TWI406846B - 新穎磺醯基吡咯 - Google Patents

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Description

新穎磺醯基吡咯
本發明係關於新穎N－磺醯基吡咯衍生物，其用於醫藥行業以供製造醫藥組合物。
本發明進一步係關於該等N－磺醯基吡咯衍生物之某些鹽，其用於醫藥行業以供製造醫藥組合物。
細胞中的轉錄調節係複雜的生物過程。一基本原理為藉由轉譯後修飾組蛋白(亦即形成八聚組蛋白核心複合物之組蛋白H2A/B、H3及H4)而加以調節。此等複合物在離胺酸殘基經乙醯化或甲基化及在絲胺酸殘基經磷酸化而N－末端修飾構成部分所謂的"組蛋白碼"(Strahl及Ellis,Nature 403,41－45,2000)。在簡單模型中，帶正電之離胺酸殘基的乙醯化降低與帶負電之DNA的親和性，其時DNA變得可由轉錄因子進入。
組蛋白乙醯化及脫乙醯化係由組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)及組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)催化。HDAC與轉錄抑制劑複合物相關，其使染色質轉化為轉錄惰性、沉默結構(Marks等人，Nature Cancer Rev 1,194－202,2001)。對立物適於與轉錄活化劑複合物相關之HAT。目前已描述三種不同類型之HDAC，亦即其中Mr＝42－55 kDa之第I類型(HDAC 1－3、8)，主要位於核中且對曲古菌素(Trichostatin)A抑制(TSA)敏感；其中Mr＝120－130 kDa並具有TSA敏感性之第II類型(HDAC 4－7、9、10)；及第III類型(Sir2同源物)，其因NAD＋ 依賴性及TSA不敏感性而十分獨特(Ruijter等人，Biochem.J.370,737－749,2003；Khochbin等人，Curr Opin Gen Dev 11,162－166,2001；Verdin等人，Trends Gen 19,286－293,2003)。最近選殖了Mr＝39 kDa之HDAC 11且顯示出與第I類型及第II類型家族成員之同源性(Gao等人，J Biol Chem 277,25748－25755,2002)。HAT及HDAC連同細胞中之轉錄因子及平臺蛋白一起存在於大的複合物中(Fischle等人，Mol Cell 9,45－47,2002)。令人驚訝的是，僅約2%之全部基因受組蛋白乙醯化調節(von Lint等人，Gene Expression 5,245－253,1996)。多發性骨髓瘤細胞中利用SAHA之新研究表明此等轉錄變化可分成對(例如)細胞凋亡或增殖之調節重要的明顯不同之功能基因類別(Mitsiades等人，Proc Natl Acad Sci 101，第540頁，2004)。存在不同於組蛋白之受質。對於HDAC而言，其包括如p53及TFII E之轉錄因子/或如Hsp90之伴隨蛋白(Johnstone及Licht,Cancer Cell 4,13－18,2003)。因此，HDAC之正確名稱為離胺酸特異性蛋白脫乙醯基酶。由於此等發明，HDAC抑制劑不僅影響染色質結構及基因轉錄，而且一般而言亦藉由調節蛋白乙醯化影響蛋白功能及穩定性。HDAC在蛋白乙醯化中之此功能對於理解以HDI處理所致之直接基因抑制而言亦可為重要的(von Lint等人Gene Expression 5,245－253,1996)。在此方面，與致癌基因轉型、細胞凋亡調節及惡性細胞生長有關的蛋白尤為重要。
不同出版物強調組蛋白乙醯化對於癌症發展之重要性(由Kramer等人回顧，Trends Endocrin Metabol 12,294－300,2001；Marks等人，Nature Cancer Rev 1,194－202,2001)。此等疾病包括：(i)與Rubinstein－Taybi症候群(一種癌症誘因)相關之HAT cAMP反應元件結合蛋白(CBP)的突變，(Murata等人，Hum Mol Genet 10,1071－1076,2001)；(ii)在由PML視黃酸受體α融合基因所致之急性前骨髓性白血病(APL)中經轉錄因子所致之HDAC1活性之異常募集(He等人，Nat genet 18,126－135,1998)；(iii)在非霍奇金淋巴瘤中由過量表現之BCL6蛋白所致之HDAC活性的異常募集(Dhordain等人，Nuceic Acid Res 26,4645－4651,1998)；及最後(iv)在急性骨髓性白血病中由AML－ETO融合蛋白所致之HDAC活性的異常募集(AML M2次型；Wang等人，Proc Natl Acad Sci USA 95,10860－10865,1998)。在此AML次型中，HDAC1活性之募集誘發性導致基因沉默、分化阻斷以及致癌基因轉型。
(v)在小鼠中之HDAC1基因剔除表明HDAC1在胚胎幹細胞增殖中藉由抑制細胞週期素依賴性激酶抑制劑p21w a f 1 及p27k i p 1 而具有重要功能(Lagger等人，Embo J.21,2672－2681,2002)。由於p21w a f 1 在許多癌細胞株中受HDI誘導，因此HDAC1亦可為癌細胞增殖中的關鍵組份。HeLa細胞中之初始siRNA基基因敲除實驗支持此假說(Glaser等人，310,529－536,2003)。
(vi)如由Zhu等人(Cancer Cell 5,455－463,2004)最近所報導，在藉由損失功能性腺瘤息肉病(APC)蛋白而組成性活化wnt/β－索烴素/TCF信號傳遞途徑後，HDAC2在結腸癌中過量表現。
在分子水平上，關於如曲古菌素A(TSA)之各種HDAC抑制劑的許多已公開資料顯示許多癌症相關基因經上調或下調。其包括p21w a f 1 、細胞週期素E、轉型生長因子β(TGFβ)、p53或von Hippel－Lindau(VHL)腫瘤抑制基因，其受到上調，而Bcl－XL、bcl2、低氧誘導因子(HIF)1α、血管內皮生長因子(VEGF)及細胞週期素A/D藉由抑制HDAC受到下調(由Kramer等人回顧，Trends Endocrin Metabol 12,294－300,2001)。HDAC抑制劑在細胞週期內之G1及G2/M阻止細胞且耗盡S期細胞，如以縮肽作為實例所示(Sandor等人，British J Cancer 83,817－825,2000)。HDAC抑制性化合物誘導p53及卡斯蛋白酶3/8依賴性細胞凋亡，且具有廣泛抗腫瘤活性。亦描述抗血管生成活性，其可與VEGF及HIF1α之下調相關。總而言之，HDAC抑制在不同分子水平影響腫瘤細胞且靶向多種細胞蛋白。
有趣的是，發現HDAC抑制劑誘導細胞分化且此藥理學活性亦會有助於其抗癌症活性。舉例而言，最近表明辛二醯基苯胺羥肟酸(SAHA)誘導乳癌細胞株之分化，其藉由乳脂肪膜球蛋白(MFMG)、乳脂肪球蛋白及脂質之再合成來例示(Munster等人，Cancer Res.61,8492,2001)。
對於HDAC抑制劑與化學療法以及靶點特異性癌症藥物之協同作用存在漸增之合理性。舉例而言，展示SAHA與激酶/cdk抑制劑富洛杜芬(flavopiridol)之協同作用(Alemenara等人，Leukemia 16,1331－1343,2002)、CML細胞中LAQ－824與bcr－abl激酶抑制劑Glivec之協同作用(Nimmanapalli等人，Cancer Res.63,5126－5135,2003)及SAHA及曲古菌素A(TSA)與依託泊苷(etoposide，VP16)、順鉑(cisplatin)及阿黴素之協同作用(Kim等人，Cancer Res.63,7291－7300,2003)以及LBH589與hsp90抑制劑17－烯丙基－胺基－去甲氧基－格爾德黴素(geldanamycin)之協同作用(17－AAG；George等人，Blood online,2004年10月28日)。亦表明HDAC抑制引起雌激素或雄激素受體在乳及前列腺癌細胞中之再表現，其具有致使此等腫瘤對抗激素療法敏化之潛能(Yang等人，Cancer Res.60,6890－6894,2000；Nakayama等人，Lab Invest 80,1789－1796,2000)。
來自各種化學類別之HDAC抑制劑以四種最重要類型描述於文獻中，亦即(i)羥肟酸類似物；(ii)苯甲醯胺類似物；(iii)環肽/肽化物；及(iv)脂肪酸類似物。最近公開已知HDAC抑制劑之綜合性概述(Miller等人，J Med Chem 46,5097－5116,2003)。僅存在關於此等組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之特異性的有限已公開資料。大體而言，多數羥肟酸酯基HDI並不具有關於類型I及II HDAC酶之特異性。舉例而言，TSA抑制HDAC 1、3、4、6及10，其中IC5 0 值約為20 nM，而HDAC8受抑制，其中IC5 0 ＝0.49 μM(Tatamiya等人，，AACR Annual Meeting 2004，摘要#2451)。但存在如實驗HDI吐佰素之例外，其對於第II類型酶HDAC 6具有選擇性(Haggarty等人，Proc natl Acad Sci USA 100,4389－4394,2003)。此外，出現關於苯甲醯胺HDI之第I類型選擇性之資料。MS－275抑制第I類型HDAC1及3，其中IC5 0 分別為0.51 μM及1.7 μM。相反，第II類型HDAC 4、6、8及10受抑制，其IC5 0 值分別為>100 μM、>100 μM、82.5 μM及94.7 μM(Tatamiya等人，，AACR Annual Meeting 2004，摘要#2451)。目前是否對HDAC之第I或II類型酶具有特異性尚不清楚或一種確定的單一同功異型酶關於治療功效及指數應為優良的。
在癌症中利用HDAC抑制劑之臨床研究正在進行，亦即利用SAHA(Merck Inc.)、丙戊酸、FK228/縮肽(Gloucester Pharmaceuticals/NC1)、MS275(Berlex－Schering)、NVP LBH－589(Novartis)、PXD－101(Topotarget/Curagen)、MGCD0103(methylgene Inc.)及特戊醯氧基甲基丁酸酯/帕威克(Pivanex)(Titan Pharmaceuticals)。此等研究展示臨床功效之第一手證據，最近因FK228/縮肽在患有周邊T細胞淋巴瘤之患者中之部分及完全反應(Plekarz等人，Blood,98,2865－2868,2001)及藉由SAHA所致之彌漫性大型B細胞淋巴瘤(Kelly等人，J.Clin.Oncol.23,3923－3931,2005)而受到關注。
最近的出版物亦展示HDAC抑制劑在不同於癌症之疾病中可能的醫學用途。此等疾病包括全身性紅斑狼瘡(Mishra 等人，J Clin Invest 111,539－552,2003；Reilly等人，J.Immunol.173,4171－4178,2004)、類風濕性關節炎(Chung 等人，Mol Therapy 8,707－717,2003；Nishida等人，Arthritis & Rheumatology 50,3365－3376,2004)、發炎性疾病(Leoni等人，Proc Natl Acad Sci USA 99,2995－3000,2002)及如亨爾頓氏症之神經退化性疾病(Steffan等人，Nature 413,739－743,2001；Hockly等人，Proc Natl Acad Sci USA 100(4)：2041－6,2003)。
基於具有非受控增殖及高比例處於有絲分裂中之細胞之癌細胞被優先殺死之概念確立癌症化學療法。當藉由靶向基礎細胞過程及分子，亦即RNA/DNA(烷基化及胺甲醯基化劑、鉑類似物及拓撲異構酶抑制劑)、新陳代謝(此類型之藥物被稱作抗代謝物)以及有絲分裂紡錘體器(穩定及去穩定微管蛋白抑制劑)誘導程序性細胞死亡("細胞凋亡")後，標準癌症化學治療藥物最終殺死癌細胞。組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDI)構成新穎類別之抗癌藥物，其具有分化及細胞凋亡誘導活性。藉由靶向組蛋白脫乙醯基酶，HDI影響組蛋白(蛋白)乙醯化及染色質結構，誘導複雜的轉錄再程序化，其係藉由腫瘤抑制基因之再活化及致癌基因之抑制來例示。除在核心組蛋白中影響N末端離胺酸殘基之乙醯化外，存在對癌細胞生物學重要之非組蛋白靶點，如熱休克蛋白90(Hsp90)或p53腫瘤抑制劑蛋白。由於展示在發炎性疾病、類風濕性關節炎及神經退化性模型中之功效，因此HDI之醫學用途並不侷限於癌症治療。
經苯甲醯基或乙醯基取代之吡咯基丙烯醯胺作為HDAC抑制劑描述於公開文獻中，而醯基之連接在吡咯支架的2位或3位上(Mai等人，Journal Med.Chem.2004，第47卷，第5號，1098－1109；或Ragno等人，Journal Med.Chem.2004，第47卷，第5號，1351－1359)。其他經吡咯基取代之羥肟酸衍生物係作為脂肪加氧酶抑制劑描述於US4960787中或作為環加氧酶抑制劑描述於US6432999中或作為細胞生長抑制劑描述於EP570594中。
據信為HDAC抑制劑之各種化合物報導於WO 01/38322；WO 03/024448；US 2005/0234033；Journal Med.Chem.2003，第46卷，第24號，5097－5116；Journal Med.Chem.2003，第46卷，第4號，512－524；Journal Med.Chem.2003，第46卷，第5號，820－830；及Current Opinion Drug Discovery 2002，第5卷，487－499中。
N－磺醯基吡咯作為HDAC抑制劑描述於國際公開案WO 2005/087724中，該公開案之揭示內容併入本文中。
此項技術中仍需新穎、耐受良好且更有效之HDAC抑制劑。
現已發現下文更詳細描述之N－磺醯基吡咯衍生物與先前技術化合物顯著不同，且為組蛋白脫乙醯基酶之有效抑制劑，且具有驚人的且尤其有利的特性。
此外且基於上述內容，亦已發現此等N－磺醯基吡咯衍生物之某些鹽具有驚人的且尤其有利的特性。
因此在第一態樣(態樣1)中本發明係關於式I化合物 其中：R1為氫、1－4C－烷基、鹵素或1－4C－烷氧基；R2為氫或1－4C－烷基；R3為氫或1－4C－烷基；R4為氫、1－4C－烷基、鹵素或1－4C－烷氧基；R5為氫、1－4C－烷基、鹵素或1－4C－烷氧基；R6為－T1－Q1，其中：T1為鍵或1－4C－伸烷基；Q1為Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中：Ar1為苯基或經R61及/或R62取代之苯基，其中：R61為1－4C－烷基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；且R611為氫、1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－4C－烷氧基－2－4C－烷基、苯基－1－4C－烷基或Har1－1－4C－烷基，其中：Har1視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠合雙環狀5至10員不飽和雜芳環，其包含1至3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，其中：R6111為鹵素或1－4C－烷基；R6112為1－4C－烷基；且R612為氫、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－2－4C－烷基或羥基－2－4C－烷基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基、硫代嗎啉基、S－側氧基－硫代嗎啉基、S,S－二側氧基－硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基或4N－(1－4C－烷基)－哌嗪基；或T2為1－4C－伸烷基或經氧原子中斷之2－4C－伸烷基；且R611為氫、1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－4C－烷氧基－2－4C－烷基、苯基－1－4C－烷基或Har1－1－4C－烷基，其中：Har1視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠合雙環狀5至10員不飽和雜芳環，其包含1至3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，其中：R6111為鹵素或1－4C－烷基；R6112為1－4C－烷基；且R612為氫、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－2－4C－烷基或羥基－2－4C－烷基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基、硫代嗎啉基、S－側氧基－硫代嗎啉基、S,S－二側氧基－硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基或4N－(1－4C－烷基)－哌嗪基、咪唑基、吡咯基或吡唑基；R62為1－4C－烷基、1－4C－烷氧基、鹵素、氰基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、1－4C－烷基羰基胺基或1－4C－烷基磺醯基胺基；Aa1為由2個芳基構成之雙芳基，該2個芳基係獨立地選自由苯基及萘基組成之群，且其經由單鍵連接在一起；Hh1為由2個雜芳基構成之雙雜芳基，該2個雜芳基係獨立地選自由包含1或2個雜原子之單環狀5或6員雜芳基組成之群，且各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，且該2個雜芳基經由單鍵連接在一起；Ah1為由雜芳基及芳基構成之雜芳基－芳基或芳基－雜芳基，該雜芳基係選自由包含1或2個雜原子之單環狀5或6員雜芳基組成之群，且各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，且該芳基係選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及芳基經單鍵連接在一起：R7為羥基或Cyc 1，其中：Cyc1為式Ia之環系統： 其中：A為C(碳)；B為C(碳)；R71為氫、鹵素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基；R72為氫、鹵素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基；M包含A及B，其為環Ar2或環Har2，其中：Ar2為苯環；Har2為單環狀5或6員不飽和雜芳環，其包含1至3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；及此等化合物之鹽。
在第二態樣(態樣2)中本發明係關於式I之化合物，其中：R1為氫、1－4C－烷基、鹵素或1－4C－烷氧基；R2為氫或1－4C－烷基；R3為氫或1－4C－烷基；R4為氫、1－4C－烷基、鹵素或1－4C－烷氧基；R5為氫、1－4C－烷基、鹵素或1－4C－烷氧基；R6為－T1－Q1，其中：T1為鍵或1－4C－伸烷基；Q1為Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中：Ar1為苯基或經R61及/或R62取代之苯基，其中：R61為1－4C－烷基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵、1－4C－伸烷基或經氧原子中斷之2－4C－伸烷基；R611為氫、1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－4C－烷氧基－2－4C－烷基、苯基－1－4C－烷基或Har1－1－4C－烷基，其中：Har1視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環狀或稠合雙環狀5至10員不飽和雜芳環，其包含1至3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，其中：R6111為鹵素或1－4C－烷基；R6112為1－4C－烷基；R612為氫、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－2－4C－烷基或羥基－2－4C－烷基；R62為1－4C－烷基、1－4C－烷氧基、鹵素、氰基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、1－4C－烷基羰基胺基或1－4C－烷基磺醯基胺基；Aa1為由2個芳基構成之雙芳基，該2個芳基係獨立地選自由苯基及萘基組成之群，且經單鍵連接在一起；Hh1為由2個雜芳基構成之雙雜芳基，該2個雜芳基係獨立地選自由包含1或2個雜原子之單環狀5或6員雜芳基組成之群，且各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，且該2個雜芳基經單鍵連接在一起；Ah1為由雜芳基及芳基構成之雜芳基－芳基或芳基－雜芳基，該雜芳基係選自由包含1或2個雜原子之單環狀5或6員雜芳基組成之群，且各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，且該芳基係選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及芳基經單鍵連接在一起；R7為羥基或Cyc 1，其中：Cyc1為式Ia之環系統： 其中：A為C(碳)；B為C(碳)；R71為氫、鹵素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基；R72為氫、鹵素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基；M包含A及B，其為環Ar2或環Har2，其中：Ar2為苯環；Har2為單環狀5或6員不飽和雜芳環，其包含1至3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；及此等化合物之鹽。
在第三態樣(態樣3)中本發明係關於式I化合物之某些鹽。
在態樣3之一顯著實施例中，本發明提供選自以下化合物之某些鹽：(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺、(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺及(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺；其在下文中更詳細描述。
1－4C－烷基表示具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。可提及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基，且較佳為乙基及甲基。
2－4C－烷基表示具有2至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。可提及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基，且較佳為乙基及丙基。
1－4C－伸烷基為具有1至4個碳原子之支鏈或尤其為直鏈伸烷基。可提及之實例為亞甲基(－CH2 －)、伸乙基(－CH2 －CH2 －)、伸丙基(－CH2 －CH2 －CH2 －)及伸丁基(－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －)。
由氧中斷之2－4C－伸烷基表示具有2至4個碳原子之直鏈伸烷基，其由氧原子適當中斷，諸如[－CH2 －CH2 －O－CH2 －CH2 －]基團。
1－4C－烷氧基表示除氧原子外含有具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基之基團。可提及之實例為丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基且較佳為乙氧基及甲氧基。
1－4C－烷氧基－1－4C－烷基表示經上述1－4C－烷氧基之一者取代之上述1－4C－烷基之一者。可提及之實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基及異丙氧基乙基，尤其為2－甲氧基乙基及2－異丙氧基乙基。
1－4C－烷氧基－2－4C－烷基表示經上述1－4C－烷氧基之一者取代之上述2－4C－烷基之一者。可提及之實例為甲氧基乙基、乙氧基乙基及異丙氧基乙基，尤其為2－甲氧基乙基、2－乙氧基乙基及2－異丙氧基乙基。
羥基－2－4C－烷基表示經羥基取代之上述2－4C－烷基之一者。可提及之實例為2－羥基乙基或3－羥基丙基。
苯基－1－4C－烷基表示經苯基取代之上述1－4C－烷基之一者。可提及之實例為苄基及苯乙基。
在本發明之含義內之鹵素為溴，或尤其為氯或氟。
1－4C－烷基羰基表示除羰基外含有上述1－4C－烷基之一者的基團。可提及之實例為乙醯基。
1－4C－烷基羰基胺基表示經上述1－4C－烷基羰基之一者取代之胺基。可提及之實例為乙酸氨基[CH3 C(O)－NH－]。
1－4C－烷基磺醯基胺基為(例如)丙基磺醯基胺基[C3 H7 S(O)2 NH－]、乙基磺醯基胺基[C2 H5 S(O)2 NH－]及甲基磺醯基胺基[CH3 S(O)2 NH－]。
Aa1為由2個芳基構成之雙芳基，該2個芳基係獨立地選自由苯基及萘基組成之群，且其經單鍵連接在一起。Aa1可包括(而不限於)聯苯基，例如1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基。
Hh1為由2個雜芳基構成之雙雜芳基，該2個雜芳基係獨立地選自由包含1或2個雜原子之單環狀5或6員雜芳基組成之群，且各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，且該2個雜芳基經單鍵連接在一起；Hh1可包括(而不限於)聯噻吩基、聯吡基、吡唑基－吡啶基(尤其吡唑－1－基吡啶基)、咪唑基－吡啶基(尤其咪唑－1－基吡啶基)或吡啶基－硫代苯基，例如5－(吡啶－2－基)－噻吩－2－基。
特定言之，例示性Hh1基團可包括吡啶基－噻吩基，例如5－(吡啶－2－基)－噻吩－2－基。
Ah1為由雜芳基及芳基構成之雜芳基芳基或芳基雜芳基，該雜芳基係選自由包含1或2個雜原子之單環狀5或6員雜芳基組成之群，且各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群，且該芳基係選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及芳基經單鍵連接在一起。
Ah1基團可經由該雜芳基或經由該芳基部分與母分子基團相鍵聯。
該Ah1基團之特定實施例係指雜芳基－苯基，例如3－(雜芳基)－苯基或4－(雜芳基)－苯基。
Ah1可包括(而不限於)苯基噻吩基或苯基吡啶基。
或者Ah1可包括(而不限於)呋喃基－苯基、吡唑基－苯基(例如吡唑－1－基苯基或1H－吡唑－4－基苯基)、咪唑基－苯基(例如咪唑－1－基苯基)或吡啶基－苯基。
特定言之，例示性Ah1基團可包括3－(吡唑基)－苯基、4－(吡唑基)－苯基、4－(吡啶基)－苯基或3－(吡啶基)－苯基。
特定言之，另一例示性Ah1基團可包括3－(吡唑－1－基)－苯基、4－(吡唑－1－基)－苯基、4－(吡啶－4－基)－苯基、3－(吡啶－4－基)－苯基、4－(吡啶－3－基)－苯基、3－(吡啶－3－基)－苯基、3－(1H－吡啶－4－基)－苯基或4－(1H－吡啶－4－基)－苯基。
應說明，基團Hh1及Ah1中之每一者較佳經由環碳原子鍵聯至部分T1。
Har1視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環狀或稠合雙環狀5至10員不飽和(雜芳族)雜芳基，其包含1至3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群。將提及一詳細、稠合、尤其苯幷稠合之雙環狀9或10員雜芳基，其包含1至3個，尤其1或2個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群。Har1之實例包括(而不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；及尤其其穩定苯幷稠合衍生物，諸如苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、吲哚基、苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、吲唑基、苯幷咪唑基、苯幷異噁唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋呫基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔嗪基或啉基；及嘌呤基、吲哚嗪基、啶基或喋啶基。
特定言之，例示性Har1基團可包括吡啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基及吲哚基，諸如吡啶－2－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、苯幷咪唑－2－基、苯幷噁唑－2－基、苯幷呋喃－2－基、苯幷呋喃－3－基、苯幷噻吩－2－基、苯幷噻吩－3－基、吲哚－2－基、吲哚－3－基或吲哚－5－基。
特定言之，另一例示性Har1基團可為吲哚基，諸如吲哚－2－基、吲哚－3－基或吲哚－5－基。
特定言之，另一例示性Har1基團可為吡啶基，諸如吡啶－2－基、吡啶－3－基或吡啶－4－基。
作為Har1之其他實例，可提及上述例示性Har1基團之經R6111及/或R6112取代的衍生物。
Har1－1－4C－烷基表示經上述Har1基團(諸如，咪唑基、苯幷咪唑基、吲哚基或吡咯基及其類似基團或其經取代之衍生物)之一者取代的上述1－4C－烷基(諸如甲基、乙基或丙基)之一者。作為實例可提及(而不限於)吡啶基甲基(例如吡啶－3－基－甲基)、咪唑基甲基、吡咯基甲基、2－咪唑基乙基(例如2－咪唑－5－基－乙基)、2－吡啶基乙基、3－(苯幷呋喃－2－基)丙基、3－(苯幷咪唑－2－基)丙基、2－吲哚基乙基(例如2－吲哚－2－基－乙基或2－吲哚－3－基－乙基)、吲哚基甲基(例如吲哚－2－基－甲基、吲哚－3－基－甲基或吲哚－5－基－甲基)、2－苯幷咪唑基乙基(例如2－苯幷咪唑－2－基乙基)、苯幷咪唑基甲基(例如苯幷咪唑－2－基－甲基)及其類似基團。
特定言之，例示性Har1－1－4C－烷基可包括吡啶基甲基(例如吡啶－3－基－甲基、吡啶－4－基－甲基或吡啶－4－基－甲基)、2－吡啶基乙基(例如2－吡啶－3－基－乙基)、吲哚基甲基(例如吲哚－2－基－甲基、吲哚－3－基－甲基或吲哚－5－基－甲基)或2－吲哚基乙基(例如2－吲哚基－2－基－乙基或2－吲哚基－3－基－乙基)。
特定言之，另一例示性Har1－1－4C－烷基可包括吡啶－3－基－甲基、吡啶－4－基－甲基、2－吡啶－3－基－乙基、吲哚－2－基－甲基、吲哚－3－基－甲基、吲哚－5－基－甲基、2－吲哚基－2－基－乙基或2－吲哚基－3－基－乙基。
在基團Har1－1－4C－烷基之上下文中，應說明，Har1部分較佳經由環碳原子與1－4C－烷基部分相鍵聯。
彼等Har1－1－4C－烷基之一實施例(其中Har1部分為含有苯環之稠合雙環)係指彼等其中Har1部分較佳經由包含一或多個雜原子之環之碳環原子與1－4C－烷基部分相鍵聯之基團。
彼等Har1－1－4C－烷基之另一實施例(其中Har1部分為含有苯環之稠合雙環)係指彼等其中Har1部分較佳經由苯環之碳環原子與1－4C－烷基部分相鍵聯之基團。
Har2表示單環狀5或6員不飽和雜芳環，其包含1至3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群。Har2可包括(而不限於)噻吩、噁性、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。
特定言之，例示性Har2基團可為吡啶。
Cyc1表示式Ia之環系統，其經由部分A與羧醯胺基團之氮原子相鍵聯。Cyc1可包括(而不限於)經R71及/或R72取代之2－胺基苯基。
單獨或作為另一基團之部分之萘基包括奈－1－基及奈－2－基。
在本發明之含義中，應瞭解當根據本發明之化合物的兩個結構部分經由一具有含義"鍵"之組份相連接時，則該兩個部分係經由單鍵直接與另一者相連接。
大體而言，除非另外提及，否則本文所提及之雜環基團係指其所有可能的異構形式。
除非另外提及，否則本文所提及之雜環基團尤其指其所有可能的位置異構體。
因此，(例如)單獨或作為另一基團之部分的術語吡啶基包括吡啶－2－基、吡啶－3－基及吡啶－4－基。
除非另外說明，否則如本文所說明可視情況經取代之組份可在任何可能位置經取代。
除非另外說明，否則本文所提及單獨或作為其他基團之部分之碳環基團可經其給定取代基或母分子基團在任何可取代環碳原子上取代。
除非另外說明，否則本文所提及單獨或作為其他基團之部分之雜環基團可經其給定取代基或母分子基團在任何可能位置(諸如在任何可取代環碳原子或環氮原子)上取代。
含有可季銨化亞胺基型環氮原子(－N＝)之環較佳可不在此等亞胺型環氮原子上藉由所提及之取代基或母分子基團季銨化。
假定本文所提及具有非滿足價態之雜環之任何雜原子具有氫原子來滿足價態。
當任何變量在任何組份上出現一次以上時，各定義獨立。
視取代而定，式I化合物之適當鹽均為酸加成鹽或均為與鹼形成之鹽。尤其應提及可由常用於醫藥中之藥理學上可耐受之無機及有機酸及鹼製得之鹽。彼等適當鹽在一方面為非水溶性的且尤其為與諸如以下之酸的水溶性酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D－葡萄糖酸、苯甲酸、2－(4－羥基苯甲醯基)－苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、順丁烯二酸、月桂酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸、恩波酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3－羥基－2－萘甲酸，視是否涉及單或多元酸而定，且視需何種鹽而定，在鹽製備中以等莫耳量比或一與其不同的形式採用酸。
