,14 g, 3,2 mmol) je dodat reakcionoj smeši. Reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u DCM, opran sa vodom i rasolom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan do suvoće. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitril (0,81 g, 78%). LCMS ESI (+) m/z 422 (M+H).
Korak B: 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-5-fluorobenzonitril: Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (455 mg, 1,08 mmol) i trietilamina (0,90 mL, 6,5 mmol) u DCM (11 mL) je dodat kapanjem [terc-butil(dimetil)silil] trifluorometansulfonat (0,37 mL, 1,6 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciji je omogućeno joj je da se zagreje do ambijentalne temperature i meša preko noći. Reakcija je razređena sa EtOAc, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i rasolom, osušena i koncentrovana. Sirovina je rastvorena u acetonitrilu (11 mL). Selectfluor® (612 mg, 1,73 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je isparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je uzet u DCM, opran sa vodom i rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-5-fluorobenzonitril (337 mg, 71%). LCMS ESI (+) m/z 440 (M+H).
Korak C: 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroksi-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-5-fluorobenzonitrila: Mravlja kiselina (0,087 mL, 2,3 mmol) je dodata polako rastvoru trietilamin (0,21 mL, 1,5 mmol) u DCM (8 mL) na 0°C. 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (337 mg, 0,77 mmol) je zatim dodat praćen dodavanjem RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) pod azotom. Boca je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je razređena sa DCM, oprani sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroksi-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (335 mg, 99%). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
Korak D: 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksibenzonitril: Mešanom rastvoru 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroksi-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (285 mg, 0,650 mmol) u DCM (6 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,17 mL, 1,3 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitril (248 mg, 87%). LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
Korak E: 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksi-benzonitril: Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il]oksi-benzonitrila (286 mg, 0,65 mmol) u DCM (6 mL) je dodata 70% perhlorna kiselina (2 mL). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakcija je razređena sa EtOAc, oprana sa vodom, zasićenim vodeni NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-60% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksibenzonitril (145 mg, 56%). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
Korak F: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 292): Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksi-benzonitrila (144 mg, 0,36 mmol) u DCM (3,6 mL) je dodata mravlja kiselina (0,041 mL, 1,1 mmol) praćena sa trietilaminom (0,1 mL, 0,72 mmol). Reakciona smeša je isprana sa azotom. RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg) je dodat pod azotom. Reakciona bočica je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Rastvarači su ispareni. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 292 (92 mg, 64%).
Alternativna sinteza 2 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitrila (Jedinjenje 292)
[0805]
Korak A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-benzonitril: Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonil-3'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksi-benzonitrila (500 mg, 1,24 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat 4N HCl (3,1 mL, 12 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Korak B: 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril: Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (sirov proizvod iz Koraka A, 445 mg, 1,24 mmol) u acetonitrilu (12 mL) na 25°C je dodat nevodeni natrijum karbonat (289 mg, 2,72 mmol) pod azotom. Selectfluor® (965 mg, 2,72 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-5-fluorobenzonitril (230 mg, 47%). LCMS ESI (+) m/z 396 (M+H).
Korak C: 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril: Mravlja kiselina (0,049 mL, 1,3 mmol) je dodata polako rastvoru trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) u DCM (4 mL) na 0°C. 3-(2,2-Difluoro-7-metilsulfonil-1,3-diokso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril (170 mg, 0,43 mmol) je zatim dodat praćen dodavanjem RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) pod azotom. Boca je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (70 mg, 41%) i 3-[(1S,3R)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (65 mg, 38%). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
Korak D: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 292): Mešanom rastvoru 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluorobenzonitrila (70 mg, 0,18 mmol) u DCM (2 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,058 mL, 0,44 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do -20°C i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 292 (31 mg, 44%).
Primer 293
[0806]
[0807] 3-fluoro-5-[(1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 293): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 292 Koraci B do C supstituišući [(1S,3S)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat u Koraku B. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4<+>);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10-8,07 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,07-5,90 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
Primer 294
[0808]
[0809] 3-[(1S,2S,3S)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 294):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 289 supstituišući [(1S,2R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,2R,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09-8,06 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,30-6,12 (m, 1H), 5,96-5,89 (m, 1H), 5,46-5,27 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 3H).
Primer 295
3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 295)
[0811]
Korak A: [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat: Pripremljeno kako je opisano u Primeru 288 Korak C supstituišući [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1R)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2-).
Korak B: [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetata (306 mg, 0,75 mmol) u DCM (8 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,2 mL, 1,5 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat (144 mg, 47%) kao manje polarni proizvod i [(1R,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (82 mg, 27%) kao polarnijiproizvod.
Korak C: 3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 295):
Pripremljeno kako je opisano u Primeru 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1R,3S)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z 383 (M+NH4<+>);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04-8,01 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,09-5,79 (m, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H).
Primer 296
[0812]
[0813] 3-fluoro-5-[(1S,2R,3R)-2-fluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-benzonitril (Jedinjenje 296):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 288 Korak F supstituišući [(1R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat za [(1S,2R,3R)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+NH4<+>);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 1H), 3,29 (s, 3H).
Primer 297
[0814]
Izomer 1 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 297)
[0815]
Korak A: Priprema 3-fluoro-5-(7-merkapto-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Smeša 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril i 3-fluoro-5-((7-(metilsulfinil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (otprilike 1:2 ratio) je rastvoren u metilen hloridu (100 mL) pod azotom. Trifluorosirćetni anhidrid (21,1 mL, 152 mmol) je dodat kapanjem na ambijentalnoj temperaturi. Nakon oko dva sata, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (25 mL). Trietilamin (25 mL, 179 mmol) je dodat polako pod azotom. Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između 1 N NaOH i MTBE i vodeni sloj je razdvojen. Voda je ohlađena do 0°C i pH je prilagođen do 3-4 koristeći 10% KHSO4. Vodeni sloj je ekstrakovan dvaput sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je korišćen u narednoj alkilaciji bez odlaganja. LCMS ESI (+) m/z 300 (M+H).
Korak B: Priprema 3-((7-((difluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: 3-Fluoro-5-(1-okso-7-sulfanil-indan-4-il)oksi-benzonitril (4,54 g, 15,2 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (54 mL) i tretiran sa rastvorom KOH (17,0 g, 303 mmol) u vodi (54 mL). Smeša je isprana sa argonom, ohlađena do -20°C zatim tretiran sa bromodifluorometildietilfosfonatom (5,4 mL, 30,4 mmol). Rezultujućoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana nežno kako bi se uklonio MeCN, zatim su dodati MTBE i voda (otprilike 50-70 mL svaki). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ohlađena u ledenoj kadi i prilagođen do pH 3-4 sa 10% KHSO4. Vodeni je tretiran sa MTBE/etil acetatom (1:1, ca. 200 mL) i razdvojena. Voda je ekstrakovana sa etil acetatom zatim kombinovana organska materija je oprana sa vodom, zasićenim NaHCO3, vodom, zasićenim NaCl, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4, i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod kao rozikasta čvrsta supstanca (otprilike 650 mg). Pomešani fragmenti su ponovo hromatografirani na SiO2(Biotage SNAP 50g) sa hloroformom kako bi se dobio željeni proizvod (0,87 g, kombinovani prinos od 29%). LCMS ESI (+) m/z 350 (M+H).
Korak C: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)-λ<4>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor 3-((7-((difluorometil)tio)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (573 mg, 1,64 mmol), bis(terc-butilkarboniloksi)jodobenzena (1330 mg, 3,28 mmol), magnezijum oksida (264 mg, 6,56 mmol), i cijanamida (138 mg, 3,28 mmol) u dihlorometanu (22 mL) je tretiran sa bis[rodijum(α, α,α',α'-tetrametil-1,3-benzenpropionskom kiselinom)] (100 mg, 0,13 mmol). Reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 90 minuta. Reakcija je filtrirana kroz celit, oprana sa dihlorometanom i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
Korak D: Priprema N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-il]-(difluorometil)-λ<4>-sulfaniliden] cijanamid (638 mg, 1,64 mmol) je rastvoren u smeši ugljenik tetrahlorida (4 mL), acetonitrila (4 mL) i vode (8 mL). Ovaj rastvor je tretiran sa ruzatimijum (III) trihloridom (6,8 mg, 0,03 mmol) praćeno sa natrijum perjodatom (1,05 g, 4,92 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 14 sati. Dodatni ruzatimijum (III) trihlorid (6,8 mg, 0,03 mmol) i natrijum perjodat (1,05 g, 4,92 mmol) su dodati i mešanje je nastavljeno tokom dodatna 24 sata. Heterogena smeša je razređena sa metilen hloridom i polu zasićenim natrijum tiosulfat rastvorom i mešana tokom 1 sata, zatim filtrirana kroz ploču od celita. Vodeni sloj je opran sa metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa razblaženim natrijum tiosulfatom, vodom, zatim osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2 (Biotage SNAP 25g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod (304 mg). LCMS ESI (+) m/z 406 (M+H).
Korak E: Priprema N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida: Rastvor cijano-[[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-oksoindan-4-il]-(difluorometil)-okso-λ<6>-sulfaniliden]amonijuma (136 mg, 0,33 mmol) u acetonitrilu (3,8 mL) je tretiran sa [1-fluoro-4-hidroksi-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluoroborat) na aluminijum oksidom (Accufluor® 50 wt%) i mešan na refluksu tokom 9 sati, zatim mu je omogućeno da se ohladi sa kadom i mešan je preko noći. Rastvarač je uklonjen sa protokom gasa azota. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2 (Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod (78 mg). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
Korak F: Priprema N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 297): N-(((R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (78 mg, 0,18 mmol) (koja sadrži nešto N-((7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida iz prethodne reakcije) je rastvoren u izopropanolu (0,9 mL) i tretiran sa trietilaminom (0,05 mL, 0,37 mmol), mravljom kiselinom (0,02 mL, 0,55 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u protoku azota, zatim hromatografirana na SiO2(Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana. Drugo pročišćavanje na SiO2(Biotage SNAP 25g Ultra) sa gradijentom od etil acetata/heksana dalo je Jedinjenje 297 (2,7 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,23 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,59 (t, 1H), 3,46-3,18 (m, 2H).
Primer 298
[0816]
3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 298)
[0817]
Korak A: Priprema 3-fluoro-5-((2-fluoro-2-metil-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (192 mg, 0,53 mmol) je rastvoren u DMF (1,5 mL) i tretiran sa cezijum karbonatom (343 mg, 1,06 mmol). Jodometan (0,16 mL, 2,6 mmol) je dodat. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 60 sati. Reakciona smeša je poprskana sa gasom azota za nekoliko minuta zatim razređena sa metilen hloridom/etil acetatom (1:1). Suspenzija je filtrirana kroz papir i zatim je filtrat razređen sa vodom i mešan nežno. Nakon polakog razdvajanja, organski sloj je opran dvaput sa vodom, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu (315 mg). Sirov materijal je hromatografiran na SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (61 mg). LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H)
Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 298): 3-Fluoro-5-(2-fluoro-2-metil-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksibenzonitril (61 mg, 0,16 mmol) je suspendovan u metilen hloridu (1,2 mL), ohlađen do 0°C i tretiran sa trietilaminom (0,05 mL, 0,32 mmol), mravljom kiselinom (0,02 mL, 0,48 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,03 mg, 0,002 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 20 sati. Rastvarač je uklonjen izlaganjem protoku gasa azota. Ostatak je pročišćen sa preparativnim TLC sa 2% MeOH/metilen hlorid kako bi se dobilo Jedinjenje 298 (8,6 mg). LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,70 (d, J = 22 Hz, 3H)
Primer 299
[0818]
[0819] Izomer 2 N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 299): Pripremljeno kako je opisano u Primeru 297 (2,2 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,01 (t, J = 53 Hz, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H)
Primer 300
[0820]
[0821] 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 300): Pripremljeno kako je opisano u Primeru 298. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,99 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 1H), 1,70 (d, 3H)
Primer 301
[0822]
3-fluoro-5-(((1R,2R)-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 301)
[0823]
Korak A: Priprema 3-fluoro-5-((2-metil-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor diizopropilamina (0,28 mL, 2,0 mmol) u THF (2 mL) je ohlađen do 0°C i tretiran sa n-BuLi (2,26 M u heksanima, 0,83 mL, 1,9 mmol), zatim je mešana tokom 15 minuta. Rastvarači su uklonjeni iz smeše pod visokim vakuumom uz održavanje boce na 0°C. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je rastvorena u svežem THF (1,8 mL). Ovaj rastvor je dodat kapanjem boci koja sadrži rastvor 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitrila (500 mg, 1,45 mmol) rastvoren u smeši THF (2 mL) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mL) koji je ohlađena do -40°C. Tamni rastvor je mešan tokom 30 minuta na -40°C, i zatim je dodat jodometan (0,13 mL, 2,0 mmol). Smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature sa kadom i mešana je tokom 10 sati. Tamna reakciona smeša je ohlađena do 0°C i sipana u hladan 10% KHSO4i mešana tokom nekoliko minuta. Etil acetat je dodat. pH od vodene je prilagođen do oko 8 sa čvrstim NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je opran sa etil acetatom i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2 (Biotage SNAP 25g) sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je izolovana kao bela čvrsta supstanca (55 mg). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(((1R,2R)-1-hidroksi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (Jedinjenje 301): 3-Fluoro-5-(2-metil-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril (26 mg, 0,07 mmol) je suspendovan u izopropanolu (0,2 mL) i tretiran sa trietilaminom (0,02 mL, 0,14 mmol), mravljom kiselinom (0,01 mL, 0,22 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 14 sati. Dodatni metilen hlorid (oko 100 µL) je dodat. Reakciona smeša je tretirana sa svežem trietilaminom (0,02 mL, 0,14 mmol), mravljom kiselinom (0,01 mL, 0,22 mmol), i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol) i mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod protokom gasa azota i zatim hromatografirana na SiO2(Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 301 (19 mg). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,97 (dt, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
Primer 302
[0824]
N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (Jedinjenje 302)
[0825]
Korak A: Priprema [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida:
[[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (250 mg, 0,69 mmol) je rastvoren u MeOH (3 mL) i tretiran sa Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 24 sata. Dodatni sveži MeOH (3 mL) je dodat praćen sa Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol) i smeša je zagrejana tokom dodatnih 30 sati. Smeša je razređena sa etil acetatom i vodom i zatim razdvojena. Organski sloj je opran sa vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila braon čvrsta supstanca (297 mg). Sirov materijal je hromatografiran na SiO2 (Biotage SNAP 10g) sa gradijentom od 10% etil acetat u metilen hloridu kako bi se dobio željeni proizvod kao smeša izomera (17 mg). LCMS ESI (-) m/z 432 (M+HCOO-).
