KR20200051712A - 암 치료를 위한 면역 체크포인트 조절제와 조합된 hdac 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에 정의된 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 함께 암 치료를 위해 본원에 정의된 HDAC 억제제의 투여를 포함하는 암의 치료를 위한 방법, 조성물 및 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
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Description
본 발명은 암 치료에서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 조합된 HDAC 억제제의 의학적 적용에 관한 것이다.
피부암은 가장 흔한 인간 악성 종양이다. 전 세계적으로, 매년 약 2백만 내지 3백만 건의 피부암 사례가 존재한다. 피부 악성 흑색종의 발생률은 전 세계적으로 증가하고 있으며, 연간 증가율은 3% 내지 7%로 추정되며(Giblin AV, Thomas JM. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007; 60: 32-40; Kasper B, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2007; Markovic SN et al. Mayo Clin Proc 2007; 82: 364-380; Garbe C, Leiter U. Clin Dermatol 2009; 27: 3-9; Karim-Kos HE, et al. Eur J Cancer 2008; 44: 1345-1389), 이는 WHO에 의해 추정되는 국제적으로 매년 약 132,000명의 신규 피부 흑색종 사례를 설명한다(WHO 데이터는 다음에서 확인됨: http://www.who.int/uv/faq/skincancer/en/index1.html, accessed 02 March 2010). 호주, 뉴질랜드 및 미국(US)에서 가장 높은 발생률이 보고되었다. 2002년 연령-표준화(세계) 발생률은 호주와 뉴질랜드에서 각각 남성의 경우 인구 100,000명당 33.8명 내지 38.5명, 여성의 경우 인구 100,000명당 29.2명 내지 29.5명이다(Giblin AV, Thomas JM. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007; 60: 32-40). 전이성 흑색종은 최근까지 이용 가능한 광범위하게 효과적인 치료법이 없었기 때문에 매우 불량한 예후와 관련되었다. 치료는 주로 다카르바진 또는 테모졸로마이드와 같은 단일 제제 화학요법으로 이루어졌다. EU에서는, 다카르바진이 치료 라인에 상관없이 진행성 흑색종의 치료를 위한 전신 치료법으로 지시된다. 다카르바진은 13%의 목적 반응 비율(objective response rate; ORR)을 나타내고, 이때 중간 OS는 8개의 무작위 연구에서 5.6개월 내지 11개월 범위이고; 1년 OS 비율은 5개의 무작위 연구에서 20% 내지 30%의 범위이다(Yang AS, Chapman PB. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;3(3):583-97). 지난 몇 년간, 표적화된 요법(BRAF- (EMA. SmPC Tafinlar. (PDF-파일), http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140630128759/anx,_128759_en.pdf로부터 다운로드됨, 2017년 5월에 액세스됨) 및 MEK-억제제(EMA. SmPC Mekinist. (PDF-파일), http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140630128759/anx_128759_en.pdf로부터 다운로드됨. 2017년 5월에 액세스됨) BRAF-돌연변이된 흑색종에 대해) 및 면역-종양학 분야(BRAF-돌연변이 상태에 상관없이)에서의 새로운 치료 옵션이 규제 기관에 의해 승인되어 이러한 질병에 대한 치료용 의료품(therapeutic armamentarium)에 실질적으로 추가되었다.
최근에, 암에서 면역계의 역할에 대한 관심이 높아지고 있으며 신체 자체의 면역계를 이용하는 치료 옵션은 이미 마케팅 승인을 받았거나 현재 개발중에 있다. 면역 항상성과 관련된 음성 조절 경로(체크포인트라고도 함)를 활성화시킴으로써 면역 반응을 효과적으로 억제하거나 암이 면역계에 의한 파괴를 전반적으로 피할 수 있게 하는 종양의 능력을 없애는 치료법이 특히 관심의 대상이다. 이러한 두 가지 체크포인트, 세포독성 T-림프구 단백질 4(CTLA4) 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 및 이의 리간드(PD-L1)가 지금까지 가장 주목받고 있다. CTLA4는 공유 리간드 CD80(B7.1로도 공지되어 있음) 및 CD86(B7.2로도 공지되어 있음)과의 결합에 대해 공-자극 분자 CD28과 경쟁함으로써 T-세포 활성화를 조절하는 역할을 하는 T 세포의 음성 조절인자이다. 세포-표면 수용체 PD-1은 프라이밍 또는 확장 동안 활성화 시 T 세포에 의해 발현되고 PD-L1 및 PD-L2의 두 리간드 중 하나에 결합한다. 종양 세포 및 면역 세포를 포함하여 많은 유형의 세포가 PD-L1을 발현시킬 수 있다. PD-1에 대한 PD-L1 또는 PD-L2의 결합은 T 세포의 활성을 약화시키는 억제 신호를 생성한다. CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 단클론 항체는 이 결합을 차단하고 암 세포에 대한 면역 반응을 강화시킬 수 있다.
면역-종양학 분야에서, FDA는 2011년 3월 25일에 "절제 불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위해" 이필리무맙을 승인하였다. EMA는 2011년 7월 13일에 "사전 치료를 받은 성인의 진행성(절제 불가능한 또는 전이성) 흑색종 치료를 위해" 승인한 후 2013년 10월 31일에 1차 진행성 흑색종에 대해 승인함으로써 적응증을 확대하였다. 2015년에는, EMA가 진행성 악성 흑색종의 치료를 위해 니볼루맙 및 펨브로리주맙 2개의 항-PD1 항체를 승인하였다. 펨브로리주맙에 대한 승인은 주로 무작위화된 II상 연구(키노트(Keynote)-002) 및 무작위화된 III상(키노트-006) 연구의 결과를 기반으로 하였다. 키노트-002 연구는 진행성 흑색종 환자에서 조사자-선택 화학요법에 대한 펨브로리주맙의 2가지 용량 수준을 비교하기 위한 개방-표지 다기관 무작위 2상 시험이었다. 환자는 3주마다 펨브로리주맙 2 mg/kg, 3주마다 펨브로리주맙 10 mg/kg 또는 조사자-선택 화학요법을 받도록 무작위로 배정되었다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 특히 세포 유전자 전사의 조절의 필수 부분인 프로모터 및 인핸서 영역에서 특정 히스톤 부위로부터 아세틸기의 제거를 촉매 작용하는 효소이다. HDAC는 또한 DNA-결합 단백질, 전사 인자, 신호 전달인자, DNA 복구 및 샤페론 단백질과 같은 비-히스톤 단백질의 아세틸화를 매개함으로써 간접적인 방식으로 유전자 발현을 조절한다(Ververis K et al., Biologics: Targets and Therapy 7: 47-60, 2013; Vitt D et al., Targeting histone acetylation. In: RSC Drug Discovery Series No. 48: Epigenetics for Drug Discovery. Editor: Nessa Carey. The Royal Society of Chemistry, 2016).
HDAC 억제제는 종양 세포의 후속적인 분화 또는 아폽토시스로 성장 정지를 유발하는 것으로 설명된 반면, 정상 세포는 영향을 받지 않는다. 마르크스 등의 검토 논문(Marks et al., Nature Reviews Cancer, 2001, Volume 1, page 194-202)에 요약된 바와 같이, HDAC 억제제는 G1 및/또는 G2 단계에서 세포-주기 정지를 일으킨다. 성장-억제 효과는 혈액 종양 및 상피 종양 둘 다에서 발생하는 세포주를 포함하여, 사실상 모든 형질전환된 세포 유형에서 시험관내에서 기록되었다. HDAC 억제제의 성장 억제 세포 메커니즘은 세포 주기 억제제 CDKN1A(p21)의 발현의 특이적 유도로 설명되었다. 또한, 이 검토 논문은 HDAC 억제제에 의한 종양-보유 마우스에서의 성장 정지 유도를 요약한다. HDAC 억제제의 효능은 유방암, 전립선암, 폐암 및 위암, 신경아세포종 및 백혈병과 같은 다양한 암 유형의 동물 모델에서 입증되었다.
HDAC 억제제에 의한 많은 암 유형의 치료는 이용 가능한 문헌에서 설명되었다. HDAC 억제는 HER2/neu, VEGF, raf-1, 사이클린 A 및 사이클린 B, Bax, Bad, p53, c-myc, 카스파제 3, p21 및 ERα와 같은 종양-관련 과정에서 중추적인 역할을 하는 수많은 단백질의 발현에 영향을 미친다. 비야르-가레아 등(Villar-Garea et al., Int. J. Cancer: 112, 171-178 (2004))에 의한 검토에 따르면, 암은 유전적 질병뿐만 아니라 후성적 질병인 것으로 이해되며, HDAC 억제제를 사용하는 주요 목적은 프로모터-관련 히스톤 탈아세틸화에 의해 전사적으로 사일런싱된(silenced) 종양-억제인자 유전자의 유전자 발현을 복원시키는 것일 것이다. 드러먼드 등(Drummond et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. 45:495-528)은 HDAC의 효과기인 암 세포에서 히스톤 및 비-히스톤 기질의 분자 메커니즘 및 결과를 검토하는 한편, HDAC는 또한 히스톤 이외의 여러 주요 단백질의 아세틸화를 촉진한다. 상기 검토에 따르면, 아세틸화는 중요한 세포내 경로의 조절을 담당하는 많은 단백질의 번역후 주요 변형이며, 이들 기질 중 다수는 조직/발달 특이적(EKLF, GATA-1, ERα, MyoD), 발암성(c-Myb), 종양-억제성(p53), 또는 심지어 오히려 편재성(TFIIE, TFIIF, TCF, HNF-4) 전사 인자이다. 이들 단백질의 조절은 세포 주기 정지, 분화 및 아폽토시스를 유도할 수 있으며, 이들 모두는 암 치료를 위한 바람직한 메커니즘이다. 켈리 등(Kelly et al., Expert Opin Invest Drugs, 11(12), 2002)은 일반적으로 HDAC 억제제 및 암 치료법에서의 이의 적용에 대한 추가 검토를 제공한다.
공식적인 미국 NIH 웹사이트 http://clinicaltrials.gov에는 HDAC 억제제로 치료된 암 적응증, 특히 다양한 형태의 백혈병(예를 들어, CML, CLL, AML), 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 다발성 골수종, 혈장 세포 신생물, 일반적으로 고형 종양, 소장암, 중피종, 전립선, 유방(남성 및 여성), 폐암(비-소세포 및 소세포 포함), 신경 내분비, 악성 상피 신생물, 췌장, 피부암(흑색종 포함), 다발성 골수종, 자궁경부, 신장 세포, 두경부, 위, 난소, 간암, 결장, 직장, 흉선종, 나팔관, 복막, 비인두, 청신경초종, 수막종, 속귀신경집종, 신경섬유종증 2형, 갑상선, 요로상피, 신경교종, 뇌, 식도, 성상세포종, 역형성 핍지교종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 신경교육종, 혼합신경아교종 및 뇌 신생물에 대한 (상태: 2016년 2월) 545건의 임상 시험이 열거되어 있다.
4SC-202 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드는 경구로 이용 가능한 HDAC 억제제 히스톤-데아세틸라제(HDAC) 억제제이다.
4SC-202는 상이한 유형의 혈액암을 앓고 있는 24명의 대량으로 전처리된 환자에서 I상 임상 시험(TOPAS)에서 평가되었다. 4SC-202는 내약성이 우수하였고, 부작용이 거의 없고/없거나 관리 가능하였다. 항-종양 효능의 긍정적인 징후가 관찰되었는데, 1명은 28개월 동안 완전히 완화되었고, 1명은 8개월 동안 부분적 반응자였다. 또한, 연구 결과에 의하면, 환자의 83%에서 질병 제어를, 환자의 50%에서 장기적인 안정화가 나타냈다.
WO 2006/097474 A1에서는 특정 N-설포닐피롤 유도체 및 이들의 의학적 유용성을 설명한다.
WO 2009/112522 A1에서는 특정 N-설포닐피롤 유도체의 염 및 이들의 의학적 유용성을 설명한다.
도 1은 CD38 세포를 사용한 전임상 뮤린 생체내 실험 결과(실시예 A 참조): a) 종양 성장 - X축은 일수이고, Y축은 종양 용적(mm3)이고, 그룹은 위에서 아래 순으로 다음과 같고: 비히클(거꾸로 된 삼각형), 항-PD-1 AB(속이 채워진 사각형), 20 mg/kg BID 4SC-202(속이 채워진 다이아몬드), 20 mg/kg BID 4SC-202 + 항-PD-1 AB(속이 채워진 원), 60 mg/kg BID 4SC-202(속이 빈 원), 60 mg/kg BID 4SC-202 + 항-PD-1 AB(속이 채워진 삼각형); b) 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯 생존 - X축은 일수이고, Y축은 생존율(%)이고, 그룹은 왼쪽에서 오른쪽 순으로 다음과 같다: 비히클(실선), 항-PD-1 AB(파선), 60 mg/kg BID 4SC-202(점선), 60 mg/kg BID 4SC-202 + 항-PD-1 AB(파선/점선).
도 2은 CT26 세포를 사용한 전임상 뮤린 생체내 실험 결과(실시예 A 참조): a) 종양 성장 - X축은 일수이고, Y축은 종양 용적(mm3)이고, 그룹은 위에서 아래 순으로 다음과 같고: 비히클(속이 채워진 원), 항-PD-L1 AB(속이 빈 원), 20 mg/kg BID 4SC-202(속이 채워진 삼각형), 20 mg/kg BID 4SC-202 + 항-PD-1 AB(거꾸로 된 삼각형; b) 카플란-마이어 플롯 생존 - X축은 일수이고, Y축은 생존율(%)이고, 그룹은 왼쪽에서 오른쪽 순으로 다음과 같다: 비히클(실선), 항-PD-L1 AB(파선), 20 mg/kg BID 4SC-202(점선), 20 mg/kg BID 4SC-202 + 항-PD-1 AB(파선/점선).
도 3은 a) 공복 및 b) 섭식 조건에 대한 음식 효과 개 연구 결과(실시예 B). 각각의 경우에, x축은 시간(h)이고 y축은 관찰된 농도(μg/L)이다.
도 2은 CT26 세포를 사용한 전임상 뮤린 생체내 실험 결과(실시예 A 참조): a) 종양 성장 - X축은 일수이고, Y축은 종양 용적(mm3)이고, 그룹은 위에서 아래 순으로 다음과 같고: 비히클(속이 채워진 원), 항-PD-L1 AB(속이 빈 원), 20 mg/kg BID 4SC-202(속이 채워진 삼각형), 20 mg/kg BID 4SC-202 + 항-PD-1 AB(거꾸로 된 삼각형; b) 카플란-마이어 플롯 생존 - X축은 일수이고, Y축은 생존율(%)이고, 그룹은 왼쪽에서 오른쪽 순으로 다음과 같다: 비히클(실선), 항-PD-L1 AB(파선), 20 mg/kg BID 4SC-202(점선), 20 mg/kg BID 4SC-202 + 항-PD-1 AB(파선/점선).
도 3은 a) 공복 및 b) 섭식 조건에 대한 음식 효과 개 연구 결과(실시예 B). 각각의 경우에, x축은 시간(h)이고 y축은 관찰된 농도(μg/L)이다.
이하, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 함께 본 발명의 HDAC 억제제를 이용하는 병용 요법이 면역 체크포인트 조절제 단일요법과 비교하여 유리한 효능을 나타내는 것으로 예기치 않게 발견되었다. 더욱이, 본원에 상세히 기재된 바와 같은 특정 투여는 예를 들어 HDAC 억제제의 투여량이 감소되도록 하며, 따라서 치료의 유리한 내약성과 같은 특히 유리한 효과를 나타낸다. 이러한 효과는 본원에 상세히 기재된 어떤 특정 암에서 특히 두드러진다.
본 발명의 특정 구현예는 다음 항목에 열거되어 있다:
1. 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 함께 사용될 암 치료용 약제의 제조를 위한 하기 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기으로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고, Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임.
2. 항목 1에 있어서, HDAC 억제제는 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드 (4SC-202로도 공지됨)인, 용도.
3. 항목 2에 있어서, (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드는 150 mg/일 내지 250 mg/일, 특히 175 mg/일 내지 225 mg/일, 더 특히 190 mg/일 내지 210 mg/일, 더욱 더 특히 195 mg/일 내지 205 mg/일, 더욱 더 특히 약 200 mg/일의 용량으로 투여되거나, 또는, 대안적인 구현예에서, (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드는 80 mg/일 내지 120 mg/일, 특히 90 mg/일 내지 110 mg/일, 더 특히 95 mg/일 내지 105 mg/일, 더욱 더 특히 약 100 mg/일의 용량으로 투여되거나, 또는, 또 다른 대안적인 구현예에서, (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드는 300 mg/일 내지 500 mg/일, 특히 350 mg/일 내지 450 mg/일, 더 특히 375 mg/일 내지 425 mg/일, 더욱 더 특히 390 mg/일 내지 410 mg/일, 더욱 더 특히 395 mg/일 내지 405 mg/일, 더욱 더 특히 약 400 mg/일의 용량으로 투여되고, 여기서 상기 언급된 1일 용량은 선택적으로 1일 2회, 2개의 부분(각각 상기 언급된 양의 절반)으로, 특히 아침 및 저녁에 각각 하나씩(여기서 특히 저녁 용량은 아침 용량 후 10시간 내지 14시간 후, 더 특히 11시간 내지 13시간 후, 더욱 더 특히 약 12시간 후에 투여됨) 투여되는, 용도.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 a) PD-1, CTLA-4, A2AR, B7-H3(CD276으로도 공지됨), B7-H4(VTCN1로도 공지됨), BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA(T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자) 및 PD-L1, PD-L2, 및 갈렉틴(galectin))을 포함하는 이들 각각의 리간드를 포함하는 항-염증성 면역 체크포인트의 억제제, 및 b) CD27, CD40, OX40, GITR, CD137, CD28, ICOS, 및 CD70 CD80, CD86, CD40L, CD137 리간드, OX40L, GITR 리간드 및 ICOSL을 포함하는 이들 각각의 리간드를 포함하는 전-염증성 면역 체크포인트의 작용제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 특히 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, IDO 억제제 및 LAG3 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 특히 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
특정 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제는 ELISA 검정에서 특히 250 nM 이하, 더 특히 100 nM 이하, 더욱 더 특히 75 nM 이하의 EC50으로 면역 체크포인트와의 결합이 결정 가능한 분자이다. 이와 관련하여, 특히 생물학적 제제(biological), 더 특히 항체에 사용 가능한 특정 ELISA는 다음의 검정이다:
재료 & 방법:
· 면역 체크포인트 조절제
· 재조합 면역 체크포인트(특히 인간)
· 호스 래디시 페록시다아제(horse radish peroxidase; HRP)와 커플링된, 면역 체크포인트 조절제에 특이적인 포획 항체
· ELISA 플레이트 96웰 고결합(그라이너(Greiner) #655061)
· PBS(예를 들어, 깁코(Gibco) #21300-058)
· BSA(예를 들어, 시그마(Sigma) #A3733)
· Tween20(예를 들어, 시그마 #P1379)
· TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) ELISA 기질(예를 들어, 써모(Thermo) #34029의 1-스텝™ 울트라(1-Step™ Ultra) TMB-ELISA 기질 용액)
· 차단 용액: PBS 중의 1% BSA
· 세척 용액: 0.05% 트윈을 포함한 PBS
· 중지 용액: 황산 250 mM
1. PBS에 1 μg/mL 재조합 면역 체크포인트를 용해시키고, ELISA 96 웰 플레이트에 웰당 상기 용액 100 μL를 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 12시간 내지 24시간 동안 항온배양함(웰을 면역 체크포인트로 코팅하기 위해)
2. 이어서, 용액을 제거하고 각각의 웰을 200 μL 세척 용액으로 2회 세척함
3. 이어서 웰당 200 μL의 차단 용액을 첨가하고, 실온(약 22℃)에서 1시간 동안 항온배양함
4. 이어서, 차단 용액을 제거하고 각각의 웰을 1 x 200 μL 세척 용액으로 세척함
5. 이어서, 각각의 웰에 1%BSA를 포함한 PBS 중의 면역 체크포인트 조절제의 연속 희석물(연속 희석물의 특히 적합한 범위는 1 μM, 0.5 μM, 0.25 μM, 0.125 μM, 0.06 μM, 0.03 μM, 0.015 μM, 8 nM, 4 nM 및 2 nM을 포함할 수 있음) 100 μL를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온배양함
6. 이어서, 상청액을 제거하고 각각의 웰을 세척 용액 200 μL로 4번 세척함
7. 이어서, 웰마다 1% BSA를 포함한 PBS 중의 포획 항체 용액(특히 50 ng/mL 내지 150 ng/mL, 더 특히 75 ng/mL 내지 125 ng/mL, 더욱 더 특히 90 ng/mL 내지 110 ng/mL, 더욱 더 특히 약 100 ng/mL)(예를 들어 염소 항 인간 IgG-HRP) 100 μL를 첨가하고, 실온에서 45분 항온배양함
8. 이어서, 상청액을 제거하고 각각의 웰을 세척 용액 200 μL로 6번 세척함
9. 이어서, 웰당 TMB 기질 100 μL를 첨가함
10. 반응이 충분히 완료되면(즉, 상이한 체크포인트 조절제 희석물 간의 색 변화가 뚜렷할 때, 통상적으로 기질 첨가 후 5분 내지 20분, 특히 5분 내지 15분, 더 약 10분 후), 웰당 250 mM 황산 100 μL를 첨가함(반응을 중지시키기 위해)
11. 이어서, 적합한 플레이트 판독기(예를 들어 테칸 선라이즈(Tecan Sunrise))에서 450 nm에서 흡수율을 측정함
12. 면역 체크포인트 조절제 농도에 대한 450 nm에서의 상대적인 흡수율로서 데이터를 플롯팅하고 적합한 소프트웨어(예를 들어, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism))를 사용하여 적합한 약리학 모델(예를 들어, Emax 모델)에 맞는 적합한 곡선을 사용하여 EC50 값을 계산함.