在前述之一實施例中，作為酸，可用於製備式I化合物之可能鹽之酸亦可提及下文組A中所提及之彼等酸中的任一者。
組A由以下各酸組成：氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D－葡萄糖酸、苯甲酸、2－(4－羥基苯甲醯基)－苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、順丁烯二酸、月桂酸、蘋果酸(諸如(－)－L－蘋果酸或(＋)－D－蘋果酸)、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸(諸如(＋)－L－酒石酸或(－)－D－酒石酸或內消旋酒石酸)、恩波酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3－羥基－2－萘甲酸。
在上文中，作為其他酸可用於製備式I化合物之可能鹽之酸亦可提及下文組B中提及之彼等酸中的任一者。
組B由以下各酸組成：己二酸、L－抗壞血酸、L－天冬胺酸、苯磺酸、4－乙醯胺基－苯甲酸、(＋)－樟腦酸、(＋)－樟腦－10－磺酸、辛酸、十二烷基磺酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙烷磺酸、2－羥基－乙烷磺酸、甲酸、半乳糖二酸、2,5－二羥苯甲酸、D－葡糖庚酸、D－葡糖醛酸、麩胺酸、2－側氧基－戊二酸、馬尿酸、乳酸(諸如D－乳酸或L－乳酸)、丙二酸、扁桃酸(諸如(＋)－扁桃酸或(－)－扁桃酸)、萘－1,5－二磺酸、萘－2－磺酸、菸鹼酸、棕櫚酸、焦麩胺酸(諸如L－焦麩胺酸)、氫碘酸、環拉酸、硫氰酸、2,2－二氯乙酸、甘油磷酸、1－羥基－2－萘甲酸、水楊酸、4－胺基水楊酸、乙醇酸、油酸、戊二酸、桂皮酸、己酸、異丁酸、丙酸、癸酸、十一烯酸及乳清酸。
在另一方面，視取代而定，與鹼形成之鹽亦合適。與鹼形成之鹽的實例應提及鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲胺鹽或鈲鹽，在鹽製備中該等鹼以等莫耳量比或一與其不同之形式使用。
在上文中，作為其他與鹼形成之鹽可提及鐵鹽或三乙銨鹽，此處該等鹼在鹽製備中亦以等莫耳量比或一與其不同之形式使用。
亦可包括不適於醫藥使用但可用於(例如)分離、純化或製備式I之游離化合物或其醫藥上可接受之鹽之鹽。
將在製備根據本發明之化合物期間以工業規模可作為(例如)製程產物獲得之藥理學上不可耐受之鹽係藉由熟習此項技術者所已知的方法轉化成藥理學上可耐受之鹽。
根據專家知識，當以結晶形式分離時，本發明之式I化合物以及其鹽可含有(例如)不同量之溶劑。因此本發明之範疇中包括式I化合物之所有溶劑合物，且尤其所有水合物以及式I化合物之鹽的所有溶劑合物且尤其所有水合物。
關於苯環與T1鍵聯之結合位置，式I化合物之取代基R61以及R62可連接在鄰位、間位或對位上，藉此優選在間位或尤其在對位上之連接。
在另一實施例中，Ar1為經R61單取代之苯基，藉此關於苯環與T1鍵聯之結合位置優選R61在間位或對位上之連接。
在另一實施例中，Ar1為經R61單取代之苯基，藉此關於苯環與T1鍵聯之結合位置優選R61在對位上之連接。
在另一實施例中，Ar1為經R61單取代之苯基，藉此關於苯環與T1鍵聯之結合位置優選R61在間位上之連接。
更值得提及之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫或1－4C－烷基；R2為氫或1－4C－烷基；R3為氫或1－4C－烷基；R4為氫或1－4C－烷基；R5為氫或1－4C－烷基；R6為－T1－Q1，其中：T1為鍵或1－4C－伸烷基；Q1為Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中：Ar1為苯基或經R61取代之苯基，其中：R61為1－4C－烷基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；R611為氫、1－4C－烷基、苯基－1－4C－烷基或Har1－1－4C－烷基，其中：Har1為單環狀5員不飽和雜芳環，其包含1、2或3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；或單環狀6員不飽和雜芳環，其包含1或2個氮原子；或稠合雙環狀9員不飽和雜芳環，其包含1、2或3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；或稠合雙環狀10員不飽和雜芳環，其包含1或2個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；且R612為氫、1－4C－烷基或羥基－2－4C－烷基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基；或T2為1－4C伸烷基；R611為氫、1－4C－烷基、苯基－1－4C－烷基或Har1－1－4C－烷基，其中：Har1為單環狀5員不飽和雜芳環，其包含1、2或3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；或單環狀6員不飽和雜芳環，其包含1或2個氮原子；或稠合雙環狀9員不飽和雜芳環，其包含1、2或3個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；或稠合雙環狀10員不飽和雜芳環，其包含1或2個雜原子，各雜原子係選自由氮、氧及硫組成之群；且R612為氫、1－4C－烷基或羥基－2－4C－烷基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基Aa1為聯苯基；Hh1為聯吡啶基、吡唑基－吡啶基、咪唑基－吡啶基或吡啶基－噻吩基；Ah1吡啶基－苯基、吡唑基－苯基或咪唑基－苯基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
更值得提及之根據本發明態樣2之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫或1－4C－烷基；R2為氫或1－4C－烷基；R3為氫或1－4C－烷基；R4為氫或1－4C－烷基；R5為氫或1－4C－烷基；R6為－T1－Q1，其中：T1為鍵或1－4C－伸烷基；Q1為Ar1或Aa1，其中：Ar1為苯基或經R61取代之苯基，其中：R61為1－4C－烷基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵或1－4C－伸烷基；R611為氫、1－4C－烷基或Har1－1－4C－烷基，其中：Har1為咪唑基、苯幷咪唑基、吲哚基或吡咯基；R612為氫或1－4C－烷基；Aa1為聯苯基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
尤其值得提及之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1、Aa1、Hh1或Ah1，其中：T1為鍵或1－2C－伸烷基；Q1為Ar1，其中：Ar1為苯基或經R61取代之苯基，其中：R61為1－4C－烷基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；R611為氫、1－4C－烷基、苯基－1－2C－烷基或Har1－1－2C－烷基，其中：Har1為吡啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基或吲哚基；且R612為氫、1－4C－烷基或羥基－2－3C－烷基；或R611及R612一起且飽和其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基；或T2為1－2C伸烷基；R611為氫、1－4C－烷基、苯基－1－2C－烷基或Har1－1－2C－烷基，其中：Har1為吡啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基或吲哚基；且R612為氫、1－4C－烷基或羥基－2－3C－烷基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基Aa1為聯苯基；Hh1為聯吡啶基、吡唑基－吡啶基、咪唑基－吡啶基或吡啶基－噻吩基；Ah1為吡啶基－苯基、吡唑基－苯基或咪唑基－苯基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
尤其值得提及之根據本發明態樣2之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1或聯苯，其中：T1為鍵或1－2C－伸烷基；Q1為Ar1，其中：Ar1為苯基或經R61取代之苯基，其中：R61為1－4C－烷基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵或1－2C－伸烷基；R611為1－4C－烷基或Har1－1－2C－烷基，其中：Har1為苯幷咪唑基或吲哚基；R612為1－4C－烷基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
更尤其值得提及之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苄基，其中：T1為鍵；Q1為Ar1，其中：Ar1為苯基或經R61取代之苯基，其中：R61為1－4C－烷基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；R611為1－4C－烷基；且R612為1－4C－烷基；或T2為1－2C－伸烷基；R611為氫、1－4C－烷基、苯基－1－2C－烷基或Har1－1－2C－烷基，其中：Har1為吡啶基或吲哚基；且R612為氫、1－4C－烷基或羥基－2－3C－烷基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基；Aa1為1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基；Hh1為吡啶基－噻吩基；Ah1為3－(吡啶基)－苯基、3－(吡唑基)－苯基、4－(吡啶基)－苯基或4－(吡唑基)－苯基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
更尤其值得提及之根據本發明態樣2之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1、聯苯或苄基，其中：T1為鍵；Q1為Ar1，其中：Ar1為經R61取代之苯基，尤其4－(R61)－苯基，其中：R61為甲基、二甲基胺基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為亞甲基；R611為甲基或2－(吲哚－2－基)乙基；R612為甲基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
應強調之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苄基，其中：T1為鍵；Q1為Ar1，其中：Ar1為苯基、3－(R61)－苯基或4－(R61)－苯基，其中：R61為甲基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；R611為甲基；且R612為甲基；或T2為亞甲基；R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Har1－甲基或2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吡啶基或吲哚基；且R612為氫、甲基或2－羥基－乙基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基；Aa1為1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基；Hh1為吡啶基－噻吩基；Ah1為3－(吡啶基)－苯基、3－(吡唑基)－苯基、4－(吡啶基)－苯基或4－(吡唑基)－苯基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
更應強調之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苄基，其中：T1為鍵；Q1為Ar1，其中：Ar1為苯基、3－(R61)－苯基或4－(R61)－苯基，其中：R61為甲基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；R611為甲基；且R612為甲基；或T2為亞甲基；R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Har1－甲基或2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吡啶－3－基、吡啶－4－基、吲哚－2－基、吲哚－3－基或吲哚－5－基；且R612為氫、甲基或2－羥基－乙基；或R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基；Aa1為1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基；Hh1為5－(吡啶－2－基)－噻吩－2－基；Ah1為3－(吡啶－3－基)－苯基、3－(吡唑－4－基)－苯基、3－(吡唑－1－基)－苯基、3－(1H－吡唑－4－基)－苯基、4－(吡啶－3－基)－苯基、4－(吡啶－4－基)－苯基、4－(吡唑－1－基)－苯基或4－(1H－吡唑－4－基)－苯基；R7為羥基或2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
尤其應強調之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苄基，其中：T1為鍵；Q1為Ar1，其中：Ar1為苯基、3－(R61)－苯基或4－(R61)－苯基，其中：R61為甲基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；R611為甲基；且R612為甲基；或T2為亞甲基；R611為氫、異丁基、苄基、Har1－甲基或2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吡啶－3－基、吡啶－4－基、吲哚－2－基、吲哚－3－基或吲哚－5－基；且R612為氫；或T2為亞甲基；R611為甲基或2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吲哚－2－基；且R612為甲基；或T2為亞甲基；R611為2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吲哚－2－基；且R612為2－羥基－乙基；或T2為亞甲基；且R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基；Aa1為1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基；Hh1為5－(吡啶－2－基)－噻吩－2－基；Ah1為3－(吡啶－3－基)－苯基、3－(吡唑－4－基)－苯基、3－(吡唑－1－基)－苯基、3－(1H－吡唑－4－基)－苯基、4－(吡啶－3－基)－苯基、4－(吡啶－4－基)－苯基、4－(吡唑－1－基)－苯基或4－(1H－吡唑－4－基)－苯基；R7為羥基；及此等化合物之鹽。
尤其應強調之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物，其中：R1為氫；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為－T1－Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苄基，其中：T1為鍵；Q1為Ar1，其中：Ar1為苯基、3－(R61)－苯基或4－(R61)－苯基，其中：R61為甲基或－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵；R611為甲基；且R612為甲基；或T2為亞甲基；R611為氫、異丁基、苄基、Har1－甲基或2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吡啶－3－基、吡啶－4－基、吲哚－3－基或吲哚－5－基；且R612為氫；或T2為亞甲基；R611為甲基或2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吲哚－2－基；及R612為甲基；或T2為亞甲基；R611為2－(Har1)－乙基，其中：Har1為吲哚－2－基；且R612為2－羥基－乙基；或T2為亞甲基；且R611及R612一起且包含其所鍵聯之氮原子形成雜環Het1，其中：Het1為嗎啉基；Aa1為1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基；Hh1為5－(吡啶－2－基)－噻吩－2－基；Ah1為3－(吡啶－3－基)－苯基、3－(吡啶－4－基)－苯基、3－(吡唑－1－基)－苯基、3－(1H－吡唑－4－基)－苯基、4－(吡啶－3－基)－苯基、4－(吡啶－4－基)－苯基、4－(吡唑－1－基)－苯基或4－(1H－吡唑－4－基)－苯基；R7為2－胺基苯基；及此等化合物之鹽。
根據本發明尤其關注之化合物係指彼等因以下實施例之一者或若可能多者之組合而包括在本發明之範疇內的本發明之化合物。
根據本發明化合物之一實施例係關於彼等其中R1、R2、R3、R4及R5均為氫之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中R7為羥基之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I之化合物，其中R7為Cyc1，進而在其子實施例中Cyc1為2－苯基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中R7為2－胺基苯基之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中R6為Aa1之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中R6為Ar1或－CH2 －Ar1之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中Ar1為經R61取代之苯基之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中Ar1為經R61在關於苯環與T1鍵聯之結合位置之間位上單取代之苯基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中Ar1為經R61在關於苯環與T1鍵聯之結合位置之對位上單取代之苯基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中R6為Hh1之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中R6為Ah1之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等其中T2為鍵之式I化合物。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中T2為1－4C－伸烷基，諸如亞甲基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中：R6為Ar1，其中：Ar1為經R61取代之苯基，其中：R61為－T2－N(R611)R612，其中：T2為鍵。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中：R6為Ar1，其中：Ar1為經R61取代之苯基，其中：R61為－T2－N(R611)R612，其中：T2為1－4C－伸烷基，諸如亞甲基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ar1，其中：Ar1為選自由以下各物組成之群之任一者：3－甲基－苯基、4－甲基－苯基、3－二甲基胺基－苯基、4－二甲基胺基－苯基、3－胺基甲基－苯基、4－胺基甲基－苯基、3－(嗎啉－4－基－甲基)－苯基、4－(嗎啉－4－基－甲基)－苯基、3－(N－苄基胺基－甲基)－苯基、3－(N－異丁基胺基－甲基)－苯基、4－(N－苄基胺基－甲基)－苯基、4－(N－異丁基胺基－甲基)－苯基、3－[N－(吡啶基甲基)胺基－甲基]－苯基、3－[N－(吲哚基甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吡啶基甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吲哚基甲基)胺基－甲基]－苯基、3－(N,N－二甲基胺基－甲基)－苯基、4－(N,N－二甲基胺基－甲基)－苯基、3－[N,N－(2－吲哚基乙基)－甲基－胺基－甲基]－苯基、4－[N,N－(2－吲哚基乙基)－甲基－胺基－甲基]－苯基、3－[N,N－(2－吲哚基乙基)－(2－羥基乙基)－胺基－甲基]－苯基及4－[N,N－(2－吲哚基乙基)－(2－羥基乙基)－胺基－甲基]－苯基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Aa1，其中：Aa1為聯苯基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ha1，其中：Ha1為吡啶基－噻吩基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ah1，其中：Ah1為3－(吡唑基)－苯基、4－(吡唑基)－苯基、4－(吡啶基)－苯基或3－(吡啶基)－苯基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5均為氫且R7為羥基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5均為氫且R7為Cyc1。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5均為氫且R7為2－胺基苯基。
根據本發明化合物之另一實施例係關於彼等式I化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5均為氫且R7為胺基吡啶基。
根據本發明化合物之特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ar1，其中：Ar1為選自由以下各物組成之群之任一者：3－甲基－苯基、4－甲基－苯基、3－二甲基胺基－苯基、4－二甲基胺基－苯基、3－胺基甲基－苯基、4－胺基甲基－苯基、3－(嗎啉－4－基－甲基)－苯基、4－(嗎啉－4－基－甲基)－苯基、3－(N－苄基胺基－甲基)－苯基、3－(N－異丁基胺基－甲基)－苯基、4－(N－苄基胺基－甲基)－苯基、4－(N－異丁基胺基－甲基)－苯基、3－[N－(吡啶－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－[N－(吡啶－4－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－[N－(吲哚－5－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－[N－(吲哚－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吡啶－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吡啶－4－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吲哚－5－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吲哚－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－(N,N－二甲基胺基－甲基)－苯基、4－(N,N－二甲基胺基－甲基)－苯基、3－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基－甲基}－苯基、4－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基－甲基}－苯基、3－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－(2－羥基乙基)－胺基－甲基}－苯基及4－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－(2－羥基乙基)－胺基－甲基}－苯基；且R7為羥基；及其鹽。
根據本發明化合物之另一特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Aa1，其中：Aa1為1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基；且R7為羥基；及其鹽。
根據本發明化合物之另一特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ha1，其中：Ha1為5－(吡啶－2－基)－噻吩－2－基；且R7為羥基；及其鹽。
根據本發明化合物之另一特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ah1，其中Ah1為3－(吡唑－1－基)－苯基、4－(吡唑－1－基)－苯基、4－(吡啶－4－基)－苯基、3－(吡啶－4－基)－苯基、4－(吡啶－3－基)－苯基、3－(吡啶－3－基)－苯基、3－(1H－吡唑－4－基)－苯基或4－(1H－吡唑－4－基)－苯基；R7為羥基；及其鹽。
根據本發明化合物之另一特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ar1，其中：Ar1為選自由以下各物組成之群之任一者：3－甲基－苯基、4－甲基－苯基、3－二甲基胺基－苯基、4－二甲基胺基－苯基、3－胺基甲基－苯基、4－胺基甲基－苯基、3－(嗎啉－4－基－甲基)－苯基、4－(嗎啉－4－基－甲基)－苯基、3－(N－苄基胺基－甲基)－苯基、3－(N－異丁基胺基－甲基)－苯基、4－(N－苄基胺基－甲基)－苯基、4－(N－異丁基胺基－甲基)－苯基、3－[N－(吡啶－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－[N－(吡啶－4－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－[N－(吲哚－5－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－[N－(吲哚－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吡啶－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吡啶－4－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吲哚－5－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、4－[N－(吲哚－3－基－甲基)胺基－甲基]－苯基、3－(N,N－二甲基胺基－甲基)－苯基、4－(N,N－二甲基胺基－甲基)－苯基、3－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基－甲基}－苯基、4－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基－甲基}－苯基、3－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－(2－羥基乙基)－胺基－甲基}－苯基及4－{N,N－[2－(吲哚－2－基)－乙基]－(2－羥基乙基)－胺基－甲基}－苯基；且R7為2－胺基苯基；及其鹽。
根據本發明化合物之另一特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Aa1，其中Aa1為1,1'－聯苯－4－基或1,1'－聯苯－3－基；且R7為2－胺基苯基；及其鹽。
根據本發明化合物之另一特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ha1，其中Ha1為5－(吡啶－2－基)－噻吩－2－基；且R7為2－胺基苯基；及其鹽。
根據本發明化合物之另一特定實施例係關於彼等式I化合物，其中：R1、R2、R3、R4及R5均為氫；且R6為Ah1，其中Ah1為3－(吡唑－1－基)－苯基、4－(吡唑－1－基)－苯基、4－(吡啶－4－基)－苯基、3－(吡啶－4－基)－苯基、4－(吡啶－3－基)－苯基、3－(吡啶－3－基)－苯基、3－(1H－吡唑－4－基)－苯基或4－(1H－吡唑－4－基)－苯基；R7為2－氨基苯基；及其鹽。
根據本發明之例示性化合物包括選自以下各物之任一者：1.(E)－N－羥基－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1－H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、2. N－羥基－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺、3.(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺、4.(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺、5.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、6.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺、7.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、8.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、9.(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺、10.(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺、11.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(吡啶－3－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺12.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(1H－吲哚－3－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、13.(E)－3－{1－[4－(苄基胺基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－羥基－丙烯醯胺、14.(E)－N－羥基－3－{1－[4－(異丁基胺基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺、15.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(1H－吲哚－5－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、16.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(吡啶－4－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、17.(E)－3－[1－(4－胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺、18.(E)－N－羥基－3－[1－(4－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、19.(E)－N－羥基－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺、20.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(4－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、21.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(4－吡啶－3－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、22.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺、23.(E)－3－[1－(聯苯－3－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺、24.(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、25.(E)－N－羥基－3－[1－(4－吡唑－1－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、26.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、27.(E)－N－羥基－3－[1－(4－嗎啉－4－基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、28.(E)－N－羥基－3－{1－[4－({(2－羥基－乙基)－[2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺、29.(E)－N－羥基－3－[1－(3－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、30.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(3－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、31.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(3－吡啶－3－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺、32.(E)－N－羥基－3－{1－[3－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺及33.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－{1－[3－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺；及其鹽。
