KR101256846B1 - Ｈｄａｃ의 억제제로서의 신규한 설포닐피롤 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 효과적인 HDAC 억제제인 특정 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 명세서에서 명시된 의미를 가짐) 및 이의 염에 관한 것이다.

Description

ＨＤＡＣ의 억제제로서의 신규한 설포닐피롤{NOVEL SULPHONYLPYRROLES AS INHIBITORS OF HDAC'S}
본 발명은 약학 산업에서 약학 조성물의 제조용으로 사용되는 신규한 N-설포닐피롤 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학 산업에서 약학 조성물의 제조용으로 사용되는 상기 N-설포닐피롤 유도체의 특정 염에 관한 것이다.
세포 내 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본적인 원리는 히스톤 단백질, 즉 팔량체인 히스톤 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 전사 후 변경에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서의, 그리고 인산화에 의한 세린 잔기에서의 이러한 복합체의 N-말단 변경은 소위 '히스톤 코드'라고 불리우는 부분을 구성한다(문헌[Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000]). 간단한 모델에서, 양으로 하전된 리신 잔기의 아세틸화로 인해, 이제 전사 인자의 진입에 대해 접근이 가능해진 음으로 하전된 DNA에 대한 친화도가 감소한다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제(HAT) 및 히스톤 탈아세틸 효소(HDAC)가 촉매화한다. HDAC는 염색질을 전사에 대해 불활성인 침묵(silent) 구조체로 변경시키는 전사 억제 복합체와 관련이 있다(문헌[Marks et al. Nature Cancer Rev 1,194-202, 2001]). 반대편은 전사 활성화제 복합체와 관련된 HAT와 관련이 있다. 3가지 다른 부류의 HDAC, 즉 트리코스타틴 A(TSA)에 의한 억제에 대해 민감하고 세포핵에 주로 위치되어 있는 Mr이 42-55 kDa인 I형(HDAC 1-3, 8), Mr이 120-130 kDa이고 TSA 민감성을 갖는 Ⅱ형(HDAC 4-7, 9, 10), 및 NAD+ 의존성 및 TSA 무감성이 매우 특징적인 Ⅲ형(Sir2 동족체)이 지금까지 개시되어 있다(문헌[Ruijter et al. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293, 2003]). Mr이 39 kDa인 HDAC 11을 최근에 클로닝하였으며, 이는 I형 및 Ⅱ 패밀리 멤버에 대해 동족성을 나타냈다(문헌[Gao et al. J Biol Chem 277, 25748-25755, 2002]). HAT 및 HDAC는 세포 내에 전사 인자 및 플랫폼 단백질과 함께 대형 복합체로 존재한다(문헌[Fischle et al. Mol Cell 9, 45-47, 2002]). 놀랍게도, 모든 유전자 중 약 2%만이 히스톤 아세틸화에 의해 조절되었다(문헌[von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996]). 다발 골수종 세포에서 SAHA를 이용한 새로운 연구는 이러한 전사 변화가 예컨대 세포 아폽토시스 또는 증식의 조절에 있어 중요한 구별되는 기능적 유전자 부류로 그룹화할 수 있음을 증명하였다(문헌[Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sci 101, pp540, 2004]). 히스톤 단백질과 상이한 기질이 존재한다. HDAC에 대해 이는 p53 및 TFII E/또는 샤페론 유사 Hsp90과 같은 전사 인자를 포함한다(문헌[Johnstone & Licht, Cancer Cell 4, 13-18, 2003]). 따라서, HDAC에 대한 정확한 명칭은 리신에 특이적인 단백질 탈아세틸 효소일 것이다. 이러한 발견의 결과로서, HDAC의 억제제는 일반적으로 단백질 아세틸화를 조절함으로써 염색질 구조 및 유전자 전사 뿐 아니라, 단백질 기능 및 안정성에도 영향을 미친다. 단백질 아세틸화에 있어서 HDAC의 이러한 기능은 또한 HDI를 이용한 치료에 의해 유전자가 즉시 억제되는 것을 이해하는 데에 중요할 수 있다(문헌[von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996]). 이러한 측면에서, 발암성 형질 전환, 세포 아폽토시스 조절 및 악성 세포 성장에 관련되는 단백질은 특히 중요하다.
다른 공개물은 암 전이에 있어서 히스톤 아세틸화의 중요성에 초점을 맞추고 있다(문헌[Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Cancer Rev 1, 194-202, 2001]에서 재검토). 이들 질병은
(i) 암의 질병 소질인 루빈스타인-테이비 증후군과 관련되어 있는 HAT cAMP 반응 요소 결합 단백질(CBP)의 돌연변이(문헌[Murata et al. Hum Mol Genet 10, 1071-1076, 2001]),
(ii) PML-레티노산 수용체 α 융합 유전자에 의한 급성 전골수구성 백혈병(APL)에서 전사 인자에 의한 HDAC1 활성의 이상 동원(aberrant recruitment)(문헌[He et al. Nat genet 18, 126-135, 1998]),
(iii) 비호지킨 림프종에서 과다 발현된 BCL6 단백질에 의한 HDAC 활성의 이상 동원(문헌[Dhordain et al. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651, 1998]), 및 마지막으로
(iv) 급성 골수성 백혈병에서 AML-ETO 융합 단백질에 의한 HDAC 활성의 이상 동원(문헌[AML M2 아형; Wang et al. Proc Natl Acad Sci USA 95, 10860-10865, 1998]). 이 AML 아형에서, HDAC1 활성의 동원은 보통 유전자 침묵, 분화 방해 및 발암성 형질 전환을 초래한다.
(v) 마우스에서의 HDAC1 유전자 녹아웃은 HDAC1이 시클린 의존성 키나아제 억제제 p21waf1 및 p27kip1의 억제에 의한 배아 줄기 세포 증식에서 중요한 기능을 나타냄을 증명하였다(문헌[Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002]). p21waf1은 다수의 암 세포계에서 HDI에 의해 유도되기 때문에, HDAC1은 암 세포 증식에서도 중대한 요소일 수 있다. HeLa 세포에서 유전자 녹다운 실험에 기초한 초기 siRNA가 이 가설을 지지한다(문헌[Glaser et al. 310, 529-536, 2003]).
(vi) HDAC2는 문헌[Zhu et al. Cancer Cell 5, 455-463, 2004]에 의해 최근 보고된 바와 같이 기능적 선종성 결장 폴립증(APC) 단백질의 손실로 인해 wnt/β-카테닌/TCF 신호화 경로의 구성적 활성화시 결장 암종에서 과잉 발현한다.
분자 수준에서, 트리코스타틴 A(TSA)와 같은 다양한 HDAC 억제제를 이용한 공개된 데이터의 플레이토라(pleithora)는, 다수의 암 관련 유전자가 상향 또는 하향 조절되고 있다고 발표하였다. 이는 상향 조절되는 p21waf1, 시클린 E, 형질 전환 성장 인자 β(TGFβ), p53 또는 본 히펠-린도우(VHL) 종양 억제자 유전자를 포함하는 반면, Bcl-XL, bcl2, 저산소증 유도성 인자(HIF) 1α, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 시클린 A/D는 HDAC 억제에 의해 하향 조절된다(문헌[Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001]에서 재검토). HDAC 억제제는 세포 주 기 내 G1 및 G2/M에서 세포를 정지시키고, 예컨대 뎁시펩티드에 대해 증명된 바와 같이 S상 세포를 제거한다(문헌[Sandor et al. British J Cancer 83, 817-825, 2000]). HDAC 억제성 화합물은 p53 및 카스파아제3/8 의존성 세포 아폽토시스를 유도하며, 항종양 활성이 크다. 항혈관형성 활성은 또한 VEGF 및 HIF1α의 하향 조절과 관련될 수도 있다고 개시되어 있다. 요약하면, HDAC 억제는 상이한 분자 수준에서 종양 세포에 영향을 미치며, 다수의 세포 단백질이 표적이 된다.
흥미롭게도, HDAC 억제제가 세포 분화를 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이 약리적 활성은 이의 항암 활성에도 원인이 있을 것이다. 예컨대, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)이 유방암 세포계의 분화를 유도함이 최근 밝혀졌으며, 우유 지방구막 단백질(MFMG), 우유 지방구 단백질 및 지질의 재합성을 예로 들 수 있다(문헌[Munster et al. Cancer Res. 61, 8492, 2001]).
HDAC 억제제와 화학 요법제 뿐 아니라 표적 특이적인 암 약물과의 상승 작용에 대한 추론이 증가하고 있다. 예컨대, 키나아제/cdk 억제제 플라보피리돌과 SAHA(문헌[Alemenara et al. Leukemia 16, 1331-1343, 2002]), CML 세포에서 bcr-abl 키나아제 억제제 글리벡과 LAQ-824(문헌[Nimmanapalli et al. Cancer Res. 63, 5126-5135, 2003]), 에토포시드(VP16), 시스플라틴 및 독소루비신과 SAHA 및 트리코스타틴 A(TSA)(문헌[Kim et al. Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003]) 및 hsp90 억제제 17-알릴-아미노-디메톡시-겔다나마이신과 LBH589(문헌[17-AAG; George et al. Blood online, Oct.28, 2004])에 대한 상승 작용이 밝혀졌다. HDAC 억제가 항호르몬 요법에 대해 유방 및 전립선 종양을 재민감화시키는 효능을 갖는 유방 및 전립 선 암 세포 내 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체의 재발현을 초래함도 밝혀졌다(문헌[Yang et al. Cancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et al. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000]).
다양한 화학 물질 부류로부터의 HDAC 억제제가 문헌에 기재되어 있으며, 4개의 부류, 즉 (i) 히드록삼산 유사체, (ii) 벤즈아미드 유사체, (iii) 환형 펩티드/펩톨리드 및 (iv) 지방산 유사체가 가장 중요하다. 공지된 HDAC 억제제에 대한 포괄적 개요가 최근 공개되었다(문헌[Miller et al. J Med Chem 46, 5097-5116, 2003]). 이러한 히스톤 탈아세틸 효소 억제제의 특이성에 대해 공개된 데이터는 매우 한정되어 있다. 일반적으로, 대부분의 히드록사메이트계 HDI는 I형 및 Ⅱ HDAC 효소에 대해 특이적이지 않다. 예컨대, TSA는 IC50 값이 약 20 nM인 HDAC 1, 3, 4, 6 및 10을 억제하는 반면, HDAC8은 IC50 값이 0.49 μM인 것으로 억제된다(문헌[Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451]). 그러나 Ⅱ형 효소 HDAC 6에 대해 선택적인 실험적 HDI 투바신과 같이 예외도 있다(문헌[Haggarty et al. Proc natl Acad Sci USA 100, 4389-4394, 2003]). 또한, 벤즈아미드 HDI의 I형 선택성에 대한 데이터가 밝혀지고 있다. MS-275는 IC50이 각각 0.51 μM 및 1.7 μM인 I형 HDAC 1 및 3을 억제하였다. 대조적으로, Ⅱ형 HDAC 4, 6, 8 및 10은 IC50 값이 각각 > 100 μM, > 100 μM, 82.5 μM 및 94.7 μM인 것으로 억제되었다(문헌[Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451]). 아직까지 HDAC I형 또는 Ⅱ형 효소 또는 정의된 단일 동질 효소에 대한 특이성이 치료 효능 및 지 수에서 우수한지 여부는 명확하지 않다.
HADC 억제제, 즉 SAHA(머크 인코포레이티드), 발프로산, FK228/뎁시펩티드(글루크에스테르 파마슈티컬즈/NCl), MS275(벌렉스-쉐링), NVP LBH-589(노바티스), PXD-101(토포타겟/쿠라겐), MGCD0103(메틸진 인코포레이티드) 및 피발로일옥시메틸부티레이트/피바넥스(티탄 파마슈티컬즈)를 이용한 암의 임상 연구는 진행 중이다. 말초 T-세포 림프종을 갖는 환자에서 FK228/뎁시펩티드와의 부분 및 완전 반응(문헌[Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868, 2001]) 및 SAHA에 의한 대형 B 세포 림프종의 확산(문헌[Kelly et al. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005])으로 인해 최근 관심이 집중된 이들 연구는 임상 효능의 제1 증거를 밝혔다.
최근의 공개물은 암 이외의 질병에서 HDAC 억제제를 의학적으로 사용 가능함을 또한 밝혀냈다. 이러한 질병은 전신 홍반 루프스(문헌[Mishra et al. J Clin Invest 111, 539-552, 2003; Reilly et al. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004]), 류마티스 관절염(문헌[Chung et al. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. Arthritis & Rheumatology 50, 3365-3376, 2004]), 염증성 질환(문헌[Leoni et al. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002]) 및 헌팅톤병과 같은 신경변성 질환(문헌[Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003])을 포함한다.
암 화학 요법은, 증식을 제어하지 않고 유사 분열 중인 세포의 비율이 높은 암 세포를 우선적으로 사멸시킨다는 개념을 기본으로 하여 확립되었다. 표준적인 암 화학 요법 약물은 기본적인 세포 과정 및 분자, 즉 RNA/DNA(알킬화제 및 카르바 밀화제, 백금 유사체 및 국소 이성화효소 억제제), 대사(이러한 부류의 약물을 항대사 물질로 칭함) 뿐 아니라 유사 분열 방추 기구(튜불린 억제제를 안정화 및 탈안정화시킴)를 표적화하여 프로그래밍된 세포사('세포 아폽토시스')의 유도시 암세포를 최종적으로 사멸시킨다. 히스톤 탈아세틸 효소(HDI)의 억제제는 분화 및 세포 아폽토시스 유도 활성을 이용한 항암 약물의 새로운 부류를 구성한다. 히스톤 탈아세틸 효소를 표적화함으로써, HDI는 히스톤(단백질) 아세틸화 및 염색질 구조에 영향을 미치면서, 종양 억제 유전자의 재활성화 및 종양 유전자의 억제를 예로 들 수 있는 복잡한 전사 재프로그래밍을 유도한다. 코어 히스톤 단백질 중 N-말단 리신 잔기의 아세틸화에 영향을 미치는 것 이외에, 열 충격 단백질 90(Hsp90) 또는 p53 종양 억제 단백질과 같은 암 세포 생물학에 있어서 중요한 비히스톤 표적이 존재한다. 이는 염증성 질환, 류미티스 관절염 및 신경 변성에 대한 모델에서 효능이 입증되었기 때문에, HDI의 의학적 용도는 암 치료에만 한정되지 않는다.
벤조일 또는 아세틸 치환된 피롤릴 프로펜아미드가 공개 문헌에서 HDAC 억제제로서 개시되어 있는 반면, 아실기의 연결 부분은 피롤 골격의 2 또는 3 번 위치에 존재한다(문헌[Mai et.al. Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1098-1109; 또는 Ragno et al. Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1351-1359]). 추가의 피롤릴 치환된 히드록삼산 유도체가 US4960787에서 리폭시게나아제 억제제로서 개시되어 있거나, US6432999에서 시클로옥시게나아제 억제제로서 개시되어 있거나, EP570594에서 세포 성장 억제제로서 개시되어 있다.
HDAC 억제제로 알려진 다양한 화합물이 문헌[WO 01/38322; WO 03/024448; US 2005/0234033; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 5, 820-830; 및 Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487-499]에 개시되어 있다.
N-설포닐피롤 유도체가 국제 출원 WO 2005/087724 및 PCT/EP2006/066189에 HDAC 억제제로서 기술되어 있고, 이의 개시는 본 발명에서 참조 인용된다. 신규하고 잘 허용되며 더욱 효과적인 HDAC의 억제제가 여전히 당업계에 필요하다.
하기 보다 상세히 설명되는 N-설포닐피롤 유도체는 종래 기술의 화합물과는 매우 다르며, 히스톤 탈아세틸 효소의 효과적인 억제제이고, 놀랍고도 특히 이로운 특성을 가진다는 것이 현재 발견되었다.
상기를 기준으로 추가하여, 상기 N-설포닐피롤 유도체의 특정 염은 놀랍고도 특히 이로운 특성을 가진다는 것이 또한 발견되었다.
따라서, 제1 양태(양태 1)에서 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염에 관한 것이다:
Figure 112012076544441-pct00001
(I)
상기 식 중,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R3는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6는 -T1-Q1이며, 여기서
T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 Ar1, Aa1, Hh1 또는 Ah1이며, 여기서
Ar1은 페닐 또는 R61- 및/또는 R62-치환된 페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬 또는 Har1-1-4C-알킬이며, 여기서
Har1은 R6111 및/또는 R6112에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 또는 융합된 이중환 5∼10원 불포화 헤테로방향족 고리이며, 여기서
R6111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고,
R6112는 1-4C-알킬이며,
R612는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 히드록시-2-4C-알킬이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이며,
또는
T2는 1-4C-알킬렌, 또는 산소가 개재한 2-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬 또는 Har1-1-4C-알킬이며, 여기서
Har1은 R6111 및/또는 R6112에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 또는 융합된 이중환 5∼10원 불포화 헤테로방향족 고리이며, 여기서
R6111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고,
R6112는 1-4C-알킬이며,
R612는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 히드록시-2-4C-알킬이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노, 이미다졸로, 피롤로 또는 피라졸로이며,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 시아노, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 또는 1-4C-알킬설포닐아미노이고,
Aa1은 단일 결합을 통해 함께 결합된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
Hh1은 단일 결합을 통해 함께 결합되는, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고,
Ah1은 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴-아릴 라디칼 또는 아릴-헤테로아릴 라디칼이며(여기서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 결합됨),
R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
Cyc1은 화학식 (Ia)의 고리 시스템이며,
Figure 112012076544441-pct00002
(Ia)
상기 식 중,
A는 C(탄소)이고,
B는 C(탄소)이며,
R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
A 및 B를 포함하는 M은 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
Ar2는 벤젠 고리이며,
Har2는 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 불포화 헤테로방향족 고리이다.
제2 양태(양태 2)에서 본 발명은 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염에 관한 것이다:
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R3는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6는 -T1-Q1이며, 여기서
T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 Ar1, Aa1, Hh1 또는 Ah1이며, 여기서
Ar1은 페닐 또는 R61-및/또는 R62-치환된 페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합, 1-4C-알킬렌, 또는 산소가 개재한 2-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬 또는 Har1-1-4C-알킬이며, 여기서
Har1은 R6111 및/또는 R6112에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 또는 융합된 이중환 5∼10원 불포화 헤테로방향족 고리이며, 여기서
R6111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고,
R6112는 1-4C-알킬이며,
R612는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 히드록시-2-4C-알킬이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 시아노, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 1-4C-알킬설포닐아미노이고,
Aa1은 단일 결합을 통해 함께 결합된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
Hh1은 단일 결합을 통해 함께 결합되는, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고,
Ah1은 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴-아릴 라디칼 또는 아릴-헤테로아릴 라디칼이며(여기서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 결합됨),
R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
Cyc1은 화학식 (Ia)의 고리 시스템이며,
Figure 112012076544441-pct00003
(Ia)
상기 식 중,
A는 C(탄소)이고,
B는 C(탄소)이며,
R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
A 및 B를 포함하는 M은 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
Ar2는 벤젠 고리이며,
Har2는 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 불포화 헤테로방향족 고리이다.
제3 실시양태(양태 3)에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 특정 염에 관한 것이다. 양태 3의 특별한 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 및 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드로부터 선택되는 화합물의 특정 염을 제공하며, 이는 하기에서 더욱 자세하게 설명된다.
1-4C-알킬은 탄소 원자가 1∼4개인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필 및 바람직하게는 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
2-4C-알킬은 탄소 원자가 2∼4개인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필 및 바람직하게는 에틸 및 프로필 라디칼이 있다.
1-4C-알킬렌은 탄소 원자가 1∼4개인 분지쇄형 또는 특히 직쇄형의 알킬렌 라디칼이다. 언급될 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
산소가 개재한 2-4C-알킬렌은 산소 원자가 적합하게 개재하고 탄소가 1∼4개인 직쇄형 알킬렌 라디칼, 예컨대 [-CH2-CH2-O-CH2-CH2-] 라디칼을 의미한다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에, 탄소가 1∼4개인 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 특히 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타내며, 이는 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상기 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타내며, 이는 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이 있다.
히드록시-2-4C-알킬은 상기 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타내며, 이는 히드록시 라디칼에 의해 치환된다. 언급될 수 있는 예로는 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알킬은 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 의미하며, 페닐 라디칼에 의해 치환된다. 언급될 수 있는 예로는 벤질 및 페네틸 라디칼이 있다.
본 발명의 의미 내에 있는 할로겐으로는 브롬 또는 특히 염소 또는 불소가 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 함유하는 라디칼을 의미한다. 언급될 수 있는 예로는 아세틸 라디칼이 있다.
1-4C-알킬카르보닐아미노는 상기 1-4C-알킬카르보닐 라디칼 중 하나에 의해 치환되는 아미노 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 아세트아미도 라디칼[CH3C(O)-NH-]이 있다.
1-4C-알킬설포닐아미노는, 예를 들어, 프로필설포닐아미노[C3H7S(O)2NH-], 에틸설포닐아미노[C2H5S(O)2NH-] 및 메틸설포닐아미노[CH3S(O)2NH-] 라디칼이다.
Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 결합되는, 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이다.
Aa1으로는 비페닐 라디칼, 예컨대 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일 라디칼을 비한정적으로 들 수 있다.
Hh1은 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단일 결합을 통해 함께 결합되는, 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이다.
Hh1으로는 비티오페닐, 비피리딜, 피라졸릴-피리디닐(특히 피라졸-1-일-피리디닐), 이미다졸릴-피리디닐(특히 이미다졸-1-일-피리디닐) 또는 피리디닐-티오페닐 라디칼, 예를 들어 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일 라디칼을 비제한적으로 들 수 있다.