예를 들어, 재조합 면역 체크포인트 및 포획 항체는, 특정 형태의 검정에서, 재조합 인간 PD-1(예를 들어 R&D # 8986-PD-100), 재조합 인간 PD-L1(예를 들어 아크로(acro) #PD1-H5229), 재조합 인간 CTLA-4(예를 들어 에이비캠(abcam) # ab169909); 항 인간 IgG HRP(예를 들어 시그마 #A0170-1ML)일 수 있다.
대안적인 경쟁 포맷: 상기 검정 절차는 예를 들어 소분자 면역 체크포인트 조절제의 결합을 결정하기에 적합한 경쟁 포맷에서 실행될 수 있다.
단계 5에서, 면역 체크포인트 조절제의 연속 희석물을 첨가하고(소 분자의 경우, 적합한 희석물은 100 μM, 50 μM, 25 μM, 12.5 μM, 6 μM, 3 μM, 1.5 μM, 800 nM, 400 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25nM, 12.5 nM, 6 nM, 3 nM 및 1.5 nM을 포함할 수 있음), 재조합 면역 체크포인트 리간드를(예를 들어 상기 언급된 희석물과 유사한 범위일 수 있는, 면역 체크포인트 리간드의 적합한 농도를 결정하기 위해 면역 체크포인트 조절제의 연속 희석물에 대한 매트릭스 패턴의 연속 희석물로) 첨가한다. 단계 7에서, 포획 항체는 재조합 면역 체크포인트 리간드에 특이적이다. 소분자에 대한 적합한 IC50 값은 500 nM 이하, 특히 250 nM 이하, 더 특히 100 nM 이하, 더욱 더 특히 75 nM 이하, 더욱 더 특히 50 nM 이하이다.
면역 체크포인트 조절제는 소분자(분자량이 약 600 이하, 특히 500 이하, 더 특히 400 이하임) 또는 생물학적 제제(항체, 조절된 항체, 항체 단편 및 스캐폴드 단백질과 같이 본원에 사용된 바와 같음)일 수 있다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 항체, 더 특히 인간 항체 또는 인간화된 항체이다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 이필리무맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 니볼루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙, BCD-100(바이오캐드(Biocad)), PDR-001(노바티스(Novartis)), REGN-2810(리제네론(Regeneron)), 캄렐리주맙(상하이 헹루이(Shanghai Hengrui)), SHR-1210(인사이트(Incyte)), AGEN-2034(아게누스(Agenus)), BGBA-317(베이진(BeiGene)), BMS-936559(비브 헬스케어(ViiV Healthcare)), CX-072(사이톰엑스(CytomX)), CX-188(사이톰엑스), GNS-1480(제노스코(Genosco) / 유한(Yuhan)), IBI-308(엘리 릴리(Eli Lilly) / 이노벤트(Innovent)), JNJ-63723283(J&J), JS-001 (상하이 준시(Shanghai Junshi)), ME디-0680(메드이뮨(MedImmune)), AMP-224(메드이뮨), BGB-A317(베이진 / 셀진(Celgene)), BI-754091(베링거(Boehringer)), CA-170(큐리스(Curis)/오리진(Aurigene)), CBT-501(씨비티 파마(CBT Pharma)), 게놀림주납(게노르(Genor)), CBT-502(씨비티 파마), FAZ-053(노바티스), GLS-010(하얼빈(Harbin) / 우시(Wuxi) / 아커스(Arcus)), AB122(하얼빈 / 우시 / 아커스), LY-3300054(엘리 릴리), KN-035(알파맙(AlphaMab)), M-7824(메르크 카게아아(Merck KGaA)), MAG-012(마크로제닉스), MGD-013(마크로제닉스(MacroGenics)), PF-06801591(파이저(Pfizer)), SHR-1316(지앙수 헹루이(Jiangsu Hengrui)), TSR-042(테사로(Tesaro)), CS-1001(씨에스톤 파마(CStone Pharma)), HLX-10(상하이 헨리우스(Shanghai Henlius)), MCLA-145(메러스(Merus) / 인사이트), AM-0001(아르모 바이오(ARMO Bio)), AVA-004(아박타(Avacta)), STI-a1014(리스 파마(Lee's Pharma) / 소렌토(Sorrento)), hAb-21(쑤저우 스타인웨이(Suzhou Stainwei)), AK103(아케소 바이오(Akeso Bio)), AK104(아케소 바이오), AK105(아케소 바이오), AK106(아케소 바이오), AK112(아케소 바이오), BBI(보스턴 바이오메디칼스(Boston Biomedicals)), BH-2922(베이징 한미(Beijing Hanmi)), BH-2941(베이징 한미), BH 2950(베이징 한미), CA-327(큐리스 / 오리진), CBA-0710(소렌토), CK-301(티지 테라퓨틱(TG therapeutic)), ENUM-244C8(이뉴머럴(Enumeral)), FS-118(에프-스타 알파(F-star Alpha) / 메르크 카게아아), HTI-1316(헹루이 테라퓨틱스(Hengrui Therapeutics)), IKT-201(아이셀 캘렉스(Icell Kealex)), IKT-202(아이셀 캘렉스), 백시니아 바이러스 발현 체크포인트 억제제(아이셀 캘렉스), JS-003(상하이 준시), JTX-4014(자운스(Jounce) / 셀진), KD033(카드몬(Kadmon) / 징후아 파마(Jinghua Pharma)), KY-1003(키맙(Kymab)), MCLA-134(메러스), MSB-2311(맙스페이스 바이오(MABSPACE Bio)), PRS-332(피에리스(Pieris) / 서비어(Servier)), RXI-762(알엑스아이 파마슈티칼스(Rxi Pharmaceuticals)), SN-PD07(시노벨(Synovel)), SN-PDL01(시노벨), STI-A1110(소렌토 / 서비어), XmAb20717(젠코르(Xencor)), AT16201(AIMM), HLX-20(상하이 헨리우스), IMM-1802(이뮨온코 바이오파마 상하이(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)), IMM-25(이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2502(이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2503(이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2504(이뮨온코 바이오파마 상하이), CDX-1127(셀덱스 테라퓨틱스(Celldex Therapeutics) NKTR-214(넥타르 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)), MEDI0562(아스트라제네카(AstraZeneca)), MEDI6469(아스트라제네카), MEDI6383(아스트라제네카), MGA271(마크로제닉스), 리릴루맙, 및 아테졸리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더 특히 면역 체크포인트 조절제는 이필리무맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 니볼루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙, 게놀림주납, 리릴루맙, 및 아테졸리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 특히 면역 체크포인트 조절제는 펨브로리주맙, 아벨루맙 및 니볼루맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 더 특히 펨브로리주맙이다.
5. 항목 4에 있어서, 펨브로리주맙은 2 mg/kg의 용량 또는 200 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량 또는 240 mg의 용량 또는 480 mg의 용량으로 투여되고, 이필리무맙은 3 mg/kg의 용량 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 아벨루맙은 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되고, 더발루맙은 1500 mg의 용량으로 투여되고, 트레멜리무맙은 1 mg/kg의 용량, 75 mg의 용량으로 투여되는, 용도.
특히, 펨브로리주맙은 2 mg/kg의 용량으로, 더 특히 3주마다, 또는 대안적으로 200 mg의 (고정) 용량으로, 더 특히 3주마다 투여된다.
특히, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로, 더 특히 2주마다, 또는 대안적으로 240 mg의 (고정) 용량으로, 더 특히 2주마다, 또는 대안적으로 480 mg의 (고정) 용량으로, 더 특히 4주마다 투여된다.
특히, 이필리무맙은 3 mg/kg의 용량으로, 더 특히 3주마다, 또는 대안적으로 10 mg/kg의 용량으로, 더 특히 3주마다 투여된다.
특히, 아벨루맙은 10 mg/kg의 용량으로, 더 특히 2주마다 투여된다.
특히, 아테졸리주맙은 1200 mg의 (고정) 용량으로, 더 특히 3주마다 투여된다.
특히, 더발루맙은 1500 mg의 (고정) 용량으로, 더 특히 4주마다 투여된다.
특히, 트레멜리무맙은 1 mg/kg의 용량으로, 더 특히 4주마다, 또는 75 mg의 (고정) 용량으로, 더 특히 4주마다 투여된다.
면역 체크포인트 조절제의 투여와 관련하여 상기 사용된 바와 같이, 용어 고정 용량은 모든 환자에게 동일하게 투여되는, 즉 각각의 환자의 체중을 고려하지 않은 용량을 나타내는 것으로 여겨진다.
적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 각각의 면역 체크포인트 조절제에 대해 의사에 의해 통상적으로 사용되는 용량, 특히 각각의 정부 당국에 의해 승인된 용량으로 투여되어야 한다. 통상적으로, 생물학적 제제(예를 들어 항체, 조절된 항체, 항체 단편 및 스캐폴드 단백질)인 면역 체크포인트 조절제는 본원에 기재된 바와 같은 특정 치료 주기일 수 있는 치료 주기의 첫날에만 투여되어야 한다. 이것은 환자의 시스템에서 이의 반감기가 길기 때문이다.
본 발명의 의미에서 용어 항체는 항원, 이 경우에 면역 체크포인트에 결합할 수 있는 모든 항체, 항체 단편, 및 이의 유도체를 포함한다. 이것은 완전한 단클론 항체 및 또한 이들 항체의 에피토프-결합 단편을 포함한다. 이와 관련하여, 에피토프 결합 단편(본원에서 항체 단편 또는 항체 유도체로도 지칭됨)은 항원에 결합할 수 있는 항체의 모든 영역을 포함한다. 본 발명에 따른 특정 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 개별 사슬(단일 사슬) 가변 단편(scFv), 단일-사슬 항체, 디설파이드-결합된 가변 단편(sdFv), 및 경쇄의 가변 영역(VL) 또는 중쇄의 가변 영역(VH)을 함유하는 단편을 포함하지만, 이에 명백히 제한되지는 않는다. 더욱이, 이는 재조합적으로 제조된 항체, 예를 들어 디아바디 및 테트라바디를 포함한다.
항체 단편은 가변 영역을 단독으로 또는 힌지 영역 및 불변 영역의 제1, 제2 및 제3 영역(CH1, CH2, CH3)으로부터 선택된 추가 영역과 함께 함유한다. 또한, 용어 항체는 항체의 상이한 영역이 상이한 종에서 비롯되는 키메라 항체, 예를 들어, 인간 불변 영역과 조합된 뮤린 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다.
항체 단편은 선택적으로 링커에 의해 서로 연결된다. 링커는 항체 단편이 완전한 항체의 항원 특이성을 나타내도록 VL 및 VH의 3차원 폴딩을 갖도록 선택되는 짧은(특히 10개 내지 20개의 아미노산 잔기) 가요성 펩티드 서열을 포함한다. 특정 링커는 구조 (GlyxSery)를 갖는 글리신-세린 링커이며, 여기서 x 및 y는 1 내지 10, 특히 3 내지 5로부터 선택된다. 더욱이, 특정 링커는 항체 유도체의 프로테아제 내성을 증가시킬 수 있는 펩티드 서열로 구성된다.
본원에 사용된 바와 같이, 스캐폴드는 면역 체크포인트에 특이적으로 결합하고 상기 면역 체크포인트에 대한 항체 결합과 유사한 결합 강도 및 선택성을 나타내는 능력을 갖는 단백질 구조물이다.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, HDAC 억제제는 1일 내지 14일에, 또는 1일, 3일, 5일, 7일 및 9일에 투여되고, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 21일 치료 주기의 1일에 투여되거나, 또는 HDAC 억제제는 1일 내지 7일, 또는 1일, 3일 및 5일에 투여되고, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 14일 치료 주기에서 1일에 투여되는, 용도.
본원에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1회 이상 반복될 수 있고, 통상적으로 필요한 만큼 자주 반복되며, 이는 통상적으로, 예를 들어 질병 상태(진행성 질병, 안정 질병, 종양 퇴행 등) 및/또는 치료의 내약성에 기초하여 의사에 의해 결정된다.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 치료는 HDAC 억제제 및 면역 체크포인트 조절제를 (병용하여) 투여하기 전에 HDAC 억제제만이 투여되는 (면역 체크포인트 조절제가 투여되지 않는) 제1 치료 주기를 포함하는, 용도.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 치료는 비-공복 상태에서 상기 암을 갖는 환자에게 HDAC 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 용도.
대안적인 구현예에서, 치료는, 특히 상기 암을 갖는 환자가 각각의 치료 2시간 전 및 1시간 후에 음식을 섭취하지 않는 공복 상태에서 상기 암을 갖는 환자에게 HDAC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 고형 종양이거나;
또는 대안적으로 면역 체크포인트 조절제 요법에 불응성, 비-반응성 또는 재발성(여기서 특히 불응성은 면역 체크포인트 조절제 요법으로 안정화가 달성되지 않음을 의미하고, 비-반응성은 면역 체크포인트 조절제 요법으로 달성된 최상의 반응이 6개월 이하 동안 안정한 질병이고 이어서 질병이 진행됨을 의미하며, 재발성은 일시적 반응 수축에 이어서 질병 진행을 의미하고, 여기서 반응, 진행, 안정화를 포함한 질병 상태는 RECIST 또는 면역 관련 RECIST(irRECIST) 기준 버전(참조: Eisenhauer et al. 2009 Eur J Cancer, 45, 228-247; Nishino M et al., Clin Cancer Res. 2013, Jul 15;19(14):3936-4 3)에 따라 결정됨)이거나;
또는 대안적으로 면역학적으로 콜드 종양(cold tumor)(특히 T-세포에 의해 불충분하게 침윤되고; 면역계에 의해 충분히 가시적이지 않음을 의미하고; 불충분한 양의 종양 항원 제시, 특히 종양 항원 제시 기구의 단백질을, 예를 들어 MHC I 또는 II를 통해 나타내며, 이는 예를 들어 면역 조직화학을 통해 결정될 수 있으며, 이 방법은 예를 들어 문헌(참조: Arpita Kabiraj et al., Int J Biol Med Res. 2015; 6(3): 5204-5210) 및 특정 방법에 대한 그 안의 참조문헌에 기재된 방법과 같이, 당해 분야에 잘 알려져 있음)이고, 특히 이것은 0 내지 2의 면역스코어, 더 특히 0 또는 1, 더 특히 1, 또는 대안적인 구현예에서 2 내지 4, 2 내지 3, 또는 4의 면역스코어에 해당하는 면역 세포 침윤이 있는 종양이거나;
또는 대안적으로 면역 체크포인트 조절제로의 치료에 적합하고, 여기서 이것은 특히 면역 체크포인트 조절제 요법이 승인된 암, 즉 적어도 하나의 국가에서 규제 당국의 시장 승인을 받은 암이거나,
또는 특히 흑색종(특히 안구 및 포도막, 그러나 피부 흑색종도 포함함), 두경부, 신장, NSCLC, 미세부수체-불안정 암종(microsatellite-instable carcinoma)(린치 증후군, 특히 위식도 및 결장직장), 방광을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종, 위, 식도, 비-호지킨 림프종, SCLC, 사르코마(sarkoma), 중피종, 교모세포종, 미세부수체 안정(특히 위식도 및 결장직장), 췌장, HCC, 전립선, 기저세포 암종, CTCL, 및 편평세포 암종;
더 특히 흑색종 (특히 안구 및 포도막, 그러나 피부 흑색종도 포함함), 두경부, 신장, NSCLC, 미세부수체-불안정 암종(린치 증후군, 특히 위식도 및 결장직장), 방광을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종), 위, 식도, 비-호지킨 림프종, SCLC, 사르코마, 중피종, 교모세포종, 미세부수체 안정(특히 위식도 및 결장직장), 췌장, 및 HCC;
더욱 더 특히 흑색종(특히 안구 및 포도막, 그러나 피부 흑색종도 포함함), 두경부, 신장, NSCLC, 미세부수체-불안정 암종(린치 증후군, 특히 위식도 및 결장직장), 방광을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종, 위, 식도, 비-호지킨 림프종, 및 SCLC;
더욱 더 특히 흑색종(특히 안구 및 포도막, 그러나 피부 흑색종도 포함함), 두경부, 신장, NSCLC, 미세부수체-불안정 암종(린치 증후군, 특히 위식도 및 결장직장), 방광을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 및 호지킨 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인, 용도. 특정 구현예에서 암은 피부 흑색종이다.