更詳細言之，本發明之態樣3係指選自以下各物之化合物：(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺、(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－引哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺及(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自如本申請案中上文所定義之組A及組B之酸形成的鹽，或與鹼的鹽，其係選自鈉鹽、鈲鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鉀鹽、鐵鹽、銨鹽及三乙基銨鹽；及其水合物。
在應強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與鹼所形成的鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鉀鹽、鐵鹽、銨鹽及三乙基銨鹽；或其水合物。
在應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的鹽：氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D－葡萄糖酸、苯甲酸、2－(4－羥基苯甲醯基)－苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、順丁烯二酸、月桂酸、蘋果酸(諸如(－)－L－蘋果酸或(＋)－D－蘋果酸)、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸(諸如(＋)－L－酒石酸或(－)－D－酒石酸或內消旋酒石酸)、恩波酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸及3－羥基－2－萘甲酸；或其水合物。
在亦應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的鹽：己二酸、L－抗壞血酸、L－天冬胺酸、苯磺酸、4－乙醯胺基－苯甲酸、(＋)－樟腦酸、(＋)－樟腦－10－磺酸、辛酸、十二烷基磺酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙烷磺酸、2－羥基－乙烷磺酸、甲酸、半乳糖二酸、2,5－二羥苯甲酸、D－葡糖庚酸、D－葡糖醛酸、麩胺酸、2－側氧基－戊二酸、馬尿酸、乳酸(諸如D－乳酸或L－乳酸)、丙二酸、扁桃酸(諸如(＋)－扁桃酸或(－)－扁桃酸)、萘－1,5－二磺酸、萘－2－磺酸、菸鹼酸、棕櫚酸、焦麩胺酸(諸如L－焦麩胺酸)、氫碘酸、環拉酸、硫氰酸、2,2－二氯乙酸、甘油磷酸、1－羥基－2－萘甲酸、水楊酸、4－胺基水楊酸、乙醇酸、油酸、戊二酸、桂皮酸、己酸、異丁酸、丙酸、癸酸、十一烯酸及乳清酸；或其水合物。
在亦應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺與鹼所形成的鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鉀鹽、鐵鹽、銨鹽及三乙基銨鹽；或其水合物。
在亦應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的鹽：氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D－葡萄糖酸、苯甲酸、2－(4－羥基苯甲醯基)－苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、順丁烯二酸、月桂酸、蘋果酸(諸如(－)－L－蘋果酸或(＋)－D－蘋果酸)、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸(諸如(＋)－L－酒石酸或(－)－D－酒石酸或內消旋酒石酸)、恩波酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸及3－羥基－2－萘甲酸；或其水合物。
在亦應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的鹽：己二酸、L－抗壞血酸、L－天冬胺酸、苯磺酸、4－乙醯胺基－苯甲酸、(＋)－樟腦酸、(＋)－樟腦－10－磺酸、辛酸、十二烷基磺酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙烷磺酸、2－羥基－乙烷磺酸、甲酸、半乳糖二酸、2,5－二羥苯甲酸、D－葡糖庚酸、D－葡糖醛酸、麩胺酸、2－側氧基－戊二酸、馬尿酸、乳酸(諸如D－乳酸或L－乳酸)、丙二酸、扁桃酸(諸如(＋)－扁桃酸或(－)－扁桃酸)、萘－1,5－二磺酸、萘－2－磺酸、菸鹼酸、棕櫚酸、焦麩胺酸(諸如L－焦麩胺酸)、氫碘酸、環拉酸、硫氰酸、2,2－二氯乙酸、甘油磷酸、1－羥基－2－萘甲酸、水楊酸、4－胺基水楊酸、乙醇酸、油酸、戊二酸、桂皮酸、己酸、異丁酸、丙酸、癸酸、十一烯酸及乳清酸；或其水合物。
在亦應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與鹼所形成鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鉀鹽、鐵鹽、銨鹽及三乙基銨鹽；或其水合物。
在應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲苯磺酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：L－天冬胺酸、(＋)－樟腦－10－磺酸、苯磺酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙烷磺酸、十二烷基磺酸、2－羥基－乙烷磺酸、萘－2－磺酸、萘－1,5－二磺酸、氫碘酸、環拉酸、硫氰酸、2,2－二氯乙酸及甘油磷酸；或其水合物。
在亦應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與鹼所形成之鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鉀鹽、鐵鹽、銨鹽及三乙基銨鹽；或其水合物。
在更應強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與鹼所形成之鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鎂鹽及鈣鹽；或其水合物。
在更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、硬脂酸、月桂酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：L－抗壞血酸、L－天冬胺酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乳酸(諸如D－乳酸或L－乳酸)、丙二酸、環拉酸、水楊酸、己酸、戊二酸及棕櫚酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺與鹼所形成之鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽及三乙基銨鹽；或其水合物。
在更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、硬脂酸、月桂酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：L－抗壞血酸、L－天冬胺酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乳酸(諸如D－乳酸或L－乳酸)、丙二酸、環拉酸、水楊酸、己酸、戊二酸及棕櫚酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：甲苯磺酸、苯磺酸及萘－2－磺酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與鹼所形成之鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽及三乙基銨鹽；或其水合物。
在更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：氫溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：L－天冬胺酸、乙烷磺酸、環拉酸及2,2－二氯乙酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之鹽：甲苯磺酸、苯磺酸及萘－2－磺酸；或其水合物。
在亦更應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與鹼所形成之鹽，其係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鎂鹽及鈣鹽；或其水合物。
在尤其應強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦尤其應強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：乙烷磺酸、麩胺酸、丙二酸、水楊酸、己酸及戊二酸；或其水合物。
在尤其應強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：乙烷磺酸、麩胺酸、丙二酸、水楊酸、己酸及戊二酸；或其水合物。
在亦尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：甲苯磺酸、苯磺酸、萘－2－磺酸及棕櫚酸；或其水合物。
在尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：磷酸、硫酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：乙烷磺酸及環拉酸；或其水合物。
在亦尤其應強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：甲苯磺酸、苯磺酸及萘－2－磺酸；或其水合物。
作為根據本發明態樣3之說明性鹽，可提及選自以下群之任一者：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與磷酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與順丁烯二酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與丙二酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與草酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與硫酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與乙酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與檸檬酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與反丁烯二酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與丁二酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與乙烷磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與麩胺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與水楊酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與己酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與戊二酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與對－甲苯磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與苯磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之酸加成鹽，及(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與棕櫚酸之酸加成鹽；或其水合物。
作為根據本發明態樣3之另一說明性鹽，可提及選自以下群之任一者：(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與磷酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與硫酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與乙烷磺酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與對－甲苯磺酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與苯磺酸之酸加成鹽，及(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之酸加成鹽；或其水合物。
作為根據本發明態樣3之更具說明性的鹽，可提及選自以下群之任一者：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與磷酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與順丁烯二酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與丙二酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與草酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與乙烷磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與對－甲苯磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與苯磺酸之酸加成鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之酸加成鹽，及(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與棕櫚酸之酸加成鹽；或其水合物。
作為根據本發明態樣3之另一更具說明性的鹽，可提及選自以下群之任一者：(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與對－甲苯磺酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與乙烷磺酸之酸加成鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與苯磺酸之酸加成鹽，及(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之酸加成鹽；或其水合物。
作為根據本發明態樣3之一特定說明性鹽，可提及(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽。
在應尤其強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之酸加成鹽，其選自由以下各物組成之群：磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽及甲烷磺酸鹽；或其水合物。
在亦應更尤其強調之態樣3之一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之酸加成鹽，其選自由以下各物組成之群：甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、萘－2－磺酸鹽及棕櫚酸鹽；或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：磷酸、順丁烯二酸、草酸、丙二酸及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：甲苯磺酸(尤其對－甲苯磺酸)、苯磺酸、乙烷磺酸、萘－2－磺酸及棕櫚酸；或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之酸加成鹽，其係選自由以下各物組成之群：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺磷酸鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺順丁烯二酸鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺丙二酸鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺草酸鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺甲苯磺酸鹽及(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺甲烷磺酸鹽。
在亦更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之酸加成鹽，其係選自由以下各物組成之群：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺苯磺酸鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺乙烷磺酸鹽、(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺萘－2－磺酸鹽及(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺棕櫚酸鹽。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與磷酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與順丁烯二酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與丙二酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與草酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與對－甲苯磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與苯磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與乙烷磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與棕櫚酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺之酸加成鹽，其係選自由甲苯磺酸鹽及甲烷磺酸鹽組成之群；或其水合物。
在亦更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺之酸加成鹽，其係選自由苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽及萘－2－磺酸鹽組成之群；或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：甲苯磺酸(尤其對甲苯磺酸)及甲烷磺酸；或其水合物。
在亦更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群的任何酸之酸加成鹽：苯磺酸、乙烷磺酸鹽及萘－2－磺酸；或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺之酸加成鹽，其係選自由以下各物組成之群：(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺甲苯磺酸鹽及(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺甲烷磺酸鹽。
在亦更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺之酸加成鹽，其係選自由以下各物組成之群：(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺苯磺酸鹽、(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺乙烷磺酸鹽及(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺萘－2－磺酸鹽。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與甲烷磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與對－甲苯磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與苯磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與乙烷磺酸之鹽或其水合物。
在更尤其應強調之態樣3之另一實施例中，本發明係指(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之鹽或其水合物。
在態樣3之特定實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽或其水合物。
在態樣3之另一特定實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之單甲烷磺酸鹽或其水合物。
在態樣3之另一特定實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽。
在態樣3之另一特定實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽。
在態樣3之另一特定實施例中，本發明係指(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之單甲烷磺酸鹽。
在態樣3之另一特定實施例中，本發明係指(E)－3－[l－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺甲磺酸鹽。
根據本發明之化合物可如(例如)以下反應流程中所示且根據如下所說明之反應步驟加以製備，或尤其以以下實例中如藉助於實例所描述之方式來製備，或使用與熟習此項技術者所已知的製備程序及合成策略相似或類似地製備。
在反應流程1中，其中R1、R2、R4及R5具有如上所述之含義的式V化合物之碳鏈藉由(例如)縮合反應(與丙二酸衍生物)或藉由維蒂希(Witting)或朱麗葉(Julia)反應，或尤其在R2為氫之情況下藉由霍納－威爾斯沃爾斯－愛默生(Horner－Wadsworth－Emmons reaction)反應(與β－(烷氧基羰基)－磷酸二烷基酯)而加長以獲得式IV之化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5具有如上文所述之含義，且PG1表示羧基之適當臨時保護基團，例如第三丁基或彼等在T.Greene及P.wuts之"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley & Sons,Inc.1999，第三版)或P.Kocienski之"Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group"(Thieme Medical Publishers,2000)中所述之此項技術中已知保護基團中的一者。
其中R1、R2、R4及R5具有如上文所述之含義的式V化合物為已知的，或其可根據此項技術中已知程序來製備，或可如以下實例中對於R2為來自式VI化合物之氫的情況下所描述而獲得。
式VI之化合物為已知的或其可以已知方式或如以下實例中所述而獲得。
其中R1、R2、R3、R4及R5具有如上文所述之含義且PG1表示該適當保護基團之式IV化合物可與式R6－SO2 －X之化合物反應以得到式III之相應化合物，式R6－SO2 －X中R6具有如上文所述之含義，且X為適當離去基團，諸如氯。
在下一反應步驟中，可以如以下實例中所描述之方式或根據此項技術中已知之方式來移除式III化合物之保護基團PG1以得到式II化合物。
式R6－SO2 －X之化合物為已知的，或其可以已知方式來製備。
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6具有上文所給含義之式II化合物可視情況在熟習此項技術者所已知的偶合添加劑存在下，藉由與醯胺鍵連接試劑反應來與式H2 N－O－PG2之化合物偶合，式H2 N－O－PG2中PG2為適當氧保護基團，諸如適當矽烷基或四氫哌喃－2－基保護基；或與式IIa之化合物偶合，式IIa中PG3表示適當氮保護基團，諸如第三丁氧基羰基保護基。熟習此項技術者所已知的可提及之例示性醯胺鍵連接試劑之實例為(例如)碳化二醯亞胺(例如二環己基碳化二醯亞胺或較佳為1－乙基－3－(二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽)、偶氮二羧酸衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯)、鹽[例如四氟硼酸O－(苯幷三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基或六氟磷酸O－(苯幷三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基]及N,N'－羧基二咪唑。
或者式II化合物可在偶合反應前視情況在現場程序中藉由形成酸鹵化物或酸酐而無須分離酸鹵化物或酸酐而活化。
式H2 N－O－PG2或IIa之化合物為已知的，或其可根據此項技術中已知之方法來製備。
保護基團PG2或PG3之移除可以熟習此項技術者所已知之方式或如以下實例中所描述而獲得，以得到式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有如上所述之含義。
其中T2為1－4C－伸烷基、尤其伸甲基之式I化合物可如以下反應流程2－5中所概述來製備，且在下文具體描述，或如藉助於以下實例中之實例所描述來製備，或與其類似或相似地製備。
如反應流程2中所示，其中T2為1－4C－伸烷基、尤其伸甲基，且Y1為適當離去基團(諸如碘、氯或尤其溴)，且PG4表示羧基之適當臨時保護基(例如第三丁基)之式VII化合物可與式HN(R611)R612之化合物反應以得到此項技術中所已知的親核取代反應相應之胺基化合物，其經移除PG4而去保護以得到相應式VIII之游離酸，其可與如上所述式H2 N－O－PG2或IIa之化合物偶合以在移除PG2及PG3後，得到相應式Ia之化合物。
或者，如反應流程3中所示，其中T2為1－4C－伸烷基、尤其伸甲基，且Y1為適當離去基團(諸如碘、氯或尤其溴)，且PG4表示羧基之適當臨時保護基(例如第三丁基)之式VII之化合物可與臨時受保護胺(一級胺或尤其二級胺，諸如鄰苯二甲醯亞胺)反應，以得到此項技術中已知之親核取代反應相應之胺基化合物，其經移除PG4而去保護以得到式IX之相應游離酸，其可與如上所述式H2 N－O－PG2或IIa之化合物偶合以得到式X之相應化合物。
可以此項技術中已知之方式將式X化合物之胺基部分去保護以得到相應式XI之化合物，諸如當使用酞醯亞胺基保護基時，其可以熟習此項技術者本身常用之方式移除，例如在肼幫助下移除。
可將式XI化合物去保護以得到式Ib之相應化合物。
或者如反應流程4中所展示，式XI之化合物可與式R611－Y1及/或R612－Y2之化合物反應以得到此項技術中已知的親核取代反應相應之式XII或XII'之化合物，其中R611及R612具有上文所給定之含義且不同於氫，且Y1及Y2為適當離去基團，諸如氯、溴、碘或磺酸鹽(例如三氟甲磺酸鹽)離去基團。
可將式XII或XII'之化合物去保護以分別得到相應式Ic或Id化合物。
或者如反應流程5所示，式XI化合物可在還原胺化反應中與醛或酮反應，諸如式XI化合物可與苯甲醛反應，或與式1－3C－烷基－CHO或Har1－CHO之化合物反應以得到此項技術中已知的還原胺化反應相應之式XIII化合物，其中Har1具有上文所給定之含義。
可將式XIII化合物去保護以得到式Ie之相應化合物。
式VII化合物可根據反應流程1中所示及上文所描述之合成途徑來獲得。
式HN(R611)R612、R611－Y1、R612－Y2、1－3C－烷基－CHO或Har1－CHO之上述化合物為已知的，或其可根據此項技術中已知的程序來獲得。
其中R6為Aa1或Ah1之式I化合物可如以下反應流程6中所概述來製備且在下文中說明，或如藉助於以下實例中實例所述來製備，或類似或相似地製備。
如反應流程6中所展示，其中Y3為諸如碘或溴之適當離去基團，且PG5表示羧基之適當臨時保護基(例如第三丁基)之式XIV化合物可與式R'－B(OH)2 之酸反應以得到此項技術中已知的鈴木反應相應之CC偶合化合物，式R'－B(OH)2 中R'為上述Aa1或Ha1基團之末端芳基或雜芳基部分或為其酸酯(例如四甲基乙二醇酯)，該等CC偶合化合物可藉由移除PG5而去保護以得到式XV之相應游離酸，其可與上文所述式H2 N－O－PG2或IIa之化合物偶合以在移除PG2及PG3後，得到式If之相應化合物。
或者如反應流程7中所示，其中Y3為適當離去基團，諸如碘或溴，且PG5表示羧基之適當臨時保護基(例如第三丁基)之式XIV化合物可藉由移除PG5而去保護，且游離羧酸接著可與如上文所述式H2 N－O－PG2或IIa之化合物反應以得到式XVI之相應化合物。式XVI化合物與式R'－B(OH)2 之酸反應以得到此項技術中已知之鈴木反應相應CC偶合化合物，其經移除PG2或PG3而去保護以得到式If之相應化合物，式R'－B(OH)2 中R'為上述Aa1或Ha1基團之末端芳基或雜芳基部分或其酸酯(例如四甲基乙二醇酯)。
鈴木反應可以熟習此項技術者本身常用之方式進行或如以下實例中所描述進行或類似或相似地進行。
式XIV化合物可根據反應流程1中所示及上文所述之合成途徑來獲得。
式R'－B(OH)2 之上述化合物為已知的，或其可根據此項技術中已知的程序來獲得。
上文所述反應可便利地與熟習此項技術者所知之方法類似進行或如藉助於以下實例中之實例所描述進行。
此外熟習此項技術者已知若在起始或中間化合物上存在多個反應中心，則會需藉由保護基團臨時阻斷一或多個反應中心以使反應特定地在所需反應中心進行。使用大量經證實的保護基團之詳細描述見於(例如)T.Greene及P.Wuts 之"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley & Sons,Inc.1999，第三版)或P.Kocienski之"Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group"(Thieme Medical Publishers,2000)。
根據本發明之物質之分離及純化以本身已知方式進行，例如藉由在真空下蒸除溶劑且使所得殘餘物自合適溶劑再結晶，或使其經受諸如適當支撐材料管柱層析之常用純化方法之一者。
視情況，式I化合物可轉化成其鹽，或視情況式I化合物之鹽可轉化成游離化合物。
藉由在含有所需酸或鹼之適當溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中溶解游離化合物或接著向其添加所需酸或鹼獲得鹽。藉由過濾、再沉澱、以加成鹽之非溶劑沉澱或藉由蒸發溶劑而獲得鹽。所得鹽可藉由鹼化或藉由酸化而轉化成游離化合物，其接著可轉化成鹽。以此方式，藥理學上不可耐受之鹽可轉化成藥理學上可耐受之鹽。
根據本發明態樣3之鹽可如本文所述藉由實例之方式而獲得，或與其類似或相似地獲得。