특히 구체적으로, 예시적 Hh1 라디칼로는 피리디닐-티오페닐, 예를 들어 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일을 들 수 있다.
Ah1은 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼 또는 아릴헤테로아릴 라디칼이다(여기서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 결합됨).
Ah1 라디칼은 상기 헤테로아릴 또는 상기 아릴 부분을 통해 모 분자 기에 결합될 수 있다.
상기 Ah1 라디칼의 특정 실시양태는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 예를 들어 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 의미한다.
Ah1으로는 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리딜 라디칼을 비한정적으로 들 수 있다.
대안적으로, Ah1은 푸라닐-페닐, 피라졸릴-페닐(예를 들어, 피라졸-1-일-페닐 또는 1H-피라졸-4-일-페닐), 이미다졸릴-페닐(예를 들어, 이미다졸-1-일-페닐) 또는 피리디닐-페닐 라디칼을 비한정적으로 들 수 있다.
특히 구체적으로, 예시적 Ah1 라디칼로는 3-(피라졸릴)-페닐, 4-(피라졸릴)-페닐, 4-(피리디닐)-페닐 또는 3-(피리디닐)-페닐을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 예시적 Ah1 라디칼로는 3-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(1H-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1H-피라졸-4-일)-페닐을 들 수 있다.
각각의 라디칼 Hh1 및 Ah1은 고리 탄소 원자를 통해 부분 T1으로 결합되는 것이 바람직하다는 것이 언급되게 된다.
Har1은 R6111 및/또는 R6112에 의해 임의로 치환되고, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 또는 융합 이중환 5∼10원 불포화 (헤테로방향족) 헤테로아릴 라디칼이다. 구체적으로, 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개, 특히 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합, 특히 벤조 융합 이중환 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼이 언급되게 된다. Har1의 예로는 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 및 특히 이의 안정한 벤조 융합 유도체, 예컨대, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 신놀리닐; 및 푸리닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐 또는 프테리디닐을 비한정적으로 들 수 있다.
특히 구체적으로, 예시적 Har1 라디칼로는 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 인돌릴, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일을 들 수 있다.
더욱 특히 구체적으로, 예시적 Har1 라디칼로는 인돌릴, 예컨대 인돌-2-일, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일을 들 수 있다.
더욱 특히 구체적으로, 예시적 Har1 라디칼로는 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일을 들 수 있다.
Har1의 추가 예로서, 상기 예시적 Har1 라디칼의 R6111- 및/또는 R6112-치환된 유도체가 언급될 수 있다.
Har1-1-4C-알킬은 상기 Har1 라디칼, 예컨대 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 또는 피롤릴 등 중 하나에 의해 치환된 상기 1-4C-알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필 중 하나, 또는 이의 치환된 유도체를 의미한다. 예로서 피리디닐메틸(예를 들어, 피리딘-3-일-메틸), 이미다졸릴메틸, 피롤릴메틸, 2-이미다졸릴에틸(예를 들어, 2-이미다졸-5-일-에틸), 2-피리디닐에틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필, 3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필, 2-인돌릴에틸(예를 들어, 2-인돌-2-일-에틸 또는 2-인돌-3-일-에틸), 인돌릴메틸(예를 들어, 인돌-2-일-메틸, 인돌-3-일-메틸 또는 인돌-5-일-메틸), 2-벤즈이미다졸릴에틸(예를 들어, 2-벤즈이미다졸-2-일에틸), 벤즈이미다졸릴메틸(예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일-메틸) 등을 비한정적으로 언급할 수 있다.
특히 구체적으로, 예시적 Har1-1-4C-알킬 라디칼로는 피리디닐메틸(예를 들어, 피리딘-3-일-메틸, 피리딘-4-일-메틸 또는 피리딘-4-일-메틸), 2-피리디닐에틸(예를 들어, 2-피리딘-3-일-에틸), 인돌릴메틸(예를 들어, 인돌-2-일-메틸, 인돌-3-일-메틸 또는 인돌-5-일-메틸) 또는 2-인돌릴에틸(예를 들어, 2-인돌릴-2-일-에틸 또는 2-인돌릴-3-일-에틸)을 들 수 있다.
더욱 특히 구체적으로, 예시적 Har1-1-4C-알킬 라디칼로는 피리딘-3-일-메틸, 피리딘-4-일-메틸, 2-피리딘-3-일-에틸, 인돌-2-일-메틸, 인돌-3-일-메틸, 인돌-5-일-메틸, 2-인돌릴-2-일-에틸 또는 2-인돌릴-3-일-에틸을 들 수 있다.
라디칼 Har1-1-4C-알킬과 관련하여, 부분 Har1은 고리 탄소 원자를 통해 1-4C-알킬 부분에 결합되는 것이 바람직하다는 것이 언급되게 된다.
Har1 부분이 벤젠 고리를 함유하는 융합 이중환 고리인 상기 Har1-1-4C-알킬 라디칼 중 한 실시양태는 Har1 부분이 바람직하게는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 고리의 탄소 고리 원자를 통해 1-4C-알킬 부분에 결합되는 상기 라디칼을 의미한다.
Har1 부분이 벤젠 고리를 함유하는 융합 이중환 고리인 상기 Har1-1-4C-알킬 라디칼의 또다른 실시양태는 Har1 부분이 바람직하게는 벤젠 고리의 탄소 고리 원자를 통해 1-4C-알킬 부분에 결합되는 상기 라디칼을 의미한다.
Har2는 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 또는 6원 불포화 헤테로방향족 고리를 의미한다. Har2로는 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진을 비한정적으로 들 수 있다.
특히 구체적으로, 예시적 Har2 라디칼은 피리딘일 수 있다.
Cyc1은 상기 부분 A를 통해 카르복사미드기의 질소 원자에 결합되는 화학식 (Ia)의 고리 시스템을 나타낸다. Cyc1으로는 R71 및/또는 R72에 의해 치환된 2-아미노페닐을 비한정적으로 들 수 있다.
단독으로의 또는 또다른 기의 부분으로서의 나프틸로는 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일을 들 수 있다.
본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 화합물의 2개의 구조적 부분이 '결합'의 의미를 갖는 치환체를 통해 결합된 후, 상기 2개의 부분이 단일 결합에 의해 또다른 부분에 직접 결합된다는 것이 이해되어야 한다.
일반적으로 달리 언급되지 않는 경우, 본 발명에서 언급되는 헤테로시클릭 기는 이의 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다.
본 발명에서 언급되는 헤테로시클릭기는, 달리 언급되지 않는 경우, 특히 이의 모든 가능한 위치 이성질체를 의미한다.
따라서, 예를 들어 단독으로의 또는 또다른 기의 부분으로서의 용어 피리딜 또는 피리디닐로는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 들 수 있다.
본 발명에서 언급되는 바와 같이 임의로 치환되는 치환체는, 달리 언급되지 않는 경우, 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
본 발명에서 언급되는 단독으로의 또는 또다른 기의 부분으로서의 카르보시클릭기는 이의 소정의 치환체 또는 모 분자 기에 의해, 달리 언급되지 않는 경우, 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
본 발명에서 언급되는 단독으로의 또는 또다른 기의 부분으로서의 상기 헤테로시클릭기는 이의 소정의 치환체 또는 모 분자 기에 의해, 달리 언급되지 않는 경우, 임의의 가능한 위치, 예컨대 임의의 치환가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에서 치환될 수 있다.
4차화 가능한 이미노-유형 고리 질소 원자(-N=)를 함유하는 고리는 상기 언급된 치환체 또는 모 분자 기에 의해 상기 이미노-유형 고리 질소 원자 상에서 4차화되지 않을 수 있다는 것이 바람직하다.
본 발명에서 언급되는 불충분한 원자가를 갖는 헤테로시클릭 고리의 임의의 헤테로원자는 상기 원자가를 만족시키는 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다.
임의의 치환체에서 임의의 변수가 1회 초과 발생하는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
치환에 따라서, 화학식 (I)의 화합물에 대한 적합한 염은 모든 산 부가 염 또는 모든 염기와의 염이다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약리학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기가 특히 언급될 수 있다. 한편, 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산에 의한 수불용성 및 특히 수용성 산 부가 염이 적합하며, 상기 산들은 단염기 또는 다염기 산이 관련되어 있는지에 따라, 및 동몰량의 비 또는 이와는 다른 비의 염이 바람직한지에 따라 염 제조에 사용된다.
상기 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 산으로서 하기 A 군에서 언급되는 것 중 임의의 것이 또한 언급될 수 있다.
A 군은 하기 산으로 구성된다:
브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 예컨대 (-)-L-말산 또는 (+)-D-말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 예컨대 (+)-L-타르타르산 또는 (-)-D-타르타르산 또는 메조-타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 3-히드록시-2-나프토산.
상기와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 추가 산으로서 하기 B 군에서 언급되는 것 중 임의의 것이 언급될 수 있다.
B 군은 하기 산으로 구성된다:
아디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프릴산(옥탄산), 도데실설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 2-옥소-글루타르산, 히푸르산, 락트산, 예컨대 D-락트산 또는 L-락트산, 말론산, 만델산, 예컨대 (+)-만델산 또는 (-)-만델산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 팔미트산, 피로글루탐산, 예컨대 L-피로글루탐산, 요오드화수소산, 시클람산, 티오시안산, 2,2-디클로로아세트산, 글리세로인산, 1-히드록시-2-나프토산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 글리콜산, 올레산, 글루타르산, 신남산, 카프론산, 이소부티르산, 프로피온산, 카프르산, 운데실렌산 및 오로트산.
한편, 치환에 따라서 염기와의 염이 또한 적합하다. 염기와의 염의 예로서 본 발명에서 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 언급되며, 상기 염기는 동몰량의 비 또는 이와는 다른 비로 염을 제조하는 데 사용된다.
상기와 관련하여, 염기와의 추가 염으로서 본 발명에서 철 또는 트리에틸암모늄 염이 언급될 수 있으며, 상기 염기는 동몰량의 비 또는 이와는 다른 비로 염을 제조하는 데 사용된다.
약학 용도에 부적합하나, 예를 들어 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단리, 정제 또는 제조에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
예를 들어, 공업 규모의 본 발명에 따른 화합물의 제조 중 가공 생성물로서 수득될 수 있는 약리학적으로 허용될 수 없는 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
전문가의 지식에 따라, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 염을, 결정형으로 단리시키는 경우, 용매의 양을 변화시키는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 범위 내에서 화학식 (I)의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 중 치환체 R61 및 R62는 페닐 고리가 T1에 결합되는 결합 위치에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합될 수 있으며, 메타, 또는 특히 파라 위치에서의 결합이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, Ar1은 R61에 의해 단일 치환된 페닐이며, 페닐 고리가 T1에 결합되는 결합 위치에 대해 메타 또는 파라 위치에서의 R61의 결합이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, Ar1은 R61에 의해 단일 치환된 페닐이며, 페닐 고리가 T1에 결합되는 결합 위치에 대해 파라 위치에서의 R61의 결합이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, Ar1은 R61에 의해 단일 치환된 페닐이며, 페닐 고리가 T1에 결합되는 결합 위치에 대해 메타 위치에서의 R61의 결합이 바람직하다.
더욱 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 1에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R3는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6는 -T1-Q1이며, 여기서
T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 Ar1, Aa1, Hh1 또는 Ah1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 또는 R61-치환된 페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬 또는 Har1-1-4C-알킬이며, 여기서
Har1은 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 불포화 헤테로방향족 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단일환 6원 불포화 헤테로방향족 고리, 또는 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 융합 이중환 9원 불포화 헤테로방향족 고리, 또는 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합 이중환 10원 불포화 헤테로방향족 고리이며,
R612는 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-2-4C-알킬이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
또는
T2는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬 또는 Har1-1-4C-알킬이며, 여기서
Har1은 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 단일환 5원 불포화 헤테로방향족 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단일환 6원 불포화 헤테로방향족 고리, 또는 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 융합 이중환 9원 불포화 헤테로방향족 고리, 또는 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합 이중환 10원 불포화 헤테로방향족 고리이며,
R612는 수소, 1-4C-알킬, 또는 히드록시-2-4C-알킬이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
Aa1은 비페닐 라디칼이고,
Hh1은 비피리딜, 피라졸릴-피리디닐, 이미다졸릴-피리디닐 또는 피리디닐-티오페닐 라디칼이며,
Ah1은 피리디닐-페닐, 피라졸릴-페닐 또는 이미다졸릴-페닐 라디칼이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
더욱 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 2에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R3는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6는 -T1-Q1이며, 여기서
T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 Ar1 또는 Aa1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 또는 R61-치환된 페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬 또는 Har1-1-4C-알킬이며, 여기서
Har1은 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 또는 피롤릴이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
Aa1은 비페닐 라디칼이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
특히 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 1에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1, Aa1, Hh1 또는 Ah1이며, 여기서
T1은 결합 또는 1-2C-알킬렌이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 또는 R61-치환된 페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 페닐-1-2C-알킬 또는 Har1-1-2C-알킬이며, 여기서
Har1은 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 또는 인돌릴이고,
R612는 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-2-3C-알킬이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
또는
T2는 1-2C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 페닐-1-2C-알킬 또는 Har1-1-2C-알킬이며, 여기서
Har1은 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 또는 인돌릴이고,
R612는 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-2-3C-알킬이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
Aa1은 비페닐 라디칼이고,
Hh1은 비피리딜, 피라졸릴-피리디닐, 이미다졸릴-피리디닐 또는 피리디닐-티오페닐 라디칼이며,
Ah1은 피리디닐-페닐, 피라졸릴-페닐 또는 이미다졸릴-페닐 라디칼이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
특히 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 2에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1 또는 비페닐이며, 여기서
T1은 결합 또는 1-2C-알킬렌이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 페닐 또는 R61-치환된 페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합 또는 1-2C-알킬렌이고,
R611은 1-4C-알킬 또는 Har1-1-2C-알킬이며, 여기서
Har1은 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이고,
R612는 1-4C-알킬이며,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
더욱 특히 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 1에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1, Aa1, Hh1, Ah1 또는 벤질이며, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 또는 R61-치환된 페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 1-4C-알킬이며,
R612는 1-4C-알킬이고,
또는
T2는 1-2C-알킬렌이며,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 페닐-1-2C-알킬 또는 Har1-1-2C-알킬이고, 여기서
Har1은 피리디닐 또는 인돌릴이며,
R612는 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-2-3C-알킬이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
Aa1은 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일이고,
Hh1은 피리디닐-티오페닐 라디칼이며,
Ah1은 3-(피리디닐)-페닐, 3-(피라졸릴)-페닐, 4-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피라졸릴)-페닐 라디칼이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
더욱 특히 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 2에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1, 비페닐 또는 벤질이며, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 R61-치환된 페닐, 특히 4-(R61)-페닐이고, 여기서
R61은 메틸, 디메틸아미노 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 메틸렌이고,
R611은 메틸 또는 2-(인돌-2-일)에틸이며,
R612는 메틸이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
강조되는 본 발명의 양태 1에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1, Aa1, Hh1, Ah1 또는 벤질이며, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 3-(R61)-페닐 또는 4-(R61)-페닐이고, 여기서
R61은 메틸 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 메틸이며,
R612는 메틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 수소, 메틸, 이소부틸, 벤질, Har1-메틸 또는 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 피리디닐 또는 인돌릴이며,
R612는 수소, 메틸 또는 2-히드록시-에틸이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
Aa1은 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일이고,
Hh1은 피리디닐-티오페닐 라디칼이며,
Ah1은 3-(피리디닐)-페닐, 3-(피라졸릴)-페닐, 4-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피라졸릴)-페닐 라디칼이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
더욱 강조되는 본 발명의 양태 1에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1, Aa1, Hh1, Ah1 또는 벤질이며, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 3-(R61)-페닐 또는 4-(R61)-페닐이고, 여기서
R61은 메틸 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 메틸이며,
R612는 메틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 수소, 메틸, 이소부틸, 벤질, Har1-메틸 또는 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일이며,
R612는 수소, 메틸 또는 2-히드록시-에틸이거나,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
Aa1은 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일이고,
Hh1은 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일이며,
Ah1은 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피라졸-1-일)-페닐, 3-(1H-피라졸-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐 또는 4-(1H-피라졸-4-일)-페닐이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐이다.
특히 강조되는 본 발명의 양태 1에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1, Aa1, Hh1, Ah1 또는 벤질이며, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 3-(R61)-페닐 또는 4-(R61)-페닐이고, 여기서
R61은 메틸 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 메틸이며,
R612는 메틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 수소, 이소부틸, 벤질, Har1-메틸 또는 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일이며,
R612는 수소이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 메틸 또는 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 인돌-2-일이며,
R612는 메틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 인돌-2-일이며,
R612는 2-히드록시-에틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
Aa1은 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일이고,
Hh1은 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일이며,
Ah1은 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피라졸-1-일)-페닐, 3-(1H-피라졸-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐 또는 4-(1H-피라졸-4-일)-페닐이고,
R7은 히드록실이다.
특히 강조되는 본 발명의 양태 1에 따른 화합물로는 하기 조건의 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 염이 있다:
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3는 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6는 -T1-Q1, Aa1, Hh1, Ah1 또는 벤질이며, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 Ar1이며, 여기서
Ar1은 페닐, 3-(R61)-페닐 또는 4-(R61)-페닐이고, 여기서
R61은 메틸 또는 -T2-N(R611)R612이며, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 메틸이며,
R612는 메틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 수소, 이소부틸, 벤질, Har1-메틸 또는 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일이며,
R612는 수소이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 메틸 또는 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 인돌-2-일이며,
R612는 메틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611은 2-(Har1)-에틸이고, 여기서
Har1은 인돌-2-일이며,
R612는 2-히드록시-에틸이고,
또는
T2는 메틸렌이며,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이며,
Aa1은 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일이고,
Hh1은 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일이며,
Ah1은 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피라졸-1-일)-페닐, 3-(1H-피라졸-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐 또는 4-(1H-피라졸-4-일)-페닐이고,
R7은 2-아미노페닐이다.
본 발명에 따른 화합물 중 특별한 대상은 본 발명의 범위 내에서 하기 실시양태 중 하나 또는, 가능한 경우, 그 이상의 조합에 포함되는 본 발명의 상기 화합물을 의미한다:
본 발명에 따른 화합물의 실시양태는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R7이 히드록실인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R7이 Cyc1이고, 이의 하위 실시양태에서 Cyc1이 2-페닐인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R7이 2-아미노페닐인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R6이 Aa1인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R6가 Ar1 또는 -CH2-Ar1인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 Ar1이 R61-치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 페닐 고리가 T1에 결합되는 결합 위치에 대해 메타 위치에서 Ar1이 R61에 의해 단일 치환되는 페닐인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 페닐 고리가 T1에 결합되는 결합 위치에 대해 파라 위치에서 Ar1이 R61에 의해 단일 치환되는 페닐인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R6가 Hh1인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R6가 Ah1인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 T2가 결합인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 T2가 1-4C-알킬렌, 예컨대 메틸렌인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는
R6가 Ar1이고, 여기서
Ar1은 R61-치환된 페닐이며,
여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식의 추가 양태는
R6가 Ar1이고, 여기서
Ar1은 R61-치환된 페닐이며, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 1-4C-알킬렌, 예컨대 메틸렌인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ar1이며, 여기서
Ar1은
3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐,
3-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐,
3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐,
3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐, 4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐,
3-(N-벤질아미노-메틸)-페닐, 3-(N-이소부틸아미노-메틸)-페닐,
4-(N-벤질아미노-메틸)-페닐, 4-(N-이소부틸아미노-메틸)-페닐,
3-[N-(피리디닐메틸)아미노-메틸]-페닐, 3-[N-(인돌릴메틸)아미노-메틸]-페닐,
4-[N-(피리디닐메틸)아미노-메틸]-페닐, 4-[N-(인돌릴메틸)아미노-메틸]-페닐,
3-(N,N-디메틸아미노-메틸)-페닐, 4-(N,N-디메틸아미노-메틸)-페닐,
3-[N,N-(2-인돌릴에틸)-메틸-아미노-메틸]-페닐, 4-[N,N-(2-인돌릴에틸)-메틸-아미노-메틸]-페닐,
3-[N,N-(2-인돌릴에틸)-(2-히드록시에틸)-아미노-메틸]-페닐 및 4-[N,N-(2-인돌릴에틸)-(2-히드록시에틸)-아미노-메틸]-페닐
로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 하나인 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Aa1이며, 여기서
Aa1은 비페닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ha1이며, 여기서
Ha1은 피리디닐-티오페닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ah1이며, 여기서
Ah1은 3-(피라졸릴)-페닐, 4-(피라졸릴)-페닐, 4-(피리디닐)-페닐 또는 3-(피리디닐)-페닐 라디칼인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, R7이 히드록실인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, R7이 Cyc1인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, R7이 2-아미노페닐인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 실시양태는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, R7이 아미노피리딜인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ar1이며, 여기서
Ar1은
3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐,
3-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐,
3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐,
3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐, 4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐,
3-(N-벤질아미노-메틸)-페닐, 3-(N-이소부틸아미노-메틸)-페닐,
4-(N-벤질아미노-메틸)-페닐, 4-(N-이소부틸아미노-메틸)-페닐,
3-[N-(피리딘-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 3-[N-(피리딘-4-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
3-[N-(인돌-5-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 3-[N-(인돌-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
4-[N-(피리딘-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 4-[N-(피리딘-4-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
4-[N-(인돌-5-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 4-[N-(인돌-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
3-(N,N-디메틸아미노-메틸)-페닐, 4-(N,N-디메틸아미노-메틸)-페닐,
3-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노-메틸}-페닐, 4-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노-메틸}-페닐,
3-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-(2-히드록시에틸)-아미노-메틸}-페닐 및 4-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-(2-히드록시에틸)-아미노-메틸}-페닐
로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 하나이고,
R7이 히드록실인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Aa1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일이고,
R7이 히드록실인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6이 Ha1이며, 여기서
Ha1은 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일이고,
R7이 히드록실인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ah1이며,
Ah1은 3-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(1H-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1H-피라졸-4-일)-페닐이고,
R7이 히드록실인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ar1이며, 여기서
Ar1은
3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐,
3-디메틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐,
3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐,
3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐, 4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐,
3-(N-벤질아미노-메틸)-페닐, 3-(N-이소부틸아미노-메틸)-페닐,
4-(N-벤질아미노-메틸)-페닐, 4-(N-이소부틸아미노-메틸)-페닐,
3-[N-(피리딘-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 3-[N-(피리딘-4-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
3-[N-(인돌-5-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 3-[N-(인돌-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
4-[N-(피리딘-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 4-[N-(피리딘-4-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
4-[N-(인돌-5-일-메틸)아미노-메틸]-페닐, 4-[N-(인돌-3-일-메틸)아미노-메틸]-페닐,
3-(N,N-디메틸아미노-메틸)-페닐, 4-(N,N-디메틸아미노-메틸)-페닐,
3-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노-메틸}-페닐, 4-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노-메틸}-페닐,
3-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-(2-히드록시에틸)-아미노-메틸}-페닐 및 4-{N,N-[2-(인돌-2-일)-에틸]-(2-히드록시에틸)-아미노-메틸}-페닐
로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 하나이고,
R7이 2-아미노페닐인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Aa1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비펜-4-일 또는 1,1'-비펜-3-일이고
R7이 2-아미노페닐인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ha1이며, 여기서
Ha1은 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일이고,
R7이 2-아미노페닐인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 또다른 특별한 실시양태는
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고,
R6가 Ah1이며, 여기서
Ah1은 3-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(1H-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1H-피라졸-4-일)-페닐이고,
R7이 2-아미노페닐인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 예시적 화합물로는 하기 화합물로부터 선택되는 임의의 하나 및 이의 염을 포함할 수 있다:
1. (E)-N-히드록시-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1-H-피롤-3-일]-아크릴아미드
2. N-히드록시-3-(1-페닐메탄설포닐-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드
3. (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드
4. (E)-3-[1-(4-디메틸아미노-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드
5. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
6. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-페닐메탄설포닐-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드
7. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
8. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4-디메틸아미노-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
9. (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드
10. (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드
11. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
12. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(1H-인돌-3-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
13. (E)-3-{1-[4-(벤질아미노-메틸)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드
14. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(이소부틸아미노-메틸)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드
15. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(1H-인돌-5-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
16. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
17. (E)-3-[1-(4-아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드
18. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-피리딘-4-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
19. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드
20. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4-피리딘-4-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
21. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4-피리딘-3-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
22. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드
23. (E)-3-[1-(비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드
24. (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
25. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
26. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
27. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-모르폴린-4-일메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
28. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-({(2-히드록시-에틸)-[2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드
29. (E)-N-히드록시-3-[1-(3-피리딘-4-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
30. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3-피리딘-4-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
31. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3-피리딘-3-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
32. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
33. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드.