본 발명의 맥락에서 종양에서의 면역 세포의 수 및/또는 총 세포 수에 대한 이의 비율은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 결정될 수 있고, 특정 구현예에서 하기에 의해 환자로부터 획득될 수 있는 포르말린-고정 파라핀-포매된 종양 샘플에서 결정될 수 있거나:
1) 상기 샘플의 5-10 μM 슬라이스를 절단함,
2) 슬라이스를 4% PF에서 고정함,
3) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
4) 상업적으로 입수 가능한 혈청(PBS 중의 5%)을 첨가하고 20분 동안 항온배양함,
5) CD3+ 또는 CD8+에 대한 1차 항체를 첨가하고 60분 동안 항온배양함(PBS 중의 5 μg/ml의 희석물),
6) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
7) 2차 비오티닐화된 항체(1차 항체의 불변 영역에 결합함)를 첨가하고 30분 동안 항온배양함,
8) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
9) 스트렙타비딘-페록시다아제(예를 들어 잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch)를 첨가하고, 30분 동안 항온배양함,
10) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
11) 특히 충분히 염색될 때까지(통상적으로 현미경으로 현상이 관찰될 때까지, 통상적으로 5분 동안) 현상액(예를 들어 AEC 기질 발색체 즉시 사용 가능(AEC Substrate Chromogen Ready-to-Use), 다코(Dako) # K3464)을 첨가함
12) 물로 헹굼
13) 상업적으로 입수 가능한 HTX 용액으로 대비염색함
14) 수성 봉입 매질(mounting media)(예를 들어 DAKO)에 봉입함
15) CD3+ 또는 CD8+ 세포 수를 결정함
16) 선택적으로 CD3+ 또는 CD8+ 세포 수를 종양 용적 내의 총 세포 수로(예를 들어 상기 특정 암 유형 내 전형적인 세포 수에 기초하여) 나누어 세포 수 비율을 결정함;
또는 다음의 검정에 의해 결정될 수 있다:
각각의 종양 샘플에 대해, 염색 2 슬라이드는 자동화된 면역조직화학 염색 기구(벤치마크(BenchMark) XT, 벤타나(Ventana))를 사용하며: 하나는 CD3 즉시 사용 가능한 단클론 항체로 다른 하나는 CD8 즉시 사용 가능한 단클론 항체(할리오디엑스(HalioDx))로 염색된다. 울트라뷰 유니버셜 DAB 검출 키트(벤타나)를 사용한 염색을 수행한 후 대비염색한다(블루잉 시약, 벤타나). 염색된 슬라이드를 세척하고, 탈수하고, 장착하고 커버슬립한다. 전체 슬라이드 스캐너(나노주머(Nanozoomer) XR, 하마마쓰(Hamamatsu))를 사용하여 염색된 슬라이드의 디지털 이미지를 획득하고 소프트웨어 프로그램(이뮤노스코어 ® 분석기(Immunoscore ® Analyzer), 할리오디엑스)으로 분석하거나 계수하여 세포 수를 결정하고 선택적으로 상기와 같은 비율을 결정한다(선택 사항: 3개의 외부 대조군(1개의 음성 조직(태반) 및 2개의 양성 조직(1개의 조직: 편도 및 세포주 펠릿))을 갖는 1개의 별도의 대조군 슬라이드는 각각의 IHC 실행에서 동일하게 처리되며 염색 및 스캐닝 단계가 모니터링될 수 있다.)
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 암을 갖는 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 이전 전신 치료, 특히 상기 암에 대해 적어도 하나의 이전 전신 화학요법 치료, 더 특히 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제의 투여를 포함하는 적어도 하나의 이전 전신 치료, 또는 더 특히 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 더욱 더 특히 펨브로리주맙, 아벨루맙 및 니볼루맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 더욱 더 특히 펨브로리주맙 또는 니볼루맙의 투여를 포함하는 적어도 하나의 이전 전신 치료를 받는, 용도.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 이전 전신 화학요법 치료는 하나 이상의 화학요법제를 전신으로 투여하는 치료이며, 이러한 화학요법제는 단독으로 또는 추가 제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 암을 갖는 상기 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 특히 적어도 하나의 항-염증성 면역 체크포인트 억제제, 더 특히 PD-1, 더욱 더 특히 펨브로리주맙 또는 니볼루맙의 투여를 포함하는 적어도 하나의 이전 전신 치료를 받았고, 상기 환자는 비-반응자이거나 상기 암은 상기 적어도 하나의 이전 전신 치료에 불응성이거나 재발성이었다.
본 발명의 특정 구체적인 구현예에서, 상기 암을 갖는 상기 환자는 상기 암에 대해 이필리무맙과 병용된 니볼루맙의 투여를 포함하는 적어도 하나의 이전 전신 치료를 받았고, 상기 환자는 비-반응자이거나 상기 암은 상기 적어도 하나의 이전 전신 치료에 불응성이거나 재발성이었다.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 면역 체크포인트 조절제 요법, 특히 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 더욱 더 특히 펨브로리주맙, 아벨루맙 및 니볼루맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 더욱 더 특히 펨브로리주맙 또는 니볼루맙을 사용한 요법에 내성인, 용도.
12. 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 항목 1에 설명된 바와 같은 일반식 I의 HDAC 억제제, 또는 이의 염 또는 용매화물.
13. 항목 12에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 HDAC 억제제는 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1 H- 피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1 H-피롤-3-일)아크릴아미드(4SC-202로도 공지됨)임.
14. 항목 13에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1 H-피라졸-4- 일)페닐)설포닐)-1 H-피롤-3-일)아크릴아미드는 150 mg/일 내지 250 mg/일의 용량으로 투여되고, 상기 언급된 1일 용량은 선택적으로 1일 2회, 2개의 부분으로 투여됨.
15. 항목 12 내지 14 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 a) PD-1, CTLA-4, A2AR, B7-H3(CD276으로도 공지됨), B7-H4(VTCN1로도 공지됨), BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA(T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자) 및 PD-L1, PD-L2, 및 갈렉틴)을 포함하는 이들 각각의 리간드를 포함하는 항-염증성 면역 체크포인트의 억제제, 및 b) CD27, CD40, OX40, GITR, CD137, CD28, ICOS, 및 CD70 CD80, CD86, CD40L, CD137 리간드, OX40L, GITR 리간드 및 ICOSL을 포함하는 이들 각각의 리간드를 포함하는 전-염증성 면역 체크포인트의 작용제로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
16. 항목 12 내지 15 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 상기 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 이필리무맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 니볼루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙, BCD-100(바이오캐드), PDR-001(노바티스), REGN-2810(리제네론), 캄렐리주맙(상하이 헹루이), SHR-1210(인사이트), AGEN-2034(아게누스), BGBA-317(베이진), BMS-936559(비브 헬스케어), CX-072(사이톰엑스), CX- 188(사이톰엑스), GNS-1480(제노스코 / 유한), IBI-308(엘리 릴리 / 이노벤트), JNJ- 63723283(J&J), JS-001(상하이 준시), ME디-0680(Medlmmune), AMP-224(Medlmmune), BGB-A317(베이진 / 셀진), BI-754091(베링거), CA-170(큐리스/오리진), CBT-501(씨비티 파마), 게놀림주납(게노르), CBT-502(씨비티 파마), FAZ-053(노바티스), GLS-010(하얼빈 / 우시 / 아커스), AB122(하얼빈 / 우시 / 아커스), LY-3300054(엘리 릴리), KN-035(알파맙), M-7824(메르크 카게아아), MAG-012(마크로제닉스), MGD-013(마크로제닉스), PF-06801591(파이저), SHR-1316(지앙수 헹루이), TSR-042(테사로), CS-1001(씨에스톤 파마), HLX-10(상하이 헨리우스), MCLA-145(메러스 / 인사이트), AM-0001(아르모 바이오), AVA-004(아박타), STI-a1014(리스 파마 / 소렌토), hAb-21(쑤저우 스타인웨이), AK103(아케소 바이오), AK104(아케소 바이오), AK105(아케소 바이오), AK106(아케소 바이오), AK1 12(아케소 바이오), BBI(보스턴 바이오메디칼스), BH-2922(베이징 한미), BH-2941(베이징 한미), BH 2950(베이징 한미), CA-327(큐리스 / 오리진), CBA-0710(소렌토), CK-301(티지 테라퓨틱), ENUM-244C8(이뉴머럴), FS-118(에프-스타 알파 / 메르크 카게아아), HTI-1316(헹루이 테라퓨틱스), IKT- 201(아이셀 케알렉스(lcell Kealex)), IKT-202(아이셀 케알렉스), 백시니아 바이러스 발현 체크포인트 억제제(아이셀 케알렉스), JS-003(상하이 준시), JTX-4014(자운스 / 셀진), KD033(카드몬 / 징후아 파마), KY-1003(키맙), MCLA-134(메러스), MSB-2311(맙스페이스 바이오), PRS-332(피에리스 / 서비어), RXI-762(알엑스아이 파마슈티칼스), SN-PD07(시노벨), SN- PDL01(시노벨), STI-A1110(소렌토 / 서비어), XmAb20717(젠코르), AT16201(AIMM), HLX-20(상하이 헨리우스), IMM-1802(이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-25(이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2502(이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2503(이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2504(이뮨온코 바이오파마 상하이), CDX-1127(셀덱스 테라퓨틱스 NKTR-214(넥타르 테라퓨틱스), MEDI0562(아스트라제네카), MEDI6469(아스트라제네카), MEDI6383(아스트라제네카), MGA271(마크로제닉스), 리릴루맙, 및 아테졸리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
17. 항목 16에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 펨브로리주맙은 2 mg/kg의 용량 또는 200 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량 또는 240 mg의 용량 또는 480 mg의 용량으로 투여되고, 이필리무맙은 3 mg/kg의 용량 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 아벨루맙은 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되고, 더발루맙은 1500 mg의 용량으로 투여되고, 트레멜리무맙은 1 mg/kg의 용량, 75 mg의 용량으로 투여됨.
18. 항목 12 내지 17 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 HDAC 억제제는 1일 내지 14일, 또는 1일, 3일, 5일, 7일 및 9일에 투여되고, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 21일 치료 주기에서 1일에 투여되거나, 또는 HDAC 억제제는 1일 내지 7일, 또는 1일, 3일 및 5일에 투여되고, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 14일 치료 주기에서 1일에 투여됨.
19. 항목 12 내지 18 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 함께 사용될 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 치료는 HDAC 억제제 및 면역 체크포인트 조절제를 투여하기 전에 HDAC 억제제만이 투여되는 제1 치료 주기를 포함함.
20. 항목 12 내지 19 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 치료는 HDAC 억제제를 비-공복 상태에서 상기 암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함함.
21. 항목 12 내지 20 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 상기 암은 고형 종양임.
22. 항목 12 내지 21 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 상기 암은 안구, 포도막 및 피부 흑색종을 포함하는 흑색종, 두경부, 신장, NSCLC, 위식도 및 결장직장을 포함하는 린치 증후군을 포함하는 미세부수체-불안정 암종, 방광을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종, 위, 식도, 비-호지킨 림프종, SCLC, 사르코마, 중피종, 교모세포종, 위식도 및 결장직장을 포함하는 미세부수체 안정, 췌장, HCC, 전립선, 기저세포 암종, CTCL, 및 편평세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
23. 항목 12 내지 22 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 상기 암은 면역 체크포인트 조절제 요법에 대해 불응성, 비-반응성 또는 재발성임.
24. 항목 12 내지 23 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 상기 암을 갖는 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 이전 전신 치료를 받았음.
25. 항목 12 내지 24 중 어느 하나에 따른 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 병용된 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물, 여기서 상기 암은 면역 체크포인트 조절제 요법에 내성임.
26. 다른 구현예는 항목 1 내지 24 중 어느 것에 따라 이를 필요로 하는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 환자는 인간 환자이다. 환자는 암, 특히 본원에 기재된 특정 암 유형을 앓고 있는 대상체이다.
HDAC 억제제는 각각의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 면역 체크포인트는 면역계를 조절하는, 예를 들어 면역 반응을 약화시키거나(항-염증성) 또는 증가시키는(전-염증성) 분자(예를 들어, T 세포의 막 상의 수용체 또는 이들 각각 리간드)이다. 많은 암은 종양 세포의 파괴로 이어지는 신호를 억제함으로써 면역계로부터 스스로를 보호한다. 면역 체크포인트 조절제는 특히 종양 성장을 제어, 안정화 또는 감소시키기 위해 환자의 면역계를 변경시키고, 특히 T 세포 반응을 증가시키는 것을 목표로 하는 제제이다. 이는 질병의 완전한 근절 잠재력을 갖는다.
본 발명에서, HDAC 억제제 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 통상적으로 치료적 유효량으로 투여되어야 한다.
HDAC 억제제는 제1 양태(양태 A)에서 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는
Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기으로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고, Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임,
및 이들의 화합물의 염이다.
HDAC 억제제는 양태 A의 구현예인 제2 양태(양태 B)에서, 화학식 I의 화합물,
여기서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기으로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서
Ar2는 벤젠 환이고,
Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임,
및 이들 화합물의 염이다.
HDAC 억제제는 또한 양태 A의 구현예인 제3 양태(양태 C)에서, 화학식 I의 화합물,
여기서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 또는 -T2-N(R611)R612로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기으로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 아릴-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고,
Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임,
및 이들 화합물의 염이다.
1-4C-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 프로필, 이소프로필 및 특히 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
2-4C-알킬은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 프로필, 이소프로필 및 특히 에틸 라디칼이 있다.
3-7C-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타내며, 이들 중 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이 특정 예이다.
3-7C-사이클로알킬메틸은 상기 언급된 3-7C-사이클로알킬 라디칼 중 하나로 치환되는 메틸 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 특정 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 및 사이클로펜틸메틸 라디칼이 있다.
1-4C-알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지된 또는, 특히, 직쇄 알킬렌 라디칼이다. 언급될 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(디메틸렌)(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
2-4C-알킬렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지된 또는, 특히, 직쇄 알킬렌 라디칼이다. 언급될 수 있는 예로는 에틸렌(디메틸렌)(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자에 더하여, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 특히 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환되는 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급된 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸 라디칼이 있다.
하이드록시-1-4C-알킬은 하이드록실로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 하이드록시메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸 라디칼 또는 3-하이드록시프로필 라디칼이 있다.
하이드록시-2-4C-알킬은 하이드록실로 치환된 상기 언급된 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 2-하이드록시에틸 라디칼 또는 3-하이드록시프로필 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알킬은 페닐 라디칼로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 벤질 및 페네틸 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 더하여, 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 1개 또는 2개를 함유한다. 특정 예 레드(red)로는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐 라디칼은 카보닐 그룹에 더하여 상기 언급된 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나를 함유한다. 언급될 수 있는 예로는 N-메틸- N,N-디메틸-, N-에틸-, N-프로필-, N,N-디에틸- 및 N-이소프로필아미노카보닐 라디칼이 있으며, 이들 중에서 N,N-디메틸아미노카보닐 라디칼이 특정 예이다.
모노-또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐은 상기 언급된 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐 그룹을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐 라디칼이 있으며, 이들 중에서 N,N-디메틸아미노설포닐 (디메틸설파모일) 라디칼[(CH3)2NS(O)2-]이 특정 예이다.
1-4C-알킬카보닐아미노 라디칼은, 예를 들어, 프로피오닐아미노(C2H5C(O)NH-) 및 아세틸아미노 (아세트아미도) 라디칼(CH3C(O)NH-)이다.
1-4C-알킬설포닐아미노 라디칼은, 예를 들어, 에탄설포닐아미노 (에틸설포닐아미노)(C2H5S(O)2NH-) 및 메탄설포닐아미노 (메틸설포닐아미노) 라디칼(CH3S(O)2NH-)이다.
1-4C-알킬설포닐은 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐 그룹이다. 예로는 메탄설포닐 (메틸설포닐) 라디칼(CH3SO2-)이 있다.
1-4C-알킬카보닐은 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 카보닐 그룹이다. 예로는 아세틸 라디칼(CH3CO-)이 있다.
톨릴은 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 o-톨릴, m-톨릴 및 p-톨릴을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서 할로겐은 브롬 또는, 특히, 염소 또는 불소이다.
Aa1은 2개의 아릴기으로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결된다. Aa1은, 이에 제한되지 않고, 바이페닐 라디칼, 예를 들어 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일 라디칼을 포함할 수 있다.
Aa1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서 다음의 라디칼:
(여기서 치환체 R61은 벤젠 환이 페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 또는, 특히, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 또는, 더 특히, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서,
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일 및 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 둘 모두 메틸임;
예를 들어, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일 및 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 다음이 보다 상세하게 언급될 수 있다: 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소임;
예를 들어,
R611은 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고
R612는 수소임,
예를 들어, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일 및 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일로부터 선택된 것,
또는
R611은 수소, 사이클로펜틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소임,
예를 들어, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일 및 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 것.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일 및 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -O-T5-Het4이고, 여기서 T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, Het4는 1-메틸-피페리딘-4-일임);
예를 들어 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 다음이 보다 상세하게 언급될 수 있다: 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 여기서
R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도, 하이드록시메틸, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임;
예를 들어,
R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도 또는 하이드록시메틸임,
예를 들어,2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일 및 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 것,
또는
R61은 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임,
예를 들어, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-4-일 및 4'-메톡시-바이페닐-4-일로부터 선택된 것.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -C(O)-N(H)-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 둘 모두 메틸임);
예를 들어, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일 및 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 예는 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 또 다른 예는 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 또 다른 예는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 또 다른 예는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일 및 4'-메톡시-바이페닐-4-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 및 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 및 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 어느 하나가 보다 명백하게 언급될 수 있다.
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은, 이에 제한되지 않고, 바이티오페닐 예를 들어 티오펜-3-일-티오페닐 또는 티오펜-2-일-티오페닐, 바이피리딜, 피라졸릴-피리디닐 예를 들어 피라졸-1-일-피리디닐 또는 피라졸-4-일-피리디닐 예컨대 6-(피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 이미다졸릴-피리디닐 예를 들어 이미다졸-1-일-피리디닐, 피라졸릴-티오페닐 예를 들어 피라졸-4-일-티오페닐 예컨대 5-(피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 또는 피리디닐-티오페닐 라디칼 예를 들어 피리딘-2-일-티오페닐, 피리딘-3-일-티오페닐 또는 피리딘-4-일-티오페닐 예컨대 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일 또는 5-(피리딘-4-일)-티오펜-2-일, 또는 티아졸릴-티오페닐 예를 들어 티아졸-4-일-티오페닐 예컨대 5-(티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 또는 티아졸릴-피리디닐 라디칼 예컨대 6-(티아졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피리디닐-티오페닐, 예를 들어 5-(피리딘-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피라졸릴-티오페닐, 예를 들어 5-(피라졸-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 바이피리딜, 예를 들어 2,4'-바이피리딜-5-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 티아졸릴-티오페닐, 예를 들어 5-(티아졸-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피라졸릴-피리디닐, 예를 들어 6-(피라졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 티아졸릴-피리디닐, 예를 들어 6-(티아졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-티오페닐, 예컨대 5-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-티오펜-2-일, 예를 들어 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일과 같은 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-티오페닐이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-피리디닐 또는 6-[1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-피리딘-3-일, 예를 들어 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일과 같은 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-피리디닐이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-티오페닐:
(여기서 치환체 R61은 피리디닐 환이 티오페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-티아졸릴]-티오페닐:
예를 들어 [2-(R61)-티아졸-4-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-티아졸-4-일]-티오펜-2-일이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-피리디닐:
(여기서 치환체 R61은 말단 피리디닐 환이 다른 피리디닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐 또는 6-[(R61)-피리디닐]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 [즉 2'-(R61)-2,4'-바이피리딜-5-일] 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일 [즉 6'-(R61)-2,3'-바이피리딜-5-일]이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 둘 모두 수소이거나, 또는
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 2'-(R61)-2,4'-바이피리딜-5-일 또는 6'-(R61)-2,3'-바이피리딜-5-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 둘 모두 수소이거나, 또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 4N-메틸-피페라지노, 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 및 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일이 보다 명백하게 언급될 수 있다.
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다.
Ah1은, 이에 제한되지 않고, 페닐-티오페닐 예를 들어 5-페닐-티오펜-2-일, 또는 페닐-피리딜 예를 들어 6-페닐-피리딘-3-일, 라디칼을 포함할 수 있다.
특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ah1 라디칼은 페닐-티오페닐, 예를 들어 5-(페닐)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다.
또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ah1 라디칼은 페닐-피리디닐, 예를 들어 6-(페닐)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
Ah1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-페닐]-티오페닐:
(여기서 치환체 R61은 페닐 환이 티오페닐 라디칼에 결합되는 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [3-(R61)-페닐]-티오페닐 또는 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이 언급될 수 있다.