因此，作為一種可能性，鹽可(例如)在相關有機或無機酸存在下，在加熱或非加熱條件下，在包含適當有機溶劑(例如低碳數醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇；酮，諸如丙酮；或醚，諸如第三丁基甲基醚(TBME))或有劑溶劑之混合物(例如丙酮/TBME)，或其與水之混合物(例如異丙醇/水或丙酮/水)或水之溶液或懸浮液中藉由此項技術中已知用於製備胺之酸加成鹽之方法來製備。
因此，作為另一種可能性，鹽可在相關有機或無機鹼存在下，在加熱或不加熱之條件下，在包含適當有機溶劑(例如低碳數醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)或有機溶劑之混合物，或其與水之混合物或水之溶液中，藉由此項技術中已知用於以鹼製備羥肟酸鹽之方法來製備。
藉由結晶、過濾或藉由蒸發溶劑分離鹽，且必要時藉由以適當溶劑或溶劑之混合物洗滌或一起攪拌或藉由以熟習此項技術者所知的方法，自適當再結晶溶劑或溶劑之混合物再結晶而純化。
一些式I化合物之鹽可轉化成其其他鹽。因此(例如)如上所述可獲得之一些根據本發明之態樣3與鹼之鹽可藉由熟習此項技術者所已知的方法轉化成各自的酸加成鹽。
根據本發明之化合物之溶劑合物或尤其水合物可在適當溶劑存在下以本身已知之方式製備。水合物可自水或自水與極性有機溶劑(例如醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；或酮，例如丙酮)之混合物獲得。
適當地，於本發明中所提及之轉化可與熟習此項技術者本身所熟悉之方法類似或相似地進行。
熟習此項技術者基於其知識且基於彼等展示且描述於本發明之實施方式中的合成途徑知道如何發現用於根據本發明之其他可能合成途徑。所有此等其他可能合成途徑亦為本發明之部分。
本發明亦係關於中間物(包括其鹽、立體異構體及立體異構體之鹽)、方法及製程，其在本文中揭示，且其適用於合成根據本發明之化合物。因此本發明亦係關於本文所揭示用於製備根據本發明化合物之方法，該方法包含在如本文所揭示之條件下，以適當反應搭配物使所提及中間物轉化及/或反應之一或多個步驟。
已詳細描述本發明，本發明之範疇並不僅限於彼等所描述之特徵或實施例。如對熟習此項技術者將顯而易見，所描述之發明之修改、模擬、變更、衍生、同源化及改適可在業內已知知識基礎上及/或尤其本發明之揭示內容(例如明確，暗含或固有揭示內容)基礎上進行，而不悖離如所附申請專利之範疇所界定之本發明的精神及範疇。
以下實例用於進一步說明而不限制本發明。同樣，未明確描述製備之根據本發明之其他化合物可以類似方式製備或以熟習此項技術者本身所熟習之方式、使用常用方法技術加以製備。
以下實例中所提及作為最終產物之式I化合物之任一者或全部以及其鹽為本發明之較佳主題。
此外，以下實例中所提及作為最終產物之式I化合物之鹽的任一者或全部以及其水合物為本發明之較佳主題。
在實例中MS表示質譜，M表示分子離子，TSP表示熱噴霧電離，ESI表示電噴霧電離，EI表示電子電離，h表示小時，min表示分鐘。本文所用之其他縮寫具有熟悉此項技術者本身所常用之含義。
實例 最終產物
1.(E)－N－羥基－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1－H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 在室溫下將0.231 g(E)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3基]－丙烯酸(化合物A1)溶於8 ml二氯甲烷中。接著添加50 μl N,N－二甲基甲醯胺(DMF)，逐滴添加溶於2 ml二氯甲烷中之0.275 g草酸氯且攪拌1.5小時。向該溶液添加0.439 g O－(三甲基矽烷基)胲且攪拌15分鐘。接著添加20 ml鹽酸水溶液(1 M濃度)且以乙酸乙酯萃取。使合併之有機相經硫酸鈉乾燥。其後將其過濾且在真空下蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用98：2至6：4之二氯甲烷與甲醇之梯度純化粗產物得到0.050 g白色固體狀標題化合物。
MS(TSP)：307.0(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1 H－NMR(DMSO－d6)：2.37(s,3H)；6,12(d,J ＝ 15.9 Hz,1H)；6.54(m,1H)；7.25(m,J ＝ 16.1 Hz,2H)；7.42(d,J ＝8.1 Hz,2H)；7.79(m,1H)；7.85(d,J ＝8.2 Hz,2H)；8.96(bs，可交換，1H)；10.61(bs，可交換，1H)
2. N－羥基－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺 將0.189 g(E)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺(化合物A2)溶於50 ml甲醇/水(3/2)溶液中。接著在環境溫度下添加0.102 g酸性離子交換樹脂amberlyst IR15且將混合物攪拌91小時。過濾混合物。蒸發濾液。自甲醇結晶殘餘物得到0.144 g白色晶體狀標題化合物。
MS(TSP)：307.0(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：5.00(s,2H)；6.11(d,J ＝ 15.7 Hz,1H)；6.50(m,1H)；6.96(m,1H)；7.11(m,2H)；7.32(m,J ＝17 Hz,5H)；8.90(s，可交換，1H)；10.60(s，可交換，1H)
3.(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺 用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物2之方法。起始材料：(E)－3－(1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺(化合物A3)(0.150 g)、甲醇/水3/2(50 ml)、amberlyst IR15(0.300 g)。反應條件：室溫、34小時。
產量：0.041 g，淡灰色晶體
MS(ESI)：381.1(MH＋ －CH3 NO2 ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：6.14(d,J ＝ 15.8 Hz,1H)；6.58(m,1H)；7.31(d,J ＝15.7 Hz,1H)；7.43(m,J ＝6.9 Hz,4H)；7.70(m,J ＝6.6 Hz,3H)；7.91(d,J ＝8.0 Hz,2H)；8.02(d,J ＝8.1 Hz,2H)；8.92(s，可交換，1H)；10.60(s，可交換，1H)
4.(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺 用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物2之方法。起始材料：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺(化合物A4)(0.200 g)、甲醇/水3/2(50 ml)、amberlyst IR15(0.402 g)。反應條件：室溫、34小時。
產量：0.098 g，淺紅色晶體
MS(ESI)：336.0(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：6.10(m,J ＝16.5 Hz 1H)；6.49(m,1H)；6.75(d,J ＝9.2 Hz,2H)；7.24(m,2H)；7.64(m,J 1 ＝ 8.6 Hz,J 2 ＝ 17.7 Hz,3H)；8.89(bs，可交換，1H),10.59(bs，可交換，1H)
5.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 在環境溫度下將0.116 g(2－{(E)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1－H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(化合物A5)溶於20 ml二氯甲烷中。添加2 ml三氟乙酸(TFA)，且將該溶液攪拌93小時。蒸發溶劑至乾燥且向殘餘物添加25 ml水。以乙酸乙酯徹底萃取水相。其後使合併之有機相經硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下蒸發濾液。接著自甲醇結晶殘餘物得到0.050 g白色晶體狀標題化合物。
MS(ESI)：382.0(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：2.38(s,3H)；4.48(s，可交換，2H)；6.55(m,3H)；6.71(m,1H)；6.90(m,1H)；7.40(m,J ＝8.1 Hz,5H)；7.70(m,1H)；7,89(d,J ＝8.3 Hz,2H)；9.20(s，可交換，1H)
6.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺 除產物經矽膠急驟層析法使用99：1至95：5之二氯甲烷/甲醇之梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物5之方法。
起始材料：{2－[(E)－3－[1－(苯基甲烷磺醯基－1－H－吡咯－3－基)－烷醯基胺基]－苯基}－胺基甲酸第三丁酯(化合物A6)(0.146 g)、CH2 Cl2 (20 ml)、TFA(2 ml)。反應條件：室溫，65小時。
產量：0.037 g，白色晶體
MS(ESI)：382.0(MH＋ )
1 H－NMR(DMSO－d6)：4.90(s,2H)；5.01(s，可交換，1H)；6.58(m,J ＝5.7 Hz,3H)；6.74(m,J ＝6.7 Hz,2H)；6.90(m,1H)；7.01(m,1H)；7.11(m,J ＝5.6,2H)；7.34(m,J 1 ＝5.7 Hz,J 2 ＝6.7 Hz,5H)；9.25(s，可交換，1H)
7.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物5之方法。
起始材料：(2－{(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(化合物A7)(0.460 mmol)、CH2 Cl2 (50 ml)、TFA(5 ml)。反應條件：室溫，18小時。
產量：0.061 g，白色晶體
MS(ESI)：444.0(MH＋ )
1 H－NMR(DMSO－d6)：4.90(bs，可交換，2H)；6.58(m,J 1 ＝51.4 Hz,J 2 ＝7.5 Hz,3H)；6.71(m,J 1 ＝1.4 Hz,J 2 ＝6.6 Hz,1H)；6.90(m,J 1 ＝1.4 Hz,J 2 ＝6.6 Hz,1H)；7.40(m,J 1 ＝7.5 Hz,J 2 ＝7.7 Hz,6H)；7.78(m,J ＝7.7 Hz,3H)；7.95(d,J ＝8.6 Hz,2H)；8.08(d,J ＝8.8 Hz,2H)；9.23(s，可交換，1H)
8.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 除產物經自乙酸乙酯結晶純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物5之方法。
起始材料：(2－{(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(化合物A8)(0.141 g)、CH2 Cl2 (10 ml)、TFA(1 ml)。反應條件：室溫，20小時。
產量：0.109 g，淺紅色晶體
MS(ESI)：411.0(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：3.00(s,6H)；3.97(s，可交換，2H)；6.79(m,J ＝ 15.4 Hz,2H)；6.79(d,J ＝ 9.2 Hz,2H)；7.04(m,J 1 ＝2.7 Hz,J 2 ＝8.7 Hz,J 3 ＝15.5 Hz,3H)；7.40(m,J 1 ＝15.6 Hz,J 2 ＝8.6 Hz,3H)7.70(m,J 1 ＝2.9 Hz,J 2 ＝9.2 Hz,3H)9.74(s，可交換，1H)
9.(E)－N－羥基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯醯胺 將81 mg(E)－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺(化合物A9)溶於5 ml甲醇中。添加15 ml 0.1 N鹽酸後，將混合物攪拌21小時。接著蒸發反應混合物。以乙酸乙酯洗滌殘餘物且在真空下於－50℃乾燥。
產量：55 mg，淺黃色固體
10.(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺 程序a：用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物9之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺(化合物A10)。
程序b：根據較佳程序，標題化合物可如下獲得：將704 mg根據實例10中所描述之程序a獲得的化合物懸浮於1.8 ml異丙醇及1.8 ml水中。將懸浮液加熱至回流直至殘餘物溶解。添加1.9 ml氫氧化鈉水溶液(1 mol/l)，且將溶液冷卻至5℃。藉由抽吸過濾晶體，且藉由真空乾燥殘餘物。獲得灰白色(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺晶體(601 mg)。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝2.13(s,6 H,2 CH3 ),3.46(s,2 H,CH2 ),6.15(d,1 H,J＝16.1 Hz,CH ＝CH),6.57(bs,1 H,Ar－H),7.29(d,1 H,J＝16.1 Hz,CH ＝CH),7.37(m,1 H,Ar－H),7.56(d,2 H,J＝8.8 Hz,Ar－H),7.69(s,1 H,Ar－H),7.93(d,2 H,J＝8.8 Hz,Ar－H),8.93(bs,1 H，可交換－H),10.58(bs,1 H，可交換－H)
11.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(吡啶－3－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A11起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。粗產物足夠純以用於生物測試。
MH＋＝413.0。
12.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(1H－吲哚－3－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A12起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。粗產物足夠純以用於生物測試。
MH＋＝449.0。
13.(E)－3－{1－[4－(苄基胺基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－羥基－丙烯醯胺 自化合物A13起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。
MH＋＝412.1。
14.(E)－N－羥基－3－{1－[4－(異丁基胺基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺 自化合物A14起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。
MH＋＝378.1。
15.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(1H－吲哚－5－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基1－丙烯醯胺 自化合物A15起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。
MH－ ＝449.1。
16.(E)－N－羥基－3－[1－(4－{[(吡啶－4－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A16起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。
MH＋＝413.1。
17.(E)－3－[1－(4－胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺 自化合物B6起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。粗產物藉由以甲醇洗滌而純化。以69%之產率獲得固體。
熔點：227.0－228.6℃。
18.(E)－N－羥基－3－[1－(4－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A17起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。將反應混合物部分蒸發且過濾所得懸浮液。產物作為無色固體分離。
熔點：219.3－221.4℃。
19.(E)－N－羥基－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺 自化合物A18起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。
熔點：203.8－211.9℃。
20.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(4－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A19起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物21之方法。
熔點：244.2－246.5℃。
21.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(4－吡啶－3－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 藉由在二噁烷中以HCl處理(2－{(E)－3－[1－(4－吡啶－3－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯(化合物A20)來製備化合物。反應完成後，產物自反應混合物沉澱。
熔點：199.7－202.3℃。
22.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺 自化合物A21起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物21之方法。
熔點：232.3－240.9℃。
23.(E)－3－[1－(聯苯－3－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺 自化合物A22起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。
熔點：114－159.4℃，在83℃下燒結。
24.(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A23起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。產物自反應混合物結晶。
熔點：181.3－182℃。
25.(E)－N－羥基－3－[1－(4－吡唑－1－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A24起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。粗產物藉由以二氯甲烷洗滌而純化。
熔點：160.7－166.6℃。
26.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A25起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物21之方法。產物藉由以乙酸乙酯洗滌粗產物而純化。
熔點：171.3－174.7℃。
27.(E)－N－羥基－3－[1－(4－嗎啉－4－基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺 自化合物A26起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。藉由冷凍乾燥法分離標題化合物。
熔點：168－170℃。
28.(E)－N－羥基－3－{1－[4－({(2－羥基－乙基)－[2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺 自化合物A27起始，可用於製備之方法類似於所描述用於化合物9之方法。蒸發反應混合物且標題化合物經分離為油狀物。
MH＋＝509.1。
自化合物D6起始，以下化合物可經由類似於產生實例18－22之合成途徑的合成途徑來製備。
29.(E)－N－羥基－3－[1－(3－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺30.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(3－吡啶－4－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺31.(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－[1－(3－吡啶－3－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺32.(E)－N－羥基－3－{1－[3－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺33(E)－N－(2－胺基－苯基)－3－{1－[3－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯醯胺(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺之鹽：(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與氫溴酸之鹽： (E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺；與氫溴酸之化合物：將100 mg根據實例24中所描述之程序而獲得的化合物溶於7 ml甲醇中且加熱2分鐘。添加22 μl於水中之62% HBr，且加熱3分鐘，其後在冰浴中冷卻懸浮液。在環境溫度下將懸浮液攪拌3 h。過濾固體，以水洗滌，且經高度真空乾燥隔夜。獲得熔點為184－187℃之無色晶體(86 mg)。
(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與甲烷磺酸之鹽 將500 mg(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺懸浮於2.5 ml丙酮及2.5 ml TBME中。添加104 μL甲烷磺酸且將懸浮液加熱至45℃。在45℃下攪拌4 h後，將懸浮液冷卻至室溫。過濾晶體，且在真空中乾燥。獲得米色晶體(532 mg)。該化合物含有1.0當量甲烷磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝2.44(s,3 H,CH3 ),6.20(d,1 H,J＝15.8 Hz,CH ＝CH),6.63(bs,1 H,Ar－H),7.25－7.49(m,3 H,CH ＝CH,2 Ar－H),7.73(bs,1 H,Ar－H),7.87－8.01(m,3 H,3 Ar－H),8.08(d,1 H,J＝8.4 Hz,Ar－H),8.58(d,1 H,J＝4.7 Hz,Ar－H)
(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與乙烷磺酸之鹽 將500 mg(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺懸浮於2.5 ml丙酮及2.5 ml TBME中。添加137 μL乙烷磺酸且將懸浮液加熱至45℃。在45℃下攪拌4 h後，將懸浮液冷卻至室溫。過濾晶體，且在真空中乾燥。獲得米色晶體(547 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量乙烷磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝1.10(t,3 H,J＝6.9 Hz,CH3 ),2.52(q,2 H,J＝6.9 Hz,CH2 ),6.20(d,1 H,J＝15.8 Hz,CH ＝CH),6.63(bs,1 H,Ar－H),7.25－7.49(m,3 H,CH ＝CH,2 Ar－H),7.73(bs,1 H,Ar－H),7.87－8.01(m,3 H,3 Ar－H),8.08(d,1 H,J＝8.4 Hz,Ar－H),8.58(d,1 H,J＝4.7 Hz,Ar－H)
(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與苯磺酸之鹽 將500 mg(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺懸浮於2.5 ml丙酮及2.5 ml TBME中。添加281 mg苯磺酸且將懸浮液加熱至45℃。在45℃下攪拌4 h後，將懸浮液冷卻至室溫。過濾晶體，且在真空中乾燥。獲得米色晶體(595 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量苯磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝6.19(d,1 H,J＝16.2 Hz,CH ＝CH),6.63(bs,1 H,Ar－H),7.25－7.48(m,6 H,CH ＝CH,5 Ar－H),7.56－7.66(m,2 H,2 Ar－H),7.78(bs,1 H,Ar－H),7.88－8.00(m,3 H,3 Ar－H),8.08(d,1 H,J＝8.1 Hz,Ar－H),8.58(d,1 H,J＝5.2 Hz,Ar－H)
(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之鹽 將500 mg(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺懸浮於2.5 ml丙酮及2.5 ml TBME中。添加476 mg萘－2－磺酸且將懸浮液加熱至45℃。在45℃下攪拌4 h後，將懸浮液冷卻至室溫。過濾晶體，且在真空中乾燥。獲得米色晶體(712 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量萘－2－磺酸。
1H－NMR(400 MHz,d6－DMSO)：δ＝6.18(d,1 H,J＝15.7 Hz,CH ＝CH),6.62(bs,1 H,Ar－H),7.32(d,1 H,J＝15.7 Hz,CH ＝CH),7.40－7.46(m,2 H,2 Ar－H),7.49－7.56(m,2H,2 Ar－H),7.68－7.76(m,2 H,2 Ar－H),7.90－8.00(m,6 H,6 Ar－H),8.08(d,1 H,J＝7.9 Hz,Ar－H),8.15(s,1 H,Ar－H),8.58(d,1 H,J＝4.6 Hz,Ar－H)
(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺與對－甲苯磺酸之鹽 將500 mg(E)－N－羥基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯醯胺懸浮於2.5 ml丙酮及2.5 ml TBME中。添加311 mg對甲苯磺酸且將懸浮液加熱至45℃。在45℃下攪拌4 h後，將懸浮液冷卻至室溫。過濾晶體，且在真空中乾燥。獲得米色晶體(710 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量對甲苯磺酸。
1H－NMR(400 MHz,d6－DMSO)：δ＝2.30(s,3 H,CH3 ),6.19(d,1 H,J＝15.7 Hz,CH ＝CH),6.63(bs,1 H,Ar－H),7.13(d,2 H,J＝8.6 Hz,2 Ar－H),7.32(d,1 H,J＝15.7 Hz,CH ＝CH),7.40－7.46(m,2 H,2 Ar－H),7.49(d,2 H,J＝8.6 Hz,2 Ar－H),7.74(bs,1 H,Ar－H),7.90－8.00(m,3 H,3 Ar－H),8.08(d,1 H,J＝7.9 Hz,Ar－H),8.58(d,1 H,J＝4.6 Hz,Ar－H)
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之鹽：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；鈉鹽： 將1500 mg根據實例10所述之程序a所獲得之化合物懸浮於25 ml、pH為11(以NaOH調節)之水中。首先將懸浮液超音波處理10秒鐘，且隨後加熱直至物質溶解。立即在冰浴中冷卻反應物。濾出所沉澱固體且在真空中乾燥隔夜。獲得熔點為193－200℃之無色晶體(800 mg)。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之鹽 (E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；相對於游離鹼具有約0.3當量甲烷磺酸之化合物：將45 mg甲烷磺酸與3 ml水相混合。向此溶液添加150 mg(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；鈉鹽。將懸浮液超音波處理10秒鐘，且其後加熱直至殘餘物溶解。在冰浴中冷卻該溶液直至產物沉澱。過濾固體，且在真空中乾燥隔夜。獲得熔點為206－209℃之無色晶體(65 mg)。此批次每莫耳含有0.27當量甲烷磺酸。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與相對於游離鹼約1當量甲烷磺酸之鹽：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；相對於游離鹼具有約1.05當量甲烷磺酸之化合物將275 mg甲烷磺酸與3 ml甲醇相混合。將此溶液添加至200 mg根據實例10中所描述之程序a而獲得之化合物。將該懸浮液超音波處理10秒鐘，且其後加熱直至殘餘物溶解。在冰浴中冷卻溶液直至產物沉澱。藉由抽吸過濾晶體。將產物自具有37 μl甲烷磺酸之3 ml甲醇中再結晶。過濾產物且在真空中乾燥。獲得熔點為215－222℃之無色晶體(150 mg)。該化合物每莫耳含有1.05當量甲烷磺酸。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；相對於游離鹼具有約1.03當量甲烷磺酸之化合物：將275 mg甲烷磺酸與3 ml異丙醇相混合。將此溶液添加至200 mg根據實例10中所描述之程序a而獲得之化合物。將該懸浮液超音波處理10秒鐘，且其後加熱。在冰浴中冷卻混合物直至產物沉澱。過濾晶體。在高溫下以3 ml異丙醇及37 μl甲烷磺酸再次處理殘餘物。過濾沉澱且在真空中乾燥。獲得熔點為217－220℃之無色晶體(200 mg)。該化合物每莫耳含有1.03當量甲烷磺酸。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；相對於游離鹼具有約0.99當量甲烷磺酸之化合物：將275 mg甲烷磺酸與2 ml異丙醇及600 μl水相混合。將此溶液添加至200 mg根據實例10中所描述之程序a而獲得之化合物。將該懸浮液超音波處理10秒鐘，且其後加熱直至殘餘物溶解。在冰浴中冷卻溶液直至產物沉澱。過濾沉澱物且以2 ml異丙醇及600 μl水洗滌。獲得熔點為218－222℃之無色晶體(190 mg)。該化合物每莫耳含有0.99當量甲烷磺酸。
因此根據以上所指示數據，相對於游離鹼具有約1或更精確言之約1.0至約1.1當量甲烷磺酸之(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之鹽展示範圍為約215至約222℃之熔點。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與甲烷磺酸之鹽： 根據較佳程序，標題化合物可如下獲得：將10 g根據實例10中所描述之程序b而獲得之化合物懸浮於180 ml丙酮及20 ml水中。將懸浮液加熱至回流且添加3.7 ml甲烷磺酸。冷卻至室溫後，過濾懸浮液，以丙酮(3×20 mL)洗滌且乾燥。獲得10.9g米色固體。該化合物含有1.0當量甲烷磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝2.33(s,3 H,CH3 ),2.74(s,6 H,2 CH3 ),4.38(bs,2 H,CH2 ),6.18(d,1 H,J＝15.5 Hz,CH ＝CH),6.61(bs,1 H,Ar－H),7.29(d,1 H,J＝15.5 Hz,CH ＝CH),7.41(m,1 H,Ar－H),7.71(bs,1 H,Ar－H),7.78(d,2 H,J＝9.1 Hz,Ar－H),8.10(d,2 H,J＝9.1 Hz,Ar－H),8.92(bs,1 H，可交換－H),9.76(bs,1 H，可交換－H),10.62(bs,1 H，可交換－H)