보다 구체적으로, 본 발명의 양태 3는
(E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
(E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드, 및
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드로부터 선택되는 화합물의,
본 출원에서 상기 정의한 바와 같은 A 군 및 B 군으로부터 선택되는 산, 또는 나트륨 염, 구아니디늄 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 철 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로부터 선택되는 염기와의 염; 및 이의 수화물을 의미한다.
강조되는 양태 3의 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 철 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 예컨대 (-)-L-말산 또는 (+)-D-말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 예컨대 (+)-L-타르타르산 또는 (-)-D-타르타르산 또는 메조-타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 3-히드록시-2-나프토산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한, 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, 아디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프릴산(옥탄산), 도데실설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 2-옥소-글루타르산, 히푸르산, 락트산, 예컨대 D-락트산 또는 L-락트산, 말론산, 만델산, 예컨대 (+)-만델산 또는 (-)-만델산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 팔미트산, 피로글루탐산, 예컨대 L-피로글루탐산, 요오드화수소산, 시클람산, 티오시안산, 2,2-디클로로아세트산, 글리세로인산, 1-히드록시-2-나프토산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 글리콜산, 올레산, 글루타르산, 신남산, 카프론산, 이소부티르산, 프로피온산, 카프르산, 운데실렌산 및 오로트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한, 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 철 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 예컨대 (-)-L-말산 또는 (+)-D-말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 예컨대 (+)-L-타르타르산 또는 (-)-D-타르타르산 또는 메조-타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 3-히드록시-2-나프토산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한, 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 아디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프릴산(옥탄산), 도데실설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 2-옥소-글루타르산, 히푸르산, 락트산, 예컨대 D-락트산 또는 L-락트산, 말론산, 만델산, 예컨대 (+)-만델산 또는 (-)-만델산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 팔미트산, 피로글루탐산, 예컨대 L-피로글루탐산, 요오드화수소산, 시클람산, 티오시안산, 2,2-디클로로아세트산, 글리세로인산, 1-히드록시-2-나프토산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 글리콜산, 올레산, 글루타르산, 신남산, 카프론산, 이소부티르산, 프로피온산, 카프르산, 운데실렌산 및 오로트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한, 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 철 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 톨루엔설폰산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, L-아스파르트산, (+)-캄포르-10-설폰산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 도데실설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 요오드화수소산, 시클람산, 티오시안산, 2,2-디클로로아세트산 및 글리세로인산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 철 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 강조되는 양태 3의 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, 인산, 황산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 스테아르산, 라우르산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 에탄설폰산, 글루탐산, 락트산, 예컨대 D-락트산 또는 L-락트산, 말론산, 시클람산, 살리실산, 카프론산, 글루타르산 및 팔미트산로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 인산, 황산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 스테아르산, 라우르산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 에탄설폰산, 글루탐산, 락트산, 예컨대 D-락트산 또는 L-락트산, 말론산, 시클람산, 살리실산, 카프론산, 글루타르산 및 팔미트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 나프탈렌-2-설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 이의 수화물을 의미한다.
또한, 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, L-아스파르트산, 에탄설폰산, 시클람산 및 2,2-디클로로아세트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 나프탈렌-2-설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 나트륨 염, 구아니디늄 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기와의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
특히 강조되는 양태 3의 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, 인산, 황산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 특히 강조되는 양태 3의 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드의, 에탄설폰산, 글루탐산, 말론산, 살리실산, 카프론산 및 글루타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
특히 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 인산, 황산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 특히 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 에탄설폰산, 글루탐산, 말론산, 살리실산, 카프론산 및 글루타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 특히 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산 및 팔미트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
특히 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 인산, 황산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 특히 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 에탄설폰산 및 시클람산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한, 특히 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 나프탈렌-2-설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
본 발명의 양태 3에 따른 예시적 염으로서 하기 군으로부터 선택되는 임의의 하나, 또는 이의 수화물을 언급할 수 있다:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 인산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 말레산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 말론산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 옥살산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 황산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 아세트산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 시트르산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 푸마르산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 숙신산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 에탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 글루탐산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 살리실산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 카프론산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 글루타르산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 p-톨루엔설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 나프탈렌-2-설폰산과의 산 부가 염, 및
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 팔미트산과의 산 부가 염.
본 발명의 양태 3에 따른 또다른 예시적 염으로서 하기 군으로부터 선택되는 임의의 하나, 또는 이의 수화물을 언급할 수 있다:
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 인산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 황산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 에탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 p-톨루엔설폰산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 산 부가 염, 및
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 나프탈렌-2-설폰산과의 산 부가 염.
본 발명의 양태 3에 따른 추가의 예시적 염으로서 하기 군으로부터 선택되는 임의의 하나, 또는 이의 수화물을 언급할 수 있다:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 인산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 말레산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 말론산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 옥살산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 에탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 p-톨루엔설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 산 부가 염,
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 나프탈렌-2-설폰산과의 산 부가 염, 및
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 팔미트산과의 산 부가 염.
본 발명의 양태 3에 따른 또다른 추가의 예시적 염으로서 하기 군으로부터 선택되는 임의의 하나, 또는 이의 수화물을 언급할 수 있다:
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 p-톨루엔설폰산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 에탄설폰산과의 산 부가 염,
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 산 부가 염, 및
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 나프탈렌-2-설폰산과의 산 부가 염.
본 발명의 양태 3에 따른 특별한 예시적 염으로서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 산 부가 염이 언급될 수 있다.
더욱 특별히 강조되는 양태 3의 실시양태에서, 본 발명은 포스페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, 옥살레이트 염 및 메탄설포네이트 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 특히 강조되는 양태 3의 실시양태에서, 본 발명은 토실레이트 염, 벤젠설포네이트 염, 에탄설포네이트(에실레이트) 염, 나프탈렌-2-설포네이트 염 및 팔미테이트 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 인산, 말레산, 옥살산, 말론산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의, 톨루엔설폰산(특히, p-톨루엔설폰산), 벤젠설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산 및 팔미트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 포스페이트, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 말레에이트, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 말로네이트, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 옥살레이트, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 토실레이트 및 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 메탄설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 산 부가 염을 의미한다.
또한, 더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 벤젠설포네이트, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 에탄설포네이트, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 나프탈렌-2-설포네이트 및 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 팔미테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 산 부가 염을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 인산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 말레산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 말론산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 옥살산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 p-톨루엔설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 에탄설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 나프탈렌-2-설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 팔미트산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 토실레이트 염 및 메탄설포네이트 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한 더욱 특히 강조되는 양태 3의 또다른 실시양태에서, 본 발명은 벤젠설포네이트 염, 에탄설포네이트 염 및 나프탈렌-2-설포네이트 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 톨루엔설폰산(특히, p-톨루엔설폰산) 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
또한, 더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의, 벤젠설폰산, 에탄설폰산 및 나프탈렌-2-설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 토실레이트 및 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 메탄설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 산 부가 염을 의미한다.
또한 더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 벤젠설포네이트, (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 에탄설포네이트 및 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 나프탈렌-2-설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 산 부가 염을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 p-톨루엔설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 에탄설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
더욱 특히 강조되는 양태 3의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드의 나프탈렌-2-설폰산과의 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
양태 3의 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 산 부가 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
양태 3의 더욱 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 모노메탄설포네이트 염, 또는 이의 수화물을 의미한다.
양태 3의 더욱 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설포네이트 염을 의미한다.
양태 3의 더욱 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 산 부가 염을 의미한다.
양태 3의 더욱 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 모노메탄설포네이트 염을 의미한다.
양태 3의 더욱 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 메실레이트를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식에서 보여지는 바와 같이 하기 명시된 반응 단계에 따라서, 또는, 특히 하기 실시예에서 예로서 기재된 방식으로, 또는 그와 유사하거나 동일한 방식으로 당업자에게 공지된 제조 방법 및 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 1에서, R1, R2, R4 및 R5가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 (V)의 화합물의 탄소 고리는, 예를 들어 (말론산 유도체와의) 축합 반응에 의해, 또는 위팅반응(Witting reaction) 또는 줄리아 반응(Julia reaction)에 의해, 또는 특히 R2가 수소인 경우, (β-(알콕시카르보닐)-포스폰산 디알킬 에스테르와의) 호르너-와즈워스-에몬스 반응(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)에 의해 연장되어 R1, R2, R3, R4 및 R5가 상기 기재된 의미를 갖고 PG1이 카르복실기에 대한 적절한 임시적 보호기, 예를 들어 tert-부틸 또는 T. Greene 및 P. Wuts에 의하여 'Protective Groups in Organic Synthesis' (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)에서 언급되거나 P. Kocienski에 의하여 'Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group' (Thieme Medical Publishers, 2000)에서 언급된 당업계에서 공지된 보호기 중 하나를 나타내는 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 수득한다.
Figure 112012076544441-pct00004
R1, R2, R4 및 R5가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 (V)의 화합물은 공지되 어 있거나 당업계에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있고, 또는 R2가 수소인 경우 화학식 (Ⅵ)의 화합물로부터 하기의 실시예에서 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식 또는 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R5가 상기 기재된 의미를 갖고 PG1이 상기 적절한 보호기를 나타내는 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 화학식 R6-SO2-X(R6는 상기 기재된 의미를 갖고, X는 적절한 이탈기, 예컨대 염소임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 해당 화합물을 제공한다.
다음 반응 단계에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 보호기 PG1은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 또는 당업계에서 공지된 방식에 따라 제거하여 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 R6-SO2-X의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은, 임의로 당업자에게 공지된 커플링 첨가제의 존재 하에 아미드 결합 연결 시약과의 반응에 의하여 화학식 H2N-O-PG2(식 중, PG2는 적절한 산소 보호기, 예컨대 적절한 실릴 또는 테트라히드로피란-2-일 보호기임), 또는 화학식 (Ⅱa)(식 중, PG3는 적절한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 보호기)의 화합물과 커플링할 수 있다. 당업자에게 공지된 대표적 아미드 결합 연결 시약으로서 카르보디이미 드(예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), 아조디카르복실산 유도체(예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트), 우로늄 염(예를 들어, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸을 들 수 있다.
대안으로, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 임의로 산 할로겐화물 또는 산 무수물을 단리시키지 않는 원위치 방법으로 산 할로겐화물 또는 산 무수물을 형성함으로써 커플링 반응 이전에 활성화할 수 있다.
화학식 H2N-O-PG2 또는 화학식 (Ⅱa)의 화합물은 공지되어 있거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
보호기 PG2 또는 PG3의 제거는 당업자에게 공지된 방식 또는 하기의 실시예에서 기재된 바와 같이 수행하여, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
T2가 1-4C-알킬렌, 특히 메틸렌인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2∼5에서 약술되고 하기 명시된 바와 같이, 또는 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이, 또는 그와 유사하거나 동일하게 제조할 수 있다.
반응식 2에서 도시된 바와 같이, T2는 1-4C-알킬렌, 특히 메틸렌이고, Y1은 적절한 이탈기, 예컨대 요오드, 염소, 또는 특히 브롬이며, PG4는 카르복실기에 대 한 적절한 임시적 보호기, 예를 들어, tert-부틸을 나타내는 화학식 (Ⅶ)의 화합물 은 당업계에서 공지된 친핵성 치환 반응으로 화학식 HN(R611)R612의 화합물과 반응시켜 해당 아미노 화합물을 제공하고, 상기 아미노 화합물의 PG4를 제거함으로써 탈보호하여 화학식 (Ⅷ)의 해당 유리 산을 제공하며, 상기 유리 산을 화학식 H2N-O-PG2의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅱa)와 커플링하고, PG2 및 PG3를 제거하여 화학식 (Ia)의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112012076544441-pct00005
대안으로, 반응식 3에서 보여지는 바와 같이, T2는 1-4C-알킬렌, 특히 메틸렌이고, Y1은 적절한 이탈기, 예컨대 요오드, 염소, 또는 특히 브롬이며, PG4는 카르복실기에 대한 적절한 임시적 보호기, 예를 들어, tert-부틸을 나타내는 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 종래 기술에서 공지된 친핵성 치환 반응으로 임시로 보호된 아민(1차, 또는 특히 2차 아민), 예컨대 프탈이미드와 반응시켜 해당 아미노 화합물을 제공하고, 상기 아미노 화합물의 PG4를 제거함으로써 탈보호하여 화학식 (Ⅸ)의 해당 유리 산을 제공하며, 상기 유리 산을 화학식 H2N-O-PG2의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅱa)와 커플링하여 화학식 (X)의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112012076544441-pct00006
화학식 (X)의 화합물의 아미노 부분은 종래 기술에서 공지된 방식으로 탈보호하여 화학식 (XI)의 해당 화합물을 제공할 수 있고, 예컨대 프탈이미도 보호기를 사용하는 경우, 이 보호기는 당업자에게 그 자체로 공지된 통상의 방식으로 예를 들어 히드라진의 도움에 의해 제거할 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 탈보호하여 화학식 (Ib)의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
대안으로, 반응식 4에서 보여지는 바와 같이, 화학식 (XI)의 화합물은 화학 식 R611-Y1 및/또는 R612-Y2(식 중, R611 및 R612는 상기 기재된 의미를 갖고 수소가 아니며, Y1 및 Y2는 적절한 이탈기, 예컨대 염소, 브롬, 요오드 또는 설포네이트[예를 들어, 트리플레이트] 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 종래 기술에서 공지된 친핵성 치환 반응으로 화학식 (XⅡ) 또는 (XⅡ')의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XⅡ) 또는 (XⅡ')의 화합물은 탈보호하여 각각 화학식 (Ic) 또는 (Id)의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112012076544441-pct00007
대안으로, 반응식 5에서 보여지는 바와 같이, 화학식 (XI)의 화합물은 환원 성 아민화 반응으로 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있고, 예를 들어, 화학식 (XI)의 화합물은 벤즈알데히드 또는 화학식 1-3C-알킬-CHO 또는 Har1-CHO(식 중, Har1은 상기 기재된 의미를 가짐)의 화합물과 반응시켜 당업계에서 공지된 환원성 아민화 반응으로 화학식 (XⅢ)의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XⅢ)의 화합물은 탈보호하여 화학식 (Ie)의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112012076544441-pct00008
화학식 (Ⅶ)의 화합물은 반응식 1에서 보여지고 상기 기재된 바와 같은 합성 경로에 따라 수득할 수 있다.
화학식 HN((R611)R612, R611-Y1, R612-Y2, 1-3C-알킬-CHO 또는 Har1-CHO의 전술한 화합물은 공지되어 있거나 당업계에서 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
R6가 Aa1 또는 Ah1인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 6에서 약술되고 하기 명시된 바와 같이, 또는 하기 실시예에서 예로서 기재되어 있는 바와 같이, 또는 그와 유사하거나 동일하게 제조할 수 있다.
Figure 112012076544441-pct00009
반응식 6에서 보여지는 바와 같이, 화학식 (XⅣ)(식 중, Y3은 적절한 이탈기, 예컨대 요도드 또는 브롬이며, PG5는 카르복실기에 대한 적절한 임시적 보호기, 예를 들어, tert-부틸을 나타냄)의 화합물은 화학식 R'-B(OH)2(식 중, R'는 전술한 Aa1 또는 Ha1 라디칼의 말단 아릴 또는 헤테로아릴 부분임)의 보론산, 또는 이의 보론산 에스테르(예를 들어, 피나콜 에스테르)와 반응시켜 당업계에서 공지된 스즈키 반응으로 해당 CC-커플링된 화합물을 제공하고, 상기 화합물의 PG5를 제거함으로써 탈보호하여 화학식 (XV)의 해당 유리 산을 제공하며, 상기 유리산을 화학식 H2N-O-PG2의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅱa)와 커플링하여, PG2 및 PG3를 제거한 후 화학식 (If)의 해당 화합물을 제공할 수 있다.
대안으로, 반응식 7에서 보여지는 바와 같이, 화학식 (XⅣ)(식 중, Y3은 적절한 이탈기, 예컨대 요도드 또는 브롬이며, PG5는 카르복실기에 대한 적절한 임시적 보호기, 예를 들어, tert-부틸을 나타냄)의 화합물은 PG5를 제거함으로써 탈보호할 수 있고, 그 후 유리 카르복실산은 화학식 H2N-O-PG2의 화합물 또는 상기 기재 된 바와 같은 화학식 (Ⅱa)와 커플링하여 화학식 (XⅥ)의 해당 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (XⅥ)의 화합물은 화학식 R'-B(OH)2(식 중, R'는 전술한 Aa1 또는 Ha1 라디칼의 말단 아릴 또는 헤테로아릴 부분임)의 보론산 또는 이의 보론산 에스테르(예를 들어, 피나콜 에스테르)와 반응시켜 당업계에서 공지된 스즈키 반응으로 해당 CC-커플링된 화합물을 제공하고, 상기 화합물의 PG2 또는 PG3를 제거함으로써 탈보호하여 화학식 (If)의 해당 화합물을 제공한다.
Figure 112012076544441-pct00010
스즈키 반응은 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로, 또는 하기 실시예에서 기재된 바와 같이, 또는 그와 유사하거나 동일하게 수행할 수 있다.
화학식 (XⅣ)의 화합물은 반응식 1에서 도시되고 상기 기재된 바와 같은 합성 경로에 따라 수득할 수 있다.
화학식 R'-B(OH)2의 전술한 화합물은 공지되어 있거나 종래 기술의 방법에 따라 수득할 수 있다.
상기 기재된 반응은 당업자에게 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 서 예로서 기재된 바와 같이 적절히 수행할 수 있다.
또한, 출발 화합물 또는 중간체 화합물에 다수의 반응성 중심이 존재하는 경우, 1 이상의 반응성 중심을 보호기에 의해 일시적으로 차폐하여 원하는 반응성 중심에서 반응이 특이적으로 발생하도록 할 필요가 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 다수의 증명된 보호기의 용도에 대한 상세한 설명은 예를 들어 T. Greene 및P. Wuts의 'Protective Groups in Organic Synthesis' (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 P. Kocienski의 'Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group'(Thieme Medical Publishers, 2000)에서 확인된다.
본 발명에 따른 물질의 단리 및 정제는, 용매를 진공에서 증류 제거하고 생성되는 잔류물을 적절한 용매로부터 재결정화하거나 이에 통상의 정제 방법 중 하나, 예컨대 적절한 지지 물질 상의 칼럼 크로마토그래피를 실시함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행한다.
임의로, 화학식 (I)의 화합물은 이의 염으로 전환하거나, 임의로, 화학식 (I)의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환할 수 있다.