또 Ah1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-페닐]-피리디닐:
(여기서 치환체 R61은 페닐 환이 피리디닐 라디칼에 결합되는 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 6-[(R61)-페닐]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일 및 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸임);
예를 들어, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일 및 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소임);
예를 들어, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일 및 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도, 하이드록시메틸, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임);
예를 들어 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일 및 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸임);
예를 들어, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일 및 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일(여기서
R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노 라디칼을 형성함);
예를 들어 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 예는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 또 다른 예는 [3-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다. R61-치환된 Ah1 라디칼의 추가 예는 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다. R61-치환된 Ah1 라디칼의 또 다른 예는 [3-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 및 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 및 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일이 보다 명백하게 언급될 수 있다.
각각의 라디칼 Hh1 및 Ah1은 환 탄소 원자를 통해 모이어티 T1에 결합된다는 것을 언급해야 한다.
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다. 상기 Ha1 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다.
Ha1은, 이에 제한되지 않고, 푸라닐-페닐, 티오페닐-페닐, 피라졸릴-페닐 예를 들어 피라졸-1-일-페닐 또는 피라졸-4-일-페닐, 이미다졸릴-페닐 예를 들어 이미다졸-1-일-페닐, 이속사졸릴-페닐, 또는 피리디닐-페닐 라디칼, 또는 티아졸릴-페닐 예를 들어 티아졸-4-일-페닐 라디칼을 포함할 수 있다.
특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 피라졸릴-페닐, 예를 들어 3-(피라졸릴)-페닐 또는 4-(피라졸릴)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 피리디닐-페닐, 예를 들어 4-(피리디닐)-페닐 또는 3-(피리디닐)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 이속사졸릴-페닐, 예를 들어 4-(이속사졸릴)-페닐 또는 3-(이속사졸릴)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 티아졸릴-페닐, 예를 들어 4-(티아졸릴)-페닐 또는 3-(티아졸릴)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 3-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(피라졸-4-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Ha1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐, 예를 들어 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐, 예컨대 3-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐, 예를 들어 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이 언급될 수 있다.
Ha1의 R61-치환된 유도체 및/또는 R62-치환된 유도체의 비제한적인 예로서 (메틸-이속사졸릴)-페닐 또는 (디메틸-이속사졸릴)-페닐, 예를 들어 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이 언급될 수 있다.
또 Ha1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-페닐:
(여기서 치환체 R61은 피리디닐 환이 페닐 라디칼에 결합되는 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐 및 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 둘 모두 수소임);
예를 들어, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐 및 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐(여기서 R61은 메톡시임); 예를 들어, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐 및 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼은, 예를 들어, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나가 보다 명백하게 언급될 수 있다.
라디칼 Hh1, Ah1 및 Ha1의 일부로서, 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 언급된 헤테로아릴기은, 예를 들어, 5원 헤테로아릴 라디칼, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴, 및 6원 헤테로아릴 라디칼, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다. 상기 Ha2 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다. 상기 Ha2 라디칼의 또 다른 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 벤젠 환을 함유한다. 상기 Ha2 라디칼의 또 다른 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 벤젠 환을 함유하고, 헤테로아릴 모이어티는 상기 벤젠 환을 통해 페닐 모이어티에 부착된다. Ha2는, 이에 제한되지 않고, 인돌릴-페닐, 벤조티오페닐-페닐, 벤조푸라닐-페닐, 벤즈옥사졸릴-페닐, 벤조티아졸릴-페닐, 인다졸릴-페닐, 벤즈이미다졸릴-페닐, 벤즈이속사졸릴-페닐, 벤즈이소티아졸릴-페닐, 벤조푸라자닐-페닐, 벤조트리아졸릴-페닐, 벤조티아디아졸릴-페닐, 퀴놀리닐-페닐, 이소퀴놀리닐-페닐, 퀴나졸리닐-페닐, 퀴녹살리닐-페닐, 신놀리닐-페닐, 인돌리지닐-페닐 또는 나프티리디닐-페닐을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha2 라디칼은 3-(인돌릴)-페닐 또는 4-(인돌릴)-페닐을 포함할 수 있다. 추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha2 라디칼은 3-(인돌-5-일)-페닐 또는 4-(인돌-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다, 상기 Ha3 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다. Ha3은, 이에 제한되지 않고, 티아디아졸릴-페닐(예를 들어 [1,3,4]티아디아졸-2-일-페닐 또는 [1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐), 옥사디아졸릴-페닐(예를 들어 [1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐), 트리아졸릴-페닐(예를 들어 트리아졸-1-일-페닐 또는 [1,2,3]트리아졸-4-일) 또는 테트라졸릴-페닐(예를 들어 테트라졸-1-일-페닐 또는 테트라졸-5-일-페닐) 라디칼을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha3 라디칼은 트리아졸릴-페닐, 예를 들어 3-(트리아졸릴)-페닐 또는 4-(트리아졸릴)-페닐을 포함할 수 있다. 추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha3 라디칼은 3-[1,2,3]트리아졸-4-일-페닐 또는 4-[1,2,3]트리아졸-4-일-페닐을 포함할 수 있다.
Ha3의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸릴}-페닐, 예를 들어 {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 예컨대 3-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ha3 라디칼로서, 예를 들어, 3-[1N-(R61)-1,2,3-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다, 상기 Ha4 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다. 상기 Ha4 라디칼의 또 다른 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 이의 벤젠 환을 통해 페닐 모이어티에 부착된다. Ha4는, 이에 제한되지 않고, 인돌리닐-페닐, 이소인돌리닐-페닐, (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐)-페닐 또는 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)-페닐, (2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, (2,3-디하이드로벤조티오페닐)-페닐, (벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, (2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐)-페닐, 크로마닐-페닐, 크로메닐-페닐 또는 (2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사지닐)-페닐을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 (벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 예를 들어 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐 또는 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 예를 들어, (벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 예를 들어 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐 또는 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 (2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 예를 들어 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐 또는 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 예를 들어, (2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐 또는 (2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-페닐, 예를 들어 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐 또는 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐을 포함할 수 있다. 추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환을 나타낸다. Har2는, 이에 제한되지 않고, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Har2 라디칼은 피리딘일 수 있다.
Cyc1은 모이어티 A를 통해 카복스아미드 그룹의 질소 원자에 결합된, 화학식 Ia의 환 시스템을 나타낸다. Cyc1은, 이에 제한되지 않고, R71 및/또는 R72로 치환된 2-아미노페닐을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Cyc1 라디칼은 2-아미노페닐일 수 있다.
나프틸은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서, 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일을 포함한다.
본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 화합물의 2개의 구조 부분이 "결합"의 의미를 갖는 구성 요소를 통해 연결되는 경우, 상기 2개의 부분은 단일 결합을 통해 또 다른 부분에 직접 부착된다는 것을 이해해야 한다.
R61이 -U-T3-N(R613)R614(여기서 U는 -C(O)NH-를 나타냄)의 의미를 갖는 경우, R61은 라디칼 -C(O)NH-T3-N(R613)R614이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 모르폴리노, 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노, 피롤리디노 등의 표현은 모르폴린-4-일, 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일 등을 나타낸다.
일반적으로, 달리 언급되지 않는 한 본원에 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 이의 모든 가능한 이성질체 형태를 지칭한다. 본원에 언급된 헤테로사이클릭 그룹은, 달리 언급되지 않는 한, 특히, 이의 모든 가능한 위치 이성질체를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 용어 피리딜 또는 피리디닐은 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
본원에 언급된 바와 같이 임의로 치환된 구성 요소는, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
본원에 언급된 카보사이클릭 그룹은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 치환 가능한 환 탄소 원자에서 이들의 주어진 치환체 또는 모 분자 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 헤테로사이클릭 그룹은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 가능한 위치, 예를 들어 임의의 치환 가능한 환 탄소 또는 환 질소 원자에서 이들의 주어진 치환체 또는 모 분자 그룹으로 치환될 수 있다.
4급화 가능한 이미노-유형 환 질소 원자(-N=)를 함유하는 환은 특히 이들 이미노-유형 환 질소 원자에서 언급된 치환체 또는 모 분자 그룹으로 4급화되지 않을 수 있다.
본원에 언급된 충족되지 않은 원자가를 갖는 헤테로사이클릭 환의 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다.
임의의 구성 요소에서 임의의 변수가 한 번보다 더 많이 발생하면, 각 정의는 독립적이다.
전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 분리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 치환체 R61 및 R62는 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1 라디칼의 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있으며, 이로써 말단 환에서 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, Q1은 R61로 단일 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1 또는 Ah1이며, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Aa1, Ha1 또는 Ha2이고, 이들 각각은 R61로 단일 치환되고, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이고, 이들 각각은 R61로 단일 치환되고, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이고, 이들 각각은 R61로 단일 치환되고, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Ha2, Ha3 또는 Ha4이고, 이들 각각은 치환되지 않는다.
본 발명의 의미 내에서, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1의 말단 환은 T1 모이어티에 직접 부착되지 않은 이들 라디칼의 환 부분을 지칭한다.
당업자는 그/그녀의 전문 지식으로 본 발명의 설명에 언급된 가변 특성의 특정 조합이 화학적으로 레스(les) 안정한 화합물을 야기할 수 있다는 것을 알고 있다. 이는, 예를 들어, 화학적 안정성에 불리한 방식으로, 2개의 헤테로원자(S, N 또는 O)가 하나의 탄소 원자와 직접 만나거나 오직 하나의 탄소 원자에 의해 분리될 수 있는 특정 화합물에 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 가변 치환기의 조합이 화학적으로 덜 안정한 화합물을 야기하지 않는 화합물이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 가변 치환체의 조합이 화학적으로 덜 안정한 화합물을 야기하지 않는 화합물이다.
보다 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서 T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬, 1-2C-알콕시-2-3C-알킬, 1-2C-알킬카보닐, 또는 1-2C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 직쇄 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬, 1-2C-알콕시-2-3C-알킬, 1-2C-알킬카보닐, 또는 1-2C-알킬설포닐이고,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-2C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-2C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-2C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-2C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 구체적으로 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 메틸, 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
R62는 메틸이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
예를 들어,
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 티아졸릴-티오페닐, 피라졸릴-티오페닐, 바이피리딜, 피라졸릴-피리디닐, 또는 티아졸릴-피리디닐이고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐이고,
Ha1은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 3-(티아졸릴)-페닐, 3-(피라졸릴)-페닐, 3-(이속사졸릴)-페닐, 4-(피리디닐)-페닐, 4-(티아졸릴)-페닐, 4-(피라졸릴)-페닐, 또는 4-(이속사졸릴)-페닐이고,
Ha2는 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha2는 3-(인돌릴)-페닐, 또는 4-(인돌릴)-페닐이고,
Ha3은 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha3은 3-(트리아졸릴)-페닐, 또는 4-(트리아졸릴)-페닐이고,
Ha4는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티오페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 크로마닐, 크로메닐 및 2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha4는 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 또는 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐이고,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐,
예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜이고,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐,
예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이거나,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐,
예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(메틸-티아졸릴)-페닐, 4-(메틸-티아졸릴)-페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, (1-메틸-피라졸릴)-티오페닐, (1-메틸-피라졸릴)-피리디닐, (메틸-티아졸릴)-티오페닐, (메틸-티아졸릴)-피리디닐, 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 3-(1-메틸-인돌릴)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌릴)-페닐,
예를 들어,
3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-티오페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-피리디닐, 3-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐,
예를 들어,
3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612, 또는 -T4-Het3이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고;
R7은 하이드록실임);
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 A에 따른 다른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐,
예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 메틸이고,
R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜이고,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐,
예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐,
예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 수소 또는 메틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(메틸-티아졸릴)-페닐, 4-(메틸-티아졸릴)-페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, (1-메틸-피라졸릴)-티오페닐, (1-메틸-피라졸릴)-피리디닐, (메틸-티아졸릴)-티오페닐, (메틸-티아졸릴)-피리디닐, 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 3-(1-메틸-인돌릴)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌릴)-페닐,
예를 들어,
3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-티오페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-피리디닐, 3-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐,
예를 들어,
3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612, 또는 -T4-Het3이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고;
R7은 2-아미노페닐임);
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메틸설포닐아미노, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 및 3-디메틸아미노-프로필로부터 선택된 어느 하나이고;
R7은 하이드록실임);
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고,
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메틸설포닐아미노, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 및 3-디메틸아미노-프로필로부터 선택된 어느 하나이고;
R7은 2-아미노페닐임);
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 4'-메톡시-바이페닐-4-일, 3'-아미노-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시-바이페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일, 4'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시-바이페닐-4-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 3'-메톡시-바이페닐-4-일, 4'-아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 3'-하이드록시-바이페닐-3-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일 및 3'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 6-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 5-(4-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[4-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 4'-메톡시-바이페닐-4-일, 3'-아미노-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시-바이페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일, 4'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시-바이페닐-4-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 3'-메톡시-바이페닐-4-일, 4'-아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 3'-하이드록시-바이페닐-3-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일 및 3'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 6-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 5-(4-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[4-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이고,
여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 할로겐, 하이드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 직쇄 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 티오페닐 그룹으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 티오페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Hh1은 상기 티오페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이고,
여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 직쇄 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 티오페닐 그룹으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 티오페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, 상기 티오페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R61은 메톡시, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌릴)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌릴)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또, 보다 구체적으로 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q는 (1N-메틸-피라졸릴)-티오페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐 또는 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또 다른 구현예에서, 계속해서 또, 보다 구체적으로 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1는 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이고,
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 바이피리딜이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, (1N-메틸-피라졸릴)-티오페닐, (1N-메틸-피라졸릴)-피리디닐, 3-(메틸-티아졸릴)-페닐, 4-(메틸-티아졸릴)-페닐, (메틸-티아졸릴)-티오페닐, (메틸-티아졸릴)-피리디닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌릴)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌릴)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R61은 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌릴)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌릴)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또, 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q는 (1N-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐 또는 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또 다른 구현예에서, 계속해서 또, 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고, 여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
U는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는
Q1은 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고, 여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소이거나,
또는 R611 및 R612는 수소이거나,
또는 R611 및 R612는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-6-일 또는 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-6-일이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고, 여기서
R61은 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
U는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는
Q1은 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Q1은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또, 보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q는 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 및 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
일 구현예에서, 보다 구체적으로 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐.
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
또 다른 구현예에서, 보다 구체적으로 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
본 발명의 양태 C의 제1 구현예(구현예 C1)에서, 보다 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
양태 C의 제2 구현예(구현예 C2)에서, 보다 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 R61로 치환되고, Aa1, Ha1, Ha2 또는 Ha3이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸릴]-페닐, 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-페닐이거나,
또는 Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸릴]-티오페닐, 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-티오페닐이거나,
또는 Q1은 [모노- 또는 디-(1-4C-알킬)-이속사졸릴]-페닐, 또는 [모노- 또는 디-(1-4C-알킬)-이속사졸릴]-티오페닐이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일이고,
Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ha1이거나,
또는 Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸릴]-페닐, 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-페닐이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 구체적으로 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 피리딘 환에서 R61로 치환되고, 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이거나,
또는 Q1은 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일이거나,
또는 Q1은 피리딘 환에서 R61로 치환되고, 피리디닐-티오페닐이거나,
또는 Q1은 페닐 환에서 R61로 치환되고, 페닐-티오페닐이거나,
또는 Q1은 3-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 4-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 3-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐 또는 4-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐이거나,
또는 Q1은 [1N-메틸-피라졸릴]-티오페닐이거나,
또는 Q1은 3-[디메틸-이속사졸릴]-페닐 또는 4-[디메틸-이속사졸릴]-페닐이고,
여기서
R61은 1-2C-알콕시, 아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 1-2C-알킬이고,
R612는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 구체적으로 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 피리딘 환에서 R61로 치환되고, 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 3-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 4-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 3-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐 또는 4-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐이고,
여기서
R61은 1-2C-알콕시, 아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-2C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 일 구현예에서, 화학식의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐 또는 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이거나,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸이거나,
또는
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐 또는 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸이거나,
또는
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 1-2C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C에 따른 화합물은, 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 및 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 및 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 특별한 관심은, 본 발명의 범위 내에서, 하나 또는, 가능한 경우, 다음의 구현예 중 많은 것의 조합에 의해 포함되는 본 발명의 화합물을 지칭한다:
본 발명에 따른 화합물의 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 하이드록실이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 2-아미노페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 아미노피리딜이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 Cyc1이고, 이의 하위 구현예에서 Cyc1은 2-페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T1은 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 R61로 치환되고, Ah1 또는 Hh1이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 R61로 치환되고, Ha3이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 또는 4-(피리딘-4-일)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(피리딘-3-일)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리딘-4-일)-페닐 또는 4-(피리딘-4-일)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일이고, 이들 각각은 말단 페닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 피리디닐-티오페닐이고, 이는 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 바이피리딜이고, 이는 말단 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일 또는 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 페닐-티오페닐이고, 이는 페닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [3-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 페닐-피리디닐이고, 이는 페닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [3-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일 또는 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-페닐 또는 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [1N-(1-2C-알킬)-인돌-5-일]-페닐 또는 [1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-피리디닐, 예를 들어 2-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 트리아졸릴-페닐이고, 이는 트리아졸릴 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 예를 들어 3-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 결합이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 1-4C-알킬렌, 예를 들어 1-2C-알킬렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 메틸렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 디메틸렌이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 트리메틸렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 둘 모두 수소이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 둘 모두 메틸이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 4N-메틸-피페라지노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피롤리디노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피페리디노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -O-T3-N(R613)R614이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T3은 디메틸렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T3은 트리메틸렌이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 둘 모두 메틸이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 4N-메틸-피페라지노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피롤리디노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피페리디노 환을 형성한다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -T4-Het3이고, 여기서
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1N-메틸-피페리딘-4일이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -O-T5-Het4이고, 여기서
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1N-메틸-피페리딘-4일이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이고; R7은 하이드록실이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이고; R7은 2-아미노페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일이다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고, R7은 하이드록실이다. 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특별한 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고, R7은 2-아미노페닐이다.
본 발명은 또한 이전에 본원에 정의된 구현예의 임의의 또는 모든 가능한 조합 및 서브셋을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물은 다음으로부터 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다:
1. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
2. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
3. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
4. (E)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
5. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
6. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
7. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
8. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
9. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
10. (E)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
11. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
12. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
13. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
14. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
15. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
16. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
17. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
18. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
19. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
20. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
21. (E)-N-하이드록시-3-[1-(2'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
22. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
23. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
24. 4'-[3-((E)-2-하이드록시카바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-바이페닐-4-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
25. 4'-[3-((E)-2-하이드록시카바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-바이페닐-3-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
26. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
27. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
28. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
29. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(톨루엔-4-설포닐아미노)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
30. 3'-[3-((E)-2-하이드록시카바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-바이페닐-4-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
31. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
32. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
33. (E)-N-하이드록시-3-(1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
34. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
35. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
36. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
37. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
38. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
39. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
40. (E)-3-[1-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
41. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
42. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
43. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
44. 4'-{3-[(E)-2-(2-아미노-페닐카바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-바이페닐-3-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
45. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
46. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
47. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
48. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
49. (E)-3-[1-(4'-아세틸아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
50. (E)-N-하이드록시-3-{1-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
51. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
52. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
53. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
54. (E)-N-하이드록시-3-{1-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
55. (E)-N-하이드록시-3-[1-(5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
56. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
57. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
58. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-바이페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
59. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
60. (E)-하이드록시-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
61. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
62. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
63. (E)-3-[1-(4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
및 이들의 염.