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與磷酸之鹽： (E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－比咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；具有磷酸之化合物：將35 μl磷酸與3 ml水相混合。將該溶液添加至150 mg(E－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；鈉鹽。將所得懸浮液超音波處理10秒鐘，且其後加熱直至殘餘物溶解。在冰浴中冷卻溶液直至產物沉澱。過濾所得固體且乾燥隔夜。獲得熔點為176－180℃之無色晶體(159 mg)。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與順丁烯二酸之鹽： (E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；相對於游離鹼具有約0.7當量(Z)－丁－2－烯二酸之化合物：將200 mg根據實例10中所描述之程序a而獲得之化合物及332 mg順丁烯二酸懸浮於3 ml水中。將該懸浮液加熱直至所有殘餘物均溶解。在冰浴中冷卻溶液直至產物沉澱。藉由抽吸過濾晶體且在真空中乾燥殘餘物(140 mg)。獲得熔點為166－188℃之無色晶體。該化合物每莫耳含有0.7當量順丁烯二酸。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；相對於游離鹼具有約0.5當量(Z)－丁－2－烯二酸之化合物：將200 mg根據實例10中所描述之程序a而獲得之化合物及332 mg順丁烯二酸懸浮於3 ml異丙醇中。加熱懸浮液。在冰浴中冷卻熱懸浮液。藉由抽吸過濾晶體且在真空中乾燥殘餘物(215 mg)。獲得熔點為194－205℃之無色晶體。該化合物每莫耳含有0.5當量順丁烯二酸。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與丙二酸之鹽： (E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；相對於游離鹼具有約1當量丙二酸之化合物：將200 mg根據實例10中所描述之程序a而獲得之化合物及300 mg丙二酸懸浮於3 ml水中。將該懸浮液加熱直至殘餘物溶解。在冰浴中冷卻溶液。藉由抽吸過濾晶體且在真空中乾燥殘餘物(155 mg)。獲得熔點為170－192℃之無色晶體。該化合物每莫耳含有1當量丙二酸。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與草酸之鹽： (E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺；具有草酸之化合物：將200 mg根據實例10中所描述之程序a而獲得之化合物及257 mg草酸懸浮於3 ml水中。將該懸浮液加熱直至殘餘物溶解。在冰浴中冷卻溶液。藉由抽吸過濾晶體且在真空中乾燥殘餘物(115 mg)。獲得熔點為122－144℃之無色晶體。
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與乙烷磺酸之鹽 將500 mg根據實例10中所描述之程序b而獲得之化合物懸浮於2.5 ml丙酮及2.5ml TBME中。添加140 μL乙烷磺酸且將懸浮液攪拌1 h。過濾懸浮液，將濾餅懸浮於5 ml丙酮中且攪拌5 h。過濾懸浮液且乾燥。獲得紫色晶體(400 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量乙烷磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝1.06(t,3 H,J＝7.2 Hz,CH3 ),2.39(q,2 H,J＝7.2 Hz,CH2 ),2.73(s,6 H,2 CH3 ),4.38(bs,2 H,CH2 ),6.18(d,1 H,J＝15.0 Hz,CH ＝CH),6.61(bs,1 H,Ar－H),7.29(d,1 H,J＝15.0 Hz,CH ＝CH),7.40(m,1 H,Ar－H),7.71(bs,1 H,Ar－H),7.78(d,2 H,J＝8.7 Hz,Ar－H),8.10(d,2 H,J＝8.7 Hz,Ar－H),9.13(bs,1 H，可交換－H),10.62(bs,1 H，可交換－H)
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與苯磺酸之鹽 將500 mg根據實例10中所描述之程序b而獲得之化合物懸浮於2.5 ml丙酮及2.5 mlTBME中。添加301 mg於1.0 ml丙酮中之苯磺酸且將懸浮液攪拌1 h。過濾懸浮液且乾燥。獲得紫色晶體(647 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量乙烷磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝2.73(s,3 H,CH3 ),2.74(s,3 H,CH3 ),4.38(d,2 H,J＝4.7 Hz,CH2 ),6.17(d,1 H,J＝15.3 Hz,CH ＝CH),6.60(bs,1 H,Ar－H),7.22－7.37(m,4 H,3 Ar－H,CH ＝CH),7.40(t,1 H,J＝2.7 Hz,Ar－H),7.59－7.65(m,2 H,Ar－H),7.71(bs,1 H,Ar－H),7.76(d,2 H,J＝8.6 Hz,Ar－H),8.10(d,2 H,J＝8.6 Hz,Ar－H),9.69(bs,1 H，可交換－H),10.61(bs,1 H，可交換－H)
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與萘－2－磺酸之鹽 將500 mg根據實例10中所描述之程序b而獲得之化合物懸浮於2.5 ml丙酮及2.5ml TBME中。添加521 mg於1.0 ml丙酮中之萘－2－磺酸且將懸浮液攪拌1 h。過濾懸浮液且乾燥。獲得紫色晶體(580 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量萘－2－磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝2.72(s,3 H,CH3 ),2.74(s,3 H,CH3 ),4.38(d,2 H,J＝4.5 Hz,CH2 ),6.17(d,1 H,J＝16.2 Hz,CH ＝CH),6.60(bs,1 H,Ar－H),7.29(d,1 H,J＝15.0 Hz,CH ＝CH),7.40(m,1 H,Ar－H),7.52(m,2 H,Ar－H),7.67－8.00(m,7 H,Ar－H),8.05－8.17(m,3 H,Ar－H),9.72(bs,1 H，可交換－H),10.61(bs,1 H，可交換－H)
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與對甲苯磺酸之鹽 將500 mg根據實例10中所描述之程序b而獲得之化合物懸浮於2.5 ml 2－丙醇及2.5ml水中。將懸浮液加熱至80℃直至殘餘物溶解。添加327 mg對甲苯磺酸，且將溶液冷卻至室溫。過濾沉澱物且乾燥。獲得米色晶體(628 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量對甲苯磺酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝2.28(s,3 H,Ar－CH3 ),2.73(s,6 H,2 CH3 ),4.38(s,2 H,CH2 ),6.17(d,1 H,J＝15.7 Hz,CH ＝CH),6.60(bs,1 H,Ar－H),7.11(d,2 H,J＝7.9 Hz,Ar－H),7.29(d,1 H,J＝15.7 Hz,CH ＝CH),7.41(t,1 H,J＝2.7 Hz,Ar－H),7.48(d,2 H,J＝7.9 Hz,Ar－H),7.71(s,1 H,Ar－H),7.77(d,2 H,J＝8.3 Hz,Ar－H),8.10(d,2 H,J＝8.3 Hz,Ar－H),9.69(bs,1 H，可交換－H),10.61(bs,1 H，可交換－H)
(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺與棕櫚酸之鹽。
將500 mg根據實例10中所描述之程序b而獲得之化合物懸浮於2.5 ml 2－丙醇及2.5ml水中。將懸浮液加熱至80℃直至殘餘物溶解。添加441 mg棕櫚酸，且將溶液冷卻至室溫。過濾沉澱物且乾燥。獲得米色晶體(422 mg)。該化合物每莫耳含有1.0當量棕櫚酸。
1H－NMR(200 MHz,d6－DMSO)：δ＝0.85(m,3 H,CH3 ),1.24(bs,24 H,12 CH2 ),1.48(m,2 H,CH2 ),2.14(s,6 H,2 CH3 ),2.18(t,2 H,J＝7.8 Hz,CH2 CO2 ),3.48(s,2 H,CH2 ),6.15(d,1 H,J＝15.5 Hz,CH ＝CH),6.57(bs,1 H,Ar－H),7.29(d,1 H,J＝15.5 Hz,CH ＝CH),7.37(m,1 H,Ar－H),7.57(d,2 H,J＝8.2 Hz.Ar－H),7.69(bs,1 H,Ar－H),7.93(d,2 H,J＝8.2 Hz,Ar－H),10.58(bs,1 H，可交換－H)
(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺之鹽：(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－羥基－丙烯醯胺，Na鹽： 將300 mg根據實例3中所描述之程序而獲得之化合物溶解於7 ml甲醇及15 ml水中。以氫氧化鈉將pH調節為pH 11。將懸浮液加熱至80℃。其後在冰浴中冷卻懸浮液。在環境溫度下將該懸浮液攪拌1 h。過濾固體且以水洗滌。在真空中將沉澱物乾燥隔夜。獲得熔點為145－150℃之黃色晶體(160 mg)。
除非另外說明，否則上述熔點均藉由在小玻璃容器中加熱固體產物在視覺檢測下測定。加熱速率在Bchi熔點裝置B－540中在0.5與10℃/min之間。
在根據本發明之鹽中游離鹼與各別酸之間的比率可如熟習此項技術者所已知來測定，例如藉由滴定或若可能則藉由NMR量測對上述比率所進行，諸如上文所給甲磺酸鹽中游離鹼與甲烷磺酸之間的比例係藉由比較相應鹽之200 MHz或400 MHz NMR來測定。此量測之弛豫延遲在1 sec與30 sec之間。考慮到13C－輔助物信號之積分，鹼特徵信號之積分經設定成與2.2與2.4 ppm之間的甲烷磺酸鹽信號之積分相關。
起始材料
A1(E)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3基]－丙烯酸 在環境溫度下將1.60 g(E)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3基]－丙烯酸第三丁酯(化合物Cl)溶於70 ml二氯甲烷中。接著添加7 ml三氟乙酸(TFA)且攪拌4小時。蒸發溶劑至乾燥且向殘餘物添加30 ml水。以乙酸乙酯徹底萃取水相。接著經硫酸鈉乾燥有機相。蒸發濾液且在真空中乾燥以得到0.951 g淺灰色固體狀標題化合物。
MS(TSP)：290.0(M－H＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：2.36(s,3H)；6,20(d,J ＝ 15.9 Hz,1H)；6.74(m,J ＝3.1 Hz,1H)；7.41(m,J 1 ＝3.1 Hz,J 2 ＝8.2 Hz,J 3 ＝16.1 Hz,4H)；7.78(m,1H),7.87(d,J ＝8.4 Hz,2H)；11.80(bs，可交換，1H)
A2(E)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 在室溫下將0.295 g(E)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸(化合物B1)、0.152 g N－羥基苯幷三唑水合物(HOBt.H2 O)及561 μl三乙胺溶於20 ml N,N－二甲基甲醯胺(DMF)中。其後向其添加0.601 g N－(3－二甲基胺基丙基)－N'－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDC．HCl)，且在室溫下攪拌1小時。接著添加0.152 g O－(四氫－2H－哌喃－2－基)胲且攪拌2小時。在高度真空下蒸發DMF。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相。接著過濾且在真空下蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用99：1至98：2之二氯甲烷/甲醇梯度純化粗產物以得到0.189 g淡灰色固體狀標題化合物。
MS(ESI)：390.9(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.60(m,6H)；3.51(m,1H)；3.91(m,1H)；4.89(m,1H)；5.00(s,2H)；6,18(d,J ＝15.3 Hz,1H)；6.50(s,1H)；6.96(m,J ＝5.2 Hz,1H)；7.10(m,J 1 ＝7.3 Hz,J 2 ＝7.9 Hz,2H)；7.30(m,J 1 ＝5.1 Hz,J 2 ＝7.3 Hz,J 3 ＝8.1 Hz,J 4 ＝8.1 Hz,J 5 ＝15.2 Hz,5H)；10.60(s，可交換，1H)；11.08(bs，可交換，1H)
A3(E)－3－(1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 除產物藉由自水及甲醇結晶來純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物A2之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸(化合物B2)(0.300 g)、HOBt．H2 O(0.130 g)、三乙胺(668 μl)、DMF(20 ml)、EDC.HCl(0.508 g)、O－(四氫－2H－哌喃－基)胲(0.089 g)。反應條件：室溫、1小時；室溫，18小時
產量：0.345 g，淡灰色固體
MS(ESI)：452.8(MH＋ )；369.0(MH＋ －C5 H9 O,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.61(m,6)；3.50(m,1H)；3.92(m,1H)；4.87(m,1H)；6.21(d,J ＝ 14.7 Hz,1H)；6.60(s,1H)；7.48(m,J ＝6.9 Hz,5H)；7.72(m,J 1 ＝7.0 Hz,J 2 ＝14.7 Hz,3H)；7.98(d,J ＝8.5 Hz,2H)；8.06(d,J ＝8.6 Hz,2H)；11.06(bs，可交換，1H)
A4(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 除產物藉由矽膠急驟層析法使用99：1至98：2之二氯甲烷與甲醇之梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物A2之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸(化合物B3)(0.150 g)、HOBt．H2 O(0.072 g)、三乙胺(259 μl)、DMF(10 ml)、EDC．HCl(0.269 g)、O－(四氫－2H－哌喃－2－基)胲(0.049 g)。反應條件：室溫、1小時；室溫，17小時。
產量：0.187 g，淡紅色固體
MS(ESI)：419.2(MH＋ )；336.0(MH＋ －C5 H9 O,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.61(m,6)；)；3.02(s,6H)；3.50(m,1H)；3.92(m,1H)；4.85(m,1H)；6.19(m,1H)；6.50(m,1H)；6.75(m,J ＝9.2 Hz,2H)；7.31(m,2H)；7.64(m,J ＝9.2 Hz,3H)；11,01(bs，可交換，1H)
A5(2－{(E)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1－H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯 除產物藉由矽膠急驟層析法使用99：1至98：2之二氯甲烷與甲醇之梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物A2之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3基]－丙烯酸(化合物A1)(0.400 g)、HOBt．H2 O(0.285 g)、三乙胺(652 μl)、DMF(25 ml)、EDC．HCl(0.698 g)、N－BOC－1,2－苯二胺(0.268 g)。反應條件：室溫、1小時；室溫，2小時。
產量：0.609 g，淡灰色固體
MS(ESI)：481.7(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.40(m,9H)；2.39(s,3H)；6.61(m,J 1 ＝1.7 Hz,J 2 ＝2.2 Hz,J 3 ＝5.0 Hz,2H)；7.09(m,J 1 ＝1.8 Hz,J 2 ＝2.3 Hz,2H)；7.37(m,J 1 ＝2.0 Hz,J 2 ＝5.0 Hz,J 3 ＝8.0 Hz,4H)；7.64(m,1H)；7.88(d,J ＝8.4 Hz,2H)；8.41(s，可交換，1H)；9.57(s,可交換，1H)
A6{2－[(E)－3－[1－(苯基甲烷磺醯基－1－H－吡咯－3－基)－烯丙醯基胺基]－苯基}－胺基甲酸第三丁酯 除產物藉由矽膠急驟層析法使用99：1至95：5之二氯甲烷與甲醇之梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物A2之方法。
起始材料：(E)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸(化合物B1)(0.180 g)、HOBt．H2 O(0.090 g)、三乙胺(295 μl)、DMF(10 ml)、EDC．HCl(0.315 g)、N－BOC－1,2－苯二胺(0.081 g)。反應條件：室溫、1小時；室溫，17小時。
產量：0.218 g，淡灰色固體
MS(ESI)：504.0(MNa＋ ,100%)；481.8(MH＋ )
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.42(m,9H)；5.04(s,2H)；6.56(m,J 1 ＝2.2 Hz,J 2 ＝10.2 Hz,2H)；7.14(m,J 1 ＝2.2 Hz,J 2 ＝5.5 Hz,J 3 ＝10.1 Hz,4H)；7.36(m,J 1 ＝5.5 Hz,J 2 ＝7.2 Hz,4H)；7.52(m,J 1 ＝2.2 Hz,J 2 ＝7.2 Hz,2H)；8.49(s，可交換，1H)；9.67(s，可交換，1H)。
A7(2－{(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯 除產物藉由矽膠急驟層析法使用99：1至9：1之甲苯/乙酸乙酯梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物A2之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸(化合物B2)(0.300 g)、HOBt．H2 O(0.130 g)、三乙胺(668 μl)、DMF(20 ml)、EDC．HCl(0.508 g)、N－BOC－1,2－苯二胺(0.176 g)。反應條件：室溫、1小時；室溫，17小時。
產量：0.285 g，淡灰色固體
MS(ESI)：543.8(MH＋ )；487.9(MH＋ －C4 H8 )；336.1(MH＋ －C1 1 H1 4 N2 O2 ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.47(m,9H)；6.50(m,J ＝ 5.4 Hz,1H)；6.64(m,J ＝ 7.7 Hz,2H)；7.10(m,J 1 ＝5.4 Hz,J 2 ＝7.7 Hz,3H)；7.51(m,J 1 ＝J 2 ＝J 3 ＝3.6 Hz,5H)；7.73(m,2H)；7.81(m,1H)；7.96(d,J ＝8.6 Hz,2H)；8.08(d,J ＝8.6 Hz,2H)；8.41(s，可交換，1H)；8.59(s，可交換，1H)
A8(2－{(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯 除產物藉由自乙酸乙酯結晶而純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物A2之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸(化合物B3)(0.150 g)、HOBt．H2 O(0.072 g)、三乙胺(259 μl)、DMF(10 ml)、EDC．HCl(0.269 g)、N－BOC－1,2－苯二胺(0.049 g)。反應條件：室溫、1小時；室溫，21小時。
產量：0.142 g，淡紅色固體
MS (ESI)：510.9(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.42(m,9H)；3.00(s,6H)；6.51(m,2H)6.79(d,J ＝ 9.2 Hz,2H)；7.09(m,J ＝ 5.5 Hz,2H)；7.36(m,2H)；7.50(m,J ＝5.5 Hz,2H)；7.70(m,J ＝9.2 Hz,2H)；8.41(s，可交換，1H)；9.55(s，可交換，1H)
A9(E)－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 在室溫下將825 mg(E)－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸(化合物B4)、165 mg HOBt．H2 O及1.24 ml三乙胺溶於70 ml DMF中。其後向其添加726 mg EDC．HCl，且攪拌1小時。接著添加140 mg O－(四氫－2H－哌喃－2－基)胲且攪拌18小時。在高度真空下蒸發DMF。向殘餘物添加水且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機相且在真空下蒸發。接著蒸發混合物，且藉由矽膠急驟層析法使用98：2－9：1之二氯甲烷與甲醇之梯度純化粗產物。
產量：289 mg，淡紅色固體
A10(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3基]－N－四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 用於製備標題化合物之方法類似於所描述用於化合物A9之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－基]－丙烯酸(化合物B5)(1.78 g)、HOBt．H2 O(366 mg)、三乙胺(2.1 ml)、DMF(80 ml)、EDC．HCl(1.54 g)、O－(四氫－2H－哌喃－2－基)－胲(306 mg)。反應條件：室溫、1小時；室溫，48小時。
產量：835 mg，淺黃色固體
A11(E)－3－[1－(4－{[(吡啶－3－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 將化合物B6、三乙醯氧基硼氫化鈉、甲醇及3－吡啶羧醛之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。蒸發反應混合物且將其在二氯甲烷與水之間分溶。藉由矽膠急驟層析法純化粗產物。獲得接近無色油狀物。
自化合物B6及適當醛起始，以下化合物A12至A16可根據化合物A11獲得。
A12(E)－3－[1－(4－{[(1H－吲哚－3－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺A13(E)－3－{1－[4－(苄基胺基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺A14(E)－3－{1－[4－(異丁基胺基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺A15(E)－3－[1－(4－{[(1H－吲哚－5－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺A16(E)－3－[1－(4－{[(吡啶－4－基甲基)－胺基]－甲基}－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺A17(E)－3－[1－(4－吡啶－4－基苯基磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 自化合物B7起始，標題化合物可根據化合物A2獲得。
A18(E)－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯基磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－(四氫哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 自化合物B8起始，標題化合物可根據化合物A2獲得。
A19[2－((E)－3－{1－[4－吡啶－4－基－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－烯丙醯基胺基)－苯基]－胺基甲酸第三丁酯 自化合物B7起始，標題化合物可根據化合物A5獲得。
A20[2－((E)－3－{1－[4－吡啶－3－基－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－烯丙醯基胺基)－苯基]－胺基甲酸第三丁酯 自化合物B9起始，標題化合物可根據化合物A5獲得。
A21[2－((E)－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－烯丙醯基胺基)－苯基]－胺基甲酸第三丁酯 自化合物B8起始，標題化合物可根據化合物A5獲得。
A22(E)－3－(1－(聯苯－3－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 自化合物B10起始，標題化合物可根據化合物A2獲得。
A23(E)－3－(1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 自化合物B11起始，標題化合物可根據化合物A2獲得。
A24(E)－3－(1－(4－吡唑－1－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 自化合物B12起始，標題化合物可根據化合物A2獲得。
A25(2－{(E)－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－基－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－烯丙醯基胺基}－苯基)－胺基甲酸第三丁酯 自化合物B11起始，標題化合物可根據化合物A5獲得。
A26(E)－3－{1－[4－(嗎啉－4－基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3基}－N－四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 自化合物B13起始，標題化合物可根據化合物A2獲得。
A27(E)－3－{1－[4－({[2－羥基－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 將(E)－3－{1－[4－({[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺(化合物B 14)(120 mg，0.169 mmol)溶於THF(20 ml)中。接著添加氟化四丁基銨(203 μl，0.203，1 M於THF中)及三乙胺(47 μl，0.338 mmol)且將混合物攪拌17小時。添加水(50 ml)後，以乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用二氯甲烷－甲醇溶離劑純化粗產物。
B1(E)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸 除產物係藉由自丙酮(29.7 g)、水(10.8 g)及HCl(C( H C l ) ＝1 mol/l，5.3 g)之混合物結晶而分離外，用於製備此化合物之方法係類似於所描述用於化合物A1之方法。
起始材料：(E)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物C2)(1.45 g)、CH2 Cl2 (80 ml)、TFA(8 ml)。反應條件：室溫，2小時。
產量：0.660 g，淡灰色晶體
MS(TSP)：289.9(M－H＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：5.00(s,2H)；6,21(d,J ＝15.9 Hz,1H)；6.72(m,J 1 ＝1.9 Hz,J 2 ＝3.4 Hz,1H)；7.01(m,J ＝5.3,1H)；7.10(m,J ＝1.6 Hz,2H)；7.31(m,7.41(m,J 1 ＝1.6Hz,J 2 ＝1.9 Hz,J 3 ＝3.4 Hz,J 4 ＝5.3 Hz,J 5 ＝16.1 Hz,4H)
B2(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸 用於製備此化合物之方法係類似於所描述用於化合物A1之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物C3)(1.05 g)、CH2 Cl2 (100 ml)、TFA(10 ml)。反應條件：室溫，21小時。
產量：0.710 g，淡黃色固體
MS(ESI)：728.7(2MNa＋ ,100%)；354.1(MH＋ )
1 H－NMR(DMSO－d6)：6.29(d,J ＝16.0 Hz,1H)；6.81(m,J 1 ＝1.2 Hz,J 2 ＝1.8 Hz,J 3 ＝3.0 Hz,1H)；7.49(m,J 1 ＝3 Hz,J 2 ＝ 7.7 Hz,J 0 ＝16,0 Hz,5H)；7.75(m,J 1 ＝1.3 Hz,J 2 ＝ 1.8 Hz,J 3 ＝7.7 Hz,2H)；7.85(s,1H)；7.95(d,J ＝8.6 Hz,2H)；8.09(d,J ＝8.6 Hz,2H)；12.17(bs，可交換，1H)
B3(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸 用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物A1之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物C4)(0.801 g)、CH2 Cl2 (100 ml)、TFA(10 ml)。反應條件：室溫，16小時。
產量：0.550 g，淡紅色固體
MS(ESI)：662.7(2MNa＋ ,100%)；321.0(MH＋ )
1 H－NMR(DMSO－d6)：2.98(s,6H)；6.16(d,J ＝15.8 Hz,1H)；6.68(m,J＝3.2 Hz,1H)；6.75(m,J ＝9.2 Hz,2H)；7.29(m,J ＝2.9 Hz,1H)；7.43(d,J ＝ 15.9 Hz,1H)；7.70(m,J ＝9.1 Hz,3H)；12.11(bs，可交換，1H)
B4(E)－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸 將1.01 g(E)－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物C5)溶於100 ml二氯甲烷中且攪拌5分鐘。向其添加10 ml TFA且將混合物攪拌19小時。在真空下蒸發溶液。接著向殘餘物添加甲苯(少量以純化TFA鹽)且在真空下蒸發。
產量：1.32 g，淡棕色固體
B5(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－基]－丙烯酸 用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物B4之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－基]－丙烯酸第三丁酯(化合物C6)(2.13 g)、TFA(10 ml)；24小時。
產量：3.21 g(具有3 TFA鹽)，淡棕色固體