염은 유리 화합물을 소정의 산 또는 염기를 함유하거나, 이에 소정의 산 또는 염기를 첨가한 적절한 용매(예를 들어, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량의 지방족 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)에 용해함으로써 수득한 다. 상기 염은 첨가 염에 대한 비용매로 여과, 재침전, 침전시킴으로써 또는 용매를 증발시킴으로써 수득한다. 수득한 염은 알킬화 또는 산성화에 의해 유리 화합물로 전환할 수 있고, 이는 이어서 염으로 전환할 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적 비허용염을 약리학적 허용염으로 전환할 수 있다.
본 발명의 양태 3에 따른 염은 본 발명의 실시예에 의해 기술된 바와 같이, 또는 이와 동일하거나 유사하게 수득할 수 있다.
따라서, 한 가능예로서, 예를 들어, 적합한 유기 용매(예를 들어, 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 에테르, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르(TBME))를 포함하는 용액 또는 현탁액, 또는 유기 용매의 혼합물(예를 들어, 아세톤/TBME), 또는 이의 물과의 혼합물(예를 들어, 이소프로판올/물 또는 아세톤/물), 또는 물 중 관련 유기 또는 무기 산의 존재 하에 가열하거나 가열하지 않고 아민의 산 부가 염을 제조하는 것에 대한 당업계에 공지된 방법에 의해 염을 제조할 수 있다.
이와 같이 추가로, 또다른 가능예로서, 예를 들어 적합한 유기 용매(예를 들어, 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)을 포함하는 용액, 또는 유기 용매의 혼합물, 또는 이의 물과의 혼합물, 또는 물 중 해당 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 가열하거나 가열하지 않고 히드록삼산의 염기와의 염을 제조하는 것에 대한 당업계에 공지된 방법에 의해 염을 제조할 수 있다.
상기 염은 결정화, 여과에 의해, 또는 용매(들)의 증발에 의해 단리시키거나, 필요한 경우, 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물로 세척 또는 교반하거나, 당 업자에게 공지된 방법에 의해 적절한 재결정화 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 재결정화하여 정제한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 염은 이의 또다른 염으로 전환될 수 있다. 따라서, 예를 들면 상기 기술된 바와 같이 수득할 수 있는 본 발명의 양태 3에 따른 염기와의 일부 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 개개의 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용매화물, 특히 수화물은 적절한 용매의 존재 하에 자체 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 수화물은 물, 또는 극성 유기 용매(예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 케톤, 예컨대 아세톤)와 물의 혼합물로부터 수득할 수 있다.
적절하게는, 본 발명에서 기재된 전환은 당업자에게 그 자체로 친숙한 방법과 유사하거나 동일하게 수행할 수 있다.
당업자는 그의 지식 및 본 발명의 설명에서 도시되고 기재된 합성 경로에 기초하여 본 발명에 따른 기타 가능한 합성 경로를 찾는 방법을 알 것이다. 상기 모든 기타 합성 경로도 본 발명의 일부이다.
또한, 본 발명은 중간 생성물(이의 염, 입체이성질체, 상기 입체이성질체와의 염 포함), 방법 및 공정에 관한 것이며, 이는 본 발명에 개시되어 있고, 본 발명에 따른 화합물을 합성하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 대해 본 원에 개시되는 방법으로서, 본 원에 개시된 바와 같은 조건 하에서 전환 및/또는 언급된 중간 생성물의 적절한 반응 파트너와의 반 응 중 1 이상의 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 상세하게 기재한 반면, 본 발명의 범위가 설명된 특징 또는 구체예에만 국한되는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 당업계에서 공지된 지식 및/또는 특히 본 발명의 개시 내용(예를 들어, 명시적, 암시적 또는 고유의 개시 내용)을 기초로 하여 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 의미 및 범위로부터 벗어나지 않고 기재된 본 발명에 수정, 유추, 변형, 유도, 상동화 및 개조를 수행할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 제한하지 않으면서 예시하기 위한 것이다. 마찬가지로, 그 제조 방법이 명시적으로 기재되지 않은 본 발명에 따른 추가의 화합물은 통상의 공정 기술을 사용하여 종래 기술의 당업자에게 그 자체로 친숙한 방식 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
하기의 실시예에서 최종 생성물로서 기재된 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 염 중 일부 또는 모두가 본 발명의 바람직한 대상이다.
또한, 하기의 실시예에서 최종 생성물로서 기재된 화학식 (I)의 화합물의 염뿐만 아니라 이의 수화물 중 일부 또는 모두가 본 발명의 바람직한 대상이다.
실시예에서, MS는 질량 스펙트럼을 나타내고, M은 분자 이온을 나타내고, TSP는 열분무 이온화를 나타내고, ESI는 전자분무 이온화를 나타내고, EI는 전자 이온화를 나타내고, h는 시간을 나타내며, min은 분을 나타낸다. 본원에서 사용한 기타 약어는 당업자에게 그 자체의 통상적인 의미를 가진다.
최종 생성물
1. (E)-N-히드록시-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1-H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
(E)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산(화합물 A1) 0.231 g을 실온에서 디클로로메탄 8 ml에 용해시켰다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 50 μl를 첨가하고, 디클로로메탄 2 ml에 용해된 염화옥살산 0.275 g을 적가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 0.439 g을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 염산(1 M 농도) 20 ml를 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하였다. 배합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이후, 이를 여과시키고 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 98:2∼6:4의 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 이용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.050 g을 산출하였다.
MS(TSP): 307.0 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1H-NMR (DMSO-d6): 2.37 (s, 3H); 6,12 (d, J= 15.9 Hz, 1H); 6.54 (m, 1H); 7.25 (m, J= 16.1 Hz, 2H); 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.79 (m, 1H); 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 8.96 (bs, 교환가능, 1H); 10.61 (bs, 교환가능, 1H)
2. N-히드록시-3-(1- 페닐메탄설포닐 -1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드
(E)-3-(1-페닐메탄설포닐-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-아크릴아미드(화합물 A2) 0.189 g을 메탄올/물(3/2) 용액 50 ml에 용해시켰다. 이어 서, 산성 이온 교환 수지 Amberlyst IR15 0.102 g을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 91 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 0.144 g을 산출하였다.
MS(TSP): 307.0 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 5.00 (s, 2H); 6.11 (d, J= 15.7 Hz, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.32 (m, J = 17 Hz, 5H); 8.90 (s, 교환가능, 1H); 10.60 (s, 교환가능, 1H)
3. (E)-3-[1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 2에 대해 기술되는 방법과 동일하다. 출발 물질: (E)-3-(1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(화합물 A3)(0.150 g), 메탄올/물 3/2(50 ml), Amberlyst IR15 (0.300 g).
반응 조건: 실온, 34 시간
산출량: 0.041 g, 담회색 결정
MS(ESI): 381.1 (MH+-CH3NO2, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 6.14 (d, J= 15.8 Hz, 1H); 6.58 (m, 1H); 7.31 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 7.43 (m, J = 6.9 Hz, 4H); 7.70 (m, J =6.6 Hz, 3H); 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 8.92 (s, 교환가능, 1H); 10.60 (s, 교환 가능, 1H)
4. (E)-3-[1-(4-디메틸아미노- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 2에 대해 기술되는 방법과 동일하다. 출발 물질: (E)-3-[1-(4-디메틸아미노-벤젠 설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(화합물 A4)(0.200 g), 메탄올/물 3/2(50 ml), Amberlyst IR15 (0.402 g). 반응 조건: 실온, 34 시간.
산출량: 0.098 g, 담적색 결정
MS(ESI): 336.0 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 6.10 (m, J = 16.5 Hz 1H); 6.49 (m, 1H); 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.64 (m, J1 = 8.6 Hz, J2 = 17.7 Hz, 3H); 8.89 (bs, 교환가능, 1H), 10.59 (bs, 교환가능, 1H)
5. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
(2-{(E)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1-H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 A5) 0.116 g을 상온에서 디클로로메탄 20 ml에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(TFA) 2 ml를 첨가하고, 용액을 93 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물에 물 25 ml를 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 이후, 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조 시켜고 여과시켰다. 여과물을 진공 하에서 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 백색의 결정으로서 표제 화합물 0.050 g을 산출하였다.
MS(ESI): 382.0 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 2.38 (s, 3H); 4.48 (s, 교환가능, 2H); 6.55 (m, 3H); 6.71 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.40 (m, J = 8.1 Hz, 5H); 7.70 (m, 1H); 7,89 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 9.20 (s, 교환가능, 1H)
6. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-(1- 페닐메탄설포닐 -1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 99:1∼95:5의 디클로로메탄/메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 5에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: {2-[(E)-3-[1-(페닐메탄설포닐-1-H-피롤-3-일)-알라노일아미노]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 A6)(0.146 g), CH2Cl2(20 ml), TFA(2 ml). 반응 조건: 실온, 65 시간.
산출량: 0.037 g, 백색 결정
MS(ESI): 382.0 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 4.90 (s, 2H); 5.01 (s, 교환가능, 1H); 6.58 (m, J = 5.7 Hz, 3H); 6.74 (m, J = 6.7 Hz, 2H); 6.90 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 7.11 (m, J = 5.6, 2H); 7.34 (m, J1 = 5.7 Hz, J2 = 6.7 Hz, 5H); 9.25 (s, 교환가능, 1H)
7. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 5에 대해 기술된 방법과 동일하다. 출발 물질: (2-{(E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 A7)(0.460 mmol), CH2Cl2(50 ml), TFA(5 ml). 반응 조건: 실온, 18 시간.
산출량: 0.061 g, 백색 결정
MS(ESI): 444.0 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 4.90 (bs, 교환가능, 2H); 6.58 (m, J1 = 51.4 Hz, J2 = 7.5 Hz, 3H); 6.71 (m, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.6 Hz, 1H); 6.90 (m, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.6 Hz, 1H); 7.40 (m, J1 = 7.5 Hz, J2 = 7.7 Hz, 6H); 7.78 (m, J = 7.7 Hz, 3H); 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 9.23 (s, 교환가능, 1H)
8. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4-디메틸아미노- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 에틸 아세테이트로부터 생성물을 결졍화하는 것을 제외하고 화합물 5에 대해 기술된 방법과 동일하다. 출발 물질: (2-{(E)-3-[1-(4-디메틸아미노-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 A8) (0.141 g), CH2Cl2(10 ml), TFA(1 ml). 반응 조건: 실온, 20 시간.
산출량: 0.109 g, 담적색 결정
MS(ESI): 411.0 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 3.00 (s, 6H); 3.97 (s, 교환가능, 2H); 6.79 (m, J = 15.4 Hz, 2H); 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H); 7.04 (m, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.7 Hz, J3 = 15.5 Hz, 3H); 7.40 (m, J1 = 15.6 Hz, J2 = 8.6 Hz, 3H) 7.70 (m, J1 = 2.9 Hz, J2 = 9.2 Hz, 3H) 9.74 (s, 교환가능, 1H)
9. (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]- 메틸 -아미노)- 메틸 )-벤젠 설포닐 ]-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드
(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-아크릴아미드(화합물 A9) 81 mg을 메탄올 5 ml에 용해시켰다. 0.1 N 염산 15 ml를 첨가한 후, 혼합물을 21 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 -50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
산출량: 55 mg, 담황색 고체
10. (E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드
절차 a:
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하다.
출발 물질: (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(화합물 A10)
절차 b:
바람직한 절차에 따라서, 표제 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다:
실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 704 mg을 이소프로판올 1.8 ml 및 물 1.8 ml에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 잔류물이 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 수산화나트륨 수용액(1 mol/l) 1.9 ml를 첨가하고 상기 용액을 5℃로 냉각시켰다. 결정을 흡입에 의해 여과시키고, 잔류물을 진공 건조시켰다. (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 회백색 결정(610 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 2.13 (s, 6H, 2 CH3), 3.46 (s, 2H, CH2), 6.15 (d, 1H, J = 16.1 Hz, CH=CH), 6.57 (bs, 1H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, J = 16.1 Hz, CH=CH), 7.37 (m, 1H, Ar-H), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.69 (s, 1H, Ar-H), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.93 (bs, 1H, 교환가능-H), 10.58 (bs, 1H, 교환가능-H)
11. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(피리딘-3- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A11으로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 미정제 생성물은 생물학적 시험에 충분히 순수하였다.
MH+ = 413.0
12. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(1H-인돌-3- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A12로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 미정제 생성물은 생물학적 시험에 충분히 순수하였다. MH+ = 449.0
13. (E)-3-{1-[4-( 벤질아미노 - 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드
화합물 A13로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. MH+ = 412.1
14. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-( 이소부틸아미노 - 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
화합물 A14로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
MH+ = 378.1
15. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(1H-인돌-5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A15로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. MH- = 449.1
16. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-{[(피리딘-4- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A16로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
MH+ = 413.1
17. (E)-3-[1-(4- 아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-S-일]-N-히드록시- 아크릴아미드
화합물 B6로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 미정제 생성물을 메탄올로 세척하여 정제하였다. 고체를 69% 수율로 수득하였다.
융점: 227.0-228.6℃
18. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-피리딘-4-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A17로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 반응 혼합물을 부분 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 생성물을 무색의 고체로서 단리시켰다.
융점: 219.3-221.4℃
19. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드
화합물 A18로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
융점: 203.8-211.9℃
20. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4-피리딘-4-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A19로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 21에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
융점: 244.2-246.5℃
21. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4-피리딘-3-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
상기 화합물은 디옥산 중 (2-{(E)-3-[1-(4-피리딘-3-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 A20)를 HCl에 의해 처리하여 제조하였다. 반응 종결 후, 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시켰다.
융점: 199.7-202.3℃
22. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4-(1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
화합물 A21로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 21에 대 해 기술된 방법과 동일하였다.
융점: 232.3-240.9 ℃
23. (E)-3-[1-(비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드
화합물 A22로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
융점: 114-159.4℃, 83℃에서 소결
24. (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
화합물 A23로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화하였다.
융점: 181.3-182℃
25. (E)-N-히드록시-3-[1-(4- 피라졸 -1-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A24로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 세척하여 정제하였다.
융점: 160.7-166.6℃
26. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
화합물 A25로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 21에 대 해 기술된 방법과 동일하였다. 생성물은 에틸 아세테이트로 미정제 생성물을 세척하여 정제하였다.
융점: 171.3-174.7℃
27. (E)-N-히드록시-3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
화합물 A26로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 표제 화합물을 동결 건조 방법으로 단리시켰다.
융점: 168-17O℃
28. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-({(2-히드록시-에틸)-[2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
화합물 A27로부터 출발하며, 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 9에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 표제 화합물을 오일로서 단리시켰다.
MH+ = 509.1
화합물 D6로부터 출발하며, 실시예 18∼22를 생성시키는 합성 경로와 동일한 합성 경로를 통해 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
29. (E)-N-히드록시-3-[1-(3-피리딘-4-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
30. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(3-피리딘-4-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
31. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(3-피리딘-3-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
32. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드
33. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[3-(1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크 릴아미드의 염:
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드의 브롬화수소산과의 염:
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드; 브롬화수소산과의 화합물:
실시예 24에서 기술되는 절차에 따라 수득되는 화합물 100 mg을 메탄올 7 ml에 용해시키고, 2 분 동안 가열하였다. 물 중 62% HBr 22 μl를 첨가하고 3 분 동안 가열한 후, 현탁액을 얼음조에서 냉각시켰다. 현탁액을 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하며 고진공에서 밤새 건조시켰다. 융점이 184-187℃인 무색의 결정(86 mg)을 수득하였다.
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크 릴아미드의 메탄설폰산과의 염
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크 릴아미드 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. 메탄설폰산 104 μl를 첨가하고 현탁액을 45℃로 가열하였다. 45℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과시키고 진공 건조시켰다. 베이지색의 결정(532 g)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 메탄설폰산을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 2.44 (s, 3H, CH3), 6.20 (d, 1H, J = 15.8 Hz, CH=CH), 6.63 (bs, 1H, Ar-H), 7.25-7.49 (m, 3H, CH=CH, 2 Ar-H), 7.73 (bs, 1H, Ar-H), 7.87-8.01 (m, 3H, 3 Ar-H), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.58 (d, 1H, J = 4.7 Hz, Ar-H)
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드의 에탄설폰산과의 염
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. 에탄설폰산 137 μl를 첨가하고, 현탁액을 45℃로 가열하였다. 45℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과시키고, 진공 건조시켰다. 베이지색 결정(547 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 에탄설폰산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 1.10 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3), 2.52 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 6.20 (d, 1H, J = 15.8 Hz, CH=CH), 6.63 (bs, 1H, Ar-H), 7.25-7.49 (m, 3H, CH=CH, 2 Ar-H), 7.73 (bs, 1H, Ar-H), 7.87-8.01 (m, 3H, 3 Ar-H), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.58 (d, 1H, J = 4.7 Hz, Ar-H)
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 염
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. 벤젠설폰산 281 mg을 첨가하고, 현탁액을 45℃로 가열하였다. 45℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과시키고 진공 건조시켰다. 베이지색 결정(595 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 벤젠설폰산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 6.19 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 6.63 (bs, 1H, Ar-H), 7.25-7.48 (m, 6H, CH=CH, 5 Ar-H), 7.56-7.66 (m, 2H, 2 Ar-H), 7.78 (bs, 1H, Ar-H), 7.88-8.00 (m, 3H, 3 Ar-H), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 8.58 (d, 1H, J = 5.2 Hz, Ar-H)
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크 릴아미드의 나프탈렌-2- 설폰산과의 염
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. 나프탈렌-2-설폰산 476 mg을 첨가하고, 현탁액을 45℃로 가열하였다. 45℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과시키고 진공 건조시켰다. 베이지색의 결정(712 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 나프탈렌-2-설폰산/mol을 함유하 였다.
1H-NMR (400 M Hz, d6-DMSO): δ = 6.18 (d, 1H, J = 15.7 Hz, CH=CH), 6.62 (bs, 1H, Ar-H), 7.32 (d, 1H, J = 15.7 Hz, CH=CH), 7.40-7.46 (m, 2H, 2 Ar-H), 7.49-7.56 (m, 2H, 2 Ar-H), 7.68-7.76 (m, 2H, 2 Ar-H), 7.90-8.00 (m, 6H, 6 Ar-H), 8.08 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 8.15 (s, 1H, Ar-H), 8.58 (d, 1H, J = 4.6 Hz, Ar-H)
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크 릴아미드의 p- 톨루엔설폰산과의 염
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. p-톨루엔설폰산 311 mg을 첨가하고, 현탁액을 45℃로 가열하였다. 45℃에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과시키고 진공 건조시켰다. 베이지색 결정(710 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq p-톨루엔설폰산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (400 M Hz, d6-DMSO): δ = 2.30 (s, 3H, CH3), 6.19 (d, 1H, J = 15.7 Hz, CH=CH), 6.63 (bs, 1H, Ar-H), 7.13 (d, 2H, J = 8.6 Hz, 2 Ar-H), 7.32 (d, 1H, J = 15.7 Hz, CH=CH), 7.40-7.46 (m, 2H, 2 Ar-H), 7.49 (d, 2H, J = 8.6 Hz, 2 Ar-H), 7.74 (bs, 1H, Ar-H), 7.90-8.00 (m, 3H, 3 Ar-H), 8.08 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 8.58 (d, 1H, J = 4.6 Hz, Ar-H)
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크 릴아미드의 염:
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드 ; Na -염:
실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 1500 mg을 pH 11(NaOH에 의해 조절)의 물 25 ml에 현탁시켰다. 우선 현탁액을 10 초 동안 초음파 처리한 후, 물질이 용해될 때까지 가열하였다. 바로 반응물을 얼음조에서 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과시키고 밤새 진공 건조시켰다. 융점이 193-200℃인 무색의 결정(800 mg)을 수득하였다.
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-S-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 메탄설폰산과의 염:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 유리 염기에 대한 약 0.3 eq 메탄설폰산과의 화합물
메탄설폰산 45 mg을 물 3 ml와 혼합하였다. 상기 용액을 (E-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; Na-염 150 mg에 첨가하였다. 현탁액을 10 초 동안 초음파 처리한 후, 잔류물이 용해될 때까지 가열하였다. 상기 용액을 생성물이 침전할 때까지 얼음조에서 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 진공 건조시켰다. 융점이 206-209℃인 무색의 결정(65 mg)을 수득하였다. 상기 뱃치(batch)는 0.27 eq 메탄설폰산/mol을 함유하였다.
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 유리 염기에 대한 약 1 eq 메탄설폰산과의 염:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 유리 염기에 대한 약 1.05 eq 메탄설폰산의 화합물:
메탄설폰산 275 mg을 메탄올 3 ml와 혼합하였다. 상기 용액을 실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 200 mg에 첨가하였다. 현탁액을 10 초 동안 초음파 처리한 후, 잔류물이 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 생성물이 침전할 때까지 얼음조에서 냉각시켰다. 결정을 흡입에 의해 여과시켰다. 생성물을 메탄설폰산 37 μl에 의해 메탄올 3 ml로부터 재결정화시켰다. 생성물을 여과시키고 진공 건조시켰다. 융점이 215-222℃인 무색의 결정(150 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.05 eq 메탄설폰산/mol을 함유하였다.
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 유리 염기에 대한 약 1.03 eq 메탄설폰산과의 화합물:
메탄설폰산 275 mg을 이소프로판올 3 ml와 혼합하였다. 상기 용액을 실시예 10에서 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 200 mg에 첨가하였다. 현탁액을 10 동안 초음파 처리한 후, 가열하였다. 혼합물을 생성물이 침전할 때까지 얼음조에서 냉각시켰다. 결정을 여과시켰다. 잔류물을 고온에서 이소프로판올 3 ml 및 메탄설폰산 37 μl에 의해 재차 처리하였다. 침전물을 여과시키고 진공 건조하였다. 융점이 217-220℃인 무색의 결정(200 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.03 eq 메탄설폰산/mol을 함유하였다.