더 나아가, 본 발명에 따른 예시적인 화합물은 또한 다음으로부터 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다:
64. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
65. (E)-3-[1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
66. (E)-3-[1-(3'-아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
67. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
68. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
69. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
70. (E)-3-{1-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
71. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
72. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
73. (E)-N-하이드록시-3-(1-{3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
74. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
75. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
76. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
77. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
78. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
79. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
80. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
81. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
82. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-메톡시-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
83. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
84. (E)-3-[1-(4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
85. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
86. (E-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
87. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
88. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
89. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
90. (E)-N-하이드록시-3-{1-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
91. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
92. (E)-N-하이드록시-3-(1-{6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
93. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
94. (E)-3-{1-[5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
95. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
96. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
97. (E)-3-{1-[4'-(아세틸아미노-메틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
98. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(메탄설포닐아미노-메틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
99. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
100. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
101. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
102. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
103. (E)-N-하이드록시-3-{1-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,4']바이피리디닐-5-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
104. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
105. (E)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
106. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
107. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
108. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
109. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
110. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
111. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[4-(메틴설포닐아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
112. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(메탄설포닐아미노-메틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
113. (E)-3-(1-{5-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
114. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
115. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
116. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
117. (E)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
118. (E)-3-{1-[3'-(아세틸아미노-메틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
119. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
120. (E)-N-하이드록시-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
121. (E)-3-{1-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
및 이들의 염.
전술한 구현예에서, 본 발명에 따른 예시적인 화합물은 특히 이전에 언급된 바와 같은 화합물 2, 4, 7, 16, 26, 28, 32, 33, 38, 42 및 46, 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 4SC-202 및 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드(이의 화학명)는 상호 교환적으로 사용되며, 둘 모두 다음의 화학식의 화합물을 지칭한다:
HDAC 억제제의 적합한 염은 산부가 염 또는 염기와의 염이다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약리학적으로 용인되는 무기 및 유기 산 및 염기가 특히 언급될 수 있다. 한편, 적합한 것은 수-불용성 및, 특히, 수용성 산부가 염이며, 산은 등몰 정량 비로 염 제조에서 또는 이와 상이한 것에서, 특히 등몰 정량 비로 사용된다. 다른 한편으로, 염기와의 염이, 치환에 따라, 또한 적합하며, 염기는 등몰 정량 비로 염 제조에서 또는 이와 상이한 것에서 사용된다. 예를 들어, 산업적 규모로 HDAC 억제제를 제조하는 동안 공정 생성물로서 수득될 수 있는 약리학적으로 용인되지 않는 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리학적으로 용인되는 염으로 전환된다. 본 발명에 따르면, HDAC 억제제뿐만 아니라 이의 염은, 예를 들어 결정성 형태로 분리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로 HDAC 억제제의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물뿐만 아니라 HDAC 억제제의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물, 특히 HDAC 억제제 또는 이의 염 한 분자당 약 0.5개, 1개 또는 2개의 용매화물 또는 물 분자를 포함하는 그러한 용매화물 또는 수화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 맥락에서 특정 염은 4SC-202와, HBr, 메탄설폰산, 헤미에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 2-나프탈렌설폰산, 더 특히 톨루엔설폰산과의 특히 약 1:1 몰비의 염이다.
HDAC 억제제, 특히 4SC-202 및 이의 염은, 예를 들어, 각각 WO 2006/097474 A1 및 WO 2009/112522 A1에 상세히 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 특정 PD-1 억제제는 펨브로리주맙(키트루다(Keytruda)) 및 니볼루맙(옵디보(Opdivo))이고; 본 발명의 맥락에서 특정 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(티센트릭(Tecentriq)), 아벨루맙(바벤시오(Bavencio)) 및 더발루맙(임핀지(Imfinzi))이고; 본 발명의 맥락에서 특정 CTLA-4 억제제는 이필리무맙(여보이(Yervoy))이다.
생물학적 제제인 면역 체크포인트 조절제의 각각의 표적(예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4)에 결합하는 능력은 광범위한 검정, 예를 들어 본원에 기재된 ELISA 검정으로 ELISA 또는 유세포 분석 방법을 사용하여 표적 단백질 또는 세포의 정제된 도메인을 사용하여 시험관내/생체내 및/또는 세포-기반 검정으로 평가될 수 있다. 유사하게, 각각의 리간드와의 상호 작용을 차단하는 항체의 능력 또는 일반적으로 생물학적 반응을 생성할 수 있고, 지정된 리간드/ 수용체 결합 시스템 또는 생물학적 검정을 사용하여 유사한 방식으로(시험관내 및/또는 세포-기반) 평가될 수 있다. 면역 체크포인트 조절제의 시험관내 특성화를 위한 예시적인 방법은 문헌(참조: Cancer Immunol Res. 2014 Sep; 2(9): 846-56 and Cancer Immunol Res. 2015 Sep; 3(9): 1052-62)에 기재되어 있다.
본원에 기재된 몇몇 특정 면역 체크포인트 조절제는 상업적으로 입수 가능하며, 이의 제조 방법은 관련 문헌으로부터 입수 가능하다.
펨브로리주맙은 중국 햄스터 난소 세포에서 재조합 DNA 기술에 의해 생성된 인간화된 단클론 PD-1 항체(클래스-II 작용 메커니즘을 갖는 IgG4 카파 이소형)이다. 제공된 전형적인 제제는 25 mg/ml 펨브로리주맙을 함유하는 농축물로 재구성될(통상적으로 멸균 탈이온수(예를 들어 밀리큐(milliQ) 등급) 또는 수성 NaCl 0.9, 또는 글루코스 5% 용액을 사용하여) 50 mg의 펨브로리주맙을 함유하는 분말의 바이알이다. 펨브로리주맙은 통상적으로 100 ml 내지 200 ml의 주입 용적(통상적으로 멸균 수성 NaCl 0.9, 또는 글루코스 5% 용액)으로 (또는 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 농도까지) 30분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
본 발명에 따른 HDAC 억제제, 특히 4SC-202, 및 이의 각각의 염, 뿐만 아니라 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 특히 펨브로리주맙의 생물학적 및 의학적 특성은 본원에 인용된 참조문헌을 포함하여, 선행 기술에 상세히 설명되어 있다.
특정 구현예에서, 2개 이상의 면역 체크포인트 조절제는 본 발명에 따른 치료와 조합된다. 예를 들어, 치료는 제1 면역 체크포인트를 겨냥하는 제1 면역 체크포인트 조절제, 예를 들어 항-PD-1 조절제의 투여, 및 제2 면역 체크포인트를 겨냥하는 제2 면역 체크포인트 조절제, 예를 들어 항-CTLA-4 조절제의 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 항-염증성 면역 체크포인트의 2개 이상의 억제제 또는 전-염증성 면역 체크포인트의 2개 이상의 작용제가 조합되거나, 또는 항-염증성 면역 체크포인트의 하나 이상의 억제제 및 전-염증성 면역 체크포인트의 하나 이상의 작용제가 조합된다. 특히, 2개 또는 3개, 더 특히 2개의 면역 체크포인트 조절제가 조합된다. 예를 들어, 이필리무맙(항-CTLA-4)과 니볼루맙(항-PD-1)의 조합은 이미 조사되었다.
상기 기재된 바와 같은 2개 이상의 면역 체크포인트 조절제의 이러한 조합은 특정 구현예에서 본원에 상세히 기재된 바와 같은 이전 전신 치료에 마찬가지로 적용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, HDAC 억제제 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제(경구로 이용 가능한 경우에, 예를 들어 소분자) 및/또는 HDAC 억제제, 특히 HDAC 억제제는 비-공복 상태에서 상기 암을 갖는 환자에게 투여된다. 비-공복 상태(또는 섭식 상태)는 특히 환자가 공복이 아님을 의미한다. 특히 이는 활성제가 음식 섭취, 예를 들어 식사, 예를 들어 아침 식사, 점심 식사 및/또는 저녁 식사와 함께 또는 이후, 더 특히 아침 식사 및/또는 저녁 식사와 함께 또는 이후 투여됨을 의미한다. 특히, HDAC 억제제(및 선택적으로 경구로 이용 가능, 예를 들어 소분자, 면역 체크포인트 조절제)는 음식 섭취, 특히 식사, 더 특히 가벼운 식사, 특히 가벼운 아침 식사 및/또는 저녁 식사 후 5시간 이내에, 더 특히 4시간 이내에, 더욱 더 특히 3시간 이내에, 더욱 더 특히 2.5시간 이내에, 더욱 더 특히 2시간 이내에 더욱 더 특히 60분 이내, 더욱 더 특히 30분 이내에 투여된다. 가벼운 식사에 대한 의사의 권고는, 통상적으로 대략 150 kcal 내지 300 kcal에 해당하는, 커피, 차, 주스 또는 우유 또는 유사한 양의 음식을 곁들인 과일, 요거트, 시리얼, 토스트, 크루아상, 빵, 냉육, 치즈 또는 샐러드 중 1개 또는 2개의 작은 1인분 내지 중간 1인분일 수 있지만, 환자는 일반적으로 외래 치료를 받으며, 따라서 대개 자신의 식단을 스스로 결정한다는 점을 고려하여 실제 치료 환경에서 횟수와 양이 어느 정도 달라질 수 있다.
HDAC 억제제를 1일 2회 투여하는 경우에, 제1 투여는 상기 상세히 기재된 바와 같이 아침 식사 또는 가벼운 아침 식사와 관련된 시간 프레임 내에 있고, 특히 상기 아침 식사 또는 가벼운 아침 식사 후 30분 이내일 수 있고; 제2 투여는 상기 상세히 기재된 바와 같이 저녁 식사 또는 가벼운 저녁 식사와 관련된 시간 프레임 내에 있고, 특히 상기 저녁 식사 또는 가벼운 저녁 식사 후 30분 이내일 수 있다. 면역 체크포인트 조절제가 생물학적 제제인 경우에, 투여는 일반적으로, 이의 적용 형태가 일반적으로 비경구이기 때문에 음식 섭취와 관련하여 시간을 맞출 필요는 없다. 완전성을 위해, 음식 섭취, 식사 등은 논리적으로 상기 언급된 제제를 투여받은 환자의 음식 섭취, 식사 등을 지칭한다.
본 발명의 추가의 맥락에서, 용어 "활성제"는 질병 또는 의학적 상태에 대한 의학적 효과(예를 들어 이의 개선)를 나타내는 약제를 지칭하며, 상기 용어는 특히 HDAC 억제제 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 예를 들어 4SC-202 및 펨브로리주맙을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 활성제는 하나 이상의 상기 활성제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 특히, HDAC 억제제 및 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 경구로 이용 가능한 경우, 예를 들어 소분자, 면역 체크포인트 조절제의 경우, 동일한 약제학적 조성물(고정된 배합물로도 알려져 있음)로 제공되거나 별개의 약제학적 조성물(예를 들어 2개의 별개의 정제, 또는 각각 정제 및 분말 바이알)로 제공될 수 있다.
이러한 약제학적 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 약제학적 조성물 및 포장 재료를 포함하는 의약품과 관련하여 제공될 수 있다. 상기 포장 재료는 통상적으로 활성제(들)가 본원에 상세히 기재된 질병을 치료하는 데 유용하다는 것을 표시하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 포장 재료, 라벨 및 패키지 삽입물은 달리 관련 유틸리티를 갖는 의약품을 위한 표준 포장 재료, 라벨 및 패키지 삽입물로 일반적으로 간주되는 것과 아주 유사하거나 비슷하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 그 자체로 공지되어 있고 당업자에게 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약제학적 조성물로서, 활성제는 그대로 또는 특히 적합한 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 조합하여, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 좌제, 패치(예를 들어 TTS로서), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되며, 활성제 함량은 유리하게는 0.1% 내지 95%이고, 여기서 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해, 활성제 및/또는 원하는 작용의 개시에 정확하게 적합한 약제학적 투여 형태(예를 들어 지연 방출 형태 또는 장용 형태)가 달성될 수 있다.
당업자는 그/그녀의 전문 지식으로 말미암아 원하는 약제학적 제형, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제에 익숙하다. 용매 이외에, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 부형제, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 침투 촉진제가 사용될 수 있다.
본 발명을 실시할 때 및 상기 언급된 용도의 상세, 특성 또는 목적에 따라, 본 발명에 따른 활성제는 병용 요법으로 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시간순으로 엇갈리게(예를 들어 조합된 단위 투여 형태로서(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제의 경우), 개별 단위 투여 형태 또는 인접한 별개의 단위 투여 형태로서, 고정된(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제의 경우) 또는 비-고정된 배합물로서, 부품들의 키트(kit-of-parts)로서 또는 혼합물로서(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제의 경우)) 투여될 수 있다.
"고정 배합물"은 제1 활성 성분 및 적어도 하나의 추가 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 엔티티로 함께 존재하는 배합물로 정의된다(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제 경우). "고정 배합물"의 일 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예를 들어 단일 제형으로 존재하는 약제학적 조성물이다. "고정 배합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 약제학적 배합물이다.
"부품들의 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 1개 초과의 단위로 존재하는 배합물로 정의된다. "부품들의 키트"의 일 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 별도로 존재하는 배합물이다. 부품들의 키트의 구성 요소는 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시간순으로 엇갈리게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 또는 부품들의 키트의 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분은 별도의 제형으로(즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있으며, 이후에 병용 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위해 합쳐지거나; 또는 병용 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위해 조합 팩의 개별 성분으로서 함께 포장되고 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 또는 부품들의 키트의 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분의 약제학적 제형의 유형은 유사할 수 있고, 즉 두 성분은 모두 별도의 정제 또는 캡슐로 제형화되거나, 또는 상이할 수 있고, 즉 예를 들어 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로 제형화되고 다른 활성 성분은 예를 들어 비경구, 특히 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것과 같이 상이한 투여 형태에 적합할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 치료법에서 임의의 순서로 순차적, 개별적, 동시 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위해 HDAC 억제제 및 하나 이상의 추가 치료제를 비-고정된 형태로 포함하는 배합물이다. 선택적으로 상기 배합물은 치료법에서의 이의 용도에 대한 지침서를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 HDAC 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 추가 치료제의 제제; 및 선택적으로 치료법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위한 지침서를 포함하는 예를 들어 부품들의 키트와 같은 조합된 제제이다.
본 발명의 추가 양태는 HDAC 억제제의 투여 단위, 하나 이상의 추가 치료제의 투여 단위, 및 선택적으로 치료법에서 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 지침서를 포함하는 부품들의 키트이다.
본 발명의 추가 양태는 치료법에서 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 HDAC 억제제, 또는 상기 화합물을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물; 및 하나 이상의 추가 치료제, 또는 상기 치료제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 의약품이다. 선택적으로 이 의약품은 상기 치료법에서 사용하기 위한 지침서를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 단위 투여 형태로서, HDAC 억제제 하나 이상의 추가 치료제 및 선택적으로 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 지침서와 더불어 HDAC 억제제를 포함하는 상업적 패키지이다.
또한, 본 발명에 따른 배합물은 수술전 또는 수술후 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 배합물은, 특히 표준 방사선 요법에 대한 환자의 민감화에서 방사선 요법과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 및 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 당 업계에서 이용 가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 어느 것으로 수행될 수 있다. 적합한 투여 방식의 구체적인 예는 정맥내, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에서, HDAC 억제제의 투여는 경구 전달을 통한 투여이며, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제의 투여는 생물학적 제제의 경우 비경구, 특히 정맥내 투여이며, 예를 들어 소분자의 경우 경구 전달을 통한 투여이다.
본 발명의 구현예에서, 용량은 상기 화합물의 유리 형태, 즉 상기 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 화합물의 양을 지칭한다. 결과적으로, 이러한 유리 산 또는 유리 염기 형태의 부가물, 염 등은 카운터-이온 또는 부가물 파트너의 중량을 설명하기 위해 실제로 상응하게 더 높은 용량으로 투여되어야 한다. 예를 들어, 4SC-202 토실레이트 염과 관련하여, "100 mg 4SC-202의 용량"은 100 mg 4SC-202 유리 염기 및 38 mg 톨루엔설폰산을 포함하는 (대략) 138 mg 4SC-202 토실레이트 염에 관한 것이다(4SC-202의 분자량 = 447.513 g/mol; 4SC-202 토실레이트 염의 분자량 = 619.711 g/mol; 그러므로 100 : 447.513 * 619.711= 138).
본 발명을 상세하게 설명하였지만, 본 발명의 범위는 설명된 특징 또는 구현예에만 한정되는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 기재된 발명에 대한 수정, 유추, 변형, 파생, 일치화(homologisation) 및 각색은, 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 당해 분야의 공지된 지식 및/또는, 특히, 본 발명의 개시내용(예를 들어 명시적, 암시적 또는 내재적 개시내용)에 기초하여 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 달리 명시되지 않는 한, 포함하는은 "포함하지만, 이에 제한되지 않는"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여된다(is/are administered)"와 같은 표현은 "투여되어야 한다(is/are to be administered)"를 또한 지칭한다.
본 발명에서, 활성제의 투여는 특정 스케줄을 따를 수 있으며, 상기 스케줄에는 활성제의 1일 투여 기간 및 활성제 중 하나만이 투여되거나 활성제가 투여되지 않는 기간이 포함될 수 있다. 특히, 이러한 스케줄은 치료 주기로 이루어지며, 여기서 통상적으로 이러한 치료 주기는 필요한 만큼, 즉 치료를 담당하는 의사가 적합하다고 판단하는 만큼 자주 반복될 수 있다.
치료 주기는 특히 12일 내지 16일 치료 주기, 2주 치료 주기 17일 내지 25일 치료 주기, 3주 치료 주기, 24일 내지 32일 치료 주기, 4주 치료 주기, 30일 내지 40일 치료 주기, 5주 치료 주기, 37일 내지 47일 치료 주기, 또는 6주 치료 주기, 더 특히 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 치료 주기, 더욱 더 특히 2주, 3주, 또는 4주 치료 주기, 더욱 더 특히 2주 또는 3주 치료 주기, 더욱 더 특히 3주 치료 주기이다.
통상적으로, 생물학적 제제인 면역 체크포인트 조절제(들)의 경우, 이는 각 치료 주기의 첫날에만 투여된다. 이후 치료 주기는, 예를 들어 의사에 의해 통상적으로 적용되고/되거나 정부 당국에 의해 승인된 바와 같이 면역 체크포인트 조절제(들)의 통상적인 투여 주기를 따른다. 경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 면역 체크포인트 조절제(들)의 경우, 이는 통상적으로 HDAC 억제제의 투여 스케줄에 따라 또는 연속적으로, 또는 상이한 패턴, 예를 들어 HDAC 억제제에 대해 본원에 기재된 패턴과 상이한 패턴에 따라 투여될 수 있다(예를 들어 HDAC 억제제는 격일로 투여되고 경구로 이용 가능하고, 예를 들어 소분자이며, 체크포인트 조절제(들)는 매일 투여됨.