B6(E)－3－[1－(4－胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 向1 g化合物C7與50 ml乙醇之混合物中添加0.57 ml肼水合物(80%)。使混合物回流2.5 h。其後將反應混合物冷卻至環境溫度且過濾所得白色懸浮液。藉由矽膠急驟層析法純化濾液中之產物。
B7(E)－3－[1－(4－吡啶－4－基苯基磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸 自化合物C8起始，標題化合物可根據化合物A1獲得。
B8(E)－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯基磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸 自化合物C9起始，標題化合物可根據化合物A1獲得。
B9(E)－3－[1－(4－吡啶－3－基苯基磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸 自化合物C10起始，標題化合物可根據化合物A1獲得。
B10(E)－3－(1－(聯苯－3－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸 自化合物C11起始，標題化合物可根據化合物A1獲得。
B11(E)－3－(1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸 自化合物C12起始，標題化合物可根據化合物A1獲得。
B12(E)－3－(1－(4－吡唑－1－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸 自化合物C13起始，標題化合物可根據化合物A1獲得。
B13(E)－3－{1－[4－(嗎啉－4－基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3基}－丙烯酸 自化合物C14起始，標題化合物可根據化合物A1獲得。
B14(E)－3－{1－[4－({[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－N－(四氫－哌喃－2－基氧基)－丙烯醯胺 在室溫下將(E)－3－{1－[4－({[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸(化合物C15)(1.15 g，1.16 mmol)、HOBt．H2 O(171 mg，1.16 mmol)及三乙胺(2 ml)溶於DMF(100 ml)中。添加EDC．HCl(786 mg，3.48 mmol)後，將混合物攪拌1.5小時。接著向其添加O－(四氫－2H－哌喃－2－基)胲(136 mg，1.16 mmol)且攪拌17小時。蒸發且添加200 ml水後，以乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相。接著過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用二氯甲烷－甲醇溶離劑純化粗產物。
C1(E)－3－[1－(甲苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3基]－丙烯酸第三丁酯 在－30℃於氮氣氛下將0.230 g氫化鈉(60%)懸浮於6 ml四氫呋喃中。向懸浮液添加1.01 g(E)－3－(1H－吡咯－3－基)丙烯酸第三丁酯(化合物D1)且緩慢加熱至室溫，且攪拌30分鐘。其後再將其冷卻至－30℃且添加1.19 g對－甲苯磺醯基氯且攪拌2.5小時。在室溫下緩慢加熱懸浮液且添加40 ml飽和氯化鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機相經硫酸鈉(Na2SO4)乾燥。其後將其過濾且在真空下蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用9：1至1：1之己烷－乙酸乙酯之梯度純化粗產物以得到1.60 g淡黃色固體狀標題化合物。
MS(ESI)：347.6(MH＋ )；291.9(MH＋ －C4 H9 ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.43(s,9H)；2.37(s,3H)；6,21(d,J ＝15.9 Hz,1H)；6.74(m,J ＝3.1 Hz,1H)；7.40(m,J 1 ＝15.9 Hz,J 2 ＝12.7 Hz,J 3 ＝3.2 Hz,4H)；7.82(m,J ＝12.6 Hz,3H)
C2(E)－3－(1－苯基甲烷磺醯基－1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯 除產物係藉由矽膠急驟層析法使用8：1至5：1之己烷/乙酸乙酯梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物C1之方法。
起始材料：氫化鈉60%(0.240 g)、(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物D1)(1.01 g)、α－甲苯磺醯基氯(1.19 g)。反應條件：－30℃，30 min：－30℃，2.5小時。
產量：1.45 g，淡黃色固體
MS(TSP)：346.3(M－H＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.47(s,9H)；5.00(s,2H)；6,21(d,J ＝15.8 Hz,1H)；6.72(m,J 1 ＝1.8 Hz,J 2 ＝ 3.3 Hz,1H)；6.98(m,J ＝5.3,1H)；7.09(m,J 1 ＝2.1 Hz,J 2 ＝7.8 Hz,2H)；7.31(m,J 1 ＝1.9 Hz,J 2 ＝3.5 Hz,J 3 ＝5.4 Hz,J 4 ＝7.7 Hz,J 5 ＝15.7 Hz,5H)
C3(E)－3－[1－(聯苯－4－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 除產物係藉由矽膠急驟層析法使用7：1至1：1之石油醚/二乙醚梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物C1之方法。
起始材料：氫化鈉60%(0.207 g)、(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物D1)(0.531 g)、4－聯苯磺醯基氯(0.834 g)。反應條件：－30℃，10 min；－30℃，30分鐘。
產量：1.05 g，淡黃色固體
MS(ESI)：354.0(MH＋ －C4 H9 ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.45(s,9H)；6,26(d,J ＝ 15.9 Hz,1H)；6.80(m,J ＝1.7 Hz,1H)；7.47(m,J ＝15.7 Hz,5H)；7.72(m,J ＝1.8 Hz,2H)；7.87(m,1H),7.92(d,J ＝8.7 Hz,2H)；8.09(d,J ＝8.6 Hz,2H)。
C4(E)－3－[1－(4－二甲基胺基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 除產物係藉由矽膠急驟層析法使用7：1至1：1之石油醚/二乙醚梯度純化外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物C1之方法。
起始材料：氫化鈉60%(0.031 g)、(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物D1)(0.100 g)、4－二甲基胺基－苯磺醯基氯(0.145 g)。反應條件：－30℃，45 min；－30℃，2.5小時。
產量：0.160 g，淡紅色固體
MS(ESI)：376.8(MH＋ )；321.0(MH＋ －C4 H9 ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.42(s,9H)；3.00(s,6H)；6.19(d,J ＝15.8 Hz,1H)；6.72(m,J ＝9.2 Hz,3H)；7.25(m,1H)；7.37(d,J ＝15.8 Hz,1H)；7.69(m,J ＝9.1 Hz,3H)
C5(E)－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2－基)－乙基]－甲基－胺基)－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 在室溫下將1.50 g(E)－3－[1－(4－溴甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯(化合物D2)溶於70 ml乙醇中。添加0.486 ml三乙胺及696 mg ω－甲基色胺，將其攪拌21小時。接著在真空下蒸發溶液。藉由矽膠急驟層析法使用5：1－2：1之己烷與乙酸乙酯之梯度純化粗產物。
產率：1.08 g，淺黃色固體
C6(E)－3－[1－(4－二甲基胺基甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－基]－丙烯酸第三丁酯 除產物在乙醇中結晶外，用於製備該化合物之方法類似於所描述用於化合物C5之方法。
起始材料：(E)－3－[1－(4－溴甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯(化合物D2)(3.94 g)、乙醇(150 ml)、二甲胺(1.89 g)
產量：2.19 g，淡黃色固體
C7(E)－3－{1－[4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸 自化合物D3起始，可用於此製備之方法類似於所描述用於化合物B4之方法。藉由以甲苯洗滌來純化標題化合物。
自(E)－3－[1－(4－溴－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯(化合物D4)及適當酸衍生物起始，以下化合物C8及C9可根據化合物C10獲得。
C8(E)－3－[1－(4－吡啶－4－基苯基磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯C9(E)－3－{1－[4－(1H－吡唑－4－基)－苯基磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸第三丁酯C10(E)－3－[1－(4－吡啶－3－基苯基磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 將0.18 g(E)－3－[1－(4－溴－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯(化合物D4)及62 mg 3－吡酸溶於10 ml DME中。添加催化量之雙－(三苯基膦)－鈀(II)－氯化物及0.6 ml碳酸鈉水溶液，且將混合物加熱至回流溫度隔夜。藉助於層析法分離標題化合物。
C11(E)－3－[1－(聯苯－3－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 自(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物D1)及此項技術中已知的3－聯苯磺醯基氯起始，標題化合物可如對於化合物C1所描述類似或相似地獲得。
C12(E)－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 自(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物D1)及此項技術中已知的5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺醯基氯起始，標題化合物可如對於化合物C1所描述類似或相似地獲得。
C13(E)－3－[1－(4－吡唑－1－基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 自(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物D1)及此項技術中已知的4－吡唑－1－基－苯磺醯基氯起始，標題化合物可如對於化合物C1所描述類似或相似地獲得。
C14(E)－3－{1－[4－(嗎啉－4－基－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3基}－丙烯酸第三丁酯 自化合物D2及嗎啉起始，標題化合物可如對於化合物C5所描述類似或相似地獲得。
C15(E)－3－{1－[4－({[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸 將(E)－3－{3－[4－({[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸第三丁酯(化合物D5)溶於二氯甲烷(50 ml)中。接著向其添加TFA，且將混合物攪拌26小時。蒸發後，以甲苯洗滌殘餘物。
D1(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯 在－30℃於氮氣氛下將5.29 g氫化鈉60%懸浮於100 ml四氫呋喃中。向懸浮液添加27.81 g二膦酸基乙酸第三丁酯，且將其緩慢加熱至室溫並攪拌30分鐘。其後在－30℃下再次冷卻混合物，且向其添加5.24 g 1H－吡咯－3－甲醛(化合物E1)，且在－30℃下攪拌30分鐘。將懸浮液緩慢加熱至室溫，且添加200 ml氨水溶液。接著將其以乙酸乙酯萃取。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空下蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用2：1至1：1之正己烷－乙酸乙酯梯度純化粗產物以得到9.68 g淡黃色固體狀標題化合物。
MS(EI)：193.1(M＋ )；137.1(M＋ －C4 H8 ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：1.45(s,9H)；5.96(d,J ＝ 15.7 Hz,1H)；6.40(m,1H)；6.78(m,1H)；7.19(m,1H)；7.47(d,J ＝ 15.7 Hz,1H)；11.11(bs，可交換，1H)。
D2(E)－3－[1－(4－溴甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 在－30℃於氮氣氛下將4.25 g氫化鈉(60%濃度)懸浮於300 ml THF中。向懸浮液添加9.78 g(E)－3－(1H－吡咯－3－基)－丙烯酸第三丁酯(化合物D1)且在55分鐘內緩慢加熱至室溫。其後再冷卻至－30℃，且向其添加13.98 g 4－(溴甲基)－苯磺醯基氯，且攪拌45分鐘。接著將其溫熱至室溫且攪拌2小時。冷卻至0－5℃後添加水。接著以乙酸乙酯萃取混合物且將有機相經硫酸鈉乾燥。在真空下蒸發有機相。藉由矽膠急驟層析法使用9：1至7：1之己烷與乙酸乙酯之梯度純化粗產物。
產率：17.21 g，淡黃色固體
D3(E)－3－{1－[4－(1,3－二側氧基－1,3－二氫－異吲哚－2－基甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸第三丁酯 將10 g(E)－3－[1－(4－溴甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯(化合物D2)溶於丙酮中，且添加6.5 g鄰苯二甲醯亞胺鉀，並將混合物攪拌17.5 h。過濾懸浮液且藉由結晶純化產物。
D4(E)－3－[1－(4－溴－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 自化合物D1及4－溴－苯磺醯基氯起始，可如對於化合物D2所描述獲得標題化合物。
D5(E)－3－{1－[4－({[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基}－甲基)－苯磺醯基]－1H－吡咯－3－基}－丙烯酸第三丁酯 將[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺(化合物E2)(830 mg，2.60 mmol)溶於乙醇(200 ml)中。添加(E)－3－[1－(4－溴甲基－苯磺醯基)－1H－吡咯－3基]－丙烯酸第三丁酯(化合物D4)(1.01 g，2.37 mmol)，且將混合物攪拌43小時並蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用石油醚－乙醚溶離劑純化殘餘物。
D6(E)－3－[1－(3－溴－苯磺醯基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酸第三丁酯 自化合物D1及3－溴－苯磺醯基氯起始，可如對於化合物D4所描述獲得標題化合物。
E1 1H－吡咯－3－甲醛 將4.70 g氯化二甲基－(1H－吡咯－3－基亞甲基)－銨(化合物F1)溶於500 ml 5.0%氫氧化鈉水溶液中，且在環境溫度下攪拌4小時。其後以CH2 Cl2 徹底萃取反應混合物。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥。接著過濾且在真空下蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用石油醚/二乙醚1：1溶離劑純化粗產物以得到3.01 g淡黃色固體狀標題化合物。
MS(EI)：95.1(M＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：6.42(dd,J 1 ＝ 1.5 Hz,J 2 ＝ 6.5 Hz,1H)；6.90(m,1H),7.69(dd,J 1 ＝ 1.5 Hz,J 2 ＝ 6.4 Hz,1H)；9.68(s,1H)；11.59(bs，可交換，1H)
E2[2－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－[2－(1H－吲哚－3基)－乙基]－胺 將色胺(3.34 g，20.85 mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氧基乙醛(2.44 g，13.99 mmol)溶於二氯甲烷(200 ml)中，歷時10分鐘。將混合物冷卻至0℃且向其添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.38g，25.38mmol)。將混合物溫熱至室溫，且攪拌18小時。接著添加水，以二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析法使用二氯甲烷－甲醇溶離劑純化粗產物。
F1氯化二甲基－(1H－吡咯－3－基亞甲基)－銨 在0－5℃於氮氣氛下將10.60 g氯化(氯亞甲基)二甲基銨及6.25 g N－(三異丙基矽烷基)－吡咯懸浮於200 ml CH2 Cl2 中。將懸浮液溫熱至60℃且攪拌30分鐘。其後將混合物冷卻至環境溫度。過濾懸浮液且以二乙醚洗滌得到5.67灰色固體狀標題化合物。
MS (ESI)：123.3(MH＋ ,100%)
1 H－NMR(DMSO－d6)：3.55(s,3H)；3.63(s,3H)；6.82(m,J 1 ＝1.4 Hz,J 2 ＝1.5Hz,J 3 ＝J 4 ＝4.8 Hz,1H)；7.22(dd,J 1 ＝4.7 Hz,J 2 ＝4.9,1H),8.00(dd,J 1 ＝1.6 Hz,J 2 ＝1.7 Hz,1H)；8.78(s,1H)；12.94(bs，可交換，1H)
商業效用
根據本發明之化合物藉由抑制組蛋白脫乙醯基酶活性及功能而具有有益藥理學特性。
組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)意謂具有針對受質蛋白內之離胺酸殘基之ε－乙醯基的活性的酶。HDAC受質為組蛋白H2A、H2B、H3或H4蛋白及同功異形物，但存在不同於組蛋白之受質蛋白，如(但不限於)熱休克蛋白90(Hsp90)、微管蛋白或腫瘤抑制劑蛋白p53。詳言之，組蛋白脫乙醯基酶催化此等受質蛋白中離胺酸殘基之ε－乙醯基水解，形成離胺酸之游離胺基。
根據本發明化合物對組蛋白脫乙醯基酶之抑制作用意謂抑制一或多種HDAC同功酶之活性及功能，尤其抑制選自目前已知的組蛋白脫乙醯基酶之同功酶，亦即HDAC 1、2、3及8(第I類型)及HDAC 4、5、6、7、10(第II類型)，HDAC 11以及NAD＋依賴性第III類型(Sir2同源物)。在一些較佳實施例中，此抑制作用為至少約50%、更佳至少75%且更佳高於90%。此抑制作用較佳對特定組蛋白脫乙醯基酶類(例如HDAC第I類型之酶)具有特異性，亦即選擇具有最高病理生理學相關性(例如HDAC 1、2、3酶)之同功酶或單個同功酶(例如HDAC 1酶)。術語組蛋白脫乙醯基酶抑制劑用於鑑別能夠與組蛋白脫乙醯基酶相互作用且抑制其活性、尤其其酶活性之化合物。在本文中"頭基"定義負責與酶之活性部位相互作用的組蛋白脫乙醯基酶抑制劑內的殘基，例如Zn2 ＋ 離子。
在各種方式及酶活性源之生物化學檢定中測定組蛋白脫乙醯基酶的抑制作用。使用獲自核或細胞提取物或藉由在大腸桿菌、昆蟲細胞或哺乳動物細胞中異源表現確定HDAC同功酶獲得的HDAC活性。由於HDAC同功酶在多蛋白複合物中具有活性且形成均二聚體及雜二聚體，因此獲自人類癌症細胞(例如人類宮頸癌細胞株HeLa)之核提取物較佳。此等核提取物含有I類及II類酶，但富含I類酶。為表現重組HDAC同功酶，如HEK293細胞之哺乳動物表現系統較佳。HDAC同功酶經表現為具有如FLAG抗原決定基之親和性標記的融合蛋白。藉由親和性層析法，所標記之蛋白單獨純化或作為與內源蛋白(例如其他HDAC同功酶及共活化劑/平臺蛋白)之複合物純化。生物化學檢定已充分描述且為熟習此項技術者所熟知。作為受質，使用組蛋白、獲自組蛋白之肽或其他HDAC受質以及乙醯化離胺酸模擬物。一較佳混雜HDAC受質為與螢光團7－胺基甲基香豆素(AMC)偶合之三肽Ac－NH－GGK(Ac)。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物之用途，其用以在細胞及組織中抑制組蛋白脫乙醯基酶活性，引起受質蛋白之高乙醯化，且在功能上結果導致例如基因表現之誘導或抑制、誘導蛋白降解、細胞週期停滯、誘導分化及/或誘導細胞凋亡。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之細胞活性意謂與組蛋白脫乙醯基酶抑制作用、尤其蛋白高乙醯化、轉錄抑制及活化、誘導細胞凋亡、分化及/或細胞毒性相關之任何細胞效應。
術語"誘導細胞凋亡"及類似術語用於鑑別在與一化合物接觸之細胞中執行漸近式細胞死亡之該化合物。細胞凋亡由所接觸細胞內的複雜生物化學現象來定義，諸如半胱胺酸特異性蛋白酶("卡斯蛋白酶")之活化及染色質斷裂。在與該化合物接觸之細胞中細胞凋亡之誘導可不必與細胞增殖或細胞分化之抑制相聯繫。較佳地，抑制增殖、誘導分化及/或誘導細胞凋亡對於具有異常細胞生長之細胞而言為特異性的。
一般而言"細胞毒性"意謂在活體外哺乳動物細胞中、尤其人類癌細胞中使增殖停滯及/或誘導凋亡細胞死亡。
"誘導分化"定義為再程式化導致可逆或不可逆的細胞週期停滯於G0期且再表現象徵某些特化的正常細胞類型或組織之基因子集(例如在哺乳動物癌細胞中再表現乳脂蛋白及脂肪)的細胞過程。
細胞增殖、細胞凋亡或分化之定量檢定已為專家所熟知，且此項技術中已有說明。舉例而言，使用Alamar藍/刃天青檢定來定量與細胞增殖相關聯之代謝活性(O'Brian等人，Eur j Biochem 267,5421－5426,2000)且藉由以Reche市售之細胞死亡偵測ELISA量測染色質碎片來定量細胞凋亡之誘導。藉由西方墨點法使用特異性抗體量測核心組蛋白乙醯化、使用各自之反應性啟動子或啟動子元件(例如p21啟動子或sp1位點作為反應元件)之報導子基因檢定或最後藉由影像分析再次使用核心組蛋白之乙醯化特異性抗體給出用於測定HDAC受質高乙醯化之細胞檢定的實例。
根據本發明之化合物由於其HDAC抑制性、抗增生及/或細胞凋亡誘導活性而可商業應用，其在治療對其具有反應性之疾病(諸如本文所提及之彼等疾病中之任一者)中可具有益處。
本發明進一步係關於用於藉由向需要此治療之哺乳動物、尤其人類投與有效量之根據本發明之化合物而抑制、治療、改善或預防細胞瘤形成之方法。"瘤形成"由顯示異常細胞增殖及/或生存及/或分化阻斷之細胞來定義。術語瘤形成包括"良性瘤形成"，其藉由不能夠在活體內形成侵襲性、轉移性腫瘤之細胞之高增殖來描述，及相反，"惡性瘤形成"藉由具有多種細胞及生物化學異常、能夠形成全身疾病、例如在遠端器官中形成腫瘤轉移之細胞來描述。
根據本發明之化合物較佳用於治療惡性瘤形成(亦描述為癌症)，該惡性瘤形成之特徵在於腫瘤細胞最後轉移進入遠端器官或組織中。以本發明之N－磺醯基吡咯衍生物治療的惡性瘤形成之實例包括實體腫瘤及血液腫瘤。實體腫瘤藉由乳、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、結腸、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)、食道、子宮內膜、生殖細胞、頭及頸、腎臟、肝、肺、喉及咽下部、間皮瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰門之腫瘤來例示。惡性瘤形成包括遺傳癌，其藉由視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)來例示。此外，惡性瘤形成包括該等器官中之原發性腫瘤及在遠端器官中之相應繼發性腫瘤("腫瘤轉移")。血液腫瘤藉由侵襲性及緩慢型形式之白血病及淋巴瘤，亦即非霍奇金病(non－Hodgkins disease)、慢性及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金病(Hodgkins disease)、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤來例示。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、不明原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
應注意癌症疾病以及惡性瘤形成並不必要求在遠端器官中形成轉移。某些腫瘤經由其侵襲性生長特性而對原發器官本身造成破壞作用。其可導致組織及器官結構之破壞，最終導致指定器官功能衰竭。
贅生細胞增殖亦可影響正常細胞行為及器官功能。舉例而言，腫瘤或腫瘤轉移誘導新血管形成(一種經描述為新血管生成之過程)。根據本發明之化合物可商業利用以用於治療由良性或贅生型細胞增殖所引起之病理生理相關過程，諸如(但不限於)血管內皮細胞之非生理性增殖所致的新血管生成。
藥物抗性對於標準癌症治療劑之頻繁失效尤其重要。此藥物抗性由各種細胞及分子機制所引起，如藥物流出泵之過量表現、細胞靶點蛋白內的突變或由染色體易位所形成之融合蛋白。根據本發明化合物之商業應用性並不限於患者之第一線治療。對癌症化學治療劑或靶點特異性抗癌藥物具有抗性之患者亦可回應於以此等化合物所進行用於第二線或第三線治療週期之治療。一突出實例為具有PML－RARα融合蛋白、對類視色素標準療法具有抗性之急性前髓細胞白血病患者。可藉由以如根據本發明之化合物的HDAC抑制性藥物治療使此等患者對類視色素重新敏感。
本發明進一步提供用於治療帶有不同於細胞瘤形成之疾病、對組蛋白脫乙醯基酶抑制劑療法敏感的哺乳動物、尤其人類之方法，其包含向該哺乳動物投與藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之根據本發明之化合物。此等非惡性疾病包括：(i)關節病及骨骼病理性病症或疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風、多發性關節炎及牛皮癬性關節炎；(ii)自體免疫疾病，如全身性紅斑狼瘡及移植排斥；(iii)高增生疾病，諸如平滑肌細胞增殖，其包括血管增生性病症、動脈粥樣硬化及再狹窄；(iv)急性及慢性發炎性病症或疾病及真皮病症，諸如潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Chron's disease)、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、囊腫性纖維化、慢性阻塞性氣管炎及哮喘；(v)子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮內膜增生及良性前列腺增生；(vi)心功能不全；(vii)抑制如HIV感染之免疫抑制性病症；(viii)神經病理病症，如帕金森氏病(Parkinson disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer disease)或聚麩醯胺酸相關病症；(ix)對於在基因療法中藉由加強內源基因表現以及增強轉基因表現之治療回應之病理病症。
根據本發明之化合物可商業應用以供治療、預防或改善如本文所描述之良性及惡性特性之疾病，諸如(高)增生性疾病及/或回應於細胞凋亡誘導之病症及/或回應於細胞分化之病症，例如良性或惡性瘤形成，尤其癌症，諸如上述彼等癌症疾病中之任一者。
在本文所述之其特性、功能及可用性的上下文中，預期根據本發明之化合物因與其相關之有價值及所需效應而卓著，該等效應諸如低毒性、通常優良的生物利用性(例如良好的腸內吸收)、優良的治療窗、無顯著副作用及/或與其治療及醫藥適用性相關之其他有益效應。
預期根據本發明之晶態化合物(例如根據本發明之晶態鹽)具有所需物理化學特性，且此等特性可有利地影響穩定性以及工業規模上之化學及醫藥加工、調配及機械處理。因此此等晶態化合物可尤其適於製造商業上可行且醫藥上可接受之藥物組合物或劑型。
本發明提供晶體形式之根據本發明之化合物。
又，本發明提供純化或大體上純形式之分離之根據本發明之化合物，諸如如藉由此項技術中已知的方法測定的大於約50重量%、更確切言之約60重量%、更確切言之約70重量%、更確切言之約80重量%、更確切言之約90重量%、更確切言之約95重量%、更確切言之約97重量%、更確切言之約99重量%之純度。
又，本發明提供醫藥上可接受形式之根據本發明之化合物。
又，本發明提供固體或液體醫藥上可接受之劑型、尤其諸如錠劑及膠囊之固體經口劑型以及栓劑及其他醫藥劑型之根據本發明的化合物。
本發明進一步包括用於治療患有上述病症、病、病狀或疾病之一者的包括人類之哺乳動物的方法。該方法之特徵在於將藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之根據本發明之化合物中的一或多種投與需要此治療之患者，該等化合物藉由抑制組蛋白脫乙醯基酶且通常藉由調節蛋白乙醯化而發揮作用，誘導各種細胞效應，尤其誘導或抑制基因表現、使細胞增殖停滯、誘導細胞分化及/或誘導細胞凋亡。
本發明進一步包括用於治療患有對抑制組蛋白脫乙醯基酶回應或敏感之疾病及/或病症(尤其彼等上述疾病，諸如細胞瘤形成或不同於如上所指示之細胞瘤形成之疾病)的包括人類之哺乳動物中該等疾病及/或病症之方法，其包含向需要其之該哺乳動物投與藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之根據本發明之化合物的一或多種。
本發明進一步包括適用於活體內調節上述疾病(尤其癌症)中之蛋白乙醯化、基因表現、細胞增殖、細胞分化及/或細胞凋亡的治療方法，其包含向需要此治療之患者投與藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之根據本發明之化合物的一或多種，其藉由抑制組蛋白脫乙醯基酶而發揮作用。
本發明進一步提供用於藉由使細胞與根據本發明之化合物接觸而調節內源或異源啟動子活性之方法。
本發明進一步包括用於治療患有尤其彼等上述疾病之疾病的包括人類之哺乳動物中的該等疾病之方法，其包含將治療上有效且可耐受量之根據本發明之化合物的一或多種視情況與一或多種諸如彼等以下所述治療劑的其他治療劑同時、按序、連續或單獨投與需要其之該哺乳動物。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造用於治療及/或預防如本文所述之疾病、病狀、病及/或病症之醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造用於治療及/或預防對抑制組蛋白脫乙醯基酶回應或敏感之疾病及/或病症(尤其彼等上述疾病，諸如細胞瘤形成或不同於如上文所指示之細胞瘤形成的疾病)之醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造具有組蛋白脫乙醯基酶抑制活性的醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造用於抑制或治療諸如例如癌症之良性或惡性瘤形成之細胞瘤形成的醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造可用於治療、預防或改善對使異常細胞生長停滯回應之疾病(諸如良性或惡性特性之(高)增生疾病，諸如彼等本文所述疾病之任一者，尤其癌症，諸如本文上文所描述彼等癌症疾病中之任一者)的醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造可用於治療、預防或改善對誘導細胞凋亡回應之病症(諸如彼等本文所述疾病中之任一者，尤其癌症，諸如本文上文所描述彼等癌症疾病中之任一者)的醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造可用於治療、預防或改善對誘導分化回應之病症(諸如彼等本文所述疾病中之任一者，尤其癌症，諸如本文上文所描述彼等癌症疾病中之任一者)的醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造可用於治療、預防或改善良性或惡性瘤形成(尤其癌症，諸如本文上文所描述彼等癌症疾病中之任一者)的醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造用於治療不同於細胞瘤形成且對組蛋白脫乙醯基酶抑制劑療法敏感之疾病(諸如上文所述非惡性疾病)的醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於根據本發明之化合物用於製造用於在治療對抑制組蛋白脫乙醯基酶或其功能結果回應之疾病中抑制組蛋白脫乙醯基酶活性之醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於用於治療、預防或改善尤其人類患者之哺乳動物中本文所述疾病、病狀、病及/或病症之方法，其包含向需要其之該哺乳動物投與藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之根據本發明的一或多種化合物。