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 유기 염기에 대한 약 0.99 eq 메탄설폰산과의 화합물
메탄설폰산 275 mg을 이소프로판올 2ml 및 물 600 μl와 혼합하였다. 상기 용액을 실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 200 mg에 첨가하였다. 상기 현탁액을 10 초 동안 초음파 처리한 후, 잔류물이 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 생성물이 침전할 때까지 얼음조에서 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 이소프로판올 2 ml 및 물 600 μl로 세척하였다. 융점이 218-222℃인 무색의 결정(190 mg)을 수득하였다. 화합물은 0.99 eq 메탄설폰산/mol을 함유하였다.
따라서, 상기 명시된 데이타에서와 같이, 유리 염기에 대해 약 1, 또는 더욱 구체적으로는 약 1.0∼1.1 eq 메탄설폰산을 갖는 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 염은 약 215∼222℃ 범위의 융점을 나타내었다.
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 메탄설폰산과의 염:
바람직한 절차에 따라, 표제 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다:
실시예 10에 기술된 절차 b에 따라 수득되는 화합물 10 g을 아세톤 180 ml 및 물 20 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 환류로 가열하고, 메탄설폰산 3.7 ml를 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과시키고, 아세톤(3 x 20 ml)으로 세척하며 건조시켰다. 베이지색 고체로서 10.9 g을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 메탄설폰산을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 2.33 (s, 3H, CH3), 2.74 (s, 6H, 2 CH3), 4.38 (bs, 2H, CH2), 6.18 (d, 1H, J = 15.5 Hz, CH=CH), 6.61 (bs, 1H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, J = 15.5 Hz, CH=CH), 7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.71 (bs, 1H, Ar-H), 7.78 (d, 2H, J = 9.1 Hz, Ar-H), 8.10 (d, 2H, J = 9.1 Hz, Ar-H), 8.92 (bs, 1H, 교환가능-H), 9.76 (bs, 1H, 교환가능-H), 10.62 (bs, 1H, 교환가능-H)
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 인산과의 염:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 인산과의 화합물:
인산 35 μl를 물 3 ml와 혼합하였다. 상기 용액을 (E-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; Na-염 150 mg에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10 초 동안 초음파 처리한 후, 잔류물이 용해될 때까지 가열하였다. 상기 용액을 생성물이 침전할 때까지 얼음조에 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과시키고 밤새 건조시켰다. 융점이 176-180℃인 무색의 결정(159 mg)을 수득하였다.
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-S-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 말레산과의 염:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 유리 염기에 대해 약 0.7 eq (Z)-부트-2-엔이산과의 화합물:
실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 200 mg, 및 말레산 332 mg을 물 3 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 모든 잔류물이 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 생성물이 침전할 때까지 얼음조에서 냉각시켰다. 결정을 흡입에 의해 여과시키고, 잔류물(140 mg)을 진공 건조시켰다. 융점이 166-188℃인 무색의 결정을 수득하였다. 화합물은 0.7 eq 말레산/mol을 함유하였다.
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 유리 염기에 대해 약 0.5 eq (Z)-부트-2-엔이산과의 화합물:
실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 200 mg, 및 말레산 332 mg을 이소프로판올 3 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 가열하였다. 고온의 현탁액을 얼음조에서 냉각시켰다. 결정을 흡입에 의해 여과시키고, 잔류물(215 mg)을 진공 건조시켰다. 융점이 194-205℃인 무색의 결정을 수득하였다. 화합물은 0.5 eq 말레산/mol을 함유하였다.
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크 릴아미드의 말론산과의 염:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 유리 염기에 대해 약 1 eq 말론산과의 화합물:
실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 200 mg, 및 말론산 300 mg을 물 3 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 잔류물이 용해될 때까지 가열하였다. 상기 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 결정을 흡입에 의해 여과시키고, 잔류물(155 mg)을 진공 건조시켰다. 용점이 170-192℃인 무색의 결정을 수득하였다. 화합물은 1 eq 말론산/mol을 함유하였다.
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크 릴아미드의 옥살산과의 염:
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드; 옥살산과의 화합물:
실시예 10에 기술된 절차 a에 따라 수득되는 화합물 200 mg, 및 옥살산 257 mg을 물 3 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 잔류물이 용해될 때까지 가열하였다. 상기 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 결정을 흡입에 의해 여과시키고, 잔류물(115 mg)을 진공 건조시켰다. 융점이 122-144℃인 무색의 결정을 수득하였다.
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크 릴아미드의 에탄설폰산과의 염
실시예 10에 기술된 절차 b에 따라 수득된 화합물 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. 에탄설폰산 140 μl를 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 아세톤 5 ml에 현탁시키며, 5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 건조시켰다. 자주색의 결정(400 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 에탄설폰산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.39 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 2.73 (s, 6H, 2 CH3), 4.38 (bs, 2H, CH2), 6.18 (d, 1H, J = 15.0 Hz, CH=CH), 6.61 (bs, 1H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, J = 15.0 Hz, CH=CH), 7.40 (m, 1H, Ar-H), 7.71 (bs, 1H, Ar-H), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar- H), 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 9.13 (bs, 1H, 교환가능-H), 10.62 (bs, 1H, 교환가능-H)
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 벤젠설폰산과의 염
실시예 10에서 기술된 절차 b에 따라 수득되는 화합물 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. 아세톤 1.0 ml 중 벤젠설폰산 301 mg을 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 건조시켰다. 자주색의 결정(647 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 벤젠설폰산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 2.73 (s, 3H, CH3), 2.74 (s, 3H, CH3), 4.38 (d, 2H, J = 4.7 Hz, CH2), 6.17 (d, 1H, J = 15.3 Hz, CH=CH), 6.60 (bs, 1H, Ar-H), 7.22-7.37 (m, 4H, 3 Ar-H, CH=CH), 7.40 (t, 1H, J = 2.7 Hz, Ar-H), 7.59-7.65 (m, 2H, Ar-H), 7.71 (bs, 1H, Ar-H), 7.76 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 8.10 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 9.69 (bs, 1H, 교환가능-H), 10.61 (bs, 1H, 교환가능-H)
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 나프탈렌-2- 설폰산과의 염
실시예 10에 기술된 절차 b에 따라 수득된 화합물 500 mg을 아세톤 2.5 ml 및 TBME 2.5 ml에 현탁시켰다. 아세톤 1.0 ml 중 나프탈렌-2-설폰산 521 mg을 첨가하고 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 건조시켰다. 자주색 의 결정(580 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 나프탈렌-2-설폰산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 2.72 (s, 3H, CH3), 2.74 (s, 3H, CH3), 4.38 (d, 2H, J = 4.5 Hz, CH2), 6.17 (d, 1H, J = 16.2 Hz, CH=CH), 6.60 (bs, 1H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, J = 15.0 Hz, CH=CH), 7.40 (m, 1H, Ar-H), 7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.67-8.00 (m, 7H, Ar-H), 8.05-8.17 (m, 3H, Ar-H), 9.72 (bs, 1H, 교환가능-H), 10.61 (bs, 1H, 교환가능-H)
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 p- 톨루엔설폰산과의 염
실시예 10에 기술된 절차 b에 따라 수득되는 화합물 500 mg을 2-프로판올 2.5 ml 및 물 2.5 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 잔류물이 용해될 때까지 80℃로 가열하였다. 톨루엔설폰산 327 mg을 첨가하고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 베이지색의 결정(628 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq p-톨루엔설폰산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 2.28 (s, 3H, Ar-CH3), 2.73 (s, 6H, 2 CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.17 (d, 1H, J = 15.7 Hz, CH=CH), 6.60 (bs, 1H, Ar-H), 7.11 (d, 2H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.29 (d, 1H, J = 15.7 Hz, CH=CH), 7.41 (t, 1H, J = 2.7 Hz, Ar-H), 7.48 (d, 2H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.71 (s, 1H, Ar-H), 7.77 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 8.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 9.69 (bs, 1H, 교환가능-H), 10.61 (bs, 1H, 교환가능-H)
(E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-S-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 팔미트산과의 염
실시예 10에 기술된 절차 b에 따라 수득되는 화합물 500 mg을 2-프로판올 2.5 ml 및 물 2.5 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 잔류물이 용해될 때까지 80℃로 가열하였다. 팔미트산 441 mg을 첨가하고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시켰다. 베이지색의 결정(422 mg)을 수득하였다. 화합물은 1.0 eq 팔미트산/mol을 함유하였다.
1H-NMR (200 M Hz, d6-DMSO): δ = 0.85 (m, 3H, CH3), 1.24 (bs, 24H, 12 CH2), 1.48 (m, 2H, CH2), 2.14 (s, 6H, 2 CH3), 2.18 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2CO2), 3.48 (s, 2H, CH2), 6.15 (d, 1H, J = 15.5 Hz, CH=CH), 6.57 (bs, 1H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, J = 15.5 Hz, CH=CH), 7.37 (m, 1H, Ar-H), 7.57 (d, 2H, J = 8.2 Hz. Ar-H), 7.69 (bs, 1H, Ar-H), 7.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 10.58 (bs, 1H, 교환가능-H)
(E)-3-[1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드의 염
(E)-3-[1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드 , Na -염:
실시예 3에 기술된 절차에 따라 수득되는 화합물 300 mg을 메탄올 7 ml 및 물 15 ml에 용해시켰다. pH를 수산화나트륨 용액에 의해 pH 11로 조절하였다. 현탁 액을 80℃로 가열하였다. 이후, 현탁액을 얼음조에서 냉각시켰다. 현탁액을 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하였다. 침전물을 밤새 진공 건조시켰다. 융점이 145-15O℃인 황색의 결정(160 mg)을 수득하였다.
달리 언급되지 않는 경우, 작은 유리 용기 내에서 고체 생성물을 가열하여 상기 융점을 육안 검사로 측정하였다. 가열 속도는 Buechi 융점 장치 B-540에서 0.5∼10℃/분이다.
본 발명에 따른 염 중의 유리 염기 및 각 산의 비율은 당업자에게 알려진 바와 같이 예를 들어 적정에 의하여, 또는 가능한 경우, 상기 비율에 대해 행해진 바와 같이 NMR 측정에 의해 결정되며, 예컨대 상기 주어진 메실레이트 염 중의 유리 염기와 메탄설폰산의 비율은 해당 염의 200 MHz 또는 400 MHz NMR 스펙트럼의 비교에 의하여 결정된다: 상기 측정의 완화 지연(relaxation delay)은 1∼30 초이다. 염기의 특성 신호의 적분은 13C-새틀라이트의 신호 적분을 고려하여 약 2.2∼2.4 ppm의 메탄설포네이트 신호 적분에 상관시켜 설정한다.
출발 물질
A1 (E)-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
(E)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 C1) 1.60 g을 상온에서 디클로로메탄 70 ml에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산(TFA) 7 ml를 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물에 물 30 ml를 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트에 의해 완전히 추출하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 증발시키 고, 진공 하에서 건조시켜 담회색의 고체로서 표제 화합물 0.951 g을 산출하였다.
MS(TSP): 290.0 (M-H+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 2.36 (s, 3H); 6,20 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 6.74 (m, J = 3.1 Hz, 1H); 7.41 (m, J1 = 3.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, J3 = 16.1 Hz, 4H); 7.78 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 11.80 (bs, 교환가능, 1H)
A2 (E)-3-(1- 페닐메탄설포닐 -1H-피롤-3-일)-N-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )-아크릴아미드
(E)-3-(1-페닐메탄설포닐-1H-피롤-3-일)-아크릴산(화합물 B1) 0.295 g, N-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt·H2O) 0.152 g 및 트리에틸아민 561 μl를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 20 ml에 용해시켰다. 이후, 이를 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(EDC·HCl) 0.601 g에 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민 0.152 g을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. DMF를 고진공 하에서 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 이를 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 99:1∼98:2의 디클로로메탄/메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 담회색 고체로서 표제 화합물 0.189 g을 산출하였다.
MS(ESI): 390.9 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 6H); 3.51 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.89 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 6,18 (d, J = 15.3 Hz, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.96 (m, J=5.2 Hz, 1H); 7.10 (m, J1 = 7.3 Hz, J2 = 7.9 Hz, 2H); 7.30 (m, J1 = 5.1 Hz, J2 = 7.3 Hz, J3= 8.1 Hz, J4 = 8.1 Hz, J5 = 15.2 Hz, 5H); 10.60 (s, 교환가능, 1H); 11.08 (bs, 교환가능, 1H)
A3 (E)-3-(1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 물 및 메탄올로부터 결정화하여 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 A2에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산(화합물 B2)(0.300 g), HOBt·H2O(0.130 g), 트리에틸아민(668 μl), DMF(20 ml), EDC·HCl(0.508 g), O-(테트라히드로-2H-피란-일)히드록실아민(0.089 g). 반응 조건: 실온, 1 시간; 실온, 18 시간.
산출량: 0.345 g, 담회색 고체
MS(ESI): 452.8 (MH+); 369.0 (MH+ -C5H9O, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.61 (m, 6); 3.50 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.87 (m, 1H); 6.21 (d, J = 14.7 Hz, 1H); 6.60 (s, 1H); 7.48 (m, J = 6.9 Hz, 5H); 7.72 (m, J1 = 7.0 Hz, J2 = 14.7 Hz, 3H); 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 11.06 (bs, 교환가능, 1H)
A4 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-S-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 99:1∼98:2의 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 A2에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(4-디메틸아미노-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일)-아크릴산 (화합물 B3)(0.150 g), HOBt·H2O(0.072 g), 트리에틸아민(259 μl), DMF(10 ml), EDC·HCl(0.269 g), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.049 g). 반응 조건: 실온, 1 시간; 실온, 17 시간.
산출량: 0.187 g, 담적색 고체
MS(ESI): 419.2 (MH+); 336.0 (MH+ -C5H9O, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.61 (m, 6); ); 3.02 (s, 6H); 3.50 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.85 (m, 1H); 6.19 (m, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.75 (m, J = 9.2 Hz, 2H); 7.31 (m, 2H); 7.64 (m, J= 9.2 Hz, 3H); 11.01 (bs, 교환가능, 1H)
A5 (2-{(E)-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1-H-피롤-3-일]- 알라노일아미노 }- 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 99:1∼98:1의 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 A2에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산(화합물 A1)(0.400 g), HOBt·H2O(0.285 g), 트리에틸아민(652 μl), DMF(25 ml), EDC·HCl(0.698 g), N-BOC-1,2,-페닐렌디아민(0.286 g). 반응 조건: 실온, 1 시간; 실온, 2 시간.
산출량: 0.609 g, 담회색 고체
MS(ESI): 481.7 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.40 (m, 9H); 2.39 (s, 3H); 6.61 (m, J1 = 1.7 Hz, J2 = 2.2 Hz, J3 = 5.0 Hz, 2H); 7.09 (m, J1 = 1.8 Hz, J2 = 2.3 Hz, 2H); 7.37 (m, J1 = 2.0 Hz, J2 = 5.0 Hz, J3 = 8.0 Hz, 4H); 7.64 (m, 1H); 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.41 (s, 교환가능, 1H); 9.57 (s, 교환가능, 1H)
A6 {2-[(E)-3-[1-( 페닐메탄설포닐 -1-H-피롤-3-일)- 알라노일아미노 ]- 페닐 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 99:1∼95:5의 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 A2에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-(1-페닐메탄설포닐-1H-피롤-3-일)-아크릴산(화합물 B1)(0.180 g), HOBt·H2O (0.090 g), 트리에틸아민(295 μl), DMF(10 ml), EDC·HCl(0.315 g), N-BOC-1,2,-페닐렌디아민(0.081 g). 반응 조건: 실온, 1 시간; 실온, 17 시간.
산출량: 0.218 g, 담회색 고체
MS(ESI): 504.0 (MNa+, 100%); 481.8 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.42 (m, 9H); 5.04 (s,2H); 6.56 (m, J1 = 2.2 Hz, J2 = 10.2 Hz, 2H); 7.14 (m, J1 = 2.2 Hz, J2 = 5.5 Hz, J3 = 10.1 Hz, 4H); 7.36 (m, J1 = 5.5 Hz, J2 = 7.2 Hz, 4H); 7.52 (m, J1 = 2.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 2H); 8.49 (s, 교환가능, 1H); 9.67 (s, 교환가능, 1H)
A7 (2-{(E)-3-[1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 알라노일아미노 }- 페닐 )-카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 99:1∼9:1의 톨루엔/에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 A2에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일)-아크릴산(화합물 B2)(0.300 g), HOBt·H2O(0.130 g), 트리에틸아민(668 μl), DMF(20 ml), EDC· HCl(0.508 g), N-BOC-1,2,-페닐렌디아민(0.176 g). 반응 조건: 실온, 1 시간; 실온, 17 시간.
산출량: 0.285 g, 담회색 고체
MS(ESI): 543.8 (MH+); 487.9 (MH+ -C4H8); 336.1 (MH+ -C11H14N2O2, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.47 (m, 9H); 6.50 (m, J= 5.4 Hz, 1H); 6.64 (m, J= 7.7 Hz, 2H); 7.10 (m, J1 = 5.4 Hz, J2 = 7.7 Hz, 3H); 7.51 (m, J1 = J2 = J3 = 3.6 Hz, 5H); 7.73 (m, 2H); 7.81 (m, 1H); 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.41 (s, 교환가능, 1H); 8.59 (s, 교환가능, 1H)
A8 (2-{(E)-3-[1-(4-디메틸아미노- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 알라노일아미노 }- 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 A2에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(4-디메틸아미노-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일)-아크릴산(화합물 B3)(0.150 g), HOBt·H2O(0.072 g), 트리에틸아민(259 μl), DMF(10 ml), EDC·HCl(0.269 g), N-BOC-1,2-페닐렌디아민(0.049 g). 반응 조건: 실온, 1 시간; 실온, 21 시간.
산출량: 0.142 g, 담적색 고체
MS(ESI): 510.9 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.42 (m, 9H); 3.00 (s, 6H); 6.51 (m, 2H) 6.79 (d, J= 9.2 Hz, 2H); 7.09 (m, J= 5.5 Hz, 2H); 7.36 (m, 2H); 7.50 (m, J = 5.5 Hz, 2H); 7.70 (m, J = 9.2 Hz, 2H); 8.41 (s, 교환가능, 1H); 9.55 (s, 교환가능, 1H)
A9 (E)-3(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]- 메틸 -아미노)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일)-N-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴산(화합물 B4) 825 mg, HOBt·H2O 165 mg 및 트리에틸아민 1.24 ml를 실온에서 DMF 70 ml에 용해시켰다. 이후, 이에 EDC·HCl 726 mg을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민 140 mg을 첨가하고 18 시간 동안 교반하였다. DMF를 고진공 하에서 증발시켰다. 이어서, 물을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 98:2∼9:1의 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
산출량: 289 mg, 담적색 고체
A10 (E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N- 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 A9에 대해 기술되는 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-일]-아크릴산(화합물 B5)(1.78 g), HOBt·H2O(366 mg), 트리에틸아민(2.1 ml), DMF(80 ml), EDC·HCl(1.54 g), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민(306 mg). 반응 조건: 실온, 1 시간; 실온, 48 시간.
산출량: 835 mg, 담황색 고체
A11 (E)-3-[1-(4-{[(피리딘-3- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 B6, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 메탄올 및 3-피리딘카르복스알데히드의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄과 물 사이에서 분할하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 거의 무색의 오일을 수득하였다.
화합물 B6 및 적절한 알데히드로부터 출발하여, 하기 화합물 A12∼A16을 화합물 A11에 따라 수득할 수 있다.
A12 (E)-3-[1-(4-{[(1H-인돌-3- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
A13 (E)-3-{1-[4-( 벤질아미노 - 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
A14 (E)-3-{1-[4-( 이소부틸아미노 - 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
A15 (E)-3-[1-(4-{[(1H-인돌-5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
A16 (E)-3-[1-(4-{[(피리딘-4- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
A17 (E)-3-[1-(4-피리딘-4- 일페닐설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 B7로부터 출발하여, 화합물 A2에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A18 (E)-3-{1-[4-(1H- 피라졸 -4-일)- 페닐설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 B8로부터 출발하여, 화합물 A2에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A19 [2-((E)-3-{1-[4-피리딘-4-일- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 알라노일아미 노)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
화합물 B7로부터 출발하여, 화합물 A5에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A20 [2-((E)-3-{1-[4-피리딘-3-일- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 알라노일아미 노)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
화합물 B9로부터 출발하여, 화합물 A5에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A21 [2-((E)-3-{1-[4-(1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 알라노일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
화합물 B8로부터 출발하여, 화합물 A5에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A22 (E)-3-(1-(비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 B10으로부터 출발하여, 화합물 A2에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A23 (E)-3-(1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 B11로부터 출발하여, 화합물 A2에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A24 (E)-3-(1-(4- 피라졸 -1-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 B12로부터 출발하여, 화합물 A2에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A25 (2-{(E)-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 알라 노일아미노}- 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
화합물 B11로부터 출발하여, 화합물 A5에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A26 (E)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N- 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 B13로부터 출발하여, 화합물 A2에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
A27 (E)-3-{1-[4-({[2-히드록시-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-{1-[4-({[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(화합물 B14)(120 mg, 0.169 mmol)를 THF(20 ml)에 용해시켰다. 이어서, 이에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(203 μl, 0.203, THF 중 1 M) 및 트리에틸아민(47 μl, 0.338 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트에 의해 추출한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과시키며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄-메탄올 용리액을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
B1 (E)-3-(1- 페닐메탄설포닐 -1H-피롤-3-일)-아크릴산
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 아세톤(29.7 g), 물(10.8 g) 및 HCl(C(HCl) = 1 mol/l, 5.3 g)의 혼합물로부터 결정화하여 생성물을 단리시키는 것을 제외하고 화합물 A1에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-(1-페닐메탄설포닐-1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸에스 테르(화합물 C2)(1.45g), CH2Cl2(80 ml), TFA(8 ml). 반응 조건: 실온, 2 시간.