특히, 치료 주기에서 HDAC 억제제는 12일 내지 16일 치료 주기에서 처음 4일 내지 10일, 더 특히 처음 6일 내지 8일의 투여 기간; 2주 치료 주기에서 처음 5일 내지 10일, 더 특히 처음 6일 내지 8일, 더욱 더 특히 처음 7일의 투여 기간; 17일 내지 25일 치료 주기에서 처음 10일 내지 18일, 더 특히 처음 12일 내지 16일, 더 특히 처음 13일 내지 15일의 투여 기간, 3주 치료 주기에서 처음 10일 내지 18일, 더 특히 처음 12일 내지 16일, 더 특히 처음 13일 내지 15일, 더욱 더 특히 처음 14일의 투여 기간; 24일 내지 32일 치료 주기에서 처음 18일 내지 28일, 더 특히 처음 20일 내지 26일, 더 특히 처음 22일 내지 25일의 투여 기간; 4주 치료 주기에서 처음 18일 내지 24일, 더 특히 처음 20일 내지 22일, 더욱 더 특히 처음 21일의 투여 기간; 4주 치료 주기에서 2주 치료 주기 동안 상기 기재된 2개의 연속 투여 기간과 동일한 투여 기간; 30일 내지 40일 치료 주기에서 특히 처음 25일 내지 35일, 더 특히 처음 26일 내지 34일, 더욱 더 특히 처음 28일 내지 33일의 투여 기간; 5주 치료 주기에서 처음 24일 내지 32일, 더 특히 처음 26일 내지 30일, 더욱 더 특히 처음 28일의 투여 기간; 37일 내지 47일 치료 주기에서 처음 30일 내지 43일의 투여 기간, 더 특히 처음 32일 내지 42일, 더욱 더 특히 처음 35일 내지 40일의 투여 기간; 6주 치료 주기에서 3주 치료 주기 동안 상기 기재된 2개의 연속 투여 기간와 동일한 투여 기간에 매일(또는 대안적으로 격일로) 투여된다.
특정 구현예에서, 상기 언급된 투여 기간, 특히 14일 이상의 투여 기간은 5일 내지 7일의 투여 기간, 특히 5일의 투여 기간으로 분할될 수 있으며, 각각은 투여 없이 1일 내지 3일, 특히 투여 없이 1일 내지 2일, 더 특히 2일이 뒤따른다. 예로서, 4주 치료 주기의 21일 투여 기간은 3번의 동등한 5일 투여 기간 및 투여 없이 2일로 분할될 수 있으며, 3주 치료 주기의 14일 투여 기간은 2번의 동등한 5일 투여 기간 및 투여 없이 2일로 분할될 수 있다. "투여"는 제제의 투여를 지칭한다.
대안적으로, HDAC 억제제는 단일 치료에서 HDAC 억제제에 대해(즉 HDAC 억제제 단독 투여에 대해) 결정된 MTD보다 더 낮은 용량, 예를 들어 이의 75% 이하, 더 특히 50% 이하, 더욱 더 특히 40% 이하, 더욱 더 특히 30% 이하, 더욱 더 특히 25% 이하의 용량으로 상기 언급된 치료 주기 내내 매일 투여될 수 있다. 예를 들어, 4SC-202는 100 mg/일 내지 200 mg/일, 또는 특히 약 100 mg/일의 용량 또는 대안적인 구현예에서 상기 본원에 상세히 기재된 1일 용량으로 상기 언급된 치료 주기 내내 매일 투여될 수 있다.
특정 구현예에서 치료는, 예를 들어 1) 8일 내지 20일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 매일 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 4일 내지 10일의 휴지 기간(총 12일 내지 30일의 치료 주기); 또는 1) 12일 내지 18일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 매일 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 5일 내지 8일의 휴지 기간(총 17일 내지 26일 치료 주기); 또는 1) 14일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 매일 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 7일의 휴지 기간(총 21일 치료 주기); 또는 1) 14일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 격일로(즉 1일, 3일, 5일, 7일, 9일, 11일 및 13일에) 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 7일의 휴지 기간(총 21일 치료 주기); 또는 1) 8일 내지 20일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 2번의 3일 내지 7일 매일 투여의 치료 주기로 투여되고 이어서 HDAC 억제제가 투여되지 않는 1일 내지 4일이 뒤따름)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 4일 내지 10일의 휴지 기간(총 12일 내지 30일 치료 주기); 또는 1) 12일 내지 18일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 2번의 4일 내지 6일 매일 투여의 치료 주기로 투여되고 이어서 HDAC 억제제가 투여되지 않는 2일 내지 3일이 뒤따름)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 5일 내지 8일의 휴지 기간(총 17일 내지 26일 치료 주기); 또는 1) 14일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 2번의 5일 매일 투여의 치료 주기로 투여되고 이어서 HDAC 억제제가 투여되지 않는 2일이 뒤따름)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 7일의 휴지 기간(총 21일 치료 주기)의 반복 치료 주기를 포함할 수 있다.
상기 각각의 후자의 계획, 특히 각각의 21일 치료 주기 요법은 치료 이점 및 환자 순응을 계속 가능하게 하면서 특히 바람직한 내약성을 제공한다.
다른 특정 구현예에서 치료는 1) 7일 내지 10일, 특히 7일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고 HDAC 억제제는 매일 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 4일 내지 7일, 특히 7일의 휴지 기간(총 14일 치료 주기); 또는 1) 7일 내지 10일, 특히 7일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고 HDAC 억제제는 격일로(즉 1일, 3일, 5일, 7일(및 9일)에) 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 4일 내지 7일, 특히 7일의 휴지 기간(총 14일 치료 주기)의 반복 치료 주기를 포함할 수 있다.
다른 특정 구현예에서 치료는 1) 21일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 매일 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 7일의 휴지 기간(총 28일 치료 주기); 또는 1) 21일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 1일 내지 5일, 8일 내지 12일 및 15일 내지 19일에 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 7일의 휴지 기간(총 28일 치료 주기); 또는 1) 21일의 투여 기간(여기서 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 첫날에 투여되고, HDAC 억제제는 격일로(즉 1일, 3일, 5일, 7일, 9일, 11일, 13일, 15일, 17일, 19일 및 21일에) 투여됨)에 이어서 2) 활성제가 투여되지 않는, 7일의 휴지 기간(총 28일 치료 주기)의 반복 치료 주기를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서 치료는 HDAC 억제제만이 투여되는(즉, 면역 체크포인트 조절제가 투여되지 않는) 제1 치료 주기를 포함할 수 있다. 이후 상기 제1 치료 주기(이는 프라이밍 주기(priming cycle)라고도 할 수 있음)에 이어서 특히 상기 기재된 바와 같은 치료 주기의 형태로 본원에 상세히 기재된 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제 및 HDAC 억제제의 배합물로의 치료가 뒤따른다. 예를 들어, 상기 제1 치료 주기는 HDAC 억제제의, 1주, 2주, 3주 또는 4주의 매일 투여 또는 대안적으로 격일 투여를 포함할 수 있으며, 선택적으로 약물이 투여되지 않는 기간, 특히 1주가 뒤따른다. 상기 치료 주기는 달리(면역 체크포인트 조절제의 투여를 제외하고) 지속 시간 및 HDAC 억제제의 투여에서 상기 기재된 치료 주기와 동일할 수 있다. 특정 구현예에서, HDAC 억제제는 4SC-202이고, 150 mg/일 내지 250 mg/일, 특히 175 mg/일 내지 225 mg/일, 더 특히 190 mg/일 내지 210 mg/일, 더욱 더 특히 195 mg/일 내지 205 mg/일, 더욱 더 특히 약 200 mg/일의 용량으로 투여되거나, 또는 대안적인 특정 구현예에서, HDAC 억제제는 4SC-202이고, 80 mg/일 내지 120 mg/일, 특히 90 mg/일 내지 110 mg/일, 더 특히 95 mg/일 내지 105 mg/일, 더욱 더 특히 약 100 mg/일의 용량으로 투여되거나, 또는 다른 대안적인 특정 구현예에서, HDAC 억제제는 4SC-202이고, 300 mg/일 내지 500 mg/일, 특히 350 mg/일 내지 450 mg/일, 더 특히 375 mg/일 내지 425 mg/일, 더욱 더 특히 390 mg/일 내지 410 mg/일, 더욱 더 특히 395 mg/일 내지 405 mg/일, 더욱 더 특히 약 400 mg/일의 용량으로 투여되고, 여기서 상기 언급된 1일 용량은 2개의 부분(각각 상기 언급된 양의 절반)으로, 1일 2회, 특히 아침 및 저녁에 한 번씩 투여될 수 있다(여기서 특히 저녁 투약은 아침 투약 후 10시간 내지 14시간, 더 특히 11시간 내지 13시간, 더욱 더 특히 약 12시간 후에 투여됨).
상기 제1 치료 주기는 면역 체크 포인트 조절제에 대한 환자의 면역계를 프라이밍할 수 있으며(예를 들어 면역 세포의 종양으로의 침윤을 증가시키거나 종양에서 면역 세포의 활성을 증가시킴으로써, 이는 예를 들어 면역 조직화학을 통해 결정될 수 있으며, 이의 방법은 예를 들어 문헌(참조: Arpita Kabiraj et al., Int J Biol Med Res. 2015; 6(3): 5204-5210) 및 특정 방법에 대한 그 안의 참조문헌에 기재된 방법과 같이, 당해 분야에 잘 알려져 있음), 따라서 면역 체크포인트 조절제로 더 나은 결과, 내약성, 및 또는 단축된 치료 기간을 초래할 수 있다. 특히, 상기 제1 치료 주기는 상기 종양, 특히 상기 종양의 코어(CT) 및/또는 침습 마진(invasive margin; IM)에서 면역 세포 수 및/또는 총 세포 수에 대한 면역 세포 수의 비를 더 특히 적어도 10%, 더욱 더 특히 적어도 20%, 더욱 더 특히 적어도 50%, 더욱 더 특히 적어도 100%, 더욱 더 특히 적어도 3의 인자, 더욱 더 특히 적어도 5의 인자, 더욱 더 특히 적어도 10의 인자까지 증가시킨다. 상기 면역 세포는 특히 t-세포, 더 특히 CD3+ 및/또는 CD8+ 세포이다.
상기 치료 주기는 (타이밍 및 투여량과 관련하여) 다음 치료 주기와 동일한 HDAC 억제제 투여 스케줄을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 치료 주기는 (타이밍 및/또는 투여량과 관련하여) 다음 치료 주기와 상이한 HDAC 억제제 투여 스케줄을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 제1 치료 주기에 투여되는 HDAC 억제제의 용량은 선택적으로 상기 다음 치료 주기에 투여되는 HDAC 억제제의 용량보다 더 높고(예를 들어 50% 이상, 100% 이상, 200% 이상), 그리고/또는 HDAC 억제제의 투여 빈도는 상기 다음 치료 주기에서의 투여 빈도보다 더 높고(예를 들어 제1 치료 주기에서는 매일 투여, 다음 치료 주기에서는 격일 투여), 그리고/또는 상기 제1 투여에서 HDAC 억제제의 연속적 매일 투여 기간은 상기 다음 치료 주기에서의 연속적 매일 투여 기간보다 더 길다(예를 들어 1주 내지 3주, 특히 2주 내지 3주, 더 특히 2주의 투여 기간(여기서 HDAC 억제제는 제1 치료 주기에 매일 투여됨), 및 1주 내지 3주, 특히 2주 내지 3주, 더 특히 2주의 투여 기간(여기서 HDAC 억제제는 5일 매일 투여의 1회 내지 3회, 특히 2회 내지 3회, 더 특히 2회의 치료 주기로 투여된 후 HDAC 억제제가 다음 치료 주기에 투여되지 않는 2일이 뒤따름). 다음 주기에서 HDAC 억제제 투여(용량, 지속 시간, 빈도)의 감소는 HDAC 억제제 / 면역 체크포인트 조절제 병용 치료의 내약성을 개선시킬 수 있다.
제1 치료 주기의 특정 구현예에서, HDAC 억제제는 14일 또는 7일, 더 특히 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 활성제가 투여되지 않는 7일이 뒤따른다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제, 특히 펨브로리주맙의 투여 일에, HDAC 억제제, 특히 4SC-202가 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제의 투여 후에 투여되어야 한다.
일반적인 및 특정 형태의 특정 제2 제제와 함께 사용될 암 치료용 약제의 제조를 위한 특정 화합물의 사용에 대한 언급 및 청구는 마찬가지로 상기 제2 제제와 함께 암 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 사용; 치료적으로 효과적이고 용인되는 양의 상기 특정 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 및 치료적으로 효과적이고 용인되는 양의 상기 제2 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법; 치료적으로 효과적이고 용인되는 양의 상기 특정 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 특정 화합물은 상기 제2 제제와 함께 사용되는, 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법; 상기 제2 제제와 함께 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료를 위한 상기 특정 화합물을 포함하는 조성물; 상기 제2 제제와 함께 사용되는, 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료를 위한 상기 특정 화합물을 포함하는 조성물; 상기 제2 제제와 함께 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 상기 특정 화합물; 상기 제2 제제와 함께 사용될 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 상기 특정 화합물; 및 그 반대(vice versa)에 관한 것이다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 제한 없이 추가로 설명하기 위해 제공된다.
A)
전임상
뮤린
생체내
연구
생체내 뮤린 종양 모델을 각각 4SC-202 및 뮤린 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체의 조합으로 수행하였다. 1x106 CT26 세포 또는 30 mg 내지 50 mg C38 종양 단편(둘 모두 인간 결장 암종 세포주)을 실험 0일에 각각 암컷 C57BI/6(C38 종양 단편) 또는 Balb/c(CT26 세포) 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다.
프로토콜 C38: D10에서, 종양이 142 ± 27 mm3의 평균 용적에 도달하면, 224마리 중 160마리의 마우스를 이들의 개별 종양 용적에 따라 각각 20마리 마우스의 8개의 그룹으로 무작위로 배정하였다. 치료는 D11에 다음과 같이 개시되었다:
- 그룹 1의 동물에게는 D11에서 D43까지 연속 32.5일 동안 1일 2회 비히클을 PO 투여하였고(2Q1Dx32.5),
- 그룹 2의 동물에게는 D11에서 D43까지 연속 33일 동안 1일 1회 20 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였고(Q1Dx33),
- 그룹 3의 동물에게는 연속 2주 동안 매주 2회 10 mg/kg의 항-PD1을 한 번에 IP 주사하였고(D11, D14, D17 및 D21에서: TWx2),
- 그룹 4의 동물에게는 연속 2주 동안 매주 2회 10 mg/kg의 항-PD1의 한 번의 IP 주사(D11, D14, D17 및 D21에서: TWx2)와 함께 D11에서 D43까지 연속 33일 동안 1일 1회 20 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였고(Q1Dx33),
- 그룹 5의 동물에게는 D11에서 D43까지 연속 32.5일 동안 1일 2회 20 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였고(2Q1Dx32.5),
- 그룹 6의 동물에게는 연속 2주 동안 매주 2회 10 mg/kg의 항-PD1의 한 번의 IP 주사(D11, D14, D17 및 D21에서: TWx2)와 함께 D11에서 D43까지 연속 32.5일 동안 1일 2회 20 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였고(2Q1Dx32.5),
- 그룹 7의 동물에게는 D11에서 D37까지 연속 27일 동안 1일 1회 60 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였고(Q1Dx27),
- 그룹 8의 동물에게는 연속 2주 동안 매주 2회 10 mg/kg의 항-PD1의 한 번의 IP 주사(D11, D14, D17 및 D21에서: TWx2)와 함께 D11에서 D37까지 연속 27일 동안 1일 1회 60 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였다(Q1Dx27).
프로토콜 CT26: D7에서, 종양이 73 ± 21 mm3의 평균 용적에 도달하면, 104마리 중 80마리의 마우스를 이들의 개별 종양 용적에 따라 각각 20마리 마우스의 4개의 그룹으로 무작위로 배정하였다. 치료는 D8에 다음과 같이 개시되었다:
- 그룹 1의 동물에게는 D8에서 D24까지 연속 16.5일 동안 1일 2회 비히클을 PO 투여하였고(2Q1Dx16.5),
- 그룹 2의 동물에게는 8번의 주사 동안 격일로 10 mg/kg의 항-PD-L1을 한 번에 IP 주사하였고(D8, D10, D12, D14, D16, D18, D20 및 D22에서: Q2Dx8),
- 그룹 3의 동물에게는 D8에서 D27까지 연속 19.5일 동안 1일 1회 20 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였고(2Q1Dx19.5),
- 그룹 4의 동물에게는 8번의 주사 동안 격일로 10 mg/kg의 항-PD-L1의 한 번의 IP 주사(D8, D10, D12, D14, D16, D18, D20 및 D22에서: Q2Dx8)와 함께 D8에서 D40까지 연속 33일 동안 1일 2회 20 mg/kg/adm의 4SC-202를 PO 투여하였다(2Q1Dx33).
두 그룹(C38 및 CT26) 모두에 대해 4SC-202 토실레이트를 2 mg/ml 또는 6 mg/ml로 2% 메토셀 용액에 현탁시켰다(투여된 상기 농도는 4SC-202 유리 염기에 대한 계산을 지칭함). 4SC-202를 위관 영양 튜브를 통해 경구 위관 영양법(경구로(per os), PO)으로 투여하였다. 항-PD-1 또는 안티(antti) PD-L1 항체를 최종 농도가 1 mg/ml에 도달하도록 PBS로 희석하였다. 동물 주거 및 실험 절차는 프랑스 및 유럽 규정 및 실험실 동물의 관리 및 사용에 관한 NRC 지침서에 따라 실현되었다. 일주일에 두 번 마우스 체중 및 종양 용적의 모니터링. 생존력 및 행동을 매일 모니터링. 일주일에 두 번 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 폭 및 길이를 측정하고, 추정 종양 용적 = 폭2 x 길이 / 2의 공식을 사용하여 측정된 종양 길이 및 폭으로부터 추정 종양 용적을 계산하였다. 실험 및 측정은 지시된 날에 종료되거나(종양 성장 그래프), 이들의 생존을 모니터링하기 위해 동물을 희생시켜야 할 때까지 계속되었다(카플란-마이어 플롯(Kaplan-Meier plot)).
결과는 도 1(CD38) 및 도 2(CT26)에 도시되어 있다. 비히클로 처리된 마우스와 비교할 때 항체로 처리된 마우스에 대해서는 유의미한 항종양 활성이 관찰되지 않았다. 대조적으로, 20 mg/kg의 4SC-202로 단독 처리된 마우스, 및 조합에 대해 항종양 활성의 증가가 관찰되었다. 이는 특히 4SC-202 및 면역 체크포인트 조절제의 조합으로 종양 성장 및 생존율의 감소가 개선됨을 입증한다.
B) 음식 효과 - 개 연구
3마리의 개(수컷 비글)를 포함하는 동물 연구에서 4SC-202에 대한 약동학적 프로파일을 결정하였다. 공복/섭식 값의 더 나은 비교를 가능하게 하고 대상체간 변동성을 제거하기 위해, 각각의 개는 공복 상태에서 먼저 4SC-202의 제1 용량을 투여받고, 1주일의 세척 단계 후에, 섭식 상태에서 또 다른 4SC-202 용량을 투여받았다. 각각의 투여 후, 4SC-202의 혈장 pK를 측정하였다
첫 번째 투여 전에, 개를 밤새 금식시키고, 투여 후 4시간의 혈액 샘플링 수집 후 음식을 다시 제공하였다. 각 투여 일에, 개는 대략 60 mg/kg 4SC-202(하기 본원에 상세히 기재된 바와 같은 정제)로 경구 치료하기 30분 내지 33분 전에 새로 제조된 펜타가스트린(6 μg/kg 및 0.05 mL/kg)을 단일 근육내 주사로 투여받았고; 섭식된 동물의 경우, 이 단계가 생략되었고 개는 대략 투여 30분 전에 보통의 식사를 제공받았다. 정제의 수(정제당 100 mg 4SC-202 유리 염기에 상응하는 4SC-202 토실레이트)를 용량 및 동물의 투여 전 체중에 기초하여 가장 가까운 전체 정제로 반올림하였다. 투여 직후, 동물은 경구 위관 영양법 후 20 mL의 물을 투여받거나 정제의 연하를 돕기 위해 20 mL의 물이 제공되었다. 혈액 샘플(항응고제로서 K2EDTA에서 샘플당 1 ml)을 말초 정맥의 정맥 천자로 수집하고, 수집 직후 혈장 분리를 위해 2℃ 내지 8℃에서 10분 동안 2000*g로 원심분리할 때까지 습성 얼음 위에 두었다. 수득된 혈장을 96-웰 플레이트 포맷의 개개의 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 측정 전 -20℃에서 저장될 때까지 드라이 아이스 위에 즉시 두었다. 투여 전, 및 경구 투여하고 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 10시간, 12시간 및 24시간 후에 각각의 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
혈장 샘플 내 4SC-202(유리 염기)의 농도는 우선 샘플을 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴의 3 용적 당량(volume equivalent)으로 침전시킴으로써 결정되었다. 96-웰 단백질 침전 플레이트를 사용하여 여과한 후, 샘플 2 μL의 분취액을 HPLC 시스템에 주입하였다. 적용된 보정은 인간 혈장(K3-EDTA)에서 1.00 내지 1000 ng/mL 4SC-202(유리 염기)였다.