本發明進一步係關於用於治療及/或預防疾病(尤其所述疾病)之根據本發明的化合物。
本發明進一步係關於包含根據本發明之化合物的一或多種及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。
本發明進一步係關於包含根據本發明之化合物的一或多種及醫藥上可接受之助劑及/或賦形劑的醫藥組合物。
本發明進一步係關於包含根據本發明之化合物之一或多種與醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或載劑的組合，例如其用於治療、預防或改善良性或惡性特性之(高)增生疾病及/或對誘導細胞凋亡回應之病症，諸如良性或惡性瘤形成，例如癌症，諸如本文上文所描述彼等癌症疾病中之任一者。
本發明進一步係關於具有組蛋白脫乙醯基酶抑制活性之根據本發明的醫藥組合物。
本發明進一步係關於具有細胞凋亡誘導活性之根據本發明的醫藥組合物。
本發明進一步係關於具有抗增生活性之根據本發明的醫藥組合物。
本發明進一步係關於具有細胞分化誘導活性之根據本發明的醫藥組合物。
本發明進一步係關於包含根據本發明之化合物之一或多種與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物在製造用於治療及/或預防所述疾病之醫藥產品(諸如商業包裝)中的用途。
此外，本發明係關於製造之物品，其包含包裝材料及含於該包裝材料中的醫藥劑，其中該醫藥劑在治療上對於抑制組蛋白脫乙醯基酶之作用、改善組蛋白脫醯基酶介導之病症之症狀而言有效，且其中該包裝材料包含標籤或包裝插頁，其指示該醫藥劑適用於預防或治療組蛋白脫乙醯基介導之病症，且其中該醫藥劑包含一或多種根據本發明之化合物。該包裝材料、標籤及包裝插頁另外相似或類似於用於具有相關效用之醫藥的通常視為標準包裝材料、標籤及包裝插頁之包裝材料、標籤及包裝插頁。
根據本發明之醫藥組合物係藉由本身已知且熟習此項技術者所熟知的方法來製備。作為醫藥組合物，本發明之化合物(＝活性化合物)或者原態使用，或較佳與適當醫藥助劑及/或賦形劑例如以錠劑、包衣錠劑、膠囊、囊片、栓劑、貼片(例如TTS)、乳液、懸浮液、凝膠或溶液之形式組合使用，活性化合物含量有利地介於0.1與95%之間，且其中藉由適當選擇助劑及/或賦形劑，可實現恰好適於活性化合物及/或所需作用開始之醫藥投藥形式(例如延遲釋放形式或腸溶性形式)。
由於其專業知識，熟習此項技術者熟悉適於所需醫藥調配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑。除溶劑、成凝膠劑外，可使用軟膏基質及其他活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、錯合劑或滲透促進劑。
視待治療或預防之特定疾病而定，通常投與以治療或預防該疾病之額外治療活性劑可視情況與根據本發明之化合物共同投與。如本文所用，通常投與以治療或預防特定疾病之額外治療劑已知對於所治療之疾病而言為適當的。
舉例而言，根據本發明之化合物可與用於治療如上文所提及之疾病的標準治療劑或輻射相組合。
在一特定實施例中，根據本發明之化合物可與一或多種此項技術中已知之抗癌劑(諸如與一或多種此項技術中已知的化學治療劑)及/或靶點特異性抗癌劑(例如與彼等下文所描述之抗癌劑中之一或多種)及/或輻射相組合。
經常用於組合療法中之已知化學治療抗癌劑的實例包括(但不限於)(i)烷基化劑/胺甲醯基化劑，諸如環磷醯胺(Cyclophosphamid，Endoxan)、異環磷醯胺(Ifosfamid，Holoxan)、塞替派(Thiotepa，Thiotepa Lederle)、美法侖(Melphalan，Alkeran)或氯乙基亞硝基尿素(BCNU)；(ii)鉑衍生物，如順鉑(cis-platin，Platinex® BMS)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、撒塔鉑(satraplatin)或卡鉑(carboplatin，Cabroplat® BMS)；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，諸如長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)或長春瑞賓(vinorelbine))；紫杉烷(taxane)，諸如紫杉醇(Paclitaxel，Taxol®)、多烯紫杉醇(Docetaxel，Taxotere®)及其類似物以及其新穎調配物及接合物；埃坡黴素(epothilone)，諸如埃坡黴素B(Patupilone®)、氮雜埃坡黴素(Azaepothilone，Ixabepilone®)或沙戈匹隆(sagopilone，亦已知為ZK-EPO)，完全合成之埃坡黴素B類似物；(iv)拓撲異構酶抑制劑，諸如蒽環黴素(anthracycline)(以阿黴素(Doxorubicin)/Adriblastin®來例示)；表鬼臼脂素(epipodophyllotoxine)(以依託泊苷(Etoposide)/Etopophos®來例示)及喜樹鹼(camptothecin)及喜樹鹼類似物(以伊立替康(Irinotecan)/Camptosar®或拓撲替康(Topotecan)/Hycamtin®來例示)；(v)嘧啶拮抗劑，諸如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、卡培他濱(Capecitabine，Xeloda®)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine/Cytarabin，Alexan®)及吉西他濱(Gemcitabine，Gemzar®)；(vi)嘌呤拮抗劑，諸如6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，Puri-Nethol®)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)或氟達拉賓(fludarabine，Fludara®)；及最後(vii)葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate，Farmitrexat®)或培美曲唑(premetrexed，Alimta®)。
用於實驗或標準癌症療法中之靶點特異性抗癌藥物類之實例包括(但不限於)(i)激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(Imatinib，Glivec®)、ZD-1839/吉非替尼(Gefitinib， Iressa®)、Bay43-9006(索拉非尼(Sorafenib)，Nexavar®)、SU11248/舒尼替尼(Sunitinib，Sutent®)或OSI-774/爾洛替尼(Erlotinib，Tarceva®)、達沙替尼(Dasatinib，Sprycel®)、拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb®)或亦見以下：凡塔藍尼(Vatalanib)、範得它尼(Vandetanib，Zactima®)及帕佐帕尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶體抑制劑，諸如PS-341/硼替佐米(Bortezomib，Velcade®)；(iii)熱休克蛋白90抑制劑，如17-烯丙基胺基格爾德黴素(geldanamycin)(17-AAG)；(iv)血管靶向劑(VAT)，如康博肽斯汀(combretastatin)A4磷酸酯或奥瑞布林(Ombrabulin，亦已知為AVE8062或AC7700)；及抗血管生成藥物，如VEGF抗體，諸如貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin®)；或KDR酪胺酸激酶抑制劑，諸如PTK787/ZK222584(凡塔藍尼)或範得它尼(Zactima®)或帕佐帕尼；(v)單株抗體，諸如曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin®)或利妥昔單抗(Rituximab，美羅華(MabThera)/Rituxan®)或阿來組單抗(Alemtuzumab，Campath®)或托西莫單抗(Tositumomab，Bexxar®)或C225/西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux®)或Avastin(見上文)或盤尼圖單抗(Panitumumab)以及單株抗體之突變體及接合物，例如吉妥單抗(Gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg®)或替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan，Zevalin®)及抗體片段；(vi)寡核苷酸基治療劑，如G-3139/奧利默森(Oblimersen，Genasense®)；(viii)鐘樣受體/TLR 9促效劑，如Promune®，TLR 7促效劑，如咪喹莫特(Imiquimod，Aldara®)或依沙妥濱(Isatoribine)及其類似物或TLR 7/8促效劑，如利斯喹莫(Resiquimod)以及作為TLR 7/8促效劑之免疫刺激性RNA；(viii)蛋白酶抑制劑；(ix)激素治療劑，諸如抗雌激素(例如 他莫昔芬(Tamoxifen)或雷諾昔酚(Raloxifen))；抗雄激素(例如氟他胺(Flutamide)或康士得(Casodex))；LHRH類似物(例如亮丙立德(Luprolide)、戈舍瑞林(Goserelin)或曲普瑞林(Triptorelin))及芳香酶抑制劑。
其他可用於組合療法中之已知靶點特異性抗癌劑包括博萊黴素(bleomycin)；類視色素，諸如全反式視黃酸(ATRA)；DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如2-去氧胞苷衍生物地西他濱(Decitabine，Docagen®)及5-氮雜胞苷；阿拉諾新(alanosine)；細胞激素，諸如介白素-2；干擾素，諸如干擾素α2及干擾素γ；死亡受體促效劑，諸如腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，亦已知為TRAIL)、DR4/5促效劑抗體、Fas配位體(亦已知為FasL)及TNF-R促效劑(例如TRAIL受體促效劑，如邁普特單抗(mapatumumab)或利紮突單抗(lexatumumab))及最後不同於根據本發明之化合物的組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，諸如辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，亦已知為SAHA)、貝林諾特(Belinostat，亦已知為PXD101)、恩替諾特(Entinostat，亦已知為MS275)、莫塞提諾特(Mocetinostat，亦已知為MGCD0103)、縮肽/羅米得辛(Romidepsin，亦已知為縮肽Depsipeptide或FK228)、帕比諾特(Panobinostat，亦已知為NVP-LBH589)、達新諾特(Dacinostat，亦已知為NVP-LAQ824)、丙戊酸(VPA)及丁酸酯。
作為在本文所述之協同療法中用於與根據本發明之化合物組合之例示性抗癌劑，可提及以下藥物中之任一者，但不限於其：5 FU、放線菌素D(actinomycin D)、阿巴瑞克(ABARELIX)、阿昔單抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿達帕林(ADAPALENE)、阿來組單抗、六甲密胺(ALTRETAMINE)、胺魯米特(AMINOGLUTETHIMIDE)、胺普立糖(AMIPRILOSE)、胺柔比星(AMRUBICIN)、安美達錠(ANASTROZOLE)、安西他濱(ANCITABINE)、青蒿素(ARTEMISININ)、硫唑嘌呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔單抗(BASILIXIMAB)、苯達莫司汀(BENDAMUSTINE)、貝伐單抗、托西莫單抗(BEXXAR)、比卡魯胺(BICALUTAMIDE)、傳來黴素、硼替佐米、溴尿苷(BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、卡普熱新(CAMPATH)、卡培他濱(CAPECITABINE)、卡鉑、卡波醌(CARBOQUONE)、卡莫司汀(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥(CHLORAMBUCIL)、氮芥(CHLORMETHINE)、順鉑(CISPLATIN)、克拉屈濱(CLADRIBINE)、氯米芬(CLOMIFENE)、環磷醯胺、達卡巴嗪(DACARBAZINE)、達利珠單抗(DACLIZUMAB)、放線菌素(DACTINOMYCIN)、達沙替尼、柔紅黴素(DAUNORUBICIN)、地西他濱(DECITABINE)、地洛瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生(DEXRAZOXANE)、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷(DOXIFLURIDINE)、阿黴素、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新(EDELFOSINE)、依氟鳥胺酸(EFLORNITHINE)、乙嘧替氟(EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、環硫雄醇(EPITIOSTANOL)、七鉑(EPTAPLATIN)、艾比特思(ERBITUX)、爾洛替尼、雌莫司汀(ESTRAMUSTINE)、依託泊苷、依西美坦(EXEMESTANE)、法倔唑(FADROZOLE)、非那雄胺(FINASTERIDE)、氮尿苷(FLOXURIDINE)、氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟達拉濱、氟尿嘧啶(FLUOROURACIL)、氟他胺(FLUTAMIDE)、福美坦(FORMESTANE)、膦甲酸(FOSCARNET)、磷雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟維司群(FULVESTRANT)、吉非替尼、根納三思(GENASENSE)、吉西他賓、格列衛(GLIVEC)、戈舍瑞林、胍立莫司(GUSPERIMUS)、赫賽汀(HERCEPTIN)、伊達比星(IDARUBICIN)、碘苷(IDOXURIDINE)、異環磷醯胺(IFOSFAMIDE)、伊馬替尼、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、英利昔單抗(INFLIXIMAB)、伊立替康(IRINOTECAN)、新型埃坡黴素類似物(IXABEPILONE)、蘭瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼(LAPATINIB)、雷曲唑(LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛鉑(LOBAPLATIN)、洛莫司汀(LOMUSTINE)、亮丙立德、美法侖、巰嘌呤、甲胺蝶呤、美妥替哌(METUREDEPA)、米帕(MIBOPLATIN)、米非司酮(MIFEPRISTONE)、米替福新(MILTEFOSINE)、米立司亭(MIRIMOSTIM)、米托胍腙(MITOGUAZONE)、二溴衛矛醇(MITOLACTOL)、絲裂黴素(MITOMYCIN)、米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立賓(MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、麥羅塔(MYLOTARG)、那托司亭(NARTOGRASTIM)、那帕珠單抗(NEBAZUMAB)、奈達鉑(NEDAPLATIN)、尼魯胺(NILUTAMIDE)、尼莫司汀(NIMUSTINE)、奧曲肽(OCTREOTIDE)、奧美昔芬(ORMELOXIFENE)、奧沙利鉑、紫杉醇、帕利珠單抗(PALIVIZUMAB)、盤尼圖單抗、埃坡黴素(PATUPILONE)、帕佐帕尼(PAZOPANIB)、培門冬酶(PEGASPARGASE)、乙二醇化非格司亭(PEGFILGRASTIM)、培美曲唑(PEMETREXED)、噴曲肽(PENTETREOTIDE)、噴司他丁(PENTOSTATIN)、培磷醯胺(PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡(PIPOSULFAN)、比柔比星(PIRARUBICIN)、普卡黴素(PLICAMYCIN)、潑尼莫司汀(PREDNIMUSTINE)、丙卡巴肼(PROCARBAZINE)、丙帕鍺(PROPAGERMANIUM)、丙螺氯銨(PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷諾昔酚、雷替曲賽(RALTITREXED)、雷諾莫司汀(RANIMUSTINE)、雷培內思(RANPIRNASE)、拉布立酶(RASBURICASE)、雷佐生(RAZOXANE)、利妥昔單抗、利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、羅莫肽(ROMURTIDE)、魯伯斯塔(RUBOXISTAURIN)、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、撒塔鉑、西羅莫司(SIROLIMUS)、索布佐生(SOBUZOXANE)、索拉非尼(SORAFENIB)、螺莫司汀(SPIROMUSTINE)、鏈佐星(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼、他莫昔芬、他索那明(TASONERMIN)、替加氟(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺(TEMOZOLOMIDE)、替尼泊苷(TENIPOSIDE)、睾內酯(TESTOLACTONE)、塞替派、胸腺法新(THYMALFASIN)、硫米嘌呤(TIAMIPRINE)、拓撲替康(TOPOTECAN)、托瑞米芬(TOREMIFENE)、TRAIL、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(TREOSULFAN)、三亞胺醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙(TRIMETREXATE)、曲普瑞林(TRIPTORELIN)、曲磷胺(TROFOSFAMIDE)、烏瑞替派(UREDEPA)、伐柔比星(VALRUBICIN)、凡塔藍尼、範得它尼、維替泊芬(VERTEPORFIN)、長春花鹼、長春新鹼、長春花鹼醯胺(VINDESINE)、長春瑞賓、伏氯唑(VOROZOLE)及澤娃靈(ZEVALIN)。
本文上文所述作為根據本發明之化合物的組合搭配物之抗癌劑意欲包括其醫藥上可接受之衍生物，諸如醫藥上可接受之鹽。
熟習此項技術者根據其該類型之專業知識已知共同投與之其他治療藥劑的總日劑量以及投藥形式。該總日劑量可在大範圍內變化。
在本發明之實踐中，且視細節、特徵或上述其使用目的而定，根據本發明之化合物可與一或多種標準治療劑、尤其此項技術中已知的化學治療劑及/或靶點特異性抗癌劑(諸如上文所提及之彼等藥劑中的任一者)在組合療法中(例如作為組合單位劑型、作為獨立單位劑型或鄰接離散單位劑型，作為固定或非固定組合、作為部件之套組或作為混雜物)單獨、按序、同時、共同或按時間交錯投與。
因此，本發明之另一態樣為包含第一活性成份(其為根據本發明之化合物)、第二活性成份(其為此項技術中已知的標準治療劑，尤其此項技術中已知的化學治療界或靶點特異性抗癌劑，諸如上述彼等藥劑中之一者)及視情況醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑之組合或醫藥組合物，其用於以任何次序按序、單獨、同時或按時間交錯於治療中以(例如)治療、預防或改善對HDAC抑制劑治療回應之患者疾病，諸如所提及之疾病、病症或病，尤其癌症。
在本文中，本發明進一步係關於包含第一活性成份(其為至少一種根據本發明之化合物)及第二活性成份(其為至少一種此項技術中已知的標準治療劑，例如此項技術中已知的抗癌劑，諸如上述彼等藥劑中之一或多者)的組合，其單獨、按序、同時、共同或按時間交錯用於治療中，諸如用於本文所述彼等疾病中之任一者的治療中。
根據本發明之術語"組合"可呈現為固定組合、非固定組合或部件之套組。
"固定組合"經定義為其中該第一活性成份與該第二活性成份一起存在於一單位劑量或單一實體中的組合。"固定組合"之一實例為其中該第一活性成份與該第二活性成份存在於用於同時投藥之混雜物(諸如調配物)中的醫藥組合。"固定組合"之另一實例為其中該第一活性成份與該第二活性成份存在於一個單位中而未經混雜之醫藥組合。
"部件之套組"經定義為其中該第一活性成份與該第二活性成份存在於一個以上單元中之組合。"部件之套組"之一實例為其中該第一活性成份與該第二活性成份獨立存在之組合。部件之套組的組份可單獨、按序、同時、共同或按時間交錯投與。
根據本發明之組合或部件之套組之第一及第二活性成份可提供為獨立調配物(亦即彼此獨立)，隨後將其彙集在一起以用於同時、按序、獨立或按時間交錯用於組合療法中；或作為作為組合包裝之獨立組份包裝或存在於一起以用於同時、共同、按序、單獨或按時間交錯用於組合療法中。
根據本發明之組合或部件之套組的第一及第二活性成份之醫藥調配物的類型可類似，亦即兩種成份均調配於單獨的錠劑或膠囊中；或可不同，亦即適於不同投藥形式，諸如一活性成份經調配成錠劑或膠囊，且另一活性成份經調配以用於(例如)靜脈內投藥。
根據本發明之組合、組合物或套組的第一及第二活性成份之量可一起包含治療有效量，其用於治療、預防或改善對組蛋白脫乙醯基酶之抑制回應或敏感之疾病，尤其本文所提及之彼等疾病中之一者，例如良性或惡性瘤形成，尤其癌症，如本文所提及之彼等癌症疾病中的任一者。
本發明之另一態樣為一組合，其包含非固定形式之一或多種根據本發明的N－磺醯基吡咯衍生物或其鹽及一或多種此項技術中已知的標準治療劑，尤其此項技術中已知的化學治療劑或靶點特異性抗癌劑，諸如彼等上文所述者，該組合用於以任何次序按序、單獨、同時或按時間交錯用於治療中以(例如)治療、預防或改善對HDAC抑制劑治療回應之患者疾病，諸如本文所提及之疾病、病症或病，尤其癌症。視情況該組合包含其於治療中用法之說明。
本發明之另一態樣為組合製劑，諸如部件之套組，其包含第一活性成份(其為根據本發明之化合物)及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之製劑；第二活性成份(其為此項技術中已知的治療劑，尤其抗癌劑，諸如上述彼等藥劑中之一者)及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之製劑；及視情況用於同時、按序、單獨或按時間交錯用於治療中以(例如)治療良性及惡性瘤形成或不同於對組蛋白脫乙醯基酶之抑制回應或敏感之細胞瘤形成的疾病之說明書。
本發明之另一態樣為部件之套組，其包含第一活性成份之劑量單位，該第一活性成份為上文所提及之磺醯基吡咯衍生物或其鹽；第二活性成份之劑量單位，該第二活性成份為此項技術中已知的標準治療劑、尤其抗癌劑，諸如上文所提及彼等藥劑中之一者；及視情況用於同時、按序、單獨用於治療中以(例如)治療對組蛋白脫乙醯基酶之抑制回應或敏感之病症(諸如良性或惡性瘤形成，例如癌症)之說明書。
本發明之另一態樣為醫藥產品，其包含一或多種根據本發明之化合物或一或多種包含該化合物之醫藥組合物；及一或多種此項技術中已知的治療劑、尤其此項技術中已知的抗癌劑或一或多種包含該治療劑(諸如上文所提及之彼等治療劑)之醫藥組合物以用於同時、按序或單獨用於治療中以(例如)治療如上文所述疾病、尤其癌症。視情況此醫藥產品包含於該治療中之使用說明書。
就此而言，本發明進一步係關於根據本發明具有組蛋白脫乙醯基酶抑制活性之組合、組合物、調配物、製劑或套組。
本發明之另一態樣為呈整體劑型形式之醫藥組合物，其在混雜物中包含第一活性成份，其為根據本發明之N磺醯基吡咯衍生物或其鹽；第二活性成份，其為此項技術中已知的標準治療劑，尤其此項技術中已知的化學治療劑或靶點特異性抗癌劑，諸如上文所提及彼等藥劑中的一者；及視情況之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含第一活性成份，其為至少一種根據本發明之化合物；及第二活性成份，其為至少一種此項技術中已知的抗癌劑，諸如上文所提及之彼等藥劑中之一或多種；及視情況之醫藥上可接受之載劑或稀釋劑，其用於單獨、按序、同時、共同或按時間交錯用於治療中，諸如用於治療對組蛋白脫乙醯基酶之抑制回應或敏感之疾病、尤其(高)增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導回應之病症，諸如本文所提及之彼等疾病中的任一者，如良性或惡性瘤形成、尤其癌症、尤其上文所描述彼等癌症疾病中之任一者。
本發明進一步係關於一種組合產品，其包含：a)以醫藥上可接受之載劑或稀釋劑調配之至少一種根據本發明之化合物；及b)以醫藥上可接受之載劑或稀釋劑調配之至少一種此項技術中已知的抗癌劑，諸如本文上文所提及之彼等藥劑中之一或多者。
本發明進一步係關於部件之套組，其包含第一活性成份(其為根據本發明之化合物)及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之製劑；第二活性成份(其為此項技術中已知的抗癌劑，諸如上述彼等藥劑中之一者)及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之製劑；以用於同時、共同、按序、單獨或按時間交錯用於治療中。視情況該套組包含其用於治療中以(例如)治療對組蛋白脫乙醯基酶之抑制回應或敏感之疾病(諸如細胞瘤形成或不同於如上文所指示之細胞瘤形成之疾病，尤其癌症，諸如上文所描述彼等癌症疾病中之任一者)的說明書。
本發明進一步係關於組合製劑，其包含至少一種根據本發明之化合物及至少一種此項技術中已知的抗癌劑，以用於同時、共同、按序或單獨投藥。
在此方面，本發明進一步係關於根據本發明具有組蛋白脫乙醯基酶抑制活性之組合、組合物、調配物、製劑或套組。
亦在此方面，本發明進一步係關於根據本發明具有抗(高)增生及/或細胞凋亡誘導活性之組合、組合物、調配物、製劑或套組。
此外，本發明進一步係關於根據本發明之組合物、組合、調配物、製劑或套組在製造諸如商業包裝之醫藥產品或藥劑中之用途，該醫藥產品或藥劑係用於治療、預防或改善對抑制組蛋白脫乙醯基酶回應或敏感之疾病，尤其本文所提及之彼等疾病，諸如良性或惡性瘤形成，尤其癌症。
本發明進一步係關於一種商業包裝，其包含一或多種本發明之化合物連同用於同時、按序或單獨與一或多種化學治療劑及/或靶點特異性抗癌劑(諸如本文所提及之彼等藥劑中的任一者)一起使用之說明書。
本發明進一步係關於一種商業包裝，其大體上由作為單獨活性成份之本發明之化合物的一或多種連同用於同時、按序或單獨與一或多種化學療法及/或靶點特異抗癌劑(諸如本文所提及之彼等藥劑中的任一者)使用之說明書一起組成。
本發明進一步係關於一種商業包裝，其包含一或多種化學治療劑及/或靶點特異性抗癌劑(諸如本文所提及之彼等藥劑中的任一者)連同用於同時、按序或單獨與根據本發明之一或多種化合物一起使用之說明書。
此外，本發明之又一態樣為用於在患者中在組合療法中治療對組蛋白脫乙醯基酶之抑制回應或敏感之疾病及/或病症(例如(高)增生性疾病及/或回應細胞凋亡之誘導之病症，例如癌症)的方法，其包含向需要其之該患者投與藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之上述醫藥組合、組合物、調配物、製劑或套組。
本發明之另一態樣係用於在需要此治療之患者中協同治療性治療對抑制組蛋白脫乙醯基酶回應或敏感之疾病(諸如上文所提及之彼等疾病，尤其癌症)的方法，其包含向該患者單獨、按序、同時、共同投與固定或非固定藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之根據本發明之化合物中的一或多種及藥理學上活性且治療上有效且可耐受量之一或多種此項技術中已知的治療劑，尤其抗癌劑，諸如彼等上文提及之藥劑。
此外，本發明係關於用於治療、預防或改善患者中之(高)增生性疾病及/或對誘導細胞凋亡回應之病症(諸如良性或惡性瘤形成，例如癌症，尤其本文中所提及彼等癌症疾病中的任一者)之方法，其包含向需要其之該患者單獨、同時、共同、按序或按時間交錯投與一定量之第一活性化合物(其為根據本發明之化合物)及一定量之至少一種第二活性化合物(該至少一種第二活性化合物為標準治療劑)、尤其至少一種此項技術中已知的抗癌劑，諸如本文所提及之彼等化學治療劑及靶點特異性抗癌劑中之一或多種，其中該第一活性化合物及該第二活性化合物之量產生治療效應。
此外，本發明係關於用於治療、預防或改善患者中之(高)增生性疾病及/或對誘導細胞凋亡回應之病症(諸如良性或惡性瘤形成，例如癌症，尤其本文中所提及彼等癌症疾病中之任一者)之方法，其包含投與根據本發明之組合。
上文所提及之醫藥組合物、組合、製劑、調配物、套組、產品或包裝亦可包括一種以上根據本發明之化合物及/或一種以上此項技術中已知的標準治療劑，尤其所述抗癌劑。
此外，根據本發明之化合物可用於癌症之術前或術後治療。
此外，根據本發明之化合物可尤其在使癌症患者對標準放射療法致敏中與放射療法組合使用。
根據本發明之化合物、根據本發明之組合及醫藥組合物的投藥可以此項技術中可用之任何通常已接受之投藥模式進行。適當投藥模式之說明性實例包括靜脈內、經口、經鼻、非經腸、局部、經皮及直腸遞送。經口及靜脈內遞送較佳。
對於治療皮膚病，根據本發明之化合物尤其以適於局部塗覆之彼等醫藥組合物形式投與。對於製造醫藥組合物，本發明之化合物(＝活性化合物)較佳與適當醫藥助劑相混合，且進一步加工以得到適當醫藥調配物。適當醫藥調配物為(例如)粉劑、乳液、懸浮液、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、乳霜、糊狀物、凝膠或溶液。
根據本發明之醫藥組合物係藉由本身已知之方法來製備。根據本發明之化合物(活性化合物)的劑量以常用於組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之數量級進行。因此用於治療皮膚病之局部塗覆形式(諸如軟膏)含有濃度為(例如)0.1－99%之活性化合物。在全身性治療之情形下常用(p.o.)劑量可介於每天0.03與60 mg/kg之間，(i.v.)可介於0.03與60 mg/kg/h之間。在另一實施例中，在全身性治療之情形下常用劑量(p.o.)介於每天0.3與30 mg/kg之間，(i.v.)介於0.3與30 mg/kg/h之間。
最佳給藥方式及治療持續時間，尤其最佳劑量及每種情況下所需之活性化合物的投藥方式之選擇可由熟習此項技術者根據其專業知識來確定。
生物研究
自HeLa細胞核分離HDAC活性 根據最初藉由Dignam等人(Nucl.Acids Res.11，第1475頁，1983)所描述之方法自HeLa核提取物分離HDAC活性。簡言之，將自HeLa細胞(CIL SA,Seneffe,Belgium)分離之核再懸浮於緩衝液C(20 mM Hepes pH 7.9，25% v：v甘油，0.42 M NaCl，1.5 mM MgCl2 ，0.2 mM EDTA，0.5 mM PefaBloc及0.5 mM DTT)中，且在冰上攪拌30 min。離心後，在4℃以緩衝液D(40 mM Tris HCl pH 7.4，100 mM KCl，0.2 mM EDTA，0.5 mM DTT及25% v：v甘油)將清液層透析5 h。透析及離心後，以等分試樣將清液層儲存於－80℃且用於西方墨點法分析以及如下所述之酶檢定。
分離rHDAC1 在Hek293細胞中穩定表現與flag抗原決定基融合之人類HDAC1。在具有補充物及2%胎牛血清之DMEM中大量培養後，溶解細胞且如所述(Sigma Art.No.A－2220)以M2瓊脂糖親和層析法純化flag－HDAC1。藉由西方墨點法分析純化之溶離份且如下文所述分析純化溶離份之酶活性。
螢光HDAC活性檢定： 如Wegener等人(Chem.& Biol.10,61－68,2003)所述進行HDAC酶活性檢定。簡言之，將40 μl 1：100稀釋度(＝0.4 μl)之HeLa核提取物(類型I及II HDAC之混合物)、29 μl酶緩衝液(15 mM Tris HCl pH 8.1，0.25 mM EDTA，250 mM NaCl,10% v：v甘油)及1 μl測試化合物添加至96孔微量滴定盤之孔中，且藉由添加30 μl受質(Ac－NH－GGK(Ac)－AMC；終濃度為25 μM且終體積為100 μl)起始反應。在30℃下培育90 min後，藉由添加25 μl停止溶液(50 mM Tris HCl pH 8，100 mM NaCl，0.5 mg/ml胰蛋白酶及2 μM TSA)終止反應。在室溫下再培育40 min後，使用Wallac Victor 1420多標記計數儀(Ex 355 nm，Em 460 nm)量測螢光以定量由胰蛋白酶裂解脫乙醯基肽所產生之AMC(7－胺基－4－甲基香豆素)。為計算IC5 0 值，將無測試化合物(1% DMSO，陰性對照)之孔中的螢光設定為100%酶活性且將具有2 μM TSA(陽性對照)之孔中的螢光設定為0%酶活性。自濃度－效應曲線藉助於非線性回歸測定該化合物對於HDAC抑制活性之相應IC5 0 值。