산출량: 0.660 g, 담회색 결정
MS(TSP): 289.9(M-H+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 5.00 (s, 2H); 6.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 6.72 (m, J1 =1.9 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1H); 7.01 (m, J = 5.3, 1H); 7.10 (m, J= 1.6 Hz, 2H); 7.31 (m, 7.41 (m, J1 = 1.6 Hz, J2 = 1.9 Hz, J3= 3.4 Hz, J4 = 5.3 Hz, J5 = 16.1 Hz, 4H)
B2 (E)-3-[1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 A1에 대해 기술된 방법과 동하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 C3) (1.05 g), CH2Cl2(100 ml), TFA(10 ml). 반응 조건: 실온, 21 시간.
산출량: 0.710 g, 담황색 고체
MS(ESI): 728.7 (2MNa+, 100%); 354.1 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.81 (m, J1= 1.2 Hz, J2 = 1.8 Hz, J3 = 3.0 Hz, 1H); 7.49 (m, J1 = 3 Hz, J2 = 7.7 Hz, J0 = 16,0 Hz, 5H); 7.75 (m, J1 =1.3 Hz, J2 = 1.8 Hz, J3 = 7.7 Hz, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 12.17 (bs, 교환가능, 1H)
B3 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일)-아크릴산
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 A1에 기술되는 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(4-디메틸아미노-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 C4)(0.801 g), CH2Cl2(100 ml), TFA(10 ml). 반응 조건: 실온, 16 시간.
산출량: 0.550 g, 담적색 고체
MS(ESI): 662.7 (2MNa+, 100%); 321.0 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 2.98 (s, 6H); 6.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.68 (m, J = 3.2 Hz, 1H); 6.75 (m, J = 9.2 Hz, 2H); 7.29 (m, J = 2.9 Hz, 1H); 7.43 (d, J= 15.9 Hz, 1H); 7.70 (m, J = 9.1 Hz, 3H); 12.11 (bs, 교환가능, 1H)
B4 (E)-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]- 메틸 -아미노)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일)-아크릴산
(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 C5) 1.01 g을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 5 분 동안 교반하였다. 이에, TFA 10 ml을 첨가하고 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 이어서, 톨루엔을 잔류물(TFA 염을 정제하기 위한 소량)에 첨가하고 진공 하에서 증발시켰다.
산출량: 1.32 g, 담갈색 고체
B5 (E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-일]-아크릴산
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 화합물 B4에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 C6) (2.13 g), TFA (10 ml); 24 시간.
산출량: 3.21 g (3 TFA 염과 함께), 담갈색 고체
B6 (E)-3-[1-(4- 아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
화합물 C7 1 g 및 에탄올 50 ml의 혼합물에 히드라진 수화물(80%) 0.57 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 생성된 백색의 현탁액을 여과시켰다. 여과물 중의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
B7 (E)-3-[1-(4-피리딘-4- 일페닐설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
화합물 C8로부터 출발하여, 화합물 A1에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
B8 (E)-3-{1-[4-(1H- 피라졸 -4-일)- 페닐설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산
화합물 C9로부터 출발하여, 화합물 A1에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
B9 (E)-3-[1-(4-피리딘-3- 일페닐설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
화합물 C10으로부터 출발하여, 화합물 A1에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
B10 (E)-3-(1-( 비페닐 -3- 설포닐 )-1H-피롤-3- 일 )-아크릴산
화합물 C11로부터 출발하여, 화합물 A1에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
B11 (E)-3-(1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일)-아크릴산
화합물 C12로부터 출발하여, 화합물 A1에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
B12 (E)-3-(1-(4- 피라졸 -1-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일)-아크릴산
화합물 C13으로부터 출발하여, 화합물 A1에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
B13 (E)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산
화합물 C14로부터 출발하여, 화합물 A1에 따라 표제 화합물을 수득할 수 있다.
B14 (E)-3-{1-[4-({[2-(tert-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로 -피란-2-일 옥시) -아크릴아미드
(E)-3-{1-[4-({[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴산(화합물 C15)(1.15 g, 1.16 mmol), HOBt·H2O(171 mg, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민(2 ml)을 실온에서 DMF(100 ml)에 용해시켰다. EDC·HCl(786 mg, 3.48 mmol) 첨가 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민(136 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 17 시간 동안 교반하였다. 증발 및 물 200 ml의 첨가 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 이를 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄-메탄올 용리액을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C1 (E)-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
나트륨 수화물 0.230 g을 -3O℃의 질소 하에서 테트라히드로푸란 6 ml에 현탁시켰다. (E)-3-(1H-피롤-3-일)아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1) 1.01 g을 상기 현탁액에 첨가하고, 천천히 실온으로 가온시키며, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 이를 -30℃로 재냉각시키고, p-톨루엔설포닐클로라이드 1.19 g을 첨가하며, 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 천천히 실온에서 가온시키고, 포화 염화나트륨 수용액 40 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 이후, 이를 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 9:1∼1:1의 헥산-에틸 아세테이트 의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 담황색 고체로서 표제 화합물 1.60 g을 산출하였다.
MS(ESI): 347.6 (MH+); 291.9 (MH+ -C4H9, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.43 (s, 9H); 2.37 (s, 3H); 6.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 6.74 (m, J = 3.1 Hz, 1H); 7.40 (m, J1 = 15.9 Hz, J2 = 12.7 Hz, J3 = 3.2 Hz, 4H); 7.82 (m, J = 12.6 Hz, 3H)
C2 (E)-3-(1- 페닐메탄설포닐 -1H-피롤-3-일)-아크릴산 terf - 부틸에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 8:1∼5:1의 헥산/에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 C1에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: 나트륨 수화물 60%(0.240 g), (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1)(1.01 g), α-톨루엔설포닐클로라이드(1.19 g). 반응 조건: -3O℃, 30 분; -3O℃, 2.5 시간.
산출량: 1.45 g, 담황색 고체
MS(TSP): 346.3 (M-H+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.47 (s, 9H); 5.00 (s, 2H); 6.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.72 (m, J1 = 1.8 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H); 6.98 (m, J = 5.3, 1H); 7.09 (m, J1 = 2.1 Hz, J2 = 7.8 Hz, 2H); 7.31 (m, J1 = 1.9 Hz, J2 = 3.5 Hz, J3 = 5.4 Hz, J4 = 7.7 Hz, J5 = 15.7 Hz, 5H)
C3 (E)-3-[1-(비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 7:1∼1:1의 석유 에테르/디에틸에테르의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 C1에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: 나트륨 수화물 60%(0.207 g), (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1)(0.531 g), 4-비페닐설포닐클로라이드(0.834 g). 반응 조건: -3O℃, 10 분; -3O℃, 30 분.
산출량: 1.05 g, 담황색 고체
MS(ESI): 354.0 (MH+ -C4H9, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.45 (s, 9H); 6,26 (d, J= 15.9 Hz, 1H); 6.80 (m, J = 1.7 Hz, 1H); 7.47 (m, J = 15.7 Hz, 5H); 7.72 (m, J = 1.8 Hz, 2H); 7.87 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
C4 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 7:1∼1:1의 석유 에테르/디에틸에테르의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 화합물 C1에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: 나트륨 수화물 60%(0.031 g), (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1)(0.100 g), 4-디메틸아미노-벤젠설포닐 클로라이드 (0.145 g). 반응 조건: -3O℃, 45 분; -3O℃, 2.5 시간.
산출량: 0.160 g, 담적색 고체
MS(ESI): 376.8 (MH+); 321.0 (MH+ -C4H9, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.42 (s, 9H); 3.00 (s, 6H); 6.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.72 (m, J = 9.2 Hz, 3H); 7.25 (m, 1H); 7.37 (d, J= 15.8 Hz, 1H); 7.69 (m, J = 9.1 Hz, 3H)
C5 (E)-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]- 메틸 -아미노)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert -부틸 에스테르
(E)-3-[1-(4-브로모메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D2) 1.50 g을 실온에서 에탄올 70 ml에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.486 ml 및 오메가-메틸트립타민 696 mg을 첨가한 후, 이를 21 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 5:1∼2:1의 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
산출량: 1.08 g, 담황색 고체
C6 (E)-3-[1-(4- 디메틸아미노메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-일]-아크릴산 tert - 부틸 에스테르
상기 화합물의 제조에 적용되는 방법은 에탄올에서 생성물을 결정화시키는 것을 제외하고 화합물 C5에 대해 기술된 방법과 동일하였다.
출발 물질: (E)-3-[1-(4-브로모메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D2)(3.94g), 에탄올(150 ml), 디메틸아민(1.89 g)
산출량: 2.19 g, 담황색 고체
C7 (E)-3-{1-[4-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산
화합물 D3로부터 출발하여, 상기 제조에 적용될 수 있는 방법은 화합물 B4에 대해 기술된 방법과 동일하였다. 표제 화합물을 톨루엔으로 세척하여 정제하였다.
(E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D4) 및 적절한 보론산 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 C8 및 C9을 화합물 10에 따라 수득할 수 있다.
C8 (E)-3-[1-(4-피리딘-4- 일페닐설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
C9 (E)-3-{1-[4-(1H- 피라졸 -4-일)- 페닐설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산 tert-부틸 에스테르
C10 (E)-3-[1-(4-피리딘-3- 일페닐설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
(E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테 르(화합물 D4) 0.18 g 및 3-피리딜보론산 62 mg을 DME 10 ml에 용해시켰다. 촉매량의 비스-(트리페닐포스핀-팔라듐(Ⅱ)-클로라이드 및 탄산나트륨 수용액 0.6 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 표제 화합물을 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
C11 (E)-3-[1-(비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
(E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1) 및 공지된 3-비페닐설포닐클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 C1에 대해 기술된 바와 동일하거나 유사하게 수득할 수 있다.
C12 (E)-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르
(E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1) 및 공지된 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 C1에 대해 기술된 바와 동일하거나 유사하게 수득할 수 있다.
C13 (E)-3-[1-(4- 피라졸 -1-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
(E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1) 및 공지된 4-피라졸-1-일-벤젠설포닐클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 C1에 대해 기술된 바와 동일하거나 유사하게 수득할 수 있다.
C14 (E)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산 tert-부틸 에스테르
화합물 D2 및 모르폴린으로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 C5에 대해 기술된 바와 동일하게 수득할 수 있다.
C15 (E)-3-{1-[4-({[2-( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 )-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산
(E)-3-{3-[4-({[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D5)를 디클로로메탄(50 ml)에 용해시켰다. 이어서, TFA를 첨가하고, 혼합물을 26 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 톨루엔으로 세척하였다.
D1 (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert -부틸 에스테르
나트륨 수산물 60% 5.29 g을 -3O℃의 질소 하에서 테트라히드로푸란 100 ml에 현탁시켰다. tert-부틸 디포스포노 아세테이트 27.81 g을 상기 현탁액에 첨가하고, 실온으로 천천히 가온시키며, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 -3O℃에서 재냉각시키고, 이에 1H-피롤-3-카르브알데히드(화합물 E1) 5.24 g을 첨가하고, -30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 천천히 실온으로 가온시키고, 암모니아 수용액 200 ml를 첨가하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 2:1∼1:1의 n-헥산-에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 9.68 g을 산 출하였다.
MS(El): 193.1 (M+); 137.1 (M+ -C4H8, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.45 (s, 9H); 5.96 (d, J= 15.7 Hz, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.47 (d, J= 15.7 Hz, 1H); 11.11 (bs, 교환가능, 1H)
D2 (E)-3-[1-(4- 브로모메틸 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
나트륨 수화물(60% 농도) 4.25 g을 -3O℃의 질소 하에서 THF 300 ml에 현탁시켰다. (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D1) 9.78 g을 상기 현탁액에 첨가하고, 55 분 동안 실온으로 천천히 가온시켰다. 이후, 이를 -30℃로 재냉각시키고, 이에 4-(브로모메틸)-벤젠설포닐클로라이드 13.98 g을 첨가하며, 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 0∼5℃로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 9:1∼7:1의 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
산출량: 17.21 g, 담황색 고체
D3 (E)-3-{1-[4-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산 tert -부틸 에스테르
(E)-3-[1-(4-브로모메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D2) 10 g을 아세톤에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드 6.5 g을 첨가하고, 혼합물을 17.5 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과시키고, 생성물을 결정화에 의해 정제하였다.
D4 (E)-3-[1-(4- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
화합물 D1 및 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 D2에 대해 기술한 바와 동일하게 수득할 수 있었다.
D5 (E)-3-{1-[4-({[2-( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 )-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일-에틸]-아미노}- 메틸 )- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴산 tert -부틸 에스테르
[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민(화합물 E2)(830 mg, 2.60 mmol)을 에탄올 (200 ml)에 용해시켰다. (E)-3-[1-(4-브로모메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(화합물 D4)(1.01 g, 2.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 43 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르-에테르 용리액을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
D6 (E)-3-[1-(3- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
화합물 D1 및 3-브로모-벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물 D4에 대해 기술한 바와 동일하게 수득할 수 있었다.
E1 1H-피롤-3- 카르브알데히드
디메틸-(1H-피롤-3-일메틸렌)-암모늄 클로리드(화합물 F1) 4.70 g을 5.0% 수산화나트륨 수용액 500 ml에 용해시키고, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 완전히 추출하였다. 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 이를 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 1:1의 석유 에테르/디에틸에테르 용리액을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 담황색 고체로서 표제 화합물 3.01 g을 산출하였다.
MS(EI): 95.1 (M+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 6.42 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H); 6.90 (m, 1H), 7.69 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1H); 9.68 (s, 1H); 11.59 (bs, 교환가능, 1H)
E2 [2-( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 )-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민
트립타민(3.34 g, 20.85 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴옥실아세트알데히드(2.44 g, 13.99 mmol)를 디클로로메탄(200 ml)에 10 분 동안 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(5.38 g, 25.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄-메탄 올 용리액을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
F1 디메틸-(1H-피롤-3- 일메틸렌 )-암모늄 클로리드
(클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드 10.60 g 및 N-(트리이소프로필실릴)-피롤 6.25 g을 0∼5℃의 질소 하에서 CH2Cl2 200 ml에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 60℃로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고, 디에틸에테르로 세척하여 회색 고체로서 표제 화합물 5.67 g을 산출하였다.
MS(ESI): 123.3 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 3.55 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 6.82 (m, J1 = 1.4 Hz, J2 = 1.5 Hz, J3 = J4 = 4.8 Hz, 1H); 7.22 (dd, J1 = 4.7 Hz, J2 = 4.9, 1H), 8.00 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H); 8.78 (s, 1H); 12.94 (bs, 교환가능, 1H)
상업적 유용성
본 발명에 따른 화합물은 히스톤 탈아세틸 효소 활성 및 작용을 억제하여 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
히스톤 탈아세틸 효소(HDAC)는 기질 단백질 내의 리신 잔기의 ε-아세틸기에 대한 활성을 갖는 효소를 의미한다. HDAC 기질은 히스톤 H2A, H2B, H3 또는 H4 단백질 및 아이소형(isoform)이지만, 열 충격 단백질 90(Hsp90), 튜불린 또는 종양 억제 단백질 p53을 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스톤과는 다른 기질 단백질이 존재한다. 특히, 히스톤 탈아세틸 효소는 리신의 유리 아미노기를 형성하면서 이 기질 단백질 내에서 리신 잔기의 ε-아세틸기의 가수 분해를 촉매화한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 히스톤 탈아세틸 효소의 억제는 1 이상의 HDAC 동종 효소, 특히 이제까지 공지된 히스톤 탈아세틸 효소, 즉 HDAC 1, 2, 3 및 8(I형) 및 HDAC 4, 5, 6, 7, 10(Ⅱ형), HDAC 11 뿐 아니라 NAD+ 의존성 Ⅲ형 (Sir2 유사체)에서 선택되는 동종 효소의 활성 및 작용을 억제함을 의미한다. 일부 바람직한 구체예에서, 이 억제는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 75% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직하게는, 이 억제는 특정 히스톤 탈아세틸 효소 부류(예, HDAC I형 효소), 가장 높은 병태 생리학적 관련성을 갖는 동종 효소(예, HDAC 1, 2, 3 효소) 또는 단일 동종 효소(예, HDAC 1 효소)의 선택에 특이적이다. 용어 히스톤 탈아세틸 효소 억제제는 히스톤 탈아세틸 효소와 상호 작용할 수 있고 이의 활성, 특히 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 확인하는 데 사용된다. 이러한 문맥에서 '헤드기(head group)'는 효소의 활성 자리, 예컨대 Zn2+ 이온과의 상호 작용을 책임지는 히스톤 탈아세틸 효소 억제제 내 잔기를 의미한다.
히스톤 탈아세틸 효소의 억제는 효소 활성의 공급원 및 다양한 형태의 생화학적 분석으로 측정한다. 핵 또는 세포 추출물로부터 또는 대장균, 곤충 세포 또는 포유 동물 세포 내 정의된 HDAC 동종 효소의 이종 발현으로부터 유도된 HDAC 활성을 이용한다. HDAC 동종 효소는 다단백질 복합체 내에서 활성을 띠어 동종 또는 이질 이합체를 형성하기 때문에, 인간 암 세포, 예컨대 인간 목 암종 세포계 HeLa로 부터 유도된 핵 추출물이 바람직하다. 이 핵 추출물은 I형 및 Ⅱ형 효소를 함유하지만, I형 효소가 풍부하다. 재조합 HDAC 동종 효소의 발현을 위해, HEK293 세포와 같은 포유 동물 발현계가 바람직하다. HDAC 동종 효소는 FLAG 에피토프와 같은 친화도 표지를 갖는 융합 단백질로서 발현된다. 친화도 크로마토그래피에 의해, 표지된 단백질을 단독으로 또는 내인 단백질과의 복합체(예, 다른 HDAC 동종 효소 및 보조 활성 인자/플랫폼 단백질)로 정제한다. 생화학적 분석은 많이 개시되어 있으며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 기질로서, 히스톤 단백질, 히스톤 단백질 또는 다른 HDAC 기질로부터 유도된 펩티드 뿐 아니라 아세틸화된 리신 모방체도 사용한다. 하나의 바람직한 뒤섞인 HDAC 기질은 플루오로포어 7-아미노메틸쿠마린(AMC)과 커플링된 트리펩티드 AC-NH-GGK(Ac)이다.
본 발명은 또한 기질 단백질의 과다 아세틸화 및 작용적 결과로서 예컨대 유전자 발현의 유도 또는 억제, 단백질 분해의 유도, 세포 주기 정지, 분화의 유도 및/또는 세포 아폽토시스의 유도를 초래하는, 세포 및 조직 내 히스톤 탈아세틸 효소 활성의 억제를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
히스톤 탈아세틸 효소 억제제의 세포 활성은 히스톤 탈아세틸 효소 억제와 관련된 임의의 세포 효과, 특히 단백질 과다 아세틸화, 전사 억제 및 활성화, 세포 아폽토시스, 분화 및/또는 세포 독성의 유도를 의도한다.
'세포 아폽토시스의 유도'라는 용어 및 유사 용어는 화합물과 접촉된 세포 내 프로그래밍된 세포사를 실행하는 화합물을 지칭하는 데에 사용한다. 세포 아폽토시스는 시스테인 특이 단백 분해 효소('카스파아제')의 활성 및 염색질의 분절과 같은 접촉된 세포 내의 복잡한 생화학적 사건으로 정의된다. 화합물과 접촉된 세포 내 세포 아폽토시스의 유도는 세포 증식 또는 세포 분화의 억제와 반드시 연결될 필요는 없다. 바람직하게는, 증식의 억제, 분화의 유도 및/또는 세포 아폽토시스의 유도는 세포 성장에 이상이 있는 세포에 특이적이다.
일반적으로 '세포 독성'은 포유 동물 세포, 특히 인간 암 세포 내에서의 시험관내 세포 아폽토시스적 세포사의 유도 및/또는 증식 정지를 의미한다.
'분화의 유도'는 G0에서의 가역적 또는 비가역적 세포 주기 정지 및 특정의 특화된 정상 세포 형태 또는 조직에 대해 통상적인 유전자의 아형의 재발현(예, 포유 동물 암종 세포 내 우유 지방 단백질 및 지방의 재발현)을 초래하는 세포 재프로그래밍의 과정으로서 정의된다.