Korak B: Priprema N-(((2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)cijanamida (Jedinjenje 302): [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (17 mg, 0,04 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (0,14 mL), ohlađen do 0°C, i tretiran sa trietilaminom (12 µL, 0,09 mmol) i mravljom kiselinom (5 µL, 0,13 mmol). Odvojeni rastvor koji sadrži RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,28 mg, 0,0004 mmol) rastvoren u dihlorometanu (0,14 mL) je ohlađen do 0°C i zatim je dodat prvom rastvoru. Reakciona smeša je prebačena u frižider (4°C) i omogućeno joj je da stoji tokom 120 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod protokom gasa azota i zatim hromatografirana na SiO2sa postepenim gradijentom od heksana/etil acetata (3:1, 3:2, 1:1, 2:3) kako bi se dobilo Jedinjenje 302 (8,8 mg) kao smeša izomera na sumpor. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,54-5,50 (m, 0,5H), 5,40-5,37 (m, 0,5H), 3,50 (d, J = 42 Hz, 3H), 3,39-3,11 (m, 3H).
Primer 303
[0826]
[0827] 5-[1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oksipiridin-3-karbonitril (Jedinjenje 303):
Pripremljeno slično kako je opisano za Jedinjenje 273, supstituišući 5-fluoronikotinonitril za 3,5-difluorobenzonitril u Koraku D. Određeno je da proizvod ima 98% e.e. hiralnom HPLC analizom.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H), 3,55-3,32 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 1H). M/z (ES-API-pos) [M+H] = 357.
Primer 304
[0828]
[0829] (S)-4-(3-bromo-5-fluorofenoksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 304): Pripremljeno na sličan način kao u sintezi za Jedinjenje 163. LC-MS ESI (+) m/z 437, 439 (M+H<+>);<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1 H), 7,17-7,13 (m, 1 H), 7,04-7,02 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 5,61-5,56 (m, 1 H), 3,57-3,36 (m 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Primeri 305 i 306
[0830]
Izomer 1 3-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 305) i izomer 23-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 306)
[0831]
Korak A: Priprema (7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanona: Smeša N-((7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(okso)(trifluorometil)-λ<6>-sulfaniliden)acetamida i 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata (469 mg, 1,44 mmol) u acetonitrilu (7,2 mL) na 25°C je tretirana sa 22,5% vodenog rastvora HCl (3,6 mL) i mešana na 25°C preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3x20 mL 30% izopropil alkoholom u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Ostatak proizvoda je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 284.
Korak B: Priprema 3-fluoro-5-(1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor (7-fluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(trifluorometil)-λ<6>-sulfanona (428 mg, 1,5 mmol), 3-fluoro-5-hidroksi-benzonitrila (207 mg, 1,5 mmol), i cezijum bikarbonata (322 mg, 1,66 mmol) u DMF (6,0 mL) je mešana na 90°C tokom 4,5 sati. Dodatnih 40 mg cezijum bikarbonata je dodato i reakciona smeša zagrejana tokom dodatnog sata. Reakciona smeša je sipana u 60 mL vode i ekstrakovana sa 3x20 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 20 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (171 mg, 28%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401.
Korak C: Priprema 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor 3-fluoro-5-((1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (171 mg, 0,43 mmol) u dihlorometanu (8,5 mL) na 0°C je tretiran sa Dess-Martin perjodinanom (217 mg, 0,51 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Dodatnih 40 mg Dess-Martin perjodinana je dodato kako bi se reakcija dovela do završetka. Nakon mešanja tokom dodatna 2 sata, reakciona smeša je ugašena dodavanjem 10 mL zasićenog vodenog Na2S2O3i 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3. Rezultujuća bifaza je mešana tokom 10 minuta. Reakciona smeša je sipana u 20 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-40% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (123 mg, 72%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
Korak D: Priprema (E, Z)-3-fluoro-5-((1-((3-metoksipropil)imino)-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: Rastvor 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (52,5 mg, 0,13 mmol) i 3-metoksipropan-1-amina (61 µL, 0,59 mmol) u smeši toluena (2,6 mL) i cikloheksana (2,6 mL) je tretiran sa 2,2-dimetilpropionskom kiselinom (8 mg, 0,08 mmol). Reakciona posuda je opremljenoj sa Hickman cevi i refluks kondenzatorom i zagrejana je do 104°C tokom 2,5 sata. LCMS analiza je postignuta uzimanjem alikvota reakcione smeše i njegovim dodavanjem rastvoru MeOH koji sadrži NaBH4. LCMS je indikovao formiranje amina putem redukcije imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 472. Nakon završetka, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak proizvoda je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak E: Priprema 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Praćena je slična procedura kako je opisano u Koraku E Primera 274. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-35% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (32 mg, 56%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435.
Korak F: Priprema 3-(((1S')-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (32 mg, 0,074 mmol) u dihlorometanu (1,5 mL) je ohlađen do 0°C i prskan sa azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (8,3 µL, 0,22 mmol) i trietilamin (20,4 µL, 0,15 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,4 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je zapečaćena i držana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 3 x 20 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-40% EtOAc/heksan kao eluent kako bi se dobila dva izomera.
[0832] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 305): 12 mg (38% prinos); Vreme zadržavanja hiralne HPLC = 2,25 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H).
[0833] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 306): 17 mg (52%); Vreme zadržavanja hiralne HPLC = 2,08 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,59 (ddd, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H).
Primeri 307 i 308
[0834]
Izomer 13-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 307) i izomer 2 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (Jedinjenje 308)
[0835]
Korak A: Priprema 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-fluoro-5-((1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila (25,7 mg, 0,064 mmol) i Selectfluor® (50,3 mg, 0,14 mmol) u DMF (3,0 mL) na 25°C je tretiran sa cezijum karbonatom (46,3 mg, 0,14 mmol) i mešan na 25°C. Nakon 1 sata, alil jodid (7,1 µL, 0,077 mmol) i cezijum karbonat (23,1 mg, 0,071 mmol) su dodati reakcionoj smeši. Rezultujuća smeša mešana tokom 1 sata i je zatim sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5%->35% EtOAc/heksan kako bi se dobio 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril (4,5 mg, 16%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 475.
Korak B: Priprema 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila: Rastvor 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitrila (4,5 mg, 0,01 mmol) u dihlorometanu (1,0 mL) je ohlađen do 0°C i prskan sa azotom tokom 5 minuta. Tokom ovog vremena mravlja kiselina (1,1 µL, 0,029 mmol) i trietilamin (2,6 µL, 0,019 mmol) su sekvencijalno dodati. Nakon što je prskanje završeno, RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,2 mg, 3 mol%) je dodat pod neprekidnim tokom azota. Reakciona posuda je čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 10 mL zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrakovana sa 3 x 10 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-25% EtOAc/heksan kako bi se dobila dva izomera.
[0836] Podaci za izomer 1 (Jedinjenje 307): Vreme zadržavanja (Chiral HPLC) = 3,50 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,35-5,28 (m, 2H), 5,21 (dq, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,61-3,44 (m, 2H).
[0837] Podaci za izomer 2 (Jedinjenje 308): Vreme zadržavanja (chiral HPLC) = 3,05 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,98 (ddt, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,34 (dq, 1H), 5,19 (dq, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H).
Primer 309
[0838]
[0839] (S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 309): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 212. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 5-35% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 309 kao bež ulje (430 mg, 99%).
LCMS ESI (+) (M+H) m/z 414;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,26 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, 1H).
Primer 310
[0840]
[0841] (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksonio)-5-fluoropiridin 1-oksid (Jedinjenje 310): Rastvor (S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (324 mg, 0,78 mmol) i urea vodonik peroksida (155 mg, 1,65 mmol) u acetonitrilu (7,9 mL) je ohlađen do 0°C i tretiran sa trifluorosirćetnim anhidridom (217 µL, 1,57 mmol). Nakon 15 minuta, ledena kada je uklonjena i reakcija ostavljena je da se meša tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem 3 mL zasićenog vodenog Na2S2O3. Rezultujuća bifazna smeša je mešana tokom 15 minuta i zatim je sipana u 20 mL vode i ekstrakovana sa 4x15 mL 30% izopropil alkohola u CHCl3. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 70-100% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 310 kao bela čvrsta supstanca (310 mg, 92%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 430;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11-8,08 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,90 (dt, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,62-3,41 (m, 2H).
Primer 311
[0842]
[0843] 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 311):
Pripremljeno kako je opisano u Primeru 292 alternativna Sinteza 2 Korak C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,71 (m, 1H).
Primer 312
[0844]
[0845] 3-[(1S,3R)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oksi-5-fluoro-benzonitril (Jedinjenje 312):
Pripremljeno kako je opisano u Primeru 292 alternativna Sinteza 2 Korak C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,73 (d, 1H).
Primer 313
[0846]
5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 313)
[0847]
Korak A: Priprema 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: S-(7-Fluoro-3-okso-indan-4-il) N,N-dimetilkarbamotioat (10 g, 37 mmol) je suspendovan u 95% etanolu (140 mL) i tretiran sa 4 M vodenim natrijum hidroksidom (79 mL, 320 mmol), zatim je smeša zagrejana do refluksa tokom 30 minuta. Reakcija je ohlađena do 0°C i tretirana kapanjem sa jodometanom (3,2 mL, 51,5 mmol) i smeša je mešana tokom 1 sata na 0°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu, i zatim je ostatak podeljen između etil acetat i vode. Nakon razdvajanja, vodeni je opran sa etil acetatom i organski slojevi su kombinovani. Etil acetat je opran tri puta sa vodom, zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do tamno čvrste supstance (7,1 g). Sirov materijal je hromatografiran na SiO2eluiranju sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobila tamno čvrsta supstanca (5,9 g). LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
Korak B: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 4-Fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-on (5,9 g, 30 mmol) je rastvoren u MeOH (200 mL) i reakcija je tretiran kapanjem sa rastvorom OXONE® (40,8 g, 66,3 mmol) koji je bio rastvoren u vodi (200 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 20 sati. Reakciona smeša je filtrirana, čvrste supstance su oprane sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Vodeni filtrat je ekstrakovan tri puta sa etil acetatom zatim je kombinovana organska materija oprana sa zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do braonkaste čvrste supstance (9,43 g). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
Korak C: Priprema 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolana]: 4-Fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-on (6,58 g, 28,8 mmol) i trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silan (9,9 mL, 40,4 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (105 mL), ohlađeni do -78°C zatim je reakcija tretirana kapanjem sa trimetilsilil trifluorometansulfonatom (1,67 mL, 9,23 mmol). Nakon dodavanja, reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature bez kade i mešana je tokom 4,5 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem trietilamina (16,1 mL, 115 mmol) na ambijentalnoj temperaturi i reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Tamni ostatak je rastvoren u etil acetatu i opran sa polu zasićenim NaCl. Voda je oprana sa etil acetatom i kombinovana organska materija je oprana sa vodom, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovania u vakuumu kako bi se dobio tamni ostatak. Lepljiva polu čvrsta supstanca je suspendovana u 3:1 heksanu/etil acetatu (250 mL) i mešana tokom jednog sata. Tamne čvrste supstance su prikupljene filtriranjem, oprane sa 3:1 heksanom/etil acetatom i osušene na vazduhu do zelenkaste čvrste supstanca (4,66 g). Filtrat je koncentrovan i triturirana sa acetonom (otprilike 25 mL) i mešana tokom 20 minuta. Smeša je razređena sa otprilike jednakim delom heksana i zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je oprana sa 9:1 heksanom/etil acetatom i osušena na vazduhu kako bi se dobio dodatni proizvod kao svetlije zelena čvrsta supstanca (1,1 g). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
Korak D: Priprema 5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,2'-[1,3]dioksolan]-4-il)oksi)nikotinonitrila: 4'-Fluoro-7'-metilsulfonil-spiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan] (2,0 g, 7,4 mmol) je kombinovan sa 3-cijano-5-hidroksipiridinom (1,06 g, 8,8 mmol) u NMP (14 mL) i rastvor je tretiran sa tribaznim kalijum fosfatom (4,68 g, 22 mmol) iz jednog dela. Reakcija je zagrejana do 120°C tokom 14 sati. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature zatim razređena sa etil acetatom (50-70 mL) i nerastvorene čvrste supstance su uklonjene filtriranjem kroz frit i oprane sa dodatnim etil acetatom. Filtrat je razređena sa jednakom zapreminom vode. Ovo je izazvalo da se nešto tamno čvrste supstance formira u smeši. Dodavanje 25% izopropanol/metilen hlorida ponovo je rastvorilo čvrste supstance i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran pet puta sa vodom, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4zatim koncentrovani do tamno čvrste supstanca (1,15 g). Sirov materijal je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP 50g) i eluirana sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni proizvod je koncentrovani do svetlo roze čvrste supstance (0,50 g). LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H)
Korak E: Priprema 5-((7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila: 5-(7'-Metilsulfonilspiro[1,3-dioksolan-2,1'-indan]-4'-il)oksipiridin-3-karbonitril (0,5 g, 1,3 mmol) je suspendovan u acetonu (6 mL) i tretiran sa 10% vodeni HCl (2,3 mL, 6,7 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je prilagođena do pH 8 sa zasićenim NaHCO3zatim koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonio aceton. Rezultujuće čvrste supstance su prikupljene filtriranjem i osušene na vazduhu (0,44 g). LCMS ESI (+) m/z 329,1 (M+H).