기구: HPLC 펌프 - 1200 시리즈 바이너리 펌프 - 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재의 애질런트 테크놀로지스 인코포레이티드(Agilent Technologies Inc); 오토샘플러 - CTC PAL - 스위스 츠빙언(Zwingen) 소재의 씨티씨 아날리틱스 아게(CTC Analytics AG); 질량 분석계 - TSQ 밴티지(TSQ Vantage) - 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific); 리퀴드 핸들링(Liquid handling) -프리덤 에보(Freedom Evo) - 스위스 마네도르프 소재의 테칸(Tecan). 소프트웨어: LCquan 2.5.6 - 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 써모 피셔 사이언티픽; Xcalibur 2.0.7 - 미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 써모피셔 사이언티픽; 에보웨어(Evoware) 2.3 - 스위스 마네도르프 소재의 테칸
보정 샘플 및 품질 관리 샘플의 제조: 보정 샘플의 제조를 위해, 4SC-202 토실레이트 염을 디메틸설폭사이드에 1.00 mg/mL 유리 염기의 농도로 용해시켰다. QC 샘플의 제조를 위해, 1.00 mg/mL 유리 염기 농도의 제2 용액을 사용하였다. 작업 용액은 디메틸설폭사이드/아세토니트릴의 혼합물(50/50, v/v)에서 매트릭스 내 상응하는 농도보다 50배 더 높은 농도까지 연속 희석하여 제조되었다. 해당되는 경우, 순도 및 염 인자를 고려하여 농도를 계산하였다. 모든 농도는 유리 염기의 농도로 표현된다. 광 불안정성이 관찰되었고 용액은 광 보호 조건하에서 취급되었다. 보정 농도는 1.00, 2.00, 5.00, 20.00, 100, 500, 750, 1000 (ng/mL)이다. QC 농도는 13.00, 20.00, 750 (ng/mL)이다 CAL 및 QC의 제조를 위해, 98/2(v/v)의 비를 사용하여 매트릭스를 작업 용액으로 강화시켰다. 내부 표준 용액을 제조하기 위해, 4SC-201-d6 메실레이트 염을 1.00 mg/mL의 유리 염기 농도까지 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 100 ng/mL의 최종 농도까지의 추가 희석은 아세토니트릴에서 수행되었다. 농도는 순도 및 염 인자를 고려하여 계산되었다.
샘플 제조: 150 μL의 내부 표준 용액 분취액을 96-웰 단백질 침전 플레이트로 옮기고 50 μL의 인간 혈장 분취액을 첨가하였다. 혼합(700 rpm에서 5분) 후, 여과 단계를 위해 약간의 진공을 깊은 웰 플레이트에 적용하였다. 참고: 자동화된 샘플 처리가 가능하지 않을 수 있는, 샘플 용적이 한정된 경우, 각각의 샘플은 수동 피펫팅으로 처리되었다. 용적 비는 일정하게 유지되었다. 단백질 침전 후 샘플을 대략 50000 g에서 약 10분 동안 원심분리하였다. 원심분리기의 온도는 8℃로 설정되었다. 상청액의 분취액을 깊은 웰 플레이트로 옮겼다.
LC-MS/MS 조건: 분석은 역상 크로마토그래피를 사용한 분리에 이어서 선택된 반응 모니터링 모드에서 3-단계 사중극자 MSIMS로의 검출을 통해 수행되었다. LC: 이동상 A - 0.1% 수성 아세트산; 이동상 B 0.1% 아세트산을 함유하는 메탄올; 컬럼: YMC Pro C4, 2.1 x 50 mm, 5 μm(일본 교토 소재의 와이엠씨 컴파니 리미티드(YMC Co. Ltd.)); 주입 용적 2 μL(2 μL 샘플 루프에서 10 μL); 컬럼 온도 40℃.
구배:
질량 분석법: 이온 공급원: HESI; 극성: 양극성; 전압[V]: 2500; 쉬스 가스(Sheath gas)[au]: 60; 스윕 가스(Sweep gas)[au]: 0; 보조 가스[au]: 5; 증발기[℃]: 350; 모세관 온도[℃]: 350; 충돌 가스 압력[mTorr]: 1.0 내지 1.5. 오토샘플러: 세척액 1 - 에탄올/물(1/1, v/v); 세척액 2 - 아세토니트릴/메탄올/2-프로판올(1/1/1, v/v/v); 트레이 온도 - 8±5℃
데이터 입수 및 처리: 분석물의 농도는 내부 표준화 방법을 사용하여 계산되었다. 보정 샘플의 농도에 대한 분석물 대 내부 표준의 면적 비를 정량화에 사용하였다. 데이터 결과의 입수 및 처리는 LCquan 2.5.6 및 Xcalibur 2.0.7을 사용하여 수행되었다. CAL 및 QC 농도 데이터의 계산 및 통계적 평가를 위해 마이크로 오피스 엑셀을 사용하였다. 4SC-202(유리 염기)에 대해서는 최소 자승법으로 선형 회귀를 사용하여 가중 계수 1/x2로 데이터 피팅을 수행하였다.
약동학적 파라미터는 윈논린(WinNonlin) 버전 7.0 이상을 사용하는 비-구획 약동학적 분석에 의해 도출되었다.
정제: 4SC-202 토실레이트 138.4 mg; 미세결정성 셀룰로스 308.8 mg; 탄산칼슘 308.8 mg; 나트륨 크로스카르멜로스 24.0 mg; 마그네슘 스테아레이트 12.0 mg; 콜로이드성 무수 실리카 8.0 mg.
제1 및 제2
용량에 대한 투여 계획
결과는 도 3 및 다음의 표에 나타나 있다:
CV% = 변동 계수
섭식 상태의 AUC 증가는 공복 상태에 비해 약 3.5배이다.
C) 임상 연구
본 연구는 4SC-202 및 펨브로리주맙을 사용한 병용 치료의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위해 4SC-202의 프라이밍 주기를 갖는 Ib/II상 개방-표지 다기관 연구이다. 권장된 2 단계 용량(Recommended Phase Two Dose; RPTD)에서 용량 확장 코호트가 추가된다. 용량 상승 단계는 변형된 "롤링 식스(rolling six)" 디자인을 따른다. 10명의 환자 코호트는 펨브로리주맙과 함께 미리 정의된 상승 용량의 4SC-202가 투여된다.
대상체는 AJCC(버전 8) 병기 시스템(질병 과정 동안 적어도 한 번 조직학적으로 확인되어야 함)에 따라 절제 불가능한 III기 또는 IV기 피부 흑색종을 지닌 환자 및 미공지된 일차 부위의 전이성 종양 및 흑색종의 조직학이 있는 환자이다.
치료는 현재 용량 수준의 용량에서 4SC-202 단일요법의 제1 치료 주기(주기 1)에 이어서 4SC-202와 펨브로리주맙의 병용 요법의 추가 주기(주기 2 및 그 다음)로 구성된다. 단일요법 주기는 펨브로리주맙의 개시 전에 종양 미세환경에서의 후 성적 변화 및 면역-조절이 일어날 수 있도록 한다. 환자는 21일 주기로 치료된다. 각각의 주기에서, 환자는 14일 온(on)(1일 내지 14일) 및 7일 오프(off)(15일 내지 21일) 치료 동안 4SC-202로 투여된다. 주기 2로부터 출발하여, 환자는 각 주기의 1일에(즉 Q3W, 3주마다) 체중 1kg당 2 mg의 용량으로 펨브로리주맙이 투여된다. 치료는 질병의 진행, 허용되지 않는 독성 또는 동의 철회시까지(어느 쪽이든 더 빠른 시기까지) 34 주기(102주) 동안 계속된다. 4SC-202의 용량 수준(DL)(제1 치료 주기 동안 각각의 용량 수준에서 4SC-202의 투여만): DL1: 100 mg 1일 1회 4SC-202 p.o(14일 온/ 7일 오프 스케줄) + 2 mg/kg 펨브로리주맙 i.v.; DL2: 200 mg 1일 1회 4SC-202 p.o(14일 온/ 7일 오프 스케줄) + 2 mg/kg 펨브로리주맙 i.v.; DL3: 200 mg 1일 2회 4SC-202 p.o(14일 온 / 7일 오프 스케줄) + 2 mg/kg 펨브로리주맙 i.v.. 4SC-202 정제는 아침에 가벼운 아침 식사 후 2시간 이내에 복용해야 하며 BID 적용 스케줄의 경우, 정제는 아침에 가벼운 아침 식사 후 30분 이내에, 저녁에 저녁 식사 후 30분 이내에 복용해야 한다. 정제: 4SC-202 토실레이트 138.4 mg; 미세결정성 셀룰로스 308.8 mg; 탄산칼슘 308.8 mg; 나트륨 크로스카르멜로스 24.0 mg; 마그네슘 스테아레이트 12.0 mg; 콜로이드성 무수 실리카 8.0 mg. 펨브로리주맙은 주기 2 및 그 다음 주기의 1일에 체중 1 kg당 2 mg의 고정 용량으로 투여된다. 이는 펨브로리주맙 50 mg을 함유하는 분말의 바이알로서 제공된다. 멸균 탈이온수(예를 들어 밀리큐 등급) 또는 수성 NaCl 0.9, 또는 글루코스 5% 용액으로 재구성한 후, 농축액 1 mL에는 25 mg의 펨브로리주맙이 함유될 것이다. 펨브로리주맙은 주기의 1일마다(주기 2에서 출발하여) 30분 동안 정맥내로 투여될 것이다. 100 ml 내지 200 ml 수성 NaCl 0.9, 또는 글루코스 5% 용액의 주입 용적이 사용되어야 한다.
부작용의 발생에 따라 4SC-202에 대한 개별 환자의 용량 감소가 가능하다. 펨브로리주맙에 대한 용량 감소는 허용되지 않는다. 용량 제한 독성은 다음의 DLT 기간 동안 평가된다: 처음 3번의 주기, 즉 4SC-202 단일요법 주기(주기 1) 및 다음 4SC-202와 펨롤리주맙(Pemrolizumab) 병용 요법의 2번의 주기(주기 2 및 3). 4SC-202의 전체 계획된 1일 용량의 적어도 11회 투여 및 적어도 2회 용량의 펨브로리주맙이 투여되지만 어떠한 DLT도 경험하지 않은 환자는 DLT 평가에 대해 평가할 수 없는 것으로 간주되며; 이 환자는 대체된다.
허용되지 않는 용량 수준은 DLT 기간 동안 적어도 1번의 DLT를 갖는 환자의 발생이 관찰되는 용량 수준이다: 처음 3, 4, 5 또는 6명의 환자에서 2; 처음 7, 8 또는 9명의 환자에서 3; 처음 10명의 환자에서 4. MTD는 허용되지 않는 용량 수준 미만의 용량 수준으로 간주된다.
확장 코호트에 대한 권장된 2 단계 용량(RPTD)은 안전성, 효능, PD, PK 및 종양 미세환경의 조절 결과를 고려하여 MTD에 도달한 후 또는 최고 용량 수준으로 등록이 완료된 후에 정의된다. DL1이 용인되지 않는 것으로 간주되면, 스폰서는 펨브로리주맙 2 mg/kg i.v. Q3W와 함께, 14일 온 및 7일 오프 치료 동안 4SC-202 100 mg QAD(격일)의 용량 수준을 평가할 수 있다.
확장: 안전성, 효능, PK 및 PD에 대한 데이터의 평가 결과에 따라, RPTD가 선택될 것이며, 추가로 10명의 환자가 RPTD 또는 다른 선택된 용량 수준에서 확장 코호트에 등록된다. 투여는 용량 상승에 대해 명시된 바와 동일한 스케줄을 따른다.
치료 지속기간: 환자는 최대 102주(또는 34회 주기, 어느 쪽이든 더 빠른 시기) 동안 또는 다음의 경우까지(어느 쪽이든 더 빠른 시기) 4SC-202 및 펨브로리주맙의 각각의 용량 수준에서 치료된다: 조사자의 판단에 따라, 독성 조치에도 불구하고 허용되지 않는 독성 영향이 지속되고; 환자가 치료를 중단하기를 원하고; DL이 용인되지 않는 것으로 간주되는 경우, 환자는 이익/위험 비가 여전히 개별 환자에 대해 긍정적으로 간주되고 환자가 DLT를 경험하지 않았다면 조사자의 재량에 따라 현재 용량 수준으로 계속될 수 있고; 환자가 DLT를 경험한 경우, 환자는 조사자의 재량에 따라 4SC-202의 다음으로 낮은 DL에서 치료를 계속할 수 있다. 펨브로리주맙의 용량 감소는 허용되지 않는다; 진행성 질병. 종양 평가시 진행성 질병(PD)을 나타냄에도 불구하고 임상적 이점의 징후를 나타내는 연구 약물을 용인한 환자는 PD의 확인을 위한 다음 종양 평가 시까지 또는 조사자의 판단에 따라 임상적 이점의 징후를 나타내는 한 치료를 계속할 수 있다 연구 치료제의 최초 투여 후 최대 122주(± 2주) 동안 개별 환자에 대한 생존 및 부작용이 추적 조사된다.
두 연구 치료 모두의 영구적 중단 후 또는 102주/34회 주기 치료 기간 후(어느 쪽이든 더 빠른 시기), 환자는 마지막 연구 약물 투여 후 28일 이내에 치료 종료 방문(end of treatment visit; EOT)을 거치고 후속적으로 주기 1, 1일 이후 122주까지 생존에 대해 추적 조사된다. 마지막 SAE/AE 및 임신 정보는 마지막 연구 약물 투여 후 20주(± 2주)까지 수집된다.
주기 1, 1일 이후 122주(± 2주)인, 생존에 대한 마지막 추적 조사 후, 환자는 연구 중에 마지막 생존 및 항암 정보가 수집되는 연구 종료(end of study; EOS)를 거친다. 이 접촉 동안, 102주 치료 기간을 완료한 환자에 대한 잠재적 AE에 관한 마지막 정보가 수집된다.
DLT의 정의
모든 독성은 국립 암 연구소(National Cancer Institute; NCI)-CTCAE 버전 4.03에 따라 등급이 매겨진다. 안전성 평가는 각 주기마다 수행된다. 상승 및 MTD 결정 목적을 위해, 처음 3회 치료 주기(C1D1에서 C3D21까지의 DLT 기간) 동안 DLT의 발생이 유의미하다. DLT는 두 연구 약물 중 어느 것과 관련된 것으로 간주되는, 다음 조건 중 어느 것으로 정의된다:
혈액학적 독성: 호중구 감소증(7일 넘게 지속되는 4등급 호중구 감소증; 임의의 지속기간의 열성 호중구 감소증); 혈소판 감소증(임상적으로 유의미한 또는 헤모글로빈 관련 출혈의 임의의 징후를 갖는 임의의 지속기간의 3등급 혈소판 감소증; (임의의 출혈 징후가 있거나 없는) 임의의 지속기간의 4등급 혈소판 감소증); 빈혈(7일 넘게 지속되는 3등급 빈혈; o 임의의 지속기간의 4등급 빈혈). 비-혈액학적 독성: 임의의 지속기간의 임의의 4등급 비-혈액학적 독성; 적절한 의학적 치료를 시작한 후 3일이 넘지 않는 기간 동안의 설사, 구역 또는 구토를 제외하고 임상적으로 관련된 비-혈액학적 독성 3등급; 연구 약물 중단 및 적절한 의학적 치료의 개시(어느 쪽이든 더 느린 시기) 7일 이내에 2등급 이하로 바뀌는 여드름모양, 농포성 또는 반점구진성 형태의 발진 - 연구 약물 재개 후 동일한 용량 수준에서의 재발은 DLT로 간주됨; 인슐린으로 조절될 수 있고 연구 약물 중단 후 7일 이내에 2등급 이하로 바뀌는 과혈당증; 대치 요법으로 관리될 수 있는 갑상선 기능 저하증; 대증 요법으로 관리될 수 있고 연구 약물 중단 후 7일 이내에 2등급 이하로 바뀌는 갑상선 기능 항진증; 연구 약물 중단 후 7일 이내에 2등급 이하로 바뀌고 동일한 용량으로 연구 약물을 재개할 때(최적의 의료 관리로) 동일한 수준으로 재발하지 않는 피로; 연구 약물 중단 후 7일 이내에 2등급 이하로 바뀌고 동일한 용량으로 연구 약물을 재개할 때(최적의 의료 관리로) 동일한 수준으로 재발하지 않는 구강 점막염/구내염; 무증상이며 빠르게 가역적인 비-혈액학적 임상 실험실 AE(7일 이내에 기준선 또는 1등급 이하로 복귀됨). 부작용이 연구 약물과 인과 관계가 없다는 것이 분명하지 않은 한 및 분명해질 때까지, 이러한 3등급 비-혈액학적 실험실 부작용에도 불구하고 치료는 유지되어야 한다. 일반: 해결되지 않은 독성으로 인해 14일 이내에(다음 예정된 주기의 1일에 대해 계산됨) 4SC-202의 다음 투여를 시작할 수 없음; 해결되지 않은 독성으로 인해 28일 이내에(다음 예정된 주기의 1일에 대해 계산됨) 다음 번 펨브로리주맙 투여를 시작할 수 없음; 조사자 또는 스폰서 또는 둘 모두의 판단에 따라 용량 제한적인 재발성/지속성 2등급 독성; 주기 1 내지 주기 3 동안 4SC-202의 용량 감소를 필요로 하는 임의의 연구 약물 관련 독성. AE 지속기간의 DLT 관련 계산의 경우, 발병일은 1일로 계산되고 종료일은 계산되지 않는다.
평가 기준
1차 평가 변수: 부작용, 실험실 시험, 활력 징후, ECG, ECOG PS, 신체검사 및 병용 약물의 평가로부터 4SC-202와 펨브로리주맙의 조합의 안전성 및 내약성을 평가한다. 부작용은 등급화를 위해 국립 암 연구소(NCI)의 부작용에 대한 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE) 버전 4.03을 사용하여 평가된다.
2차 평가 변수: 병용 투여시 반응 속도 및 생존 측면에서 4SC-202 및 펨브로리주맙으로의 병용 치료의 예비 항종양 효능은 irRECIST v1.1을 사용하여 결정된다. 항-종양 효능은 다음의 파라미터를 계산함으로써 평가된다: 객관적 반응률(Objective Response Rate; ORR); 최고 전체 반응(Best Overall Response; BOR); 질병 통제율(Disease Control Rate; DCR); 반응 지속기간(Duration of Response; DOR); 무진행 생존율(Progression Free Survival; PFS); 진행 시간(Time to Progression; TTP); 전체 생존(OS).