세포 증식, 세포 아폽토시스 또는 분화의 정량화를 위한 분석은 전문가 및 당업자에게 잘 알려져 있다. 예컨대, 세포 증식과 연결된 대사 활성은 알라마 블루/레사주린 분석을 이용하여[문헌(O'Brian et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000), 그리고 세포 아폽토시스의 유도는 로체에 의해 시판 중인 세포사 검출 ELISA를 이용하여 염색질 분절을 측정하여 정량화한다. HDAC 기질의 과다 아세틸화의 측정을 위한 세포 분석의 예로는 웨스턴 블로팅에 의해 특정 항체를 이용하는 코어 히스톤 아세틸화의 측정에 의한 것, 각각의 반응 촉진제 또는 촉진제 요소를 사용하는 리포터 유전자 분석(예, 반응성 요소로서의 sp1 자리 또는 p21 촉진제)에 의한 것 또는 마지막으로 코어 히스톤 단백질에 대한 아세틸화 특이적 항체를 재차 이용하는 상 분석에 의한 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 질병에 반응하는 질병의 치료에 유리할 수 있는, HDAC 억제, 항증식 및/또는 세포 아폽토시스 유도 활성으로 인해 상업적으로 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 세포 신생물의 억제, 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물, 특히 인간에게 투여함으로써 세포 신생물을 억제, 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. '신생물'은 분화에서 이상 세포 증식 및/또는 생존 및/또는 방해를 나타내는 세포로 정의된다. 신생물이라는 용어는 생체 내에서 공격적이고 전이되는 종양을 형성할 수 없으며 세포의 (과다)증식으로 설명되는 '양성 신생물', 및 반대로 전신 질병을 형성할 수 있고, 예컨대 원거리 기관에서 종양 전이를 형성할 수 있고, 다수의 세포 및 생화학적 이상을 갖는 세포로 설명되는 '악성 신생물'을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 뚜렷한 기관 또는 조직으로 최종적으로 전이되는 종양 세포에 특징이 있으며 암으로도 설명되는 악성 신생물의 치료에 이용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 N-설포닐피롤 유도체로 치료되는 악성 신생물의 예는 고형 및 혈액 종양을 포함한다. 고형 종양의 예로는 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비샘(예, 갑상선 및 부신 피질), 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두부 및 경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 음문의 종양을 들 수 있다. 악성 신생물은 망막모세포종 및 윌름즈 종양을 예로 들 수 있는 유전성 암을 포함한다. 또한, 악성 신생물은 상기 기관 내 1차 종양 및 원거리 기관 내 상응하 는 2차 종양('종양 전이')을 포함한다. 혈액 종양의 예로는 백혈병 및 림프종의 공격성 및 무통성 형태, 즉 비호지킨병, 만성 및 급성 골수성 백혈병(CML/AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 호지킨병, 다발 골수종 및 T 세포 림프종을 들 수 있다. 골수 형성 이상 증후군, 형질 세포 신생물, 부종양성 증후군, 알려지지 않은 원발 부위의 암 뿐 아니라 AIDS 관련 악성 종양도 포함된다.
암 질환 뿐 아니라 악성 신생물이 반드시 원거리 기관에서 전이를 형성할 필요는 없음을 주지해야 한다. 특정 종양은 이의 공격적인 성장 특성을 통해 스스로 1차 기관에 대해 파괴 효과를 발휘한다. 이로써 조직 및 기관 구조의 파괴가 초래되어 최종적으로 할당된 기관 기능의 실패를 초래할 수 있다.
신생물 세포 증식은 정상적인 세포 거동 및 기관 기능에도 영향을 미칠 수 있다. 예컨대, 혈관 신생(neovascularization)으로서 설명되는 과정인 새로운 혈관의 형성은 종양 또는 종양 전이에 의해 유도된다. 본 발명에 따른 화합물은 혈관 내피 세포의 비생리적 증식에 의한 혈관 신생을 포함하나 이에 한정되지 않는 양성 또는 신생물 세포 증식에 의해 초래되는 병태 생리학적으로 관련된 과정의 치료에 상업적으로 이용 가능하다.
약물 내성은 표준 암 치료가 종종 실패하는 특히 주요한 원인이다. 이 약물 내성은 약물 유출 펌프의 과다 발현, 염색체 전위에 의해 형성된 세포 표적 단백질 또는 융합 단백질 내 돌연변이와 같은 다양한 세포 및 분자 기전에 의해 초래된다. 본 발명에 따른 화합물의 상업적 유용성은 환자의 제1 라인 치료에 한정되지 않는다. 암 화학 요법 또는 표적 특이적 항암 약물에 대해 내성을 갖는 환자는 또한 예 컨대 제2 또는 제3 라인 치료 주기에 대해 이 화합물로 치료를 받을 수 있다. 대표적인 예로는 레티노이드로의 표준 치료에 내성이 있는 PML-RARα 융합 단백질을 갖는 급성 전골수구성 백혈병 환자를 들 수 있다. 이들 환자는 본 발명에 따른 화합물과 같은 HDAC 억제성 약물로의 치료에 의해 레티노이드에 대해 재민감화될 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용가능한 양을 히스톤 탈아세틸 효소 억제제 요법에 민감하며 세포 신생물과는 다른 질병을 지닌 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물, 특히 인간에서 상기 질병을 치료하는 방법을 더 제공한다. 비악성 질환은
(i) 류마티스 관절염, 골 관절염, 통풍, 다발 관절염 및 건선 관절염과 같은 관절병증 및 골병리적 병태 또는 질환,
(ii) 전신 홍반 루프스 및 이식 거부와 같은 자가 면역성 질환,
(iii) 혈관 증식성 질환, 죽상 동맥 경화증 및 재협착을 비롯한 민무늬근 세포 증식과 같은 (과다)증식성 질환,
(iv) 궤양 대장염, 크론병, 알러지성 비염, 알러지성 피부염, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 기관지염 및 천식과 같은 급성 및 만성 염증성 병태 또는 질환 및 피부 병태,
(v) 자궁 내막증, 자궁 근종, 자궁 내막 증식증 및 양성 전립선 증식증,
(vi) 심기능 장애,
(vii) HIV 감염과 같은 억제성 면역 억제 병태,
(viii) 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 폴리글루타민 관련 질환과 같은 신경 병리적 질환,
(ix) 유전자 요법에서 내인 유전자 발현을 강력하게 할 뿐 아니라 형질 전환 유전자 발현을 강화시킴으로써 치료를 받을 수 있는 병리적 병태.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 세포 아폽토시스의 유도에 반응하는 (과다)증식성 질환 및/또는 이상, 및/또는 세포 분화에 반응하는 질환과 같은 본 명세서에서 설명한 바의 양성 및 악성 거동의 질병, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 상기 설명한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 및 개선에 상업적으로 이용 가능하다.
본 명세서에서 언급하는 이의 특성, 기능 및 유용성의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 이와 관련된 중요하고 바람직한 효과, 예컨대 저독성, 일반적으로 우수한 생활성(예컨대 양호한 장 흡수), 우수한 치료 통로, 주요 부작용의 부재 및/또는 이의 치료적 및 약학적 적합성과 관련된 추가의 유리한 효과에 특징이 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 결정질 화합물, 예컨대 본 발명에 따른 결정질 염은 바람직한 물리화학적 특성을 보유할 것으로 기대되며, 이러한 특성은 안정성뿐만 아니라 상업적 규모의 화학적 및 약학적 가공, 제형화 및 기계적 취급에 유익하게 영향을 줄 수 있다. 따라서, 상기 결정질 화합물은 상업적으로 이용가능하고 약학적으로 허용가능한 약물 조성물 또는 제형을 제조하는 데 특히 적합할 수 있다.
본 발명은 결정형의 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 정제되거나, 실질적으로 순수한 형태, 예컨대 당업계에 공지된 방법에 의해 측정되는 순도가 약 50 중량% 초과, 더욱 정확히는 약 60 중량% 초과, 더욱 정확히는 약 70 중량% 초과, 더욱 정확히는 약 80 중량% 초과, 더욱 정확히는 약 90 중량% 초과, 더욱 정확히는 약 95 중량% 초과, 더욱 정확히는 약 97 중량% 초과, 더욱 정확히는 약 99 중량% 초과인 형태로 단리되는 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 형태로 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 제형, 특히 고체 경구 제형, 예컨대 정제 및 캡슐뿐만 아니라, 좌약 및 기타 약학 제형으로 제공한다.
본 발명은 상기 언급한 병태, 병, 질환 또는 질병 중 하나를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유 동물의 치료 방법을 더 포함한다. 상기 방법은 히스톤 탈아세틸 효소의 억제 및 (일반적으로) 단백질 아세틸화의 조정에 의해 기능하며 다양한 세포 효과, 특히 유전자 발현의 유도 또는 억제, 세포 증식 정지, 세포 분화 유도 및/또는 세포 아폽토시스의 유도를 유도하는, 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감 한 질병 및/또는 질환, 특히 상기 언급한 질병, 예컨대 상기 제시한 바의 세포 신생물 또는 세포 신생물과는 다른 질병의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병을 앓고 있는 상기 인간을 비롯한 포유 동물에서의 상기 질병의 치료 방법을 더 제공한다.
본 발명은 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 의해 기능하는, 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 상기 언급한 질병에서 생체내 단백질 아세틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 세포 아폽토시스, 특히 암의 조정을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 조정에 유용한 치료 방법을 더 포함한다.
본 발명은 세포를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시켜 내인성 또는 이종 촉진자 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 질환, 특히 상기 언급된 질환을 앓고 있는 인간을 비롯한 포유류의 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 상기 포유류에 본 발명에 따른 1 이상 화합물의 치료 유효량 또는 허용량을 임의로, 동시에, 연속적으로 또는 개별적으로 1 이상의 추가 치료제, 예컨대 하기 언급되는 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 언급한 바의 질병, 질환, 병 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병 및/ 또는 질환, 특히 상기 언급한 질병, 예컨대 세포 신생물 또는 상기 제시한 바의 세포 신생물과는 다른 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 억제 활성을 갖는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암과 같은 세포 신생물의 억제 또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이상 세포 성장의 정지에 반응하는 질병, 예컨대 양성 또는 악성 거동의 (과다)증식성 질환, 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 아폽토시스의 유도에 반응하는 질환, 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 분화의 유도에 반응하는 질환, 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명 에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 신생물과 다르며 히스톤 탈아세틸 효소 억제제 요법에 민감한 질병, 예컨대 상기 언급한 비악성 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 활성의 억제 또는 이의 작용 결과에 반응하는 질병의 치료에서 히스톤 탈아세틸 효소 활성을 억제하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 본 명세서에서 언급한 질병, 질환, 병 및/또는 병태의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 포유 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물 환자에서의 상기 질병의 치료, 예방 또는 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병, 특히 상기 언급한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예컨대 양성 또는 악성 거동의 (과다)증식성 질병 및/또는 세포 아폽토시스의 유도에 반응하는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대, 암, 예컨대 상기 본 명세서에서 설명한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 담체를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 억제 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 아폽토시스 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항증식 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 분화 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 바의 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학 제품, 예컨대 상업적 포장물의 제조에서의, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포장 재료 및 상기 포장 재료 내에 함유된 약학 제제를 포함하는 제조 물품으로서, 상기 약학 제제는 히스톤 탈아세틸 효소의 효과의 억제, 히스톤 탈아세틸 효소 매개 질환의 증상 개선에 치료적으로 유효하고, 상기 포장 재료는 약학 제제가 히스톤 탈아세틸 효소 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용함을 지시하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하며, 상기 약학 제제는 본 발명에 따른 1 이상의 화합물을 포함하는 물품에 관한 것이다. 포장 재료, 라벨 및 포장 삽입물은 관련 유용성을 갖는 약학 제품을 위한 표준 포장 재료, 라벨 및 포장 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 같은 종류이거나 유사하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 그 자체로 당업자에게 공지되어 있고 친숙한 공정에 의해 제조한다. 약학 조성물로서, 본 발명의 화합물(= 활성 화합물)은 예컨대 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치(예, TTS), 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 그대로 또는 바람직하게는 적절한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 조합하여 사용되며, 활성 화합물의 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이며, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택함으로써 활성 화합물 및/또는 작용의 소정 발현에 정확하게 맞는 약학적 투여 형태(예컨대 서방형 또는 장용형)를 달성할 수 있다.
당업자는 그의 전문가적 지식에 비추어 소정의 약학 제형, 제조물 또는 조성물에 적절한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제를 잘 알 것이다. 용매 이외에, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 활성 화합물 부형제, 예컨대 산화 방지제, 분산제, 유화제, 보존제, 용해제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
치료 또는 예방해야 할 특정 질병에 따라, 그 질병을 치료 또는 예방하는 데 통상 투여되는 추가의 치료 활성제를 임의로 본 발명에 따른 화합물과 동시 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바의, 특정 질병을 치료 또는 예방하는 데 통상 투여되는 추가의 치료제는 치료해야 할 질병에 대해 적당한 것으로 알려져 있는 것이다.
예컨대, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급한 바의 질병의 치료에 사용되는 표준 치료제 또는 방사선과 조합할 수 있다.
하나의 특정 구체예에서 본 발명에 따른 화합물은 1 이상의 당업계에 공지된 항암제와, 예컨대 1 이상의 당업계에 공지된 화학요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 하기에서 설명되는 1 이상의 항암제, 및/또는 방사선과 조합할 수 있다.
조합 요법에 종종 사용되는 공지된 화학요법적 항암제의 비제한적인 예로는 (i) 알킬화/카르바밀화제, 예컨대 시클로포스파미드(Endoxan?), 이포스파미드(Holoxan?), 티오테파(Thiotepa Lederle?), 멜팔란(Alkeran?) 또는 클로로에틸니트로소우레아(BCNU); (ii) 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴(Platinex? BMS), 옥살리플라틴, 사트라플라틴 또는 카르보플라틴(Cabroplat? BMS); (iii) 항유사분열제/튜불린 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈), 탁세인, 예컨대 파클리탁셀(Taxol?), 도세탁셀(Taxotere?) 및 유사체 뿐 아니라 이의 새로운 제제 및 컨쥬게이트, 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B(Patupilone?), 아자에포틸론(Ixabepilone?) 또는 ZK-EPO, 완전 합성 에포틸론 B 유사체; (iv) 국소 이성화효소 억제제, 예컨대 안트라시클린(예컨대 독소루비신/Adriblastin?), 에피포도필로톡신(예컨대 에토포시드/Etopophos?) 및 캄프로테신 및 캄프로테신 유사체(예컨대 이리노테칸/Camptosar? 또는 토포테칸/Hycamtin?); (v) 피리미딘 길항제, 예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈(Xeloda?), 아라비노실시토신/시타라빈(Alexan?) 또는 겜시타빈(Gemzar?); (vi) 푸린 길항제, 예컨대 6-메르캅토푸린(Puri-Nethol?), 6-티오구아닌 또는 플루다라빈(Fludara?), 및 마지막으로 (vii) 엽산 길항제, 예컨대 메토트렉세이트(Farmitrexat?) 또는 프레메트렉세드(Alimta?).
실험적 또는 표준 암 치료에 사용되는 표적 특이적 항암 약물 부류의 비제한적인 예로는 (i) 키나아제 억제제, 예컨대 이마티닙(Glivec?), ZD-1839/게피티닙(Iressa?), BAY43-9006(Sorafenib, Nexavar?), SU11248/수니티닙(Sutent?) 또는 OSI-774/얼로티닙(Tarceva?), 다사티닙(Sprycel?), 라파티닙(Tykerb?), 또는 하기 참조, 바탈라닙, 반데타닙(Zactima?) 또는 파조파닙; (ii) 프로테아좀 억제제, 예컨대 PS-341/보르테주밉(Velcade?); (iii) 열 충격 단백질 90 억제제, 예컨대 17-알릴아미노겔다나마이신(17-AAG); (iv) 혈관 표적제(VTA), 예컨대 콤브레타스틴 A4 포스페이트 또는 AVE8062/AC7700 및 항혈관형성 약물, 예컨대 VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙(Avastin?), 또는 KDR 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 PTK787/ZK222584(바탈라닙) 또는 반데타닙(Zactima?) 또는 파조파닙; (v) 단일 클론성 항체, 예컨대 트라스투주맙(Herceptin?) 또는 리툭시맙(MabThera/Rituxan?) 또는 알렘투주맙(Campath?) 또는 토시투모맙(Bexxar?) 또는 C225/세툭시맙(Erbitux?) 또는 아바스틴(상기 참조) 또는 파니투무맙 뿐 아니라 단일 클론성 항체의 돌연변이 및 컨쥬게이트, 예컨대 겜투주맙 오조가미신(Mylotarg?) 또는 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin?), 및 항체 단편; (vi) 올리고핵산계 치료제, 예컨대 G-3139/오블리머센(Genasense?); (vii) 톨 유사 수용체/TLR 9 작용제, 예컨대 Promune?, TLR 7 작용제, 예컨대 이미퀴모드(Aldara?) 또는 이사토리빈 및 이의 유사체, 또는 TLR 7/8 작용제, 예컨대 레시퀴모드 뿐 아니라 TLR 7/8 작용제로서의 면역 자극성 RNA; (viii) 프로테아제 억제제; (ix) 호르몬 치료제, 예컨대 항에스트로겐 약물(예, 타목시펜 또는 랄록시펜), 항안드로겐 약물(예, 플루타미드 또는 카소덱스), LHRH 유사체(예, 류프롤리드, 고세렐린 또는 트립토렐린) 및 아로마타아제 억제제.
조합 요법에 사용할 수 있는 다른 공지된 표적 특이적 항암제는 블레오마이신, 레티노이드, 예컨대 전 트랜스(all-trans) 레티노산(ATRA), DNA 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 예컨대 2-데옥시시티딘 유도체 데시타빈(Docagen?) 및 5-아자시티딘, 알라노신, 시토킨, 예컨대 인터류킨-2, 인터페론, 예컨대 인터페론 α2 또는 인터페론-γ, 사멸 수용체 작용제, 예컨대 TRAIL, DR4/5 작용적 항체, FasL 및 TNF-R 작용제(예를 들어, TRAIL 수용체 작용제, 예컨대 마파투무맙 또는 렉사투무맙), 및 마지막으로 본 발명에 따른 화합물 외의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제, 예컨대 SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, 발프로산(VPA) 및 부티레이트를 포함한다.
본 명세서에서 언급한 공동 치료에서 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용하기 위한 예시적인 항암제로서, 5 FU, 악티노마이신 D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICIN, ADAPALENE, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINE, AMINOGLUTETHIMIDE, AMIPRILOSE, AMRUBICIN, ANASTROZOLE, ANCITABINE, ARTEMISININ, AZATHIOPRINE, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINE, BEVACIZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMIDE, BLEOMYCIN, BORTEZOMIB, BROXURIDINE, BUSULFAN, CAMPATH, CAPECITABINE, CARBOPLATIN, CARBOQUONE, CARMUSTINE, CETRORELIX, CHLORAMBUCIL, CHLORMETHINE, CISPLATIN, CLADRIBINE, CLOMIFENE, CYCLOPHOSPHAMIDE, DACARBAZINE, DACLIZUMAB, DACTINOMYCIN, DASATINIB, DAUNORUBICIN, DECITABINE, DESLORELIN, DEXRAZOXANE, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINE, DOXORUBICIN, DROLOXIFENE, DROSTANOLONE, EDELFOSINE, EFLORNITHINE, EMITEFUR, EPIRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINE, ETOPOSIDE, EXEMESTANE, FADROZOLE, FINASTERIDE, FLOXURIDINE, FLUCYTOSINE, FLUDARABINE, FLUOROURACIL, FLUTAMIDE, FORMESTANE, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINE, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINE, GLIVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICIN, IDOXURIDINE, IFOSFAMIDE, IMATINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, IXABEPILONE, LANREOTIDE, LAPATINIB, LETROZOLE, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUSTINE, LUPROLIDE, MELPHALAN, MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, MIBOPLATIN, MIFEPRISTONE, MILTEFOSINE, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONE, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOXANTRONE, MIZORIBINE, MOTEXAFIN, MYLOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMIDE, NIMUSTINE, OCTREOTIDE, ORMELOXIFENE, OXALIPLATIN, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PANITUMUMAB, PATUPILONE, PAZOPANIB, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTIDE, PENTOSTATIN, PERFOSFAMIDE, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLICAMYCIN, PREDNIMUSTINE, PROCARBAZINE, PROPAGERMANIUM, PROSPIDIUM CHLORIDE, RALOXIFEN, RALTITREXED, RANIMUSTINE, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANE, RITUXIMAB, RIFAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTIDE, RUBOXISTAURIN, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATIN, SIROLIMUS, SOBUZOXANE, SORAFENIB, SPIROMUSTINE, STREPTOZOCIN, SUNITINIB, TAMOXIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDE, TENIPOSIDE, TESTOLACTONE, THIOTEPA, THYMALFASIN, TIAMIPRINE, TOPOTECAN, TOREMIFENE, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONE, TRIMETREXATE, TRIPTORELIN, TROFOSFAMIDE, UREDEPA, VALRUBICIN, VATALANIB, VANDETANIB, VERTEPORFIN, VINBLASTINE, VINCRISTINE, VINDESINE, VINORELBINE, VOROZOLE 및 ZEVALIN을 언급할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 조합 파트너로서 상기 본 명세서에서 언급한 항암제는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고자 한다.
당업자는 그의 전문가적 지식을 기초로 하여 공동 투여되는 추가의 치료제(들)의 종류, 총 1 일 투여량(들) 및 투여 형태(들)를 알고 있을 것이다. 상기 총 1 일 투여량(들)은 광범위하게 변경시킬 수 있다.
본 발명의 실행에서, 그리고 상기 언급한 본 발명의 용도의 상세, 특성 또는 목적에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 1 이상의 표준 치료제, 특히 공지된 화학요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것과 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로(chronologically staggered)(예컨대 조합된 단위 제형으로서, 개별 단위 제형으로서, 또는 인접한 불연속 단위 제형으로서, 고정 또는 비고정 조합물로서, 부분 키트로서 또는 혼합물로서) 조합 요법으로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태는 임의의 순서로 요법에서 순차적으로, 개별적으로, 동시에 또는 순차 교차적으로 사용하여, 예를 들어 환자의 HDAC 억제제 치료에 반응성인 질환, 예컨대 언급된 질병, 질환 또는 병, 특히 암을 치료, 예방 또는 개선하기 위한, 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 공지된 표준 치료적, 특히 화학요법적 또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급된 것 중 하나인 제2 활성 성분, 및 임의로 약리학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 조합물 또는 약학 조성물이다.
이러한 맥락에서, 본 발명은 또한 치료에, 예컨대 상기 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것의 치료에, 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및 1 이상의 당업계에 공지된 표준 치료제, 예컨대 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1 이상의 상기 본 명세서에서 언급한 것인 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용어 '조합물'은 고정 조합물(fixed combination), 비고정 조합물 또는 부분 키트(kit-of-part)로서 존재할 수 있다.