Korak F: Priprema 5-((2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila: 5-(7-Metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksipiridin-3-karbonitril (0,44 g, 1,3 mmol) je rastvoren u MeOH (4 mL) i tretiran sa Selectfluor® (760 mg, 2,2 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa tokom 40 sati. Acetonitril (2 mL) je dodat i zagrevanje je nastavljeno tokom dodatnih 7 sati. Smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi zatim razređena sa vodom, etil acetatom i metilen hloridom. Suspenzija je filtrirana i čvrste supstance su oprane sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu zatim je taložena voda tretirana sa acetonom (2 mL) i 10% HCl (2 mL) i zagrejana do 50°C tokom 30 minuta. Smeša je prilagođen do pH 8 sa čvrstim NaHCO3zatim koncentrovana u vakuumu. Rezultujuća voda je oprana dvaput sa etil acetatom i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do svetlo žutog ulja (447 mg). Sirov materijal je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP 25g) i eluiran sa gradijentom od MeOH/metilen hlorida. Željeni materijal je koncentrovani do žutog filma (274 mg). LCMS ESI (-) m/z 345,0 (M-H).
Korak G: Priprema 5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila (Jedinjenje 313): 5-(2-Fluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksipiridin-3-karbonitril (274 mg, 0,79 mmol) je suspendovan u metilen hloridu (3 mL), ohlađen do 0°C, zatim tretiran sa trietilaminom (0,22 mL, 1,6 mmol), mravljom kiselinom (0,09 mL, 2,4 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (5 mg, 0,01 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da stoji na 0°C tokom 15 sati. Smeša je koncentrovana i hromatografirana na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluirana sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 313 kao bela čvrsta supstanca (120 mg). LCMS ESI (+) m/z 349 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,75-8,72 (m, 1H), 8,66-8,64 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,73-5,65 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Primeri 314 i 315
[0848]
[0849] 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 314) i 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 315): Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 163, Korak F, supstituišući 5-((2,2-difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril za 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril. 5-((2,2-Difluoro-1-okso-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril je pripremljen slično kao za Primere 305 i 306.
[0850] Podaci za 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 314): Vreme zadržavanja HPLC (dugačak postupak) = 4,46 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,83 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,70 (m s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H).
[0851] Podaci za 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 315): Vreme zadržavanja HPLC (dugačak postupak) = 4,17 minuta; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,65-3,43 (m, 2H).
Primeri 316, 317, i 318
[0852]
Izomer 1 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (Jedinjenje 316), izomer 2 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (Jedinjenje 317), i izomer 1 [[(1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (Jedinjenje 318)
[0853]
Korak A: Priprema 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Dietilaminosumpor trifluorid (0,089 mL, 0,67 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (139 mg, 0,56 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Dodatni dietilaminosumpor trifluorid je dodat nakon 1 sata kako bi omogućio reakciji da se završi. Smeša je tretirana pažljivo sa vodenim NaHCO3i podeljena između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-on (120 mg, 0,48 mmol, 86% prinos) kao narandžasto ulje. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 250.
Korak B: Priprema [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida: (Diacetoksijodo)benzen (170 mg, 0,53 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (120 mg, 0,48 mmol) i cijanamida (24 mg, 0,58 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je tretirana sa bis[rodijum(α,α,α',α'-tetrametil-1,3-benzendipropionskom kiselinom)] (3,6 mg, 0,0048 mmol) i omogućeno joj je da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i razređenog vodenog natrijum tiosulfata. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamid (100 mg, 0,35 mmol, 72% prinos) kao braon pena. M/z (ES-API-pos) [M+H+18] =309.
Korak C: Priprema [metil-okso-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: Ruzatimijum(III) hlorid (1,4 mg, 0,007 mmol) je dodat ledeno hladnoj smeši [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oksoindan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida (100 mg, 0,34 mmol) i natrijum perjodata (221 mg, 1,0 mmol) u smeši ugljenik tetrahlorida (4 mL), acetonitrila (4 mL), i vode (8 mL). Smeša je mešana energično u ledenoj kadi. Nakon 45 minuta, reakciona smeša je razređena sa dihlorometanom i je oprana sa razređenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Dihlorometan je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparena kako bi se dobio [metil-okso-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (70 mg, 0,23 mmol, 66% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H+18] =325.
Korak D: Priprema [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: Cezijum bikarbonat (88,6 mg, 0,46 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (40,7 mg, 0,3 mmol) i [metil-okso-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (70 mg, 0,23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 25 minuta, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i razređenog vodenog NaCl. EtOAc je opran sa 2 dela rasola, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen.
Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g ultra SNAP koloni sa 20% do 80% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobio [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (35,5 mg, 0,084 mmol, 37% prinos) kao dijastereomerna smeša. M/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 442.
Korak E: Priprema izomera 1 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 316), izomer 2 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 317), i izomer 1 [[(1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-οxο-λ<6>-sulfanilidenlcijanamida (Jedinjenje 318): RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) je dodat azotom poprskanom ledeno hladnom rastvoru [[7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (35,5 mg, 0,084 mmol), mravlje kiseline (0,013 mL, 0,34 mmol), i trietilamina (0,029 mL, 0,21 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Boca je zapečaćena i držana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je pročišćen sa hromatografijom na Biotage ultra SNAP kolonama sa EtOAc:heksan gradijentima kako bi se dobila 3 izomera.
[0854] Podaci za izomer 1 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-oksoλ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 316; 1,9 mg; 0,0045 mmol; 5% prinos):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,21 (dd, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,54-7,53 (m, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
[0855] Podaci za izomer 2 [[(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-oksoλ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 317; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10% prinos):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23-8,20 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
[0856] Podaci za izomer 1 [[(1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-oksoλ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 318; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10% prinos):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (dd, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,08-5,84 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,54 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
Primeri 319, 320, 321, i 322
Izomer 1 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 319); izomer 1 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfanilidenlcijanamida (Jedinjenje 320); izomer 2 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksil-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 321); i izomer 2 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 322)
[0858]
Korak A: Priprema (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Rastvor (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-indan-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) u acetonitrilu (40 mL) na 0°C je prskan sa azotom tokom 5 minuta i tretiran sa natrijum tiometoksidom (354 mg, 5,05 mmol). Ledena kada je uklonjena i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 2 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa 2 dodatna dela EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i ispareni. Ostatak je hromatografiran na Biotage 100 g SNAP koloni sa 10% do 60% EtOAc:heksanom kako bi se dobio (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-on (870 mg, 3,51 mmol, 80% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 249.
Korak B: Priprema (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Dietilaminosumpor trifluorid (0,08 mL, 0,6 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Mala količina dodatnog dietilaminosumpor trifluorida je dodata i mešanje je nastavljeno. Nakon 1 sata, smeša je tretirana pažljivo sa vodenim NaHCO3, mešana tokom 10 minuta, i koncentrovana. Vodena suspenzija je podeljena između EtOAc i razređenog vodenog NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrakovan sa drugim delom EtOAc. Kombinovani EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-on (99 mg, 0,4 mmol, 98% prinos) kao žuta polu kristalna čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H] = 250.
Korak C: Priprema dijastereomera [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida: Bis[rodijum(α,α,α',α'-tetrametil-1,3-benzendipropionska kiselina)] (3,05 mg, 0,004 mmol) je dodata ledeno hladnom rastvoru (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol), cijanamida (33,6 mg, 0,8 mmol), i (diacetoksijodo)benzena (155 mg, 0,48 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g ultra SNAP koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksanom kako bi se dobila dva izomera [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida (izomer A: 59,5 mg, 0,21 mmol, 51% prinos, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 309; izomer B: 39,2 mg, 0,135 mmol, 34% prinos, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 309).
Korak D: Priprema [metil-okso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: (Paralelne reakcije sa razdvojenim izomerima iz Koraka C) Ruzatimijum(III) hlorid (0,85 mg, 0,004 mmol) je dodat ledeno hladnoj smeši izomera A [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<4>-sulfaniliden]cijanamida (59,5 mg, 0,21 mmol) i natrijum perjodata (131 mg, 0,62 mmol) u ugljenik tetrahloridu (3 mL), acetonitrilu (3 mL), i vodi(6 mL). Smeša je mešana energično u ledu. Ledena kada je uklonjene i smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon 1,5 sata, reakciona smeša je razređena sa EtOAc i oprana je sa razblaženim rastvorom natrijum tiosulfata. Vodeni sloj je ekstrakovan sa drugim delom EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio izomer A [metilokso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (55,2 mg, 0,18 mmol, 88% prinos). M/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 325. Izomer B [metil-okso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida je pripremljen na sličan način. M/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 325.
Korak E: Priprema [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida: (Paralelne reakcije sa svakim izomerom iz Koraka D) izomer A [metil-okso-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-il]-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (47,7 mg, 0,16 mmol) je dodat rastvoru cezijum bikarbonata (45 mg, 0,23 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 10 minuta, zatim je dodata rastvoru 3-cijano-5-hidroksipiridina (24,3 mg, 0,2 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je isparena, i ostatak je podeljen između EtOAc i razređenog vodenog NaCl. Vodeni sloj je ekstrakovan sa drugim delom EtOAc. Kombinovani EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen. Ostatak je hromatografiran na Biotage 10 g ultra SNAP koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksanom kako bi se dobio izomer A [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamid (52 mg, 0,13 mmol, 82% prinos) kao bela čvrsta supstanca. M/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 425. Izomer B [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida je pripremljen na sličan način. M/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 425.
Korak F: Priprema [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 319); [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksiindan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 320); [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 321); i [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 322) (Paralelne reakcije sa svakim izomerom iz Koraka E) RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,44 mg, 0,0038 mmol) je dodat ledeno hladnom azotom poprskanom rastvoru izomera A [[(1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (52 mg, 0,13 mmol), mravlje kiseline (0,019 mL, 0,51 mmol), i trietilamina (0,045 mL, 0,32 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Boca je zapečaćena i čuvana na 4°C preko noći. Reakciona smeša je isparena i ostatak je hromatografiran na Biotage 25 g SNAP ultra koloni sa 50% do 100% EtOAc:heksan gradijentom kako bi se dobila 2 izomerna proizvoda.
[0859] Podaci za izomer 1 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksil-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 319): (25,5 mg, 0,062 mmol, 49% prinos);<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,95 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,72-5,66 (m, 1H), 3,69 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409. Podaci za izomer 1 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 320): (8,1 mg, 0,02 mmol, 16% prinos);<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,96-8,95 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,51-6,31 (m, 2H), 5,90-5,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
[0860] Jedinjenja 321 i 322 su sintetisani na sličan način.
[0861] Podaci za izomer 2 [[(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksil-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-okso-λ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 321): (12,1 mg, 0,03 mmol, 40% prinos);<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,97-8,96 (m, 1H), 8,96-8,94 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,50 (brs, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,68-5,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
[0862] Podaci za izomer 2 [[(1R,3R)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-il]-metil-oksoλ<6>-sulfaniliden]cijanamida (Jedinjenje 322): (4,9 mg, 0,012 mmol, 16% prinos););<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,95-8,94 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,50-6,28 (m, 2H), 5,90-5,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Primer 323
[0863]
4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (Jedinjenje 323)
[0864]
Korak A: Priprema 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 313, Koraci D i E, supstituišući 5-bromopiridin-3-ol za 3-cijano-5-hidroksipiridin. LCMS ESI (-) m/z 380, 382 (M-H).