탐색적 평가 변수(Exploratory Endpoint): 탐색적 평가 변수는 다음의 파라미터에 의해 측정된다: 투여 전후 말초 혈액에서의 HDAC-관련 약력학적 변화의 범위; 투여 전후의 순차적 생검에서의 종양 및 종양 미세환경 및 역학을 분석하기 위해 순차적 생검의 면역조직화학(IHC)을 사용한 면역 세포 침윤의 정량화(IHC 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 검토를 위해 예를 들어 문헌(참조: Arpita Kabiraj et al., Int J Biol Med Res. 2015; 6(3): 5204-5210) 및 특정 방법에 대한 그 안의 참조문헌을 참조함); 치료중 투여 전후의 순차적 생검에서 종양 및 종양 미세환경에서의 유전자 발현 변경의 정량화; 투여 전후 생검 및 말초 혈액에서의 리보핵산(RNA)-프로파일링; 4SC-202 및 관련 대사 산물의 전신 노출 및 PD 약력학적 마커, 면역 관련 바이오마커 및 유전자 발현 사이의 관계; 효능 평가 변수 및 4SC-202의 전신 노출, 면역 관련 바이오마커 및 유전자 발현 사이의 관계
환자의 수 각각의 용량 코호트에는 대략 10명의 환자가 포함되며, 용량 코호트는 3개 이하이다. 정의된 RPTD 용량 수준 코호트에 또 다른 10명 환자의 확장 코호트가 추가된다
포함 기준 달리 언급되지 않는 한, 스크리닝 동안 모든 포함 기준을 충족해야 한다.
1. 스크리닝 날짜에 연령이 18세 이상인 남성 또는 여성 환자
2. ECOG PS 0-1
3. AJCC(버전 8) 병기 시스템(질병 과정 동안 적어도 한 번 조직학적으로 확인되어야 함)에 따라 절제 불가능한 III기 또는 IV기 피부 흑색종을 지닌 환자
4. 미공지된 일차 부위의 전이성 종양 및 흑색종의 조직학이 있는 환자가 적격임
5. 환자는 적어도 2회 주기로 이루어진 마지막 전신 암 지시 치료로서의 항-PD-1 단일요법에 대해 일차 불응성이거나 비-반응성이어야 한다 다음의 정의가 적용된다: I. 일차 불응성: 항-PD-1 요법 동안 또는 이러한 치료제의 마지막 투여 후 6개월 이내에 SD 또는 더 나은 반응을 달성하지 못한(즉, 질병 통제를 달성하지 못한) 환자 II. 비-반응성: 반응(CR 또는 PR)을 달성하지 못하고 6개월이 넘는 기간 동안 안정한 질병에 도달하지 못한 환자
6. 환자는 항-PD-1 요법 중 또는 후에 진행되어야 함
7. 환자는 마지막 전신 암 지시 치료로서 항-PD-1 요법을 받아야 하며 스크리닝 전 6개월 이내에 마지막 항-PD-1 투여를 받아야 함
8. 환자는 BRAF V600 돌연변이 상태에 대해 검사받아야 함
9. BRAF-돌연변이된 흑색종을 지닌 환자는 이러한 치료에 적격인 것으로 간주되지 않는 한(예를 들어 사용 금지 사유(contraindication)로 인해) BRAF-돌연변이 지시 요법을 받아야 함
10. 비-결절성 병변의 경우 가장 긴 직경이 10 mm 이상이고, 결절성 병변의 경우 짧은 축에서 15 mm 이상인, irRECIST 1.1 기준에 따라 CT 또는 MRI로 측정 가능한 질병
11. 순차적 생검을 위해 적어도 하나의 종양 부위(일차 부위 또는 전이)에 접근할 수 있어야 하며 환자는 3가지 필수 생검에 동의해야 함. (스폰서는 개별 사례에서 이 요건을 철회할 수 있음)
배제 기준:
1. 프로토콜에 따라 필요한 만큼 충분한 피임약 사용에 동의하지 않은 환자.
2. 시험용 제제에 대한 연구에 현재 참여하고 있거나 참여했거나, 연구 약물의 제1 투여 후 28일 이내에 시험용 장치를 사용하고 있거나 사용했던 환자. (추가의 치료가 예상되지 않는 시험용 제제의 생존 추적 조사 단계에 있는 환자가 적격임) 질병/환자 관련됨:
3. 이전 항-PD-1 요법 동안 또는 이후에, CR 또는 PR의 반응; 또는 6개월이 넘는 지속기간의 SD(이전 항-PD1 요법의 첫 번째 투여부터 처음 기록된 진행 날짜까지 계산됨)를 달성한 환자
4. 3개월 미만의 기대 수명
5. 포도막 또는 점막 흑색종이 있는 환자
6. 증후성 뇌 전이/CNS 침범이 있는 환자
7. 다음과 같이 정의된, 장기 기능이 불충분한 환자: a) 1500/μL 미만의 절대 호중구 수(Absolute neutrophil count; ANC) b) 9 g/dL 미만의 헤모글로빈(Hb) c) 100,000/μL 미만의 혈소판수 d) 정상 한계를 벗어나고 보충제로 교정할 수 없는 칼륨 e) 1.5 x ULN을 초과하는 혈청 크레아티닌 또는 50 mL/분 미만의 eGFR(코크로프트-골트 공식(cockroft-gault formula)에 따라). g) 1.5 x ULN 초과의 혈청 총 빌리루빈. h) 5 x ULN 초과의 LDH. 이전/병용 치료 관련됨:
8. 이전 요법에 남아있는 관련 독성(탈모, 피로 제외)이 1등급으로 바뀌지 않았음(스크리닝시 적용 가능)
9. 4등급 또는 3등급의 항-PD-1/면역-관련 이상 약물 반응 병력이 있고 재발 위험이 높은(조사자의 판단에 따라) 환자
10. HDAC 또는 LSD1 억제제 또는 둘 모두로의 이전 치료
11. 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 제제로의 이전 치료(항CTLA4-제제로의 이전 치료는 허용됨)
12. 화학요법, 내분비 요법, 면역요법 또는 다른 시험용 제제 이전 제1 연구 약물 투여의 사용을 포함하는 선행 전신 항암 요법을 받은 환자. (제1 연구 약물 투여 전에 5 반감기 또는 4주의 세척 기간(어느 쪽이든 더 짧은 시기)이 준수되어야 함. 항-PD-1 요법의 경우 세척이 필요하지 않음)
13. QT 간격을 연장하고, 특정 항생제(즉 에리트로마이신, 클라리트로마이신), 항우울제(즉, 독세핀, 아미트립틸린) 또는 신경 이완제(즉 할로페리돌, 클로자핀)와 같이 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes)의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 제제로의 치료
14. 연구 약물의 예상된 첫 번째 투여 전 28일 이내에 생백신을 투여받은 환자. 병력 관련됨:
15. 연구 약물 투여 후 14일 이내에 코르티코스테로이드(10 mg 초과의 1일 프레드니손 등가물) 또는 다른 전신 면역억제 약물(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린, mTOR 억제제, 인터페론, 미코페놀레이트, 항-TNF 제제 등)로의 전신 치료를 필요로 하는 상태인 환자. 활동성 자가면역 질병이 없는 경우 흡입 또는 국소 스테로이드, 및 10 mg 이하의 1일 프레드니손 등가물의 부신 대체 용량이 허용된다. (최소 전신 노출을 초래하는 것으로 알려진 경로(국소, 비강내, 안구내, 관절내 또는 흡입)를 통한 스테로이드의 투여가 허용된다. 과민 반응에 대한 사전 약물로서 스테로이드 예를 들어 CT 대비도 허용됨)
16. 임의의 면역결핍 장애가 있는 환자
17. 조사자에 의해 판단된, 면역자극제를 투여받을 때 악화될 수 있는 임의의 활동성, 공지되거나 의심된 자가면역 질병이 있는 환자
18. QT/QTc 간격의 현저한 기준선 연장, 예를 들어, 450 msec 초과의 QTc 간격의 반복된 입증(1등급 NCI-CTCAE); 긴-QT증후군(Long-QTSyndrome)(QTcF 적용 가능)을 갖는 환자
19. 궤양성 대장염, 크론병, 당뇨병성 위마비 또는 흡수장애를 특징으로 하는 기타 증후군과 같이, 4SC-202의 흡수를 방해할 수 있는(조사자의 판단에 따라) 임의의 활동성 위장관 장애가 있는 환자
20. 경구 약물을 복용할 수 없는 환자
21. 연구 참여 전 5년 넘게 확정적 치료를 받지 않고 재발성 악성 질병의 증거 없이 다른 악성 종양 병력이 있는 환자. 피부의 기저세포 암종; 방광의 표재 암종; 전립선의 암종 또는 자궁경부 상피내 종양이 있는 환자는 이전 3년 내에 질병이 임상적으로 안정하고 치료가 필요하지 않은 경우 연구에 적격임
22. 조사자의 의견으로는 시험 참여를 불가능하게 하고, 과도한 의학적 위험을 초래하거나, 시험 수행을 방해하거나, 시험 결과의 해석을 방해할 수 있는 다른 의학적, 정신의학적 또는 사회적 상태를 가진 환자
23. 임신 또는 수유중인 여성 또는 시험 중 또는 시험 완료 후 90일 동안 임신을 계획하거나 임신한 여성
24. 공지된 HIV, 급성 또는 만성 활동성 B형 간염(HBsAg, 항-HBc-IgM 또는 DNA에 대해 양성 역가로 정의) 또는 C형 간염이 있는 환자
25. 활동성 전신 감염이 있는 환자
26. 지난 4주 내에 대수술을 받은 환자
27. 임상적으로 관련된 알레르기 또는 과민증의 병력 또는 현재 증거가 있는 환자.
28. 다음을 포함하여 현재 유의미한 심혈관 질병이 있는 환자: a. 스크리닝 전 6개월 이내에 불안정 협심증 b. 비조절성 고혈압 c. 일차 심장병과 관련된 울혈성 심부전(뉴욕 심장 학회(New York Heart Association; NYHA) 부류 III 또는 IV) d. 항부정맥 요법이 필요한 상태(심박 조율기 이식 후 상태인 환자는 포함될 수 있음) e. 시험 참여 전 6개월 이내에 증후성 허혈성 또는 중증 판막성 심장병 또는 심근 경색증.
종양 평가 신체 검사 및 종양 영상화에 의한 종양 평가. 스크리닝 동안, 주기 4 종료 후(C5D1의 ± 7일 이내) 및 그 후에 각각의 4번째 주기가 종료될 때, 즉 12주마다(주기 9, 13, 17 등의 1일째 ±7일 이내) 흉부, 복부, 골반 및 기타 모든 공지된 질병 부위의 CT 스캔 또는 자기 공명 영상화(MRI, 안전 또는 의료 문제로 인해 CT가 실행될 수 없는 경우). 치료가 완료되고 102주(또는 34 주기, 어느 쪽이든 더 이른 시기) 후 마지막 종양 평가. EOT 6주 이내에 사전 평가를 수행한 경우 EOT에서 종양 평가를 반복할 필요가 없다.
사전-연구 이미지가 이용 가능한 경우, 이미지는 첫 번째 치료에 관해 6주 이상 경과되지 않은 경우 사용될 수 있다. 공지된 CNS/뇌 전이가 있는 환자의 경우, 스크리닝 동안 MRI를 수행해야 한다. 안전성(예를 들어 신부전)으로 인해 가능하지 않거나 조사자와 논의한 후, 스폰서가 개별 평가에 대해 이 요건을 철회하지 않는 한, 스크리닝에 사용된 것과 동일한 영상화 기술을 연구 내내 사용해야 한다. 각각의 스크리닝 후 평가에서의 종양 반응은 irRECIST 1.131에 기초하여 조사자에 의해 결정된다. 예정되지 않은 영상화는 임상 징후 및 조사자의 평가에 기초한 매일의 진료에 근거하여 수행될 수 있다. 면역 관련 RECIST 기준(irRECIST 1.1)은 질병 진행으로 인한 연구 치료 중단을 결정할 목적으로 종양 반응 평가에 적용 가능하다. irRECIST 반응 평가는 방사선학 매뉴얼에 구체적으로 설명되어 있다. 종양 영상화 평가는 연구 치료 중단과 상관없이 기록된 질병 진행시까지 또는 후속 치료시까지 계속되어야 한다. 연구 약물을 용인하고, 임상적 이점의 징후를 나타내지만 종양 평가에서 진행성 질환(irPD)을 나타내는 환자는 irPD의 확인을 위해 다음 종양 평가시까지 치료를 계속할 수 있다. irCR의 방사선 확인은 의무가 아니다.
Claims (14)
- 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제와 함께 사용될 암 치료용 약제의 제조를 위한 하기 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기으로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기으로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기으로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고, Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임. - 제1항에 있어서, HDAC 억제제는 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드 (4SC-202로도 공지됨)인, 용도.
- 제2항에 있어서, (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드는 150 mg/일 내지 250 mg/일의 용량으로 투여되고, 여기서 상기 언급된 1일 용량은 선택적으로 1일 2회, 2개의 부분으로 투여되는, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 a) PD-1, CTLA-4, A2AR, B7-H3(CD276으로도 공지됨), B7-H4(VTCN1로도 공지됨), BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA(T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자) 및 PD-L1, PD-L2, 및 갈렉틴(galectin))을 포함하는 이들 각각의 리간드를 포함하는 항-염증성 면역 체크포인트의 억제제, 및 b) CD27, CD40, OX40, GITR, CD137, CD28, ICOS, 및 CD70 CD80, CD86, CD40L, CD137 리간드, OX40L, GITR 리간드 및 ICOSL을 포함하는 이들 각각의 리간드를 포함하는 전-염증성 면역 체크포인트의 작용제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 이필리무맙, 펨브로리주맙, 아벨루맙, 니볼루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙, BCD-100 (바이오캐드(Biocad)), PDR-001 (노바티스(Novartis)), REGN-2810 (리제네론(Regeneron)), 캄렐리주맙 (상하이 헹루이(Shanghai Hengrui)), SHR-1210 (인사이트(Incyte)), AGEN-2034 (아게누스(Agenus)), BGBA-317 (베이진(BeiGene)), BMS-936559 (비브 헬스케어(ViiV Healthcare)), CX-072 (사이톰엑스(CytomX)), CX-188 (사이톰엑스), GNS-1480 (제노스코(Genosco) / 유한(Yuhan)), IBI-308 (엘리 릴리(Eli Lilly) / 이노벤트(Innovent)), JNJ-63723283 (J&J), JS-001 (상하이 준시(Shanghai Junshi)), ME디-0680 (메드이뮨(MedImmune)), AMP-224 (메드이뮨), BGB-A317 (베이진 / 셀진(Celgene)), BI-754091 (베링거(Boehringer)), CA-170 (큐리스(Curis)/오리진(Aurigene)), CBT-501 (씨비티 파마(CBT Pharma)), 게놀림주납 (게노르(Genor)), CBT-502 (씨비티 파마), FAZ-053 (노바티스), GLS-010 (하얼빈(Harbin) / 우시(Wuxi) / 아커스(Arcus)), AB122 (하얼빈 / 우시 / 아커스), LY-3300054 (엘리 릴리), KN-035 (알파맙(AlphaMab)), M-7824 (메르크 카게아아(Merck KGaA)), MAG-012 (마크로제닉스(MacroGenics)), MGD-013 (마크로제닉스), PF-06801591 (파이저(Pfizer)), SHR-1316 (지앙수 헹루이(Jiangsu Hengrui)), TSR-042 (테사로(Tesaro)), CS-1001 (씨에스톤 파마(CStone Pharma)), HLX-10 (상하이 헨리우스(Shanghai Henlius)), MCLA-145 (메러스(Merus) / 인사이트), AM-0001 (아르모 바이오(ARMO Bio)), AVA-004 (아박타(Avacta)), STI-a1014 (리스 파마(Lee's Pharma) / 소렌토), hAb-21 (쑤저우 스타인웨이(Suzhou Stainwei)), AK103 (아케소 바이오(Akeso Bio)), AK104 (아케소 바이오), AK105 (아케소 바이오), AK106 (아케소 바이오), AK112 (아케소 바이오), BBI (보스턴 바이오메디칼스(Boston Biomedicals)), BH-2922 (베이징 한미(Beijing Hanmi)), BH-2941 (베이징 한미), BH 2950 (베이징 한미), CA-327 (큐리스 / 오리진), CBA-0710 (소렌토), CK-301 (티지 테라퓨틱(TG therapeutic)), ENUM-244C8 (이뉴머럴(Enumeral)), FS-118 (에프-스타 알파(F-star Alpha) / 메르크 카게아아), HTI-1316 (헹루이 테라퓨틱스(Hengrui Therapeutics)), IKT-201 (아이셀 캘렉스(Icell Kealex)), IKT-202 (아이셀 캘렉스), 백시니아 바이러스 발현 체크포인트 억제제 (아이셀 캘렉스), JS-003 (상하이 준시), JTX-4014 (자운스(Jounce) / 셀진), KD033 (카드몬(Kadmon) / 징후아 파마(Jinghua Pharma)), KY-1003 (키맙(Kymab)), MCLA-134 (메러스), MSB-2311 (맙스페이스 바이오(MABSPACE Bio)), PRS-332 (피에리스(Pieris) / 서비어(Servier)), RXI-762 (알엑스아이 파마슈티칼스(Rxi Pharmaceuticals)), SN-PD07 (시노벨(Synovel)), SN-PDL01 (시노벨), STI-A1110 (소렌토 / 서비어), XmAb20717 (젠코르(Xencor)), AT16201 (AIMM), HLX-20 (상하이 헨리우스), IMM-1802 (이뮨온코 바이오파마 상하이(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)), IMM-25 (이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2502 (이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2503 (이뮨온코 바이오파마 상하이), IMM-2504 (이뮨온코 바이오파마 상하이), CDX-1127 (셀덱스 테라퓨틱스(Celldex Therapeutics) NKTR-214 (넥타르 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)), MEDI0562 (아스트라제네카(AstraZeneca)), MEDI6469 (아스트라제네카), MEDI6383(아스트라제네카), MGA271 (마크로제닉스), 리릴루맙, 및 아테졸리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
- 제5항에 있어서, 펨브로리주맙은 2 mg/kg의 용량 또는 200 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량 또는 240 mg의 용량 또는 480 mg의 용량으로 투여되고, 이필리무맙은 3 mg/kg의 용량 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 아벨루맙은 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되고, 더발루맙은 1500 mg의 용량으로 투여되고, 트레멜리무맙은 1 mg/kg의 용량, 75 mg의 용량으로 투여되는, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제는 1일 내지 14일, 또는 1일, 3일, 5일, 7일 및 9일에 투여되고, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 21일 치료 주기에서 1일에 투여되거나, 또는 HDAC 억제제는 1일 내지 7일, 또는 1일, 3일 및 5일에 투여되고, 적어도 하나의 면역 체크포인트 조절제는 14일 치료 주기에서 1일에 투여되는, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 HDAC 억제제 및 면역 체크포인트 조절제를 투여하기 전에 HDAC 억제제만이 투여되는 제1 치료 사이클을 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 비-공복 상태에서 상기 암을 갖는 환자에게 HDAC 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 용도.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 안구, 포도막 및 피부 흑색종을 포함하는 흑색종, 두경부, 신장, NSCLC, 위식도 및 결장직장을 포함하는 린치 증후군을 포함하는 미세부수체-불안정 암종(microsatellite-instable carcinoma), 방광을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종, 위, 식도, 비-호지킨 림프종, SCLC, 사르코마(sarkoma), 중피종, 교모세포종, 위식도 및 결장직장을 포함하는 미세부수체 안정, 췌장, HCC, 전립선, 기저세포 암종, CTCL, 및 편평세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 면역 체크포인트 조절제 요법에 불응성, 비-반응성 또는 재발성인, 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암을 갖는 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 이전 전신 치료를 받는, 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 면역 체크포인트 조절제 요법에 내성인, 용도.
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