由IC5 0 值表示之所選定的根據本發明之化合物之HDAC抑制活性展示於下表1中，其中化合物之編號對應於實例的編號。
以略微修改之方案以自HEK293細胞溶胞物分離之重組flag－HDAC1蛋白進行HDAC1酶檢定。在30℃將約14奈克/孔flag－HDAC1與6 μM Ac－NH－GGK(Ac)－AMC受質一起培育3 h。如對於作為HDAC酶活性來源之HeLa細胞核提取物所描述進行反應之終止及所有其他步驟。
藉由實例3、4、5、7、8至11、24、25、27及28抑制在Hek293細胞中表現之重組人類HDAC1，其中IC5 0 0.95 nM。
細胞組蛋白H3高乙醯化檢定： 為評估組蛋白脫乙醯基酶抑制劑在活體外之細胞功效，在黑色淨底96孔板中進行檢定，且將該檢定優化以用於Cellomics"陣列掃描II"平臺上以定量計算組蛋白乙醯化。該方案使用在固定細胞上與人類組蛋白H3之乙醯化離胺酸23或乙醯化離胺酸9＋14特異性結合之多株兔抗體，以及用於對比染色之經Alexa Fluor 488標記之山羊抗兔－1gG(自Braunger等人之AACR annual conference 2003，摘要4556改進)。
在第一天將於200 μl含有10%胎牛血清之Dulbecco改良依格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM)中的每孔5×103 個HeLa子宮頸癌細胞(ATCC CCL－2)接種到Packard可視板中且在標準細胞培養條件下培育24 h。在第二天，添加1 μl測試化合物(200×終濃度)且再繼續培育24 h。在第三天，棄去培養基且在室溫下藉由添加100 μl固定緩衝液(於磷酸緩衝鹽水/PBS中之3.7% v：v甲醛)將所附細胞固定15 min。棄去固定緩衝液且以阻斷溶液(於PBS中之1% BSA，0,3% Tween 20)洗滌一次後，在室溫下藉由添加100微升/孔滲透緩衝液(30.8 mM NaCl，0.54 mM Na2 HPO4 ，0.31 mM KH2 PO4 ，0.1% v：v Triton X－100)將細胞在室溫下滲透15 min。棄去滲透緩衝液且以100微升/孔阻斷溶液在室溫下洗滌2次後，添加於阻斷溶液中之第一抗體(抗K23組蛋白H3抗體，Cell Signaling第9674號或抗K9＋14組蛋白H3抗體，Calbiochem第382158號)(50微升/孔)。在室溫下培育1 h後，在室溫下以100微升/孔阻斷溶液將孔洗滌2次，隨後添加於阻斷溶液中之第二抗體(山羊－抗－兔Alexa Fluor 488；MoBiTec第A－11008號)(50微升/孔)。室溫下再培育1 h後，在室溫下以100微升/孔阻斷溶液將孔洗滌2次。最後，添加100微升/孔PBS，且在Cellomics"陣列掃描II"平臺上進行影像分析。對於EC5 0 測定，測定展示核螢光之陽性細胞的百分比且自濃度效應曲線藉助於非線性回歸進行EC5 0 計算。為校準，包括陽性(參考HDAC抑制劑，如SAHA或NVP LBH－589)及陰性對照。
由所選定的根據本發明之化合物的EC5 0 值表示之組蛋白高乙醯化細胞功效展示於下表2中，其中化合物之編號對應於實例之編號。
細胞之細胞毒性檢定
使用以下細胞株評估如本文所述之組蛋白脫乙醯基酶抑制化合物之抗增生活性：HeLa及HeLa－KB(子宮頸癌)、H460(非小細胞肺癌)、A549(非小細胞肺癌)、MCF7(乳癌)、MCF10A(正常，非致瘤乳上皮)、MDA－MB468(乳癌)、MDA－MB435(乳癌)、MDA－MB231(乳癌)、SKBR－3(乳癌)、SKOV－3(卵巢癌)、A－2780(卵巢癌)、RKO(結腸癌)、HCT－15(結腸癌)、HCT－116(結腸癌)、PC3(前列腺癌)、BPH1(良性前列腺增生)、AsPC1(胰腺癌)、Cal27(舌癌)、A－431(女陰癌)、Hec1A(子宮內膜癌)、Saos－2(骨肉瘤)、U87MG(成膠質細胞瘤)、WM266－4(黑素瘤)、K562(慢性骨髓癌)、EOL1(急性嗜曙紅粒細胞增多骨髓白血病)、CCRF－CEM及CCRF－CEM VCR1000(敏感及抗長春新鹼之急性淋巴母細胞白血病)。為定量細胞增殖/活細胞，應用Alamar蘭(刃天青)細胞生活力檢定(O'Brien等人Eur J Bioche m267,5421－5426,2000)。在此檢定中，刃天青由與有生活力、增殖之細胞相關之細胞脫氫酶活性還原為螢光試鹵靈。將該等實例於二甲基亞碸(DMSO)中溶解為20 mM溶液，且隨後以半對數步驟稀釋。以每孔200 μl之體積以各別之密度將細胞株接種於96孔平底板中。接種24小時後，向96孔板之每一孔中添加1 μl每一化合物稀釋液。每一化合物稀釋液重複測試四次。將含有未處理對照細胞之孔用200 μl含有0.5% v：v DMSO之DMEM培養基填充。接著在37℃在含有5%二氧化碳之濕化氣氛中將細胞與該等物質一起培育72小時。為測定細胞之生活力，添加20 μl刃天青溶液(Sigma；90 mg/l)。在37℃培育4小時後，在544 nm之消光及590 nm之發射下量測螢光。為計算細胞生活力，將來自未處理細胞之發射值設定為100%生活力且聯繫未處理細胞之值設定所處理細胞之發射率。生活力表示為值%。細胞毒性活性之化合物的相應IC5 0 值自濃度－效應曲線藉助於非線性回歸來測定。對於組合實驗，組合可變濃度的各別抗癌劑紫杉酚、多烯紫杉醇、5－Fu、伊立替康(Irinotecan)、阿黴素、卡鉑、順鉑、吉西他濱、馬磷醯胺(Mafosfamide)及Trail測試IC5 0 濃度(如自Alamar藍檢定所測定)附近之實例3、9、10及24。在此等組合實驗中所用實例之濃度如下：0.4 μM(實例3)、2.5 μM(實例9)、2.3 μM(實例10)及0.25 μM(實例24)。A549非小細胞肺癌、MDA－MB468乳癌及HCT－166結腸直腸癌細胞株在添加化學治療劑或Trail之前以該等實例預處理4小時，且進一步培育總計72小時。自濃度－效應曲線測定此等組合之IC5 0 值且與僅以抗癌劑處理之細胞的IC5 0 值相比較。
為測定細胞週期依賴性細胞毒性，應用RKO exop21細胞系統(Schmidt等人，Oncogene19 ：2423－2429,2000)。簡言之，將具有或不具有p21w a f 1 表現之RKO細胞(經誘導2×104 細胞/孔；未經誘導6×103 細胞/孔)用該等實例處理72 h，且如上所述定量代謝活性。p21w a f 1 之表現經以Pronasterone A處理而得以誘導，使得RKO細胞在細胞分裂週期之G1及G2期增殖完全停滯。
由所選定之根據本發明之化合物之IC5 0 值表現的抗增生/細胞毒性功效展示於下表3中，其中化合物之編號對應於實例之編號。
藉由使用廣泛選擇之非惡性細胞株及完全轉型之惡性癌症細胞株來評估實例3、9、10及24之抗增生活性。實例3之平均IC5 0 值為0.85 μM，實例9之平均IC5 0 值為3.7 μM，實例10之平均IC5 0 值為4.6 μM且實例24之平均IC5 0 值為0.57 μM。
使用乳癌模型MDA－MB468、結腸直腸癌模型HCT116及非小細胞肺癌模型A549將實例3、9、10及24在其IC5 0 濃度附近與選自由以下各物組成之群的抗癌劑組合：確定之化學治療劑及靶點特異性抗癌劑，諸如在一實施例中與抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑組合，諸如紫杉烷，如紫杉醇及多烯紫杉醇；在另一實施例中，與嘧啶拮抗劑組合，諸如5－FU及吉西他濱；在另一實施例中，與拓撲異構酶1或2抑制劑組合，諸如喜樹鹼或喜樹鹼類似物(如伊立替康)或蒽環黴素(如阿黴素)；在另一實施例中，與烷基化劑/胺甲醯化劑組合，諸如馬磷醯胺；在另一實施例中，與鉑衍生物組合，諸如卡鉑及順鉑；或在另一實施例中與死亡受體促效劑組合，如死亡受體DR4/5配位體Trail。對於上文所提及之所有化學治療劑，應注意到附加效應(組合對化學治療劑之IC5 0 無顯著影響)，而在A549細胞株模型中與Trail極可能存在協同作用。
藉由使用如上所述具有條件性p21w a f l 表現之增生及停滯之RKO結腸癌細胞，展示實例3、9、10及24之增殖依賴性作用模式(參見表4)。如本文所描述之實例涵蓋休眠、非增生以及增生之腫瘤細胞。
乳癌細胞分化檢定
為定量MDA－MB468乳癌細胞分化(由Munster等人，Canc.Res.61(23)，第8492頁，2001所描述)，將1×E6細胞接種到10 cm細胞培養盤中，且在培養24 h後，以HDI再處理24 h。最後藉由胰蛋白酶處理收集細胞，以PBS洗滌2次，且再懸浮於1 ml染色溶液(於PBS中5 μg/ml尼羅紅)中。在室溫下培育至少5 min後，藉由流式細胞儀在FACS Calibur裝置(Ex 488 nm，Em為530 nm/FL－1且>630 nm/FL－3)上分析細胞。自各自之直方圖計算在650 nm(磷脂)以及530nm＋650nm(磷脂及中性脂質)具有螢光之細胞的百分比。對於微觀分析，在2孔室載片上培養MDA－MB468細胞，以測試化合物處理24小時，以1.5體積%戊二醛/PBS固定，且最後以染色溶液處理。以PBS洗滌後，藉由螢光顯微法分析細胞。
以實例3、9、10及24在各自之IC5 0 及2×IC5 0 濃度(如在細胞毒性檢定中所測定)下將MDA－MB468細胞處理24 h，隨後藉由尼羅紅染色及流式細胞儀分析磷脂/中性脂質含量。具有中性及磷脂之分化細胞以及僅具有磷脂之未分化細胞的百分比概述於表5中。
細胞凋亡誘導
使用細胞死亡偵測ELISA(Art.第1774425號，Roche Biochemicals,Mannheim,Germany)量測細胞凋亡誘導。將A549 NSCLC細胞以3×10 E3細胞/孔之密度以200微升/孔之總體積接種到96孔平底板中。接種24小時後，將1 μl於DMEM中之每一化合物稀釋液以200 μl總體積添加至每一孔中。將每一化合物稀釋液至少重複測試三次。以200 μl含有0.5體積%DMSO之DMEM填充含有未處理對照細胞之孔。在37℃於含有5%二氧化碳之濕化氣氛中將孔與測試化合物一起培育48小時。作為細胞凋亡誘導之陽性對照，以50 μM順鉑(Gry Pharmaceuticals,Kirchzarten,Germany)處理細胞。接著移除培養基且將細胞於200 μl溶解緩衝液中溶解。如製造商所述離心後，如方案中所描述處理10 μl細胞溶胞物。如下計算細胞凋亡程度：將自以50 μM順鉑處理之細胞的溶胞物所獲得的在405 nm處之吸光度設定為100 cpu(順鉑單位)，而在405 nm處為0.0之吸光度設定為0.0 cpu。將細胞凋亡程度表示為與用自以50 μM順鉑處理之細胞所獲得的溶胞物所達到的100 cpu之值相關的cpu。
根據根發明之化合物的代表性細胞凋亡誘導功效值(以cpu值表示)見於下表6，其中化合物之編號對應於實例之編號。

Claims (44)

  1. 一種化合物與酸或與鹼所形成之鹽，其中該化合物係選自：(E)-3-[1-(聯苯-4-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-胺基)-甲基)-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺及(E)-N-羥基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；其中該酸係選自由以下各物組成之群：氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、順丁烯二酸、月桂酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸、恩波酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、3-羥基-2-萘甲酸、己二酸、L-抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、辛酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、半乳糖二酸、2,5-二羥苯甲酸、D-葡糖庚酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、2-側氧基-戊二酸、馬尿酸、乳酸、丙二酸、扁桃酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、棕櫚酸、焦麩胺酸、氫碘酸、環拉酸(cyclamic acid)、硫氰酸、2,2-二氯 乙酸、甘油磷酸、1-羥基-2-萘甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、乙醇酸、油酸、戊二酸、桂皮酸、己酸、異丁酸、丙酸、癸酸、十一烯酸及乳清酸；或者其中與鹼所形成的鹽係選自由以下各物組成之群：鈉鹽、鈲鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鉀鹽、鐵鹽、銨鹽及三乙基銨鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該蘋果酸係(-)-L-蘋果酸或(+)-D-蘋果酸。
  3. 如請求項1之化合物，其中該酒石酸係(+)-L-酒石酸或(-)-D-酒石酸或內消旋酒石酸。
  4. 如請求項1之化合物，其中該乳酸係D-乳酸或L-乳酸。
  5. 如請求項1之化合物，其中該扁桃酸係(+)-扁桃酸或(-)-扁桃酸。
  6. 如請求項1之化合物，其中該焦麩胺酸係L-焦麩胺酸。
  7. 如請求項1之化合物，其為(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的鹽：磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、硬脂酸、月桂酸、甲烷磺酸、L-抗壞血酸、L-天冬胺酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乳酸、丙二酸、環拉酸、水楊酸、己酸、戊二酸、棕櫚酸、甲苯磺酸、苯磺酸及萘-2-磺酸，或者 與選自由以下各物組成之群之鹼的鹽：鈉鹽、鈲鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽及三乙基銨鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中該乳酸係D-乳酸或L-乳酸。
  9. 如請求項1之化合物，其為(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的酸加成鹽：磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、甲苯磺酸及甲烷磺酸。
  10. 如請求項1之化合物，其為(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的酸加成鹽：苯磺酸、乙烷磺酸、麩胺酸、丙二酸、萘-2-磺酸、水楊酸、己酸、戊二酸及棕櫚酸。
  11. 如請求項1之化合物，其為(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的酸加成鹽：磷酸、順丁烯二酸、草酸、丙二酸及甲烷磺酸。
  12. 如請求項1之化合物，其為(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的酸加成鹽：甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸、萘-2-磺酸及棕櫚酸。
  13. 如請求項1之化合物，其為(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺與甲烷磺酸之酸加成鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其為(E)-N-羥基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺與選自由以下各物組成之群之任何酸的酸加成鹽：甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸及萘-2-磺酸。
  15. 一種如請求項1至14中任一項之化合物用於製備用於治療良性或惡性瘤形成之藥物的用途。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物連同常用醫藥稀釋劑、賦形劑及/或載劑。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之化合物用於製造用於治療、預防或改善良性或惡性瘤形成之醫藥組合物的用途。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之化合物用於製造用於治療、預防或改善良性或惡性行為之高增生疾病及/或回應細胞凋亡誘導之病症的醫藥組合物的用途。
  19. 如請求項18之用途，其中該疾病為良性或惡性瘤形成。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之化合物用於製造用於治療對組蛋白脫乙醯基酶活性之抑制回應或敏感之疾病的醫藥組合物的用途。
  21. 一種組合，其包含：第一活性成份，其為至少一種如請求項1至14中任一項之化合物；及第二活性成份，其為至少一種選自由以下各物組成之群的抗癌劑：化學治療抗癌劑及靶點特異性抗癌劑；其係單獨、按序、同時、共同或按時間交錯用於治療。
  22. 如請求項21之組合，其中用於治療係用於良性或惡性瘤形成之治療。
  23. 一種作為如請求項1至14中任一項之化合物的第一活性化合物與至少一種第二活性化合物組合用於製造用於治療、預防或改善高增生疾病及/或回應細胞凋亡誘導之病症的醫藥組合物的用途，其中該第二活性化合物為選自由以下各物組成之群的抗癌劑：化學治療抗癌劑及靶點特異性抗癌劑，其中該第一活性化合物及該第二活性化合物之量產生治療作用。
  24. 如請求項23之用途，其中該疾病為良性或惡性瘤形成。
  25. 如請求項21之組合，其中該等化學治療抗癌劑係選自(i)烷基化/胺甲醯基化劑；(ii)鉑衍生物；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑；(iv)拓撲異構酶抑制劑；(v)嘧啶拮抗劑；(vi)嘌呤拮抗劑；及(vii)葉酸拮抗劑。
  26. 如請求項25之組合，其中該等化學治療抗癌劑係選自長春花生物鹼、紫杉烷(taxane)、埃坡黴素(epothilone)、蒽環黴素(anthracycline)、表鬼臼脂素(epipodophyllotoxine)、喜樹鹼(camptothecin)或喜樹鹼類似物。
  27. 如請求項25之組合，其中該等化學治療抗癌劑係選自環磷醯胺(Cyclophosphamid)、異環磷醯胺(ifosfamid)、塞替派(Thiotepa)、美法侖(Melphalan)、氯乙基亞硝基尿素、順鉑(cis-platin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、撒塔鉑(satraplatin)、卡鉑(carboplatin)、長春新鹼(vincristine)、 長春花鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)及其類似物以及調配物及接合物、埃坡黴素B、氮雜埃坡黴素(Azaepothilone)、沙戈匹隆(sagopilone，亦已知為ZK-EPO)、阿黴素(Doxorubicin)、依託泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓撲替康(Topotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他濱(Capecitabine)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine/Cytarabin)、吉西他濱(Gemcitabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、氟達拉賓(fludarabine)、甲胺喋呤(methotrexate)或培美曲唑(pemetrexed)。
  28. 如請求項21或25之組合，其中該等靶點特異性抗癌劑係選自(i)激酶抑制劑；(ii)蛋白酶體抑制劑；(iii)組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；(iv)熱休克蛋白90抑制劑；(v)血管靶向劑(VAT)；(vi)單株抗體以及單株抗體之突變體及接合物及抗體片段；(vii)寡核苷酸基治療劑；(viii)鐘樣(Toll-like)受體/TLR 9促效劑；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)激素治療劑；博萊黴素(bleomycin)；類視色素；DNA甲基轉移酶抑制劑；細胞激素；干擾素；或死亡受體促效劑。
  29. 如請求項28之組合，其中該死亡受體促效劑係選自Fas配位體(亦已知為FasL)促效劑或TNF-R促效劑。
  30. 如請求項28之組合，其中該等靶點特異性抗癌劑係選自伊馬替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib，亦已知為ZD- 1839)、索拉非尼(Sorafenib，亦已知為BAY43-9006)、舒尼替尼(Sunitinib，亦已知為SU11248)、爾洛替尼(Erlotinib，亦已知為OSI-774)、達沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡塔藍尼(Vatalanib)、範得它尼(Vandetanib)、帕佐帕尼(Pazopanib)、硼替佐米(Bortezomib，亦已知為PS-341)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，亦已知為SAHA)、貝林諾特(Belinostat，亦已知為PXD101)、恩替諾特(Entinostat，亦已知為MS275)、莫塞提諾特(Mocetinostat，亦已知為MGCD0103)、羅米得辛(Romidepsin，亦已知為縮肽Depsipeptide或FK228)、帕比諾特(Panobinostat，亦已知為NVP-LBH589)、達新諾特(Dacinostat，亦已知為NVP-LAQ824、丙戊酸(Valproic acid，亦已知為VPA)及丁酸酯、17-烯丙基胺基格爾德黴素(geldanamycin)(17-AAG)、康博肽斯汀(combretastatin)A4磷酸酯、奥瑞布林(Ombrabulin，亦已知為AVE8062或AC7700)、貝伐單抗(Bevacizumab)、凡塔藍尼(Vatalanib，亦已知為PTK787或ZK222584)、範得它尼、帕佐帕尼、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、阿來組單抗(Alemtuzumab)、托西莫單抗(Tositumomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、盤尼圖單抗(Panitumumab)、吉妥單抗(Gemtuzumab ozogamicin)、伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、奧利默森(Oblimersen，亦已知為G-3139)、咪 喹莫特(Imiquimod)及其類似物、依沙妥濱(Isatoribine)及其類似物、利斯喹莫(Resiquimod)、作為TLR 7/8促效劑之免疫刺激性RNA、他莫昔芬(Tamoxifen)、雷諾昔酚(Raloxifen)、氟他胺(Flutamide)、康士得(Casodex)、亮丙立德(Luprolide)、戈舍瑞林(Goserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、全反式視黃酸(ATRA)、地西他濱(Decitabine)、5-氮雜胞苷、阿拉諾新(alanosine)、介白素-2、干擾素-α2、干擾素-γ、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，亦已知為TRAIL)或死亡受體DR4/5促效劑抗體。
  31. 如請求項30之組合，其中該腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，亦已知為TRAIL)係邁普特單抗(mapatumumab)或利紮突單抗(lexatumumab)。
  32. 如請求項21或25之組合，其中該等靶點特異性抗癌劑係選自死亡受體促效劑。
  33. 如請求項32之組合，其中該死亡受體促效劑係選自Fas配位體促效劑或TNF-R促效劑。
  34. 如請求項23之用途，其中該等化學治療抗癌劑係選自(i)烷基化/胺甲醯基化劑；(ii)鉑衍生物；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑；(iv)拓撲異構酶抑制劑；(v)嘧啶拮抗劑；(vi)嘌呤拮抗劑；及(vii)葉酸拮抗劑。
  35. 如請求項34之用途，其中該等化學治療抗癌劑係選自長春花生物鹼、紫杉烷(taxane)、埃坡黴素(epothilone)、蒽環 黴素(anthracycline)、表鬼臼脂素(epipodophyllotoxine)、喜樹鹼(camptothecin)或喜樹鹼類似物。
  36. 如請求項34之用途，其中該等化學治療抗癌劑係選自環磷醯胺(Cyclophosphamid)、異環磷醯胺(ifosfamid)、塞替派(Thiotepa)、美法侖(Melphalan)、氯乙基亞硝基尿素、順鉑(cis-platin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、撒塔鉑(satraplatin)、卡鉑(carboplatin)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)及其類似物以及調配物及接合物、埃坡黴素B、氮雜埃坡黴素(Azaepothilone)、沙戈匹隆(sagopilone，亦已知為ZK-EPO)、阿黴素(Doxorubicin)、依託泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓撲替康(Topotecan)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他濱(Capecitabine)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine/Cytarabin)、吉西他濱(Gemcitabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、氟達拉賓(fludarabine)、甲胺喋呤(methotrexate)或培美曲唑(pemetrexed)。
  37. 如請求項23之用途，其中該等靶點特異性抗癌劑係選自(i)激酶抑制劑；(ii)蛋白酶體抑制劑；(iii)組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；(iv)熱休克蛋白90抑制劑；(v)血管靶向劑(VAT)；(vi)單株抗體以及單株抗體之突變體及接合物及抗體片段；(vii)寡核苷酸基治療劑；(viii)鐘樣受體/TLR 9促效劑；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)激素治療劑；博萊黴素 (bleomycin)；類視色素；DNA甲基轉移酶抑制劑；細胞激素；干擾素；或死亡受體促效劑。
  38. 如請求項37之用途，其中該死亡受體促效劑係選自Fas配位體(亦已知為FasL)促效劑或TNF-R促效劑。
  39. 如請求項37之用途，其中該等靶點特異性抗癌劑係選自伊馬替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib，亦已知為ZD-1839)、索拉非尼(Sorafenib，亦已知為BAY43-9006)、舒尼替尼(Sunitinib，亦已知為SU11248)、爾洛替尼(Erlotinib，亦已知為OSI-774)、達沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡塔藍尼(Vatalanib)、範得它尼(Vandetanib)、帕佐帕尼(Pazopanib)、硼替佐米(Bortezomib，亦已知為PS-341)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，亦已知為SAHA)、貝林諾特(Belinostat，亦已知為PXD101)、恩替諾特(Entinostat，亦已知為MS275)、莫塞提諾特(Mocetinostat，亦已知為MGCD0103)、羅米得辛(Romidepsin，亦已知為縮肽Depsipeptide或FK228)、帕比諾特(Panobinostat，亦已知為NVP-LBH589)、達新諾特(Dacinostat，亦已知為NVP-LAQ824、丙戊酸(Valproic acid，亦已知為VPA)及丁酸酯、17-烯丙基胺基格爾德黴素(geldanamycin)(17-AAG)、康博肽斯汀(combretastatin)A4磷酸酯、奥瑞布林(Ombrabulin，亦已知為AVE8062或AC7700)、貝伐單抗(Bevacizumab)、凡塔藍尼(Vatalanib，亦已知為PTK787或ZK222584)、範得 它尼、帕佐帕尼、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、阿來組單抗(Alemtuzumab)、托西莫單抗(Tositumomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、盤尼圖單抗(Panitumumab)、吉妥單抗(Gemtuzumab ozogamicin)、伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、奧利默森(Oblimersen，亦已知為G-3139)、咪喹莫特(Imiquimod)及其類似物、依沙妥濱(Isatoribine)及其類似物、利斯喹莫(Resiquimod)、作為TLR 7/8促效劑之免疫刺激性RNA、他莫昔芬(Tamoxifen)、雷諾昔酚(Raloxifen)、氟他胺(Flutamide)、康士得(Casodex)、亮丙立德(Luprolide)、戈舍瑞林(Goserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、全反式視黃酸(ATRA)、地西他濱(Decitabine)、5-氮雜胞苷、阿拉諾新(alanosine)、介白素-2、干擾素-α2、干擾素-γ、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，亦已知為TRAIL)、或死亡受體DR4/5促效劑抗體。
  40. 如請求項39之用途，其中該腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，亦已知為TRAIL)係邁普特單抗(mapatumumab)或利紮突單抗(lexatumumab)。
  41. 如請求項23之用途，其中該等靶點特異性抗癌劑係選自死亡受體促效劑。
  42. 如請求項41之用途，其中該死亡受體促效劑係選自Fas配位體(亦已知為FasL)促效劑或TNF-R促效劑。
  43. 如請求項17、19及24中任一項之用途，其中該惡性瘤形成係癌症，且該癌症係選自由以下各疾病組成之群：乳房、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、結腸、內分泌腺、食道、子宮內膜、生殖細胞、頭及頸、腎臟、肝、肺、喉及咽下部、間皮瘤、肉瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰門之癌症；遺傳性癌症、視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)；白血病、淋巴瘤、非霍奇金病(non-Hodgkins disease)、慢性及急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、霍奇金病(Hodgkins disease)、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、不明原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
  44. 如請求項22之組合，其中該惡性瘤形成係癌症，且該癌症係選自由以下各疾病組成之群：乳房、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、結腸、內分泌腺、食道、子宮內膜、生殖細胞、頭及頸、腎臟、肝、肺、喉及咽下部、間皮瘤、肉瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰門之癌症；遺傳性癌症、視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏腫瘤；白血病、淋巴瘤、非霍奇金病、慢性及急性骨髓白血 病、急性淋巴母細胞白血病、霍奇金病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、不明原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
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