Korak B: Priprema 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 163, Koraci D i E, supstituišući 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on za 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril. LCMS ESI (+) m/z 418, 420 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,65-8,63 (m, 1H), 8,60-8,59 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
Primer 324
[0865]
[0866] (S)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 324):
Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 163, Korak F, supstituišući 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on za 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-5-fluoro-benzonitril. LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,61-8,59 (m, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,91-7,87 (d, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 6,95-6,9' (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 3H), 3,23 (s, 3H).
Primer 325
[0868] (S)-5-((2,2-Difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 325): (1S)-4-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,028 g, 0,066 mmol) je kombinovan sa cink praškom (7,3 mg, 0,11 mmol) i cink cijanidom (11 mg, 0,093 mmol) u suvom DMF (0,25 mL), zatim je suspenzija prskana sa argonom tokom nekoliko minuta. Rastvor je tretiran sa dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan aduktom (2,7 mg, 0,003 mmol) i smeša je prskana ponovo tokom nekoliko minuta zatim zagrejana do 100°C tokom 3 sata u mikrotalasnom reaktoru, zatim joj je omogućeno da stoji preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz celit i filtrirane čvrste supstance su oprane sa DMF zatim sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod protokom gasa azota do narandžastog ostatka. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 325 kao bela čvrsta supstanca (17 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76-8,75 (m, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,57-3,35 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).
Primer 326
[0869]
[0870] (1S,2R)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 326):
Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 231, supstituišući 4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on za 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril kako bi se dobilo Jedinjenje 326. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,57-8,56 (m, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,38-3,09 (m, 3H), 3,29 (s, 3H)
Primer 327
[0871]
2-Fluoro-5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitril (Jedinjenje 327)
[0872]
Korak A: Priprema 4,7-difluoro-1H-inden-1,3(2H)-dion: Rastvor 3,6 difluoroftalnog anhidrida (4,25 g, 23,1 mmol), terc-butil 3-oksobutanoata (4,29 mL, 25,9 mmol) i sirćetnog anhidrida (21,0 mL, 221,6 mmol) na 25°C je tretiran sa trietilaminom (11,7 mL, 84,3 mmol) i mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i tretirana sa 10% hlorovodoničnom kiselinom (65 mL, 211 mmol) dodavanjem kapanjem. Nakon što je dodavanje završeno, ledena kada je uklonjena i smeša je mešana pri ambijentalnim uslovima tokom 10 minuta. Smeša je zatim zagrejana do 75°C tokom 10 minuta. Tokom ovog vremena evolucija gasa je primećena. Suspenzija polako razbila kako bi formirala bistru crvenu smešu. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 50 mL CH2Cl2. Kombinovana organska materija je osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak B: Priprema 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-inden-1,3(2H)-diona: Rastvor nepročišćenog 4,7-difluoro-1H-inden-1,3(2H)-diona (4,2 g, 23,1 mmol) u acetonitrilu (100 mL) ohlađena u 25°C vodenoj kadi je tretiran sa natrijum karbonatom (5,38 g, 50,7 mmol). Selectfluor® (17,97 g, 50,7 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je sipana u 100 mL 0,1% HCl i ekstrakovan sa 3 x 50 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 40 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu 1:1 heksanom/etil acetatom kako bi se dobio 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-inden-1,3(2H)-dion (3,5 g, 70%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (t, 2H).
Korak C: Priprema (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvoru 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-inden-1,3(2H)-diona (3,48 g, 16,0 mmol) u dihlorometanu (150 mL) na 0°C su dodati mravlja kiselina (600 µL, 16,0 mmol) i trietilamin (1,55 mL, 11,2 mmol). Rezultujuća smeša je prskana sa azotom tokom 5 minuta i zatim je dodat RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN] (203,6 mg, 0,32 mmol). Reakciona posuda je zapečaćena i stavljena u 4°C frižider kako bi stajala tokom 18 sati. Reakciona smeša je sipana u 40 mL 1 N HCl. CH2Cl2sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovana organska materija je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu koristeći 25% EtOAc/heksan kako bi se dobio (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (2,9 g, 83%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (ddd, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
Korak D: Priprema (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) u acetonitrilu (40 mL) na 0°C je prskan sa azotom tokom 5 minuta i tretiran sa natrijum tiometoksidom (353,7 mg, 5,05 mmol). Ledena kada je uklonjena i reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je isparena i ostatak je podeljen između 40 mL EtOAc i 40 mL vode. Vodeni sloj je dalje ekstrakovana sa 2 x 40 mL EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i ispareni. Ostatak je hromatografiran na silicijum dioksidu koristeći 10-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)2,3-dihidro-1H-inden-1-on (870 mg, 80%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H).
Korak E: Priprema (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (400 mg, 1,6 mmol) je rastvoren u MeOH (10 mL) i reakcija je tretiran kapanjem sa rastvorom OXONE® (2,18 g, 3,55 mmol) rastvorenim u vodi (10 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 14 sati. Reakciona smeša je filtrirana, čvrste supstance su oprane sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Vodeni filtrat je ekstrakovan 3 x 30 mL EtOAc i zatim je kombinovana organska materija oprana sa zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do žute čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg pročišćavanja (467 mg). LCMS ESI (+) m/z 281,1 (M+H).
Korak F: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (450 mg, 1,6 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (16 mL), ohlađen do 0°C i tretiran kapanjem sa dietilaminosumpor trifluoridom (0,32 mL, 2,4 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata, zatim je čitava homogena reakciona smeša smeštena u frižider preko noći. Reakcija je tretirana sa dodatnim dietilaminosumpor trifluoridom (0,32 mL, 2,4 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 6 sati na 0°C. Hladna reakcija je tretirana sa zasićenim NaHCO3(10 mL) i mešana energično tokom 20 minuta. Smeša je razređena sa dodatnim metilen hloridom i slojevi su razdvojeni. Voda je ponovo ekstrakovana sa metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do žute čvrste supstance. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP Ultra) i eluiran sa gradijentom od etil acetat/heksani. Željeni materijal je koncentrovan do bledo žute čvrste supstance (258 mg). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
Korak G: Priprema (R)-2-fluoro-5-((2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila: (3R)-2,2,3,4-Tetrafluoro-7-metilsulfonil-indan-1-on (0,066 g, 0,24 mmol) i 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril (35 mg, 0,26 mmol) su rastvoreni u DMF (1 mL) i tretirani sa cezijum bikarbonatom (59 mg, 0,31 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je koncentrovana u protoku azota kako bi se uklonila većina DMF, zatim je ponovo rastvorena u dihlorometanu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana. Proizvod je koncentrovani do bezbojnog ulja (97 mg). LCMS ESI (+) m/z 400,1 (M+H).
Korak H: Priprema 2-fluoro-5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)benzonitrila Jedinjenje 327): 2-Fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il]oksibenzonitril (0,097 g, 0,24 mmol) je suspendovan u metilen hloridu (1,6 mL), ohlađen do 0°C i tretiran sa trietilaminom (0,068 mL, 0,49 mmol), mravljom kiselinom (0,027 mL, 0,73 mmol) i RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,002 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u frižideru tokom 14 sati. Smeša je koncentrovana pod protokom gasa azota zatim hromatografirana na SiO2(Biotage SNAP) i eluirana sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo Jedinjenje 327 kao beličasta čvrsta supstanca (26 mg). LCMS ESI (+) m/z 402 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10-8,06 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 5,95-5,91 (m, 0,5H), 5,81-5,78 (m, 0,5H), 5,70-5,64 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Primer 328
[0873]
(1S,2S,3R)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oksi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 328)
[0874]
Korak A: Priprema (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola: Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 313, Koraci D-G supstituišući 5-bromopiridin-3-ol za 3-cijano-5-hidroksipiridin u Koraku D. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H).
Korak B: Priprema (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: (1S,2R)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,88 g, 2,2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (21 mL), tretiran sa 4-dimetilaminopiridinom (80 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (0,61 mL, 4,4 mmol), zatim ohlađen do 0°C. Smeša je tretirana kapanjem sa sirćetnim anhidridom (0,41 mL, 4,4 mmol), zatim joj je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je tokom 2 sata. Smeša je razređena sa dodatnim metilen hloridom i oprana sa vodom, IN KHSO4, vodpm, polu zasićenim NaHCO3, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu do bele čvrste supstance (0,97 g). LCMS ESI (+) m/z 444, 446 (M+H).
Korak C: Priprema (1S,2S)-3-bromo-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: [(1S,2R)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,97 g, 2,2 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (13 mL) i tretiran sa sveže ponovo kristalizovanim N-bromosukcinimidom (427 mg, 2,4 mmol) i azobisizobutironitrilom (36 mg, 0,22 mmol). Reakciona smeša je smešten pod atmosferu argona i zagrejana do 80°C tokom 30 minuta. Dva dodatna dela svežeg azobisizobutironitrila (36 mg, 0,22 mmol) su dodata pri intervalima od 30 minuta. Nakon 100 minuta, reakcija je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren sa metilen hloridom, opran sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu do narandžastog ostatka. Ova sirova smeša izomera (1,1 g), je korišćena bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 522, 524, 526 (M+H).
Korak D: Priprema (1S,2R,3S)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2-fluoro-3-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: [(1S,2S)-3-Bromo-4-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (1,1 g, 2,1 mmol) je rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (15 mL) i vodi (0,07 mL) i rastvor je tretiran sa srebro perhlorat hidratom (710 mg, 3,2 mmol). Smeša je zagrejana do 70°C tokom 1,5 sata. Reakcija je ohlađena, razređena sa heksanom, zatim sa etil acetatom i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu do nerastvorljivog ostatka. Uljasta čvrsta supstanca je rastvoren u etil acetatu/metilen hlorid i koncentrovana na Na2SO4prašku. Suv materijal je smešten na vrh kolone unapred ekvilibrisane sa 20% etil acetat/heksanom i hromatografiran je na SiO2(Biotage SNAP Ultra 100g) eluiranju sa gradijentom od MeOH/metilen hlorida.
Pomešani fragmenti prve kolone su koncentrovani do žutog ulja i ponovo hromatografirani na SiO2(Biotage SNAP Ultra 25g) i eluirani sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobilo bezbojno ulje (33 mg). LCMS ESI (+) m/z 460, 462 (M+H).
Korak E: Priprema (1S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetata: [(1S,2R,3S)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2-fluoro-3-hidroksi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,053 g, 0,12 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1,2 mL), ohlađen do 0°C i tretiran kapanjem sa dietilaminosumpor trifluoridom (0,023 mL, 0,17 mmol), zatim mešan na 0°C tokom 1 sata. Smeša je uklonjena iz ledene kade i omogućeno joj je da se zagreje do ambijentalne temperature tokom 30 minuta, zatim je reakcija ponovo ohlađena do 0°C, tretirana sa zasićenim NaHCO3(5 mL) i mešana energično tokom 20 minuta. Smeša je razređena sa dodatnim dihlorometanom i razdvojena je. Voda je oprana dvaput sa dihlorometanom i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP Ultra 10g) i eluirana sa gradijentom od etil acetata/heksana kako bi se dobio bezbojni film (47 mg). LCMS ESI (+) m/z 462, 464 (M+H).
Korak F: Priprema (1S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oksi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (Jedinjenje 328): [(1S,2S,3R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetat (0,046 g, 0,10 mmol) je rastvoren u THF/MeOH (1:1, 1,25 mL), ohlađen do 0°C, i tretiran sa rastvorom koji sadrži litijum hidroksid hidrat (7,9 mg, 0,20 mmol) u vodi (0,65 mL). Reakcija je mešana na 0°C tokom 90 minuta. Reakcija je ugašena na 0°C sa 10% limunske kiseline do pH 4, zatim je dodat zasićen NaHCO3do pH 8. Voda je ekstrakovana tri puta sa etil acetatom i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP 10g) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana. Fragmenti su procenjeni pomoću LCMS i oni koji sadrži čist proizvod su kombinovani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo Jedinjenje 328 kao beli film (28 mg). LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63-8,61 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,13-6,11 (m, 0,5H), 5,99-5,97 (m, 0,5H), 5,86-5,82 (m, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H).
Primer 329
[0875]
[0876] (1S,3R)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 329): Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 327 supstituišući 5-fluoropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49-8,47 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,96-5,93 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Primer 330
[0877]
[0878] (1S,3S)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 330): Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 327 supstituišući 5-fluoropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49-8,46 (m, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,99-5,95 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
Primer 331
[0879]
[0880] (1S,3R)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 331): Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 327 supstituišući 5-hloropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56-8,55 (m, 1H), 8,44-8,43 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,96-5,92 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,25 (s, 3H).
Primer 332
[0881]
[0882] (1S,3S)-4-((5-hloropiridin-3-il)oksi)-2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Jedinjenje 332): Pripremljeno na sličan način kao što je opisano u Primeru 327 supstituišući 5-hloropiridin-3-ol za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56-8,54 (m, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,98-5,94 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
Primer 333
[0883]
[0884] 5-(((1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 333): (1S,2S,3R)-4-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,015 g, 0,035 mmol) je kombinovani sa cink prašak (4,0 mg, 0,06 mmol) i cink cijanid (5,9 mg, 0,05 mmol) u suv DMF (0,25 mL), zatim suspenzija je prskana sa argonom tokom nekoliko minuta. Rastvor je tretiran sa dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan aduktom (1,4 mg, 0,0018 mmol) i smeša je prskana ponovo tokom nekoliko minuta zatim je zagrejana do 150°C tokom 2 sata u mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač je uklonjen pod protokom gasa azota. Ostatak je hromatografiran na SiO2(Biotage SNAP 10) i eluiran sa gradijentom od etil acetata/heksana. Željeni materijal je koncentrovan kako bi se dobilo Jedinjenje 333 kao bela čvrsta supstanca (8,5 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,88-8,86 (m, 1H), 8,82-8,80 (m, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,21-6,18 (m, 0,5H), 6,07-6,04 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 1H), 5,36-5,29 (m, 0,5H), 5,25-5,16 (m, 0,5H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,33 (s, 3H).
Primer 334
[0885]
[0886] (2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 334): Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 231 supstituišući 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-okso-indan-4-il)oksi-benzonitril za 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamid u Koraku A. LCMS ESI (-) m/z 365 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,87 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,26-7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 5,40-5,18 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H).
Primer 335
[0887]
(1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 335)
[0888]
Korak A: [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetat: Mešanom rastvoru (2R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamida (0,115 g, 0,32 mmol) u DCM (3 mL) su dodati 4-(dimetilamino)piridin (0,012 g, 0,097 mmol) i trietilamin (0,090 mL, 0,64 mmol). Sirćetni anhidrid (0,061 mL, 0,64 mmol) je dodat kapanjem na 0°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetat (0,111 g, 77%). LCMS ESI (-) m/z 449 (M-H).
Korak B: [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetat: Mešanom rastvoru [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetata (111 mg, 0,25 mmol) u DCE (2,7 mL) su dodati N-bromosukcinimid (66 mg, 0,37 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (0,8 mg, 0,005 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (30-75% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetat (144 mg). LCMS ESI (-) m/z 527/529 (M-H).
Korak C: [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetat i [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetat: Mešanom rastvoru [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-indan-1-il] acetata (0,144 g, 0,272 mmol) u 1,2-dimetoksietan (0,90 mL) i vodi (0,090 mL) je dodat srebro perhlorat hidrat (0,092 g, 0,41 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 70°C tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je opran sa vodom i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (30-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il] acetat, koji je dalje pročišćen sa C18 fleš hromatografijom reverzne faze (Biotage Isolera One jedinica, C18 Flash) sa 20-60% CH3CN/voda kako bi se dobio [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il] acetat (0,032 g, 25%). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H). Dalje eluiranje na silika gel koloni sa 60-80% EtOAc/heksanom dalo je [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksiindan-1-il] acetat (0,023 g, 18%). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H).
Korak D: [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoro-indan-1-il] acetat: Mešanom rastvoru [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il] acetata (23 mg, 0,050 mmol) u DCM (0,5 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,013 mL, 0,099 mmol) na -78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 15 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoro-indan-1-il] acetat (20 mg, 87%). LCMS ESI (-) m/z 467 (M-H).
Korak E: N-[(1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetamid: Mešanom rastvoru (1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,3-difluoro-indan-1-il] acetata (20 mg, 0,043 mmol) u tetrahidrofuranu (0,3 mL) je dodat 0,5 N LiOH rastvor (0,26 mL, 0,13 mmol) na 0°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je tokom 3 sata. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) m/z 425 (M+H).
Korak F: (1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 335): Mešanom rastvoru N-[(1S,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-il]sulfonilacetamida (18 mg, 0,042 mmol) u tetrahidrofuranu (0,3 mL) je dodat 3 N HCl (0,084 mL, 9,2 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 12 sata. Nakon hlađenja, reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 335 (8 mg, 49%). LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,30-6,11 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 5,37-5,17 (m, 1H).
Primer 336
[0889]
[0890] (1R,2S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2-difluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 336):
Pripremljeno slično kako je opisano za Primer 323 koristeći [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetat umesto [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2-fluoro-3-hidroksi-indan-1-il]acetata u Koraku D. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Primer 337
[0891]
(1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 337)
[0892]
Korak A: 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: Mešanom rastvoru 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-3-okso-indan-4-sulfonamida (2,80 g, 8,1 mmol) u DCM (54 mL) je dodat trimetil(2trimetilsililoksietoksi)silan (2,78 mL,11,3 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do -78°C. Trimetilsilil trifluorometansulfonat (0,58 mL, 3,2 mmol) je dodat kapanjem pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature. Nakon mešanja tokom 2 sata, dodatni trimetil(2-trimetilsililoksietoksi)silan (1,40 mL, 5,60 mmol) je dodat, i reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom dodatnog 1 sata. Trietilamin (3,38 mL, 24,3 mmol) je dodat kapanjem. Nakon mešanja tokom 10 minuta, reakcija je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid (1,41 g, 45%). LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H).
Korak B: 1'-bromo-7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: Mešanom rastvoru 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,41 g, 3,61 mmol) u DCE (24 mL) su dodati N-bromosukcinimid (0,707 g, 3,97 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (0,006 g, 0,04 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80°C tokom 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena i koncentrovana. Ostatak je pročišćen sa hromatografijom na koloni na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 1'-bromo-7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid (1,19 g, 70%). LCMS ESI (+) m/z 467, 469 (M-H).
Korak C: 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-hidroksi-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: Mešanom rastvoru 1'-bromo-7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,19 g, 2,54 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (21 mL) i vodi (7 mL) je dodat disrebro karbonat (1,05 g, 3,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša je razređena sa EtOAc i filtrirana kroz celit. Filtrat je opran sa vodom i rasolom, osušen i koncentrovan. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 405 (M-H).
Korak D: 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid: Mešanom rastvoru 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-hidroksi-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,03 g, 2,53 mmol) u DCM (25 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (1,61 g, 3,80 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je pročišćena fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamid (0,460 g, 45%). LCMS ESI (-) m/z 403 (M-H).
Korak E: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid: Mešanom rastvoru 7'-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1'-okso-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (250 mg, 0,620 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat 4 N HCl (1,55 mL, 6,18 mmol). Reakcija je zagrejana do 60°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (-) m/z 359 (M-H).
Korak F: 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid: Mešanom rastvoru 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,3-diokso-indan-4-sulfonamida (223 mg, 0,620 mmol) u acetonitrilu (6 mL) je dodat natrijum karbonat (144 mg, 1,36 mmol) na ambijentalnoj temperaturi pod azotom. Selectfluor® (482 mg, 1,36 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid (161 mg, 66%). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H).
Korak G: (1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 337): Mravlja kiselina (0,092 mL, 2,4 mmol) je dodata polako rastvoru trietilamina (0,227 mL, 1,63 mmol) u DCM (4 mL) na 0°C. 7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-diokso-indan-4-sulfonamid (161 mg, 0,410 mmol) je zatim dodat praćen dodavanjem RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (7,8 mg, 0,012 mmol) pod azotom. Boca je smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je razređena sa DCM, oprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i rasolom, osušena, i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamid (43 mg, 26%). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). Dalje eluiranje dalo je Jedinjenje 337 (26 mg, 16%). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,06 (d, 1H).
Primer 338
[0893]
[0894] (1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 338):
Mešanom rastvoru (1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamida (43 mg, 0,11 mmol) u DCM (1 mL) je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,028 mL, 0,21 mmol) at-78°C pod azotom. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do 0°C i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL). 5 N HCl u izopropanolu (0,3 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 338 (16 mg, 37%). LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03-8,00 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 1H), 5,54-5,48 (m, 1H).
Primer 339
[0895]
[0896] (1S,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 339):
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno slično kako je opisano za Primer 338 od (1R,3S)-7-(3-cijano-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroksi-indan-4-sulfonamida. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,09-8,05 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,19-6,02 (m, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H).
Primer 340
[0897]
(1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 340)
[0898]
Korak A: (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-indan-1-ona: Mešanoj smeši (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroksi-indan-1-on (250 mg, 1,14 mmol) i cezijum karbonat (555 mg, 1,7 mmol) u DMF (8 mL) je dodat kapanjem benzil merkaptan (0,15 mL, 1,3 mmol) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-40% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-indan-1-on (350 mg, 95%). LCMS ESI (+) m/z 342 (M+NH4<+>).
Korak B: (3R)-7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-on: Mešanom rastvoru (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-indan-1-ona (350 mg, 1,08 mmol) u DCM (10 mL) je (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0,228 mL, 1,73 mmol) dodat kapanjem na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 5 sati. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (3R)-7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-on (210 mg, 60%). LCMS ESI (-) m/z 325 (M-H).
Korak C: (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid: mešanoj suspenziji (3R)-7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (290 mg, 0,89 mmol) u sirćetnoj kiselini (9 mL) i vodi (1 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (356 mg, 2,67 mmol) na 0°C. Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je tokom 2 sata. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Sirovina je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. Sirovina je rastvorena u DCM (3 mL) i dodata je kapanjem mešanom rastvoru 0,5 N amonijaka u dioksanu (8,9 mL, 4,4 mmol) 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je opran sukcesivno sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i rasolom, osušen i koncentrovan. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid (142 mg, 56%). LCMS ESI (+) m/z 284 (M+H).
Korak D: (1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksil-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid: Smeša (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamida (66 mg, 0,23 mmol), 3-cijano-5-hidroksipiridina (42 mg, 0,35 mmol) i cezijum bikarbonata (59 mg, 0,3 mmol) u NMP (2,3 mL) je zagrejana do 60°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-80% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-sulfonamid (19 mg, 21%). LCMS ESI (-) m/z 382 (M-H).
Korak E: (1R,3S)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 340):
Mešanom rastvoru (1R)-7-[(5-cijano-3-piridil)oksi]-1,2,2-trifluoro-3-okso-indan-4-sulfonamida (19 mg, 0,05 mmol) u DCM (0,5 mL) su dodati mravlja kiselina (0,0056 mL, 0,15 mmol) i trietilamin (0,014 mL, 0,10 mmol) praćeni sa RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg, 0,001 mmol) pod azotom. Boca je zatim smešten u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 340 (7 mg, 37%). LCMS ESI (-) m/z 384 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,81 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,04-5,86 (m, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H).
Primer 341
[0899]
(1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 341)
[0900]
Korak A: (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-okso-indan 4-sulfonamid: Smeša (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-okso-indan-4-sulfonamida (70 mg, 0,25 mmol), 3-fluoro-5-hidroksipiridina (42 mg, 0,37 mmol) i cezijum bikarbonata (62 mg, 0,32 mmol) u NMP (1,2 mL) je zagrejana do 60°C tokom 8 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i rasolom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-70% EtOAc/heksan) kako bi se dobio (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-okso-indan-4-sulfonamid (28 mg, 30%). LCMS ESI (-) m/z 375 (M-H).
Korak B: (1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-hidroksi-indan-4-sulfonamid (Jedinjenje 341):
Mešanom rastvoru (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oksi]-3-okso-indan-4-sulfonamida (28 mg, 0,070 mmol) u DCM (0,7mL) su dodati mravlja kiselina (0,0084 mL, 0,22 mmol) i trietilamin (0,021 mL, 0,15 mmol) praćeni sa RuCl(p-cimen)[(R,R)-Ts-DPEN] (1 mg, 0,002 mmol) pod azotom. Boca je zatim smeštena u 4°C frižider preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (20-60% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo Jedinjenje 341 (12 mg, 43%). LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,03-5,85 (m, 1H), 5,56-5,50 (m, 1H).
Primeri 342 i 343
[0901]
[0902] 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 342) i 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 343): Pripremljeno slično kao za Primer 327, Koraci C-H, supstituišući RuCl(pcimen)[(R,R)-Ts-DPEN] za RuCl(p-cimen)[(S,S)-Ts-DPEN] u Koraku C i 3-cijano-5-hidroksipiridin za 2-fluoro-5-hidroksibenzenkarbonitril u Koraku G.
[0903] Podaci za 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 342): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
[0904] Podaci za 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 343): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385;<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 8,89 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,36 (ddd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).
Primeri 344 i 345
[0905]
5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 344) i 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 345)
Korak A: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroksi-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (402 mg, 1,62 mmol) u dihlorometanu (16,2 mL) na 0°C je tretiran sa dietilaminosumpor trifluoridom (390 µL, 2,92 mmol). Ledena kada je uklonjena od rezultujuće reakcione smeše i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Ostatak je suspendovan u 30 mL EtOAc, ohlađena do 0°C, i ugašena dodavanjem 20 mL zasićenog vodenog NaHCO3. Reakciona smeša je energično je mešana tokom 30 minuta i zatim ekstrakovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Proizvod je korišćen bez daljeg pročišćavanja. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 251.
Korak B: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (393 mg, 1,57 mmol) u acetonitrilu (15,7 mL) na 0°C je tretiran sa Selectfluor® (584,3 mg, 1,65 mmol) i mešan na 0°C tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 20 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-30% EtOAc/heksan kako bi se dobio (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (153 mg, 36%) kao žuto ulje. LCMS ESI (+) (M-F) m/z 249.
Korak C: Priprema (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Rastvor (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (91,8 mg, 0,34 mmol) u smeši metanola (3,4 mL) i vode (3,4 mL) je tretiran sa OXONE® (252,5 mg, 0,41 mmol). Rezultujuća suspenzija je zagrejana do 60°C preko noći. Dodatni OXONE® (252,5 mg, 0,41 mmol) je dodat i reakciona smeša zagrejana tokom dodatnih 6 sati. Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 25 mL EtOAc. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-40% EtOAc/heksan kako bi se dobio (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on kao bela čvrsta supstanca (73 mg, 71%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 301.
Korak D: Priprema (R)-5-((22,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila: Rastvor (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (36,9 mg, 0,12 mmol) i 3-cijano-5-hidroksipiridina (14,8 mg, 0,12 mmol) u DMF (1,2 mL) je tretiran sa cezijum bikarbonatom (28,6 mg, 0,15 mmol) i mešan na 35°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 30 mL vode i ekstrakovana sa 3 x 10 mL Et2O. Kombinovana organska materija je isprana sa 10 mL rasola, osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovan do suvoće. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-60% EtOAc/heksan kako bi se dobio (R)-5-((2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (43,4 mg, 88%) kao čvrsta supstanca. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H+H2O).
Korak E: Priprema 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitrila (Jedinjenje 344) i 5-(((1S,3S)-22,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)nikotinonitril (Jedinjenje 345): Pripremljeno slično kao za Primer 327, Korak H. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 20-45% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 344 (27,3 mg, 59%) i Jedinjenje 345 (4,2 mg, 9%).
[0907] Podaci za Jedinjenje 344: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,31 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H).
[0908] Podaci za Jedinjenje 345: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403;<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 8,93 (dd, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,39 (ddd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,80 (ddd, 1H), 5,61 (dd, 1H).
Primer 346
[0909]
[0910] (1S,3R)-2,2,3-trifluoro-4-(3-fluoro-5-(iminometil)fenoksi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (Jedinjenje 346): Pripremljeno slično kao za Primer 265. Pročišćavanje je postignuto hromatografijom na silicijum dioksidu koristeći 10-65% EtOAc/heksan kako bi se dobilo Jedinjenje 346 kao bela čvrsta supstanca (10,2 mg, 86%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (dd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,82 (br d, 2H).
Primer 347: Mosher ester analiza
[0911]
[0912] Mosher ester analiza je tipično izvedena pripremom dijastereomernih estara u NMR epruveti. Tipičan primer: 4-(Dimetilamino)piridin (0,56 mg, 0,0046 mmol) je dodat (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (1,8 mg, 0,0046 mmol) i (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propanoil hlorid (1,74 mg, 0,0069 mmol) u CDCl3(0,5 mL) u NMR cevi praćeno sa N,N-diizopropiletilaminom (1,18 mg, 0,0092 mmol). Reakciona smeša je blago mućkana tokom 2 minuta zatim analizirana sa<19>FNMR i/ili<1>HNMR kako bi se odredio ee odgovarajućeg alkohola. Dijagnostički vrhovi su između 5,70-5,50 ppm za 1H-NMR i -68 do -75 ppm tokom 1<9>F-NMR. Jedinjenja koja su viša od 95% ee obično had jedan set opaženih vrhova kji odgovaraju Mosher estru kao i vrh koji odgivara višku (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propanoil hlorida.
[0913] Alternativna procedura: Reakcionoj bočici opremljenoj sa šipkom za mešanje su dodati (1S)-4-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (3,6 mg, 0,0092 mmol), DMAP (1,12 mg, 0,0092 mmol), CDCl3(1,0 mL), (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propanoil hlorid (3,48 mg, 0,0138 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (2,36 mg, 0,0184 mmol) u tom redu, zatim je smeša mešana do 24 sata. Alikvot može biti uzet za analizu sa<19>FNMR i/ili<1>HNMR kako bi se odredio ee od odgovarajućeg alkohola ili reakciona smeša može biti razređena sa vodom, ekstrakovana sa dihlorometanom (2 x 3 mL), oprana sa zasićenim NaHCO3(2 ml), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirova smeša je zatim analizirana sa<19>FNMR i/ili<1>HNMR kako bi se odredio ee od odgovarajućeg alkohola.
Primer 348: HIF-2α scintilacioni proksimativni test (SPA)
[0914] Ukupna zapremina testa je bila oko 100 µL u sledećoj konfiguraciji: 2 µL jedinjenja u 100% DMSO, 88 µL pufera sa proteinom i sondom i 10 µL SPA kuglica. Jedinjenje je razblaženo u glavnoj ploči koja se sastojala od 10 tačaka odgovora na dozu sa trostrukim razblaživanjem jedinjenja od 100 µM do 5 nM. Testovi su izvedeni na ploči sa 96 komorica, u kojoj je jedna kolona, označena kao kontrola visokog signala, i sadržala je DMSO bez jedinjenja, i druga kolona, označena kao kontrola niskog signala, nije sadržala protein. Pre nanošenja jedinjenja, puferski rastvor, koji se sastoji od 25 mM TRIS pH 7,5 (Sigma), 150 mM NaCl (Sigma), 15% glicerola (Sigma), 0,15% BSA (Sigma), 0,001% Tween-20 (Sigma), 150 nM Jedinjenja 183 i 100 nM HIF-2α HIS TAG-PASB domena, napravljen je i ostavljena da se uravnoteži 30 minuta. Jedinjenja koja treba da se testiraju su zatim stavljena u 96-komoriččnu belu ploču sa prozirnim dnom, Isoplate-96 SPA (96%) (Perkin Elmer). U jedinjenja je zatim dodato 88 µL rastvora pufera, ploča je prekrivena plastičnim poklopcem i zatim aluminijumskom folijom, stavljena na mućkalicu i uravnotežena tokom 1 sata. Nakon uravnoteženja, 10 µL 2 mg/mL rastvora YSi Cu His označenih SPA kuglica (Perkin Elmer) je zatim dodato u svaku komoricu ploče, pokriveno i ekvilibrirano još 2 sata. Ploče su zatim uklonjene iz mućkalice, stavljene u 1450 LSC i brojač luminescencije MicroBeta Trilux (Perkin Elmer) kako bi se izmerio raspon pomeranja sonde. Određen je procenat inhibicije i IC50vrednosti su izračunate korišćenjem Dotmatics sistema zasnovanog na sledećoj jednačini: % inhibicija = [(visoka kontrola - uzorak)/(visoka kontrola - niska kontrola)] x 100.
[0915] Tabela 1 pokazuje IC50od Jedinjenja u scintilacionom proksimativnom testu (SPA).
Tabela 1. IC50od Jedinjenja u SPA
[0916] Naredna jedinjenja su sintetisana i testirana u SPA, i otkriveno je da imaju IC50vrednost veću od 100 µM:
[0917] Naredna jedinjenja su sintetisana i testirana u SPA, i otkriveno je da imaju IC50vrednost između 25 i 100 µM:
Primer 349: VEGF ELISA test
[0918] Oko 7500 od 786-O ćelija u 180 µL medijuma za rast je posejano u svaku komoricu ploče sa 96 komoricu sa belim bistrim dnom prvog dana (07-200-566, Fisher scientific) u rasporedu kako je dato u nastavku:
[0919] Četiri sata kasnije, serumska razblaženja 10x zaliha jedinjenja su napravljena u medijumu za rast od 500x DMSO zaliha, i 20 µL od tih 10x zaliha je dodato u svaku komoricu kako bi se dobile konačne koncentracije kao što sledi (µM): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,082, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001, i 0. Svaka koncentracija je imala komorice u duplikatu. Oko 20 sati kasnije, medijum je uklonjen sukcijom i svaka komorica je snabdevena sa 180 µL medijuma za rast. Oko 20 µl sveže napravljenih 10kxsmeša jedinjenja je dodato u svaku komoricu. Oko 24 sata kasnije, medijum za ćelijsku kulturu je uklonjen za određivanje koncentracije VEGFA korišćenjem ELISA kompleta kupljenog od R&D systems prateći postupak koji je predložio proizvođač. EC50je izračunat pomoću GraphPad Prism koristeći jednačinu doza-odgovor-inhibicija (četiri parametra). Ploča sa ćelijama je zatim podvrgnuta CellTiter-Glo testu vitalnosti ćelija pomoću luminescencije (Promega) dodavanjem 50 µL Celltiter Glo reagensa u svaku komoricu i mućkanjem ploče tokom 8 minuta na 550 rpm (Thermomixer R, Eppendorf), zatim neposrednim očitavanjem signala luminiscencije na čitaču ploča (kašnjenje od 3 sekunde, vreme integracije 0,5 sekundi/komorica, Synergy 2 multi Detection Microplate čitač).
[0920] Tabela 2 prikazuje EC50odabranih jedinjenja u VEGF ELISA testu.
Tabela 2. EC50odabranih jedinjenja u VEGF ELISA testu
Primer 350: Ispitivanje luciferaze
[0921] 786-O-Hif-Luc pojedinačne klonske ćelije su dobijene infekcijom 786-O ćelija (ATCC® CRL-1932™) komercijalnim lentivirusom koji isporučuje gen luciferaze potaknut višestrukim HIF elementima odgovora (Cignal Lenti HIF Reporter (luc): CLS-007L, Qiagen) sa multiplikatom infekcije (Multiplicity of Infection - MOI) od 25 u toku 24 sata i zatim se ćelije dopunjuju sa svežom podlogom (Dulbecco-ov Modifikovani Eagle-ov Medijum (DMEM, D5796, Sigma) i dopunjuju sa 10% FBS (F6178, Sigma) 100 jedinica penicilina i 100 µg streptomicina/mL (P4333, Sigma)) tokom još 24 sata. Grupa inficiranih ćelija je zatim selektovana protiv 2 µg/mL puromicina (P8833, Sigma) tokom 10 dana, praćeno ograničenim razblaživanjem za selekciju pojedinačnih klonova. Klonovi su testirani na svoj odgovor na HIF2 inhibitore i oni koji su pokazali najveći dinamički raspon (786-0-Hif-Luc) su prošireni i korišćeni za ispitivanje luciferaze. Za test luciferaze, oko 7500 786-O-Hif-Luc ćelija u 90 µL medijuma za rast je posejano u svaku komoricu 96-komorične bele neprozirne ploče (08-771-26, Fisher Scientific) dan pre tretmana u rasporedu kako je dato u nastavku:
[0922] Na dan tretmana, serijska razblaženja 10x zaliha jedinjenja su napravljena u medijumu za rast od 500x DMSO zaliha, i 10 µL od 10x zaliha je dodato u svaku komoricu kako bi se dobile konačne koncentracije kao što sledi (µM): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,08, 0,027, 0,009, 0,03, 0,001, i 0. Svaka koncentracija je testirana u triplikatu. Posle oko 24 sata, aktivnost luciferaze je određena korišćenjem ONE-Glo reagensa za test luciferaze (E6110, Promega), prateći postupak koji je preporučio proizvođač. EC50su izračunati pomoću Dotmatics softvera.
[0923] Tabela 3 prikazuje EC50odabranih jedinjenja u testu luciferaze.
Tabela 3. EC50odabranih jedinjenja u testu luciferaze
Primer 351: In Vivo PK/PD studija
[0924] PK/PD studija za Jedinjenje 15: Jedinjenje 15 je formulisano sa 10% apsolutnog etanola, 30% PEG400, 60% vode koja sadrži 0,5% metil celuloze i 0,5% Tween80®. Oko 5x10<6>tumorskih ćelije raka bubrežnih ćelija 786-O (ATCC® CRL-1932™, VHL i HIF-1α nulta ćelijska linija) u PBS i Matrigelu (1:1 u zapremini) su ubrizgane subkutano na desnu stranu SCID/Biege miševa pri 6 - 7 nedelja starosti za razvoj ksenografta. Kada su ksenografti dostigli oko 450 mm<3>veličine, miševi koji nose tumor su nasumično podeljeni u 4 grupe (n = 4). Plazma je sakupljena pre tretmana retro-orbitalnim krvarenjem. Životinje su tretirane bilo sa nosačem ili sa Jedinjenjem 15 u naznačenoj dozi (10, 30 ili 100 mg/kg) oralnom gavažom (tri puta u intervalima od 12 sati). Sve životinje su žrtvovane 12 sati posle poslednje doze. Od svake životinje su sakupljeni tumori, bubrezi i plazma. Ukupna RNK je ekstrahovana iz tumora i bubrega. Nivoi mRNK HIF-1α, HIF-2α i njihovih odgovarajućih ciljanih gena su određeni pomoću qRT-PCR (Slika 1).
[0925] PK/PD studija za Jedinjenje 163: Protokol za Jedinjenje 15 je praćen. Životinje su tretirane bilo sa nosačem ili sa Jedinjenjem 163 pri 10 mg/kg oralnom gavažom (tri puta u intervalima od 12 sati) i nivoi mRNK ciljanih gena su određivani pomoću qRT-PCR (Slika 2).
[0926] Tumorska mRNK za HIF-2α, dva specifična ciljana gena HIF-2α (PAI-1 i CCND1) i dva gena regulisana i HIF-1α i HIF-2α (VEGFA i GLUT1) pokazuju značajno smanjenje odgovora na tretman Jedinjenjem 15 (Slika 1). Nivoi mRNK za dva specifična ciljana gena HIF-1α (PGK1 i PDK1) nisu pokazala značajne promene u odgovoru na tretman Jedinjenjem 15. Slično tome, tretman Jedinjenjem 163 (Slika 2) je doveo do značajne redukcije mRNK za PAI-1, CCND1 i HIF-2α, dok nije zapažena značajna promena za HIF-1α, PGK1 i PDK1. Ovi podaci ukazuju na to Jedinjenje 15 i Jedinjenje 163 selektivno inhibiraju eksprimiranje gena regulisanih od strane HIF-2α u 786-O ksenograftu. Kod bubrega miša, nivo EPO mRNK, produkt transkripcije HIF-2α specifično regulisanog gena, smanjen je sa tretmanom Jedinjenjem 15, dok je mRNK nivo PGK1, ciljanog gena HIF-1α, ostao nepromenjen (Slika 3).
[0927] Slika 4 prikazuje nivoe proteina za životinje tretirane Jedinjenjem 15. Ukupni protein je ekstrahovan iz tumora, i nivoi HIF-2α i CiclinD1 proteina su određeni wester-blotom sa ERK1/2 kao kontrola opterećenja proteina. Uzorci tumora su isečeni na male komadiće i homogenizovani u RIPA puferu (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1% Igepal CA-630, 0,25% natrijum deoksiholata, i 0,1% SDS) dopunjeni koktelom inhibitora proteaze (cOmplete, bez EDTA, Roche Applied Science) i lizira na 4°C uz mešanje tokom 10 minuta. Lizati uzorka su zatim podvrgnuti centrifugi (Centrifuga 5424R, Eppendorf) na 13000 rpm tokom 10 minuta na 4°C. Očišćeni supernatanti su uzeti i koncentracija proteina je merena pomoću BCA proteinskog testa (Thermo Scientific). Oko 80 µg ukupnog proteina po uzorku je napunjeno u 4-15% gradijentnog gela (4-15% Criterion TGX pre-gel, Bio-Rad Laboratories) i prebačeno u PVDF membranu (Bio-Rad Laboratories). Membrana je zatim blokirana u 5% nemasnom mleku u TBST (fiziološki rastvor na bazi Tris-a sa 0,1% Tween 20®) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i zatim ispitana sa primarnim antitelom, bilo u 5% nemasnom mleku u TBST (za HIF-2α, 1: 500 razblaženje, NB100-122, Novus Biologicals) ili u 5% BSA (goveđi serumski albumin) u TBST (za ukupne ERK1/2 (4695S) i ciclinD1 (2978S), oba koriste 1:1000 razblaženje. Cell Signaling Technology, Inc) preko noći na 4°C. Membrana je zatim isprana tri puta sa TBST (15, 5 i 5 minuta intervala) i zatim ispitana sa sekundarnim antitelom (Perox-AffiniPure magareći anti-zečji IgG (H+L), Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc) u 5% nemasnom mleku u TBST tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Membrana je zatim isprana tri puta sa TBST i inkubirana sa Pierce ECL 2 Western bloting supstratom (Thermo Scientific). Nivo proteina HIF-2α i CiclinD1 je smanjen za tretman Jedinjenjem 15 u zavisnosti od doze.
[0928] Slika 5 i Slika 6 pokazuju nivoe ljudskog VEGFAu plazmi za životinje tretirane sa nosačem, Jedinjenjem 15 ili Jedinjenjem 163 određeno ELISA testom. I tretman Jedinjenjem 15 (Slika 5) i tretman Jedinjenjem 163 (Slika 6) su doveli do značajnog smanjenja ljudskog VEGFA u plazmi 786-O miševa koji nose tumor.
Primer 352: In vivo studija efikasnosti
[0929] Studija efikasnosti Jedinjenje 15: Jedinjenje 15 i Sutent® su formulisani sa 10% apsolutnog etanola, 30% PEG400, 60% vode koja sadrži 0,5% metil celuloze i 0.5% Tween 80®. Oko 5x10<6>786-O ćelije raka bubrežnih ćelija (ATCC® CRL-1932™) u PBS i Matrigel (1: 1 u zapremini) su inokulirane subkutano u desni bok za SCID/Biege miševe starosti 6-7 nedelja za razvoj tumora. Kada su ksenografti dostigli oko 200 mm<3>veličine, miševi koji nose tumor su nasumično grupisani u šest grupa (n = 8) i tretirani oralnom gavažom sa nosačem (BID), Jedinjenjem 15 (3, 10, 30 i 100 mg/kg, BID), i Sutentom (40 mg/kg, KD), respektivno, tokom 20 dana. Veličine tumora su merene dva puta nedeljno u dve dimenzije korišćenjem šestara i zapremina je izražena u mm<3>koristeći formulu V = 0,5 x a x b<2>gde su a i b dugi i kratki prečnici tumora.
[0930] Studija efikasnosti Jedinjenja 163: Praćen je isti protokol kao za Jedinjenje 15, osim što su sve životinje tretirane sa Jedinjenjem 163 (10 mg/kg BID) ili nosačem tokom 28 dana.
[0931] Studije efikasnosti su pokazale da je tretman Jedinjenjem 15 (Slika 7 i Tabela 4) i Jedinjenjem 163 (Slika 8 i Tabela 5) doveo do statistički značajnog smanjenja veličine tumora za sve tretirane grupe u ovom modelu ksenografta raka bubrežnih ćelija 786-O (svi podaci prikazani kao srednja vrednost sa standardnom greškom srednje vrednosti (SEM). T-test je korišćen za analizu podataka).
Tabela 4. Ispitivanje Jedinjenja 15 i 786-O ksenografta: Veličina tumora nakon 20 dana doziranja
Tabela 5. Ispitivanje Jedinjenja 163 i 786-O ksenografta: Veličina tumora nakon 28 dana doziranja

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule III:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: n je 1, 2, 3 ili 4; R1je fenil ili piridil, gde je navedeni fenil ili piridil supstituisan sa barem jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, C1-C4 alkil, C1-C4-alkoksi, i cijano; R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik, halo ili nesupstituisan alkil; R8je vodonik, hidroksi, nesupstituisan alkilamino, nesupstituisan alkoksi ili amino; R9je vodonik, nesupstituisan alkil, nesupstituisan alkenil ili nesupstituisan alkinil; ili R8i R9u kombinaciji formiraju okso ili oksim; i svaki od R10je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, hidroksi, i nesupstituisan-alkil; ili dva R10i atomi ugljenika za koje su vezani formiraju 3- do 8-člani nesupstituisan cikloalkil ili nesupstituisan heterocikloalkil.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je R9vodonik.
  3. 3. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je R10fluoro i n je 1, 2 ili 3.
  4. 4. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je R4cijano, fluoroalkil, sulfinil, sulfonamid, sulfonil ili sulfoksiminil; R5je vodonik; R8je hidroksi ili amino; i R9je vodonik.
  5. 5. Jedinjenje patentnog zahteva 1, predstavljeno Formulom IVa:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje patentnog zahteva 5, predstavljeno Formulom Va:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R4je cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; i R8je hidroksi, nesupstituisan alkilamino, nesupstituisan alkoksi ili amino.
  7. 7. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1, 5 ili 6, gde je R8hidroksi ili amino.
  8. 8. Jedinjenje patentnog zahteva 5 ili 6, gde je R4cijano, fluoroalkil, sulfonamid, sulfinil, sulfonil ili sulfoksiminil; R8je vodonik; i R8je hidroksi ili amino.
  9. 9. Jedinjenje patentnog zahteva 6, gde enantiomerni višak od navedenog jedinjenja iznosi najmanje oko 80%.
  10. 10. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroksi-7-(metilsulfbnil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi)-5-fluorobenzonitril, predstavljeno Formulom:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Farmaceutski sastav koji obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  12. 12. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 za primenu kao lek za tretman von Hippel-Lindau (VHL) bolesti.
  13. 13. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 za primenu kao lek za tretman hemangioblastoma, feohromocitoma, neuroendokrinog tumora pankreasa ili raka bubrežnih ćelija.
  14. 14. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 za primenu kao lek za tretman raka bubrežnih ćelija.
  15. 15. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 14, gde je navedeni rak bubrežnih ćelija rak bistrih bubrežnih ćelija.
RS20190855A 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihova primena RS58960B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361875674P 2013-09-09 2013-09-09
US201461978421P 2014-04-11 2014-04-11
PCT/US2014/054375 WO2015035223A1 (en) 2013-09-09 2014-09-05 Aryl ethers and uses thereof
EP14842085.4A EP3043784B9 (en) 2013-09-09 2014-09-05 Aryl ethers and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58960B1 true RS58960B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=52628976

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201258A RS60953B1 (sr) 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihove upotrebe
RS20190855A RS58960B1 (sr) 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihova primena

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201258A RS60953B1 (sr) 2013-09-09 2014-09-05 Aril etri i njihove upotrebe

Country Status (33)

Country Link
US (7) US9908845B2 (sr)
EP (4) EP3586835B1 (sr)
JP (4) JP6486940B2 (sr)
KR (1) KR102153772B1 (sr)
CN (2) CN105530923B (sr)
AU (1) AU2014318025B2 (sr)
BR (1) BR112016005262B1 (sr)
CA (1) CA2919397C (sr)
CU (1) CU24385B1 (sr)
CY (2) CY1122144T1 (sr)
DK (1) DK3043784T3 (sr)
EA (1) EA032124B1 (sr)
ES (3) ES2739433T3 (sr)
FI (1) FIC20253001I1 (sr)
FR (1) FR25C1018I2 (sr)
HR (2) HRP20201701T8 (sr)
HU (3) HUE045462T2 (sr)
IL (1) IL243888B (sr)
LT (3) LT3043784T (sr)
MX (1) MX2016002974A (sr)
MY (1) MY199426A (sr)
NL (1) NL301327I2 (sr)
NO (1) NO2025022I1 (sr)
PE (1) PE20160434A1 (sr)
PL (2) PL3417851T3 (sr)
PT (2) PT3043784T (sr)
RS (2) RS60953B1 (sr)
SG (1) SG11201601616SA (sr)
SI (2) SI3417851T1 (sr)
SM (1) SMT201900479T1 (sr)
TW (2) TWI657071B (sr)
UY (1) UY35731A (sr)
WO (1) WO2015035223A1 (sr)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2900604A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain
MX2016002974A (es) 2013-09-09 2016-06-02 Peloton Therapeutics Inc Eteres de arilo y sus usos.
AU2014318979B2 (en) 2013-09-10 2019-03-28 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
US10098878B2 (en) * 2014-10-10 2018-10-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HIF-2α inhibitors for treating iron overload disorders
EP3268362B1 (en) * 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US20180049995A1 (en) * 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016145045A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10807948B2 (en) * 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
EP3267792A4 (en) * 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016168510A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
CN105566406A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 江西胜富化工有限公司 一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
CN110167939B (zh) * 2017-01-11 2021-12-31 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018160772A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis
TWI642658B (zh) 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法
WO2019100053A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for modulating hif-2α to improve muscle generation and repair
EP3774709A4 (en) * 2018-03-28 2021-12-22 Peloton Therapeutics, Inc. METHOD FOR REDUCING INFLAMMATION OF THE DIGESTIVE SYSTEM USING INHIBITORS OF HIF-2-ALPHA
CA3100399A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Ryvu Therapeutics S.A. Thiophene derivatives
US12171741B2 (en) 2018-09-11 2024-12-24 Nikang Therapeutics, Inc. 2,3-dihydrobenzo[b]thiophene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
WO2020081695A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
WO2020092100A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof
CN109776607B (zh) * 2019-02-21 2021-06-04 青岛海洋生物医药研究院 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
CN118993939A (zh) * 2019-04-18 2024-11-22 尼坎治疗公司 作为缺氧可诱导因子-2(α)抑制剂的四氢-1H-环戊二烯并[CD]茚衍生物
PH12022550179A1 (en) 2019-07-23 2022-11-14 Bayer Ag Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US11576889B2 (en) 2019-09-23 2023-02-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying and treating patients with HIF-2 inhibitor resistance
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN112812136B (zh) * 2019-11-15 2022-04-12 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
US20230024721A1 (en) * 2019-11-26 2023-01-26 Merck Patent Gmbh Thiophene derivatives
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
KR20220110524A (ko) * 2019-12-04 2022-08-08 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Hif-2알파의 억제제
CN111214484B (zh) * 2020-01-21 2021-04-06 北京工商大学 一种共轭聚合物和聚集诱导发光小分子共掺的纳米粒子及其制备方法和应用
CN113387848B (zh) * 2020-03-12 2022-11-22 上海交通大学 一种制备磺酰胺类化合物的合成工艺
CN115298165B (zh) 2020-03-19 2024-09-17 艾库斯生物科学有限公司 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物
US11420936B2 (en) 2020-04-16 2022-08-23 Nikang Therapeutics, Inc. Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors and their use in the treatment of diseases
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
TWI891782B (zh) 2020-05-06 2025-08-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
CN119431335A (zh) * 2020-06-11 2025-02-14 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2021254417A1 (zh) * 2020-06-17 2021-12-23 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用
WO2021261601A1 (ja) 2020-06-26 2021-12-30 ラクオリア創薬株式会社 レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
WO2022063115A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2022082329A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Processes of preparing 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile
WO2022082337A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile
WO2022086882A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor
CN112724167B (zh) * 2021-01-13 2022-11-11 湖北恒安芙林药业股份有限公司 一种克立硼罗的制备方法
US11827614B2 (en) 2021-05-21 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Synthetic pathway to belzutifan and crystalline phases of synthetic intermediates
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
CN113651735B (zh) * 2021-08-27 2022-04-15 中国药科大学 一种HIF-2α抑制剂PT2385的制备方法
US12145901B1 (en) 2021-09-17 2024-11-19 Arcus Biosciences, Inc. Process for preparing tetralin compounds
CA3235013A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Jing Lu Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors for the treatment of bladder cancer
WO2023160552A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 南京明德新药研发有限公司 一类螺环类化合物及其应用
CN116178223B (zh) * 2022-04-15 2024-12-03 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种Belzutifan及其中间体的制备方法
CN114656379B (zh) * 2022-04-27 2024-06-04 成都道合尔医药技术有限公司 一种立他司特中间体的合成方法
CN115611847B (zh) * 2022-10-13 2024-04-30 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种Belzutifan的中间体的制备方法
EP4619386A1 (en) * 2022-11-14 2025-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG Aryl thioethers as hif-2alpha inhibitors
AU2024249981A1 (en) 2023-04-06 2025-10-16 Pfizer Inc. Substituted indazole propionic acid derivative compounds and uses thereof as ampk activators
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
CN118005840B (zh) * 2024-04-08 2024-06-14 西南石油大学 一种热增稠自破胶压裂液稠化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE705530C (de) 1932-01-23 1941-04-30 Chem Fab Von Heyden Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Polychlorsubstitutionsprodukten des Diphenylaethers
FR1574139A (sr) 1968-05-06 1969-07-11
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
JPS4872169A (sr) 1971-12-28 1973-09-29
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
GB2017087B (en) 1978-03-03 1982-09-02 Roussel Lab Ltd Process for the preparation of xanthone derivatives
US4214103A (en) * 1978-11-30 1980-07-22 Great Lakes Chemical Corporation Purification of brominated organic products
DE2938595A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4505929A (en) 1980-06-12 1985-03-19 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4426385A (en) * 1980-10-16 1984-01-17 Union Carbide Corporation Insecticidal bicyclooxyphenyl ureas
DE3110894A1 (de) * 1981-03-20 1982-09-30 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue nitroaniline
DE3239449A1 (de) 1981-10-27 1983-05-05 CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel Phenoxyphenyl- und pyridyloxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPS58124758A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE3209878A1 (de) 1982-03-18 1983-09-29 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4665097A (en) * 1983-03-31 1987-05-12 Union Carbide Corporation Novel bicyclooxyaryl thioureas and process for preparation
US4664097A (en) 1984-05-09 1987-05-12 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Nuclear transplantation in the mammalian embryo by microsurgery and cell fusion
US4705955A (en) * 1985-04-02 1987-11-10 Curt Mileikowsky Radiation therapy for cancer patients
JPS635136A (ja) 1986-06-26 1988-01-11 Mitsubishi Electric Corp 内燃機関のアイドル回転数制御装置
JPS6351363A (ja) 1986-08-21 1988-03-04 Tekukemu:Kk アミノ基を有するジフエニ−ル化合物の製造方法
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL105777A0 (en) 1992-06-04 1993-09-22 Great Lakes Chemical Corp Method for the isolation of a partially brominated diphenyl ether product
ES2138639T3 (es) 1993-08-27 2000-01-16 Hoffmann La Roche Derivados peptidicos de tetrahidronaftaleno.
DE4431219A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von Aryluracilen
US6887820B1 (en) 1995-12-06 2005-05-03 Japan Science And Technology Corporation Method for producing optically active compounds
EP0916637B1 (en) 1995-12-06 2005-04-20 Japan Science and Technology Agency Process for preparating optically active compounds
AU6829298A (en) 1997-03-20 1998-10-20 Basf Aktiengesellschaft Substituted 2-benz(o)ylpyridines, their preparation and their use as herbicides
ATE309207T1 (de) 1999-08-27 2005-11-15 Sugen Inc Phosphat-mimetika sowie behandlungsmethoden unter verwendung von phosphatase-inhibitoren
US20050043227A1 (en) 2001-04-24 2005-02-24 Veerle Compernolle Use of hypoxia inducible factor 2alpha for curing neonatal respiratory distress syndrome and as a target for the treatment of pulmonary hypertension
EP1471049A4 (en) 2002-01-30 2006-08-16 Kissei Pharmaceutical NEW THYROIDIAN HORMONE RECEPTOR LIGAND, MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF
CA2463464A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Auckland Uniservices Limited Methods of treatment and compositions therefor
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
JP4707560B2 (ja) * 2003-12-29 2011-06-22 Ｍｓｄ株式会社 新規２−ヘテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
TW200611898A (en) 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP1791807A1 (en) * 2004-09-10 2007-06-06 Pfizer Products Incorporated Therapeutic diphenyl ether ligands
MX2007007103A (es) 2004-12-13 2008-03-10 Lilly Co Eli Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa.
US7759493B2 (en) 2005-01-31 2010-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
CA2630468C (en) * 2005-12-05 2015-01-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal drug
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0526445D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
PL1976828T3 (pl) 2005-12-29 2017-07-31 Celtaxsys, Inc. Pochodne diaminy jako inhibitory hydrolazy leukotrienu a4
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
US20070244071A1 (en) 2006-03-07 2007-10-18 Mount Sinai Hospital Treatment of proliferative diseases
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
CN101506210A (zh) * 2006-08-23 2009-08-12 神经能质公司 2-苯氧基嘧啶酮类似物
MX2009010559A (es) 2007-03-30 2009-10-22 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivados de heteroarilo.
CN101058535B (zh) 2007-05-25 2010-07-21 复旦大学 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用
JP5243537B2 (ja) * 2007-06-06 2013-07-24 トレント ファーマシューティカルズ リミテッド 新規化合物
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101407467A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
EP2231605A1 (en) * 2007-12-05 2010-09-29 Basf Se Pyridylmethyl-sulfonamide compounds
WO2009093133A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Medichem, S.A. Method for determining the enantiomeric purity of indane derivatives
AU2009221375A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-Aminoquinolines
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
EA020460B1 (ru) * 2009-01-12 2014-11-28 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
WO2010137620A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 武田薬品工業株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
US10363229B2 (en) 2009-06-05 2019-07-30 Joan McInyre Caron Methods and compositions for the treatment of cancer
US8461164B2 (en) 2009-08-31 2013-06-11 Dow Agrosciences, Llc. Pteridines and their use as agrochemicals
EP2493874A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Glaxo Group Limited Novel crystalline forms of (3r,6r) -3- (2, 3 -dihydro- 1h- inden- 2 -yl) - 1 - [ (1r) - 1 - (2, 6 - dimethyl - 3 - pyridinyl) - 2 - (4 -morpholinyl) -2-oxoethyl]-6- [(1s) - 1 -methylpropyl]-2,5- piperazinedione
US8853277B2 (en) * 2009-11-30 2014-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC)
JP4902819B1 (ja) * 2010-02-26 2012-03-21 株式会社日本触媒 フタロシアニン誘導体
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
US9024041B2 (en) * 2010-04-08 2015-05-05 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
WO2011133659A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Emory University Inhibitors of hif and angiogenesis
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101760158B1 (ko) 2010-07-29 2017-07-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축환 피리딘 화합물
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
MX2013014310A (es) 2011-06-06 2014-01-23 Akebia Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para estabilizar el factor-2 alfa inducible por hipoxia como un metodo para tratar el cancer.
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
AU2012313094B2 (en) 2011-09-22 2017-02-02 Intervet International B.V. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
HK1203946A1 (en) 2011-10-17 2015-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
EP2773641B1 (en) * 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
HK1202543A1 (en) 2012-01-28 2015-10-02 Merck Patent Gmbh Azaheterocyclic compounds
JP6198715B2 (ja) 2012-03-06 2017-09-20 武田薬品工業株式会社 三環性化合物
DK2865663T3 (en) 2012-06-21 2017-06-19 Eisai R&D Man Co Ltd HIS UNKNOWN INDANSULPHAMIDE DERIVATIVES
WO2014031933A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US20140128365A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
BR112015009376A2 (pt) * 2012-11-28 2017-07-04 Boehringer Ingelheim Int ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos
JP6283862B2 (ja) * 2012-12-07 2018-02-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
MX2016002974A (es) 2013-09-09 2016-06-02 Peloton Therapeutics Inc Eteres de arilo y sus usos.
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
EP3267792A4 (en) 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
EP3268362B1 (en) 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US20180049995A1 (en) 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT3417851T (pt) 2020-10-12
CU24385B1 (es) 2019-03-04
FR25C1018I2 (fr) 2026-02-06
FIC20253001I1 (fi) 2025-05-05
TW201605775A (zh) 2016-02-16
PL3043784T3 (pl) 2019-10-31
JP2019070043A (ja) 2019-05-09
HUS2500021I1 (hu) 2025-05-28
EP3043784A1 (en) 2016-07-20
NO2025022I1 (no) 2025-05-12
US20200190031A1 (en) 2020-06-18
JP2019089855A (ja) 2019-06-13
TW201936572A (zh) 2019-09-16
RS60953B1 (sr) 2020-11-30
JP6918039B2 (ja) 2021-08-11
US9896418B2 (en) 2018-02-20
CN110372550A (zh) 2019-10-25
US20160251307A1 (en) 2016-09-01
AU2014318025B2 (en) 2020-02-06
CA2919397C (en) 2021-05-18
JP6746733B2 (ja) 2020-08-26
EP3417851A1 (en) 2018-12-26
LTPA2025519I1 (sr) 2025-06-10
DK3043784T3 (da) 2019-07-15
UY35731A (es) 2015-04-30
US20170217891A1 (en) 2017-08-03
CY1123433T1 (el) 2021-12-31
US9908845B2 (en) 2018-03-06
KR20160055199A (ko) 2016-05-17
BR112016005262B1 (pt) 2021-11-30
USRE49948E1 (en) 2024-04-30
HK1221667A1 (en) 2017-06-09
NZ716281A (en) 2021-08-27
SI3417851T1 (sl) 2020-11-30
CN110372550B (zh) 2021-08-24
MX2016002974A (es) 2016-06-02
MY199426A (en) 2023-10-27
US9969689B2 (en) 2018-05-15
EA032124B1 (ru) 2019-04-30
WO2015035223A1 (en) 2015-03-12
ES2784454T3 (es) 2020-09-25
EA201690549A1 (ru) 2016-11-30
EP3043784B9 (en) 2019-11-20
LT3417851T (lt) 2020-11-25
HUE052080T2 (hu) 2021-04-28
JP6486940B2 (ja) 2019-03-20
PT3043784T (pt) 2019-08-02
HRP20191298T1 (hr) 2019-10-18
CU20160030A7 (es) 2016-07-29
CN105530923A (zh) 2016-04-27
AU2014318025A1 (en) 2016-02-18
EP3043784A4 (en) 2017-04-05
EP3043784B1 (en) 2019-05-15
EP3417851B1 (en) 2020-07-22
SMT201900479T1 (it) 2019-09-09
NL301327I2 (nl) 2025-07-17
CY1122144T1 (el) 2020-11-25
SG11201601616SA (en) 2016-04-28
US20170217892A1 (en) 2017-08-03
LT3043784T (lt) 2019-08-12
CA2919397A1 (en) 2015-03-12
PL3417851T3 (pl) 2020-12-14
US10597366B2 (en) 2020-03-24
EP3586835A1 (en) 2020-01-01
EP3417852A1 (en) 2018-12-26
US20180155279A1 (en) 2018-06-07
JP2016534134A (ja) 2016-11-04
PE20160434A1 (es) 2016-05-25
ES2823477T3 (es) 2021-05-07
IL243888B (en) 2020-11-30
HRP20201701T8 (hr) 2022-01-07
FR25C1018I1 (fr) 2025-07-18
TWI657071B (zh) 2019-04-21
IL243888A0 (en) 2016-04-21
SI3043784T1 (sl) 2019-08-30
EP3586835B1 (en) 2023-11-22
ES2739433T3 (es) 2020-01-31
HUE045462T2 (hu) 2019-12-30
HRP20201701T1 (hr) 2021-04-02
EP3417852B1 (en) 2020-02-19
CN105530923B (zh) 2019-07-23
US20190119214A1 (en) 2019-04-25
KR102153772B1 (ko) 2020-09-09
BR112016005262A2 (pt) 2017-08-01
JP2019089856A (ja) 2019-06-13
US10144711B2 (en) 2018-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE49948E1 (en) Aryl ethers and uses thereof
EP3083639B1 (en) Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
HK40001422A (en) Aryl ethers and uses thereof
HK40001422B (en) Aryl ethers and uses thereof
HK40012089A (en) Aryl ethers and uses thereof
HK1221667B (en) Aryl ethers and uses thereof