'고정 조합물'은 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 제형 내에 또는 단일 실체(entity) 내에 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. '고정 조합물'의 일례로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 예컨대 제제 내에 동시 투여를 위한 혼합물로서 존재하는 약학 조성물이 있다. '고정 조합물'의 다른 예로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합물로서 존재하지 않고 하나의 단위 내에 존재하는 약학 조성물이 있다.
'부분 키트'는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1 이상의 단위 내에 존재하는 조합물로서 정의된다. '부분 키트'의 일례로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이 있다. 부분 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부분 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 조합 요법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위해 후속으로 도입되거나, 또는 조합 요법에서 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로, 개별적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한 조합 팩의 개별 성분으로서 함께 포장되거나 제공되는 개별 제제(즉, 다른 것들과 독립적인 제제)로서 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부분 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 약학 제제의 유형은 유사할 수 있거나(즉, 양쪽 성분은 개별 정제 또는 캡슐로 제제화될 수 있음), 또는 다를 수 있다(즉, 예컨대 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로 제제화되고 다른 성분은 예컨대 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것과 같이 상이한 투여 형태에 적합화됨).
본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 히스톤 탈아세틸 효소에 반응하거나 민감한 질병, 특히 상기 언급한 질병 중 하나, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 본 명세서에서 언급한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 임의의 순서로 요법에서 순차적으로, 개별적으로, 동시에 또는 순차 교차적으로 사용하여, 예를 들어 환자의 HDAC 억제제 치료에 반응성인 질환, 예컨대 언급된 질병, 질환 또는 병, 특히 암을 치료, 예방 또는 개선하기 위한, 본 발명에 따른 비고정 형태, 1 이상의 n-설포닐피롤 유도체, 또는 이의 염, 1 이상의 공지된 표준 요법적, 특히 공지된 화학요법적 또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급된 것들을 포함하는 조합물이다. 임의로 상기 조합물은 요법에서의 이의 사용을 위한 사용설명서를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 제조물; 공지된 치료제, 특히 항암제, 예컨대 상기 언급된 것들 중 하나, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 제조물; 임의로, 예를 들어 히스톤 탈아세틸 효소 억제에 반응성이거나 민감성인 세포 신생물과는 다른 양성 및 악성 신생물 또는 질병을 치료하기 위한 요법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한 사용설명서를 포함하는 조합 제조물, 예컨대 부분 키트이다.
본 발명의 추가 양태는 상기 언급된 설포닐피롤 유도체인 제1 활성 성분 및 이의 염의 투약 단위, 공지된 표준 치료제, 특히 항암제, 예컨대 상기 언급된 것들 중 하나인 제2 활성 성분, 및 임의로 예를 들어 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응성이거나 민감성인 질환, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암을 치료하기 위한 요법에서 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 사용설명서를 포함하는 부분 키트이다.
본 발명의 추가 양태는, 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 질병, 특히 암을 치료하기 위한 요법에서 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 1 이상의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 1 이상의 약학 조성물; 및 1 이상의 공지된 치료제, 특히 공지된 항암제, 또는 상기 치료제, 예컨대 상기 언급된 것들을 포함하는 1 이상의 약학 조성물을 포함하는 약학 제품이다. 임의로 상기 약학 제품은 상기 요법에서 사용하기 위한 사용설명서를 포함한다.
이와 관려하여, 본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 억제 활성을 갖는 본 발명에 다른 조합물, 조성물, 제형, 제조물 또는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에 따른 N-설포닐피롤 유도체 또는 이의 염인 제1 활성 성분, 공지된 표준 요법적, 특히 공지된 화학요법적 또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것들인 제2 활성 성분, 및 임의로 약리학적으로 허용가능한 담채, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 포함하는 단일 제형으로서의 약학 조성물이다.
본 발명은 또한 치료에서, 예컨대 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병, 특히 세포 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질병 및/ 또는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물과 같은 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 특히 본 명세서에서 상기 설명한 암 질환 중 임의의 것의 치료에서 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및 1 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1 이상의 상기 본 명세서에서 언급한 것인 제2 활성 성분, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
a.) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제제화된 1 이상의 본 발명에 따른 화합물, 및
b.) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제제화된 1 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1 이상의 상기 본 명세서에서 언급한 것
을 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료에서 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로, 개별적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제조물; 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 하나인 제2 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제조물을 포함하는 부분 키트에 관한 것이다. 임의로, 상기 키트는 예컨대 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병, 예컨대 상기 제시한 바의 세포 신생물 또는 세포 신생물 이외의 질병, 특히 암, 예 컨대 상기 설명한 암 질환 중 임의의 것을 치료하기 위해 치료에서 사용하기 위한 사용설명서를 포함한다.
본 발명은 또한 동시적, 동시 발생적, 순차적 또는 개별적 투여를 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 1 이상의 당업계에 공지된 항암제를 포함하는 조합 제조물에 관한 것이다.
이러한 맥락에서, 본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 억제 활성을 갖는 본 발명에 따른 조합물, 조성물, 제형, 제조물 또는 키트에 관한 것이다.
또한 이러한 맥락에서, 본 발명은 또한 항 (과다)증식 및/또는 세포 아폽토시스 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 조합물, 조성물, 제형, 제조물 또는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병, 특히 상기 본 명세서에서 언급한 질병, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 특히 암의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 약학 제품, 예컨대 상업적 포장물 또는 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 조성물, 조합물, 제형, 제조물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 본 발명의 화합물을, 1 이상의 화학요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 사용설명서와 함께 포함하는 상업적 포장물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단독 활성 성분으로서의 1 이상의 본 발명의 화합물, 및 1 이상의 화학요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것과 함께 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 사용설명서로 실질적으로 구성된 상업적 포장물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 화학요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것을, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 사용설명서와 함께 포함하는 상업적 포장물에 관한 것이다.
더욱이, 또한, 본 발명의 양태는 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응성이거나 민감성인 질병 및/또는 질환, 예컨대 (과다)증식성 질병 및/또는 아폽토시스에 유도에 반응성인 질환, 예컨대 암을, 상기 기술된 바와 같은 약학 조합물, 조성물, 제형, 제조물 또는 키트의 약리학적 활성량 및 치료 유효량 및 허용량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자 내의 조합 요법으로 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가 양태는 히스톤 탈아세틸 효소를 억제하는 데 반응성이거나 민감성인 질병, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 질병, 특히 암을 이러한 치료가 필요한 환자에게서 병용치료적으로 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따른 1 이상의 화합물의 고정 또는 비고정적인 약리학적 활성량 및 치료 유효량 및 허용량, 및 1 이상의 공지된 치료제, 특히 항암제, 예컨대 상기 언급된 것들의 고정 또는 비고정적인 약리학적 활성량 및 치료 유효량 및 허용량을 상기 환자에게 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 화합물 및 표준 치료제, 특히 1 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 본 명세서에서 언급한 1 이상의 화학요법적 및 표적 특이적 항암제인 1 이상의 제2 활성 화합물을, 상기 제1 활성 화합물 및 상기 제2 활성 화합물이 치료 효과를 발생시키는 양으로 개별적으로, 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로 또는 순차 교차적으로 세포 아폽토시스의 유도에 반응하는 (과다)증식성 질병 및/또는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암, 특히 본 명세서에서 언급한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질병의 치료, 예방 또는 개선 방법에 관한 것이다.
또한 더 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 세포 아폽토시스의 유도에 반응하는 (과다)증식성 질병 및/또는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암, 특히 본 명세서에서 언급한 암 질환 중 임의의 것을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
상기 언급한 약학 조성물, 조합물, 제조물, 제형, 키트, 제품 또는 포장물은 또한 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 언급한 바와 같은 1 이상의 당업계에 공지된 표준 치료제, 특히 항암제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 수술전 또는 수술후 암 치료에서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 특히 표준 방사 치료에 대하여 암 환자를 감작시키는 경우, 방사 치료와 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 본 발명에 따른 조합물 및 약학 조성물의 투여는 종래 기술에서 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방식으로 수행할 수 있다. 적절한 투여 방식의 예로서 정맥내, 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여를 들 수 있다. 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.
피부병의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국소 투여에 적절한 약학 조성물의 형태로 투여한다. 약학 조성물의 제조를 위하여, 본 발명의 화합물(=활성 화합물)은 적절한 약학적 보조제와 혼합하고 더 처리하여 적절한 약학 제형을 제공하는 것이 바람직하다. 적절한 약학 제형의 예로서 분말, 에멀션, 현탁액, 분무액, 오일, 연고, 지방성 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 그 자체로 공지되어 있는 방법에 의해 제조한다. 본 발명에 따른 화합물(=활성 화합물)의 투여는 히스톤 탈아세틸 효소 억제제에 통상적인 양으로 수행한다. 이에 따라, 피부병 치료용 국소 투여 형태(예컨대, 연고)는 예를 들어 0.1∼99% 농도의 활성 화합물을 함유한다. 통상적 투여량은 전신 요법의 경우에 경구 투여는 1일당 0.03∼60 ㎎/㎏이고, 정맥 내 투여는 시간당 0.03∼60 ㎎/㎏일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 통상적 투여량은 전신 요법의 경우에 경구 투여는 1일당 0.3∼30 ㎎/㎏이고, 정맥 내 투여는 시간당 0.3∼30 ㎎/㎏이다.
각 경우 필요한 활성 화합물의 최적의 투여법 및 약제의 지속 시간, 특히 최적의 투여량 및 투여 방식의 선택은 당업자가 그의 지식에 따라 결정할 수 있다.
생물학적 검사
HeLa 세포 핵으로부터 HDAC 활성의 분리
HDAC 활성은 Dignam 등에 의해 문헌(Nucl. Acids Res. 11, pp1475, 1983)에원래 기재되어 있는 방법에 따라 핵 HeLa 추출물로부터 단리하였다. 간략히, HeLa 세포(벨기에 스네프 소재의 CIL SA)로부터 단리한 핵을 완충제 C(pH 7.9의 Hepes 20 mM, 25% v:v의 글리세롤, NaCl 0.42 M, MgCl2 1.5 mM, EDTA 0.2 mM, PefaBloc 0.5 mM 및 DTT 0.5 mM)에 재현탁하고 빙상에서 30분 동안 교반하였다. 원심분리한 후, 상청액을 4℃에서 5시간 동안 완충제 D(pH 7.4의 Tris HCl 40 mM, KCl 100 mM, EDTA 0.2 mM, DTT 0.5 mM 및 25% v:v의 글리세롤)에 대하여 투석하였다. 투석 및 원심분리 후, 상청액을 -80℃에서 분액으로 저장하고, 웨스턴 블롯 분석, 뿐만 아니라 하기에 기재된 바와 같은 효소 분석을 위하여 사용하였다.
rHDAC1 의 단리
플래그(flag) 에피토프와 융합된 인간 HDAC1은 Hek293 세포를 안정적으로 발현한다. 보충물 및 태아 하퇴 혈청 2%를 함유하는 DMEM 중 덩어리 배양한 후, 세포를 용해하고 플래그-HDAC1을 (Sigma Art. No. A-2220)에서 기재된 바와 같이 M2-아가로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제에 의한 분액을 웨스톤 블롯에 의해, 뿐만 아니라 하기에 기재된 바와 같은 효소 활성을 위해 분석하였다.
HDAC 활성의 형광측정 분석
HDAC 효소 활성 분석을 Wegener 등에 의해 문헌(Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003)에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 간략히, 1:100으로 희석된(=0.4 ㎕) HeLa 핵 추출물(클래스 I의 HDAC와 클래스 Ⅱ의 HDAC의 혼합물) 40 ㎕, 효소 완충제(pH 8.1의 Tris HCl 1.5 mM, EDTA 0.25 mM, NaCl 250 mM, 10% v/v의 글리세롤) 29 ㎕ 및 시험 화합물 1 ㎕를 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 넣고, 기질(Ac-NH-GGK(Ac)-AMC; 25 μM의 최종 농도 및 100 ㎕의 최종 부피) 30 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 30℃에서 90분 동안 항온배양한 후, 종결 용액(pH 8의 Tris HCl 50 mM, NaCl 100 mM, 트립신 0.5 ㎎/㎖ 및 TSA 2 μM)을 첨가함으로써 반응을 종결하였다. 실온에서 40분 동안 더 항온배양한 후, 탈아세틸화된 펩티드의 트립신 절단에 의해 발생한 AMC(7-아미노-4-메틸쿠마린)의 측량을 위하여 Wallac Victor 1420 멀티라벨 카운터(Ex 255 nm, Em 460 nm)를 사용하여 형광을 측정하였다. IC50 값을 측정하기 위하여, 시험 화합물이 없는 웰(1% DMSO, 음성 대조군)의 형광을 효소 활성 100%로 정하고 2 μM 의 TSA를 갖는 웰(양성 대조군)의 형광을 효소 활성 0%로 정한다. 화합물의 HDAC 억제 활성에 대한 해당 IC50 값은 농도-효과 곡선으로부터 비선형 회귀법에 의해 측정하였다.
본 발명에 따른 선택 화합물에 대한 IC50으로 표시된 HDAC 억제 활성은 하기 표 1에 기재되어 있고, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 상응한다.
HDAC 억제 효과( HeLa 핵 추출물로부터 분리한 HDAC 활성)
화합물 IC 50 (μM)
1
2
3
4
7
8		 이들 제시된 화합물의 IC50 값은
0.0036∼2.74의 범위임
9∼28 이들 제시된 화합물의 IC50 값은
0.002∼40의 범위임
HEK293 세포 용리물로부터 단리한 재조합 플래그-HDAC1 단백질을 사용하여 HDAC1 효소 분석법을 약간 수정하여 실시하였다. 웰당 약 14 ng의 플래그-HDAC1을 6 μM의 Ac-NH-GGK(Ac)-AMC 기질과 함께 30℃에서 3시간 동안 항온배양하였다. 반응의 종결 및 모든 추가의 단계는 HDAC 효소 활성원으로서의 HeLa 세포 핵 추출물에 대하여 기재한 바와 같이 수행하였다.
Hek293 세포 중 발현된 재조합 인간 HDAC1은 실시예 3, 4, 5, 7, 8∼11, 24, 25, 27 및 28에 의하여 IC50 ≥ 0.95 nM로 억제되었다.
세포 히스톤 H3 의 과아세틸화 분석
히스톤 탈아세틸 효소 억제제의 시험관내 세포 효능을 평가하기 위하여, 흑색 투명 바닥 96웰 플레이트 중 분석물을 장치하고 Cellomics 'ArrayScan Ⅱ' 플랫폼 상에서 히스톤 아세틸화를 정량적으로 측정하기 위해 사용하는 데 이를 최적화하였다. 상기 프로토콜은 토끼의 폴리클로날 항체를 사용하고, 상기 항체는 반대염색을 위해 사용한 Alexa Fluor 488 표지된 염소 항 토끼-IgG를 갖는 고정된 세포 상의 인간 히스톤 H3의 아세틸화된 리신 23, 또는 대안으로 아세틸화된 리신 9 + 14에 특이적으로 결합한다(문헌[Braunger et al. AACR annual conference 2003, Abstract 4556]로부터 수정). 태아 하퇴 혈청 10%를 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) 200 μl 중 HeLa 자궁경부암 세포(ATCC CCL-2)를 웰당 5 x 103으로 1일째 패커드 뷰 플레이트에 부착하고 표준 세포 배양 조건 하에 24시간 동안 항온배양하였다. 2일째, 시험 화합물 1 ㎕(200 x 최종 농도)를 첨가하고 항온배양을 24시간 동안 더 지속하였다. 3일째, 배양 배지를 폐기하고 고정화 완충제(인산염 완충 식염수(PBS) 중 3.7% v:v의 포름알데히드) 100 ㎕를 첨가함으로써 부착된 세포를 실온에서 15분 동안 고정하였다. 고정화 완충제를 폐기하고 차폐 용액(1% BSA, PBS 중 0.3% Tween 20)으로 1회 세정한 후, 투과화 완충제(30.8 mM NaCl, 0.54 mM Na2HPO4, 0.31 mM KH2PO4, 0.1% v:v의 Triton X-100) 100 ㎕/웰을 실온에서 15분 동안 첨가함으로써 세포를 실온에서 투과화하였다. 투과화 완충제를 폐기하고 차폐 용액 100 ㎕/웰로 실온에서 2회 세정한 후, 차폐 용액(50 ㎕/웰) 중 1차 항체(항-K23 히스톤 H3 항체, Cell Signaling No. 9674, 또는 대안으로 항-K9+14 히스톤 H3 항체, Calbiochem No. 382158)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 항온배양한 후, 웰을 100 ㎕/웰의 차폐 용액으로 실온에서 2회 세정한 후, 차폐 용액(50 ㎕/웰) 중 2차 항체(염소-항-토끼 Alexa Fluor 488; MoBiTec No. A-11008)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 추가 항온배양한 후, 웰을 100 ㎕/웰의 차폐 용액으로 실온에서 2회 세정하였다. 마지막으로, PBS를 웰당 100 ㎕로 첨가하고 Cellomics 'ArrayScan Ⅱ' 플랫폼에서 이미지 분석을 수행하였다. EC50 측정을 위하여, 핵 형광을 나타내는 양성 세포의 백분율을 측정하고 농도-효과 곡선으로부터 비선형 회귀법에 의하여 EC50을 계산하였다. 보정을 위해, 양성 대조군(SAHA 또는 NVP LBH-589와 같은 HDAC 억제제 참조) 및 음성 대조군이 포함된다.
본 발명에 따른 선택 화합물에 대한 EC50 값으로 표현된 히스톤 과아세틸화 세포 효능은 하기 표 2에 기재되어 있고, 여기서 화합물 번호는 실시예의 번호에 상응한다.
HeLa 자궁경부암 세포 중 히스톤 H3 의 과아세틸화의 유도
화합물 EC 50 (μM)
1
2
3
4
7
8
9, 1O 및 27		 이들 제시된 화합물의 EC50 값은 2.15∼51.3의 범위임
3, 9, 10 및 24 이들 제시된 화합물의 EC50 값은 0.08∼16의 범위임
세포의 세포독성 분석
본 원에서 기재된 히스톤 탈아세틸 효소 억제성 화합물의 증식 방지 활성을 하기 세포계를 이용하여 평가하였다: HeLa 및 HeLa-KB(자궁경부암), H460(비소 세포 폐암), A549(비소 세포 폐암), MCF7(유방암), MCF10A(정상, 비종양형성 유방 상피), MDA-MB468(유방암), MDA-MB435(유방암), MDA-MB231(유방암), SKBR-3(유방암), SKOV-3(난소암), A-2780(난소암), RKO(결장암), HCT-15(결장암), HCT-116(결장암), PC3(전립선암), BPH1(전립선 비대증), AsPC1(췌장암), Cal27(설암), A-431(외음암), Hec1A(자궁내막암), Saos-2(골육종), U87MG(아교모세포종), WM266-4(멜라노마), K562(만성 골수암), EOL1(급성 과다호산구 골구성 백혈병), CCRF-CEM 및 CCRF-CEM VCR1000(빈크리스틴에 대해 민감성이고 저항성인 급성 림프구성 백혈병). 세포 증식/생존 세포의 정량화를 위해, Alamar Blue(레사주린) 세포 생존율 분석법을 적용하였다(O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). 상기 분석에서 레사주린은 세포의 디히드로게나제 활성에 의해 형광성 레소루핀(resorufin)으로 환원되고, 이는 생존하는 증식성 세포의 존재를 나타낸다. 실시예를 디메틸설폭시드(DMSO)에 20 mM 용액으로서 용해하고, 이어서 반 대수 단계(semi-logarithmic step)에서 희석하였다. 세포계들을 웰당 200 ㎕의 부피의 96 웰의 평바닥 플레이트에 개별적인 밀도로 부착하였다. 부착하고 24시간이 지난 후, 화합물 희석액 각 1 ㎕를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각 화합물 희석액을 4회 시험하였다. 미처리 대조군 세포를 함유하는 웰에 0.5% v:v의 DMSO를 함유하는 DMEM 200 ㎕를 채웠다. 그 후, 세포를 5%의 이산화탄소를 함유하는 가습 대기 중 37℃에서 72시간 동안 물질과 함께 항온배양하였다. 세포의 생존율을 측정하기 위하여, 레사주린 용액 20 ㎕(시그마; 90 ㎎/ℓ)를 첨가하였다. 37℃에서 4시간 동안 항온배양한 후, 544 nm에서의 흡광율 및 590 nm에서의 발광율로서 형광을 측정하였다. 세포 생존율 측정을 위하여, 미처리 세포의 발광율을 생존율 100%로 정하고 처리된 세포의 발광율을 미처리 세포의 값에 대한 상대값으로 표시하였다. 생존율은 % 값으로 표시하였다. 세포독성 활성에 있어서 화합물의 해당 IC50 값은 농도-효과 곡선으로부터 비선형 회귀법에 의해 계산하였다.
조합 실험에서, 약 IC50 농도(Alamar Blue 분석으로 측정)의 실시예 3, 9, 10 및 24를 다양한 농도의 개개의 항암제 탁솔, 도세탁셀 , 5-FU, 이리노테칸, 독소루비신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 마포스파미드 및 트레일을 조합하여 시험하였다. 상기 조합 실험에서 사용되는 실시예의 농도는 하기와 같다: 0.4 μM(실시예 3), 2.5 μM(실시예 9), 2.3 μM(실시예 10) 및 0.25 μM(실시예 24). A549 비소 세포 폐암, MDA-MB468 유방암 및 HCT-166 결장직장암 세포계를 상기 실시예에 의해 4 시간 동안 전처리한 후, 화학요법제 또는 트레일을 첨가하고, 총 72 시간 동안 추가로 항온배양하였다. 상기 조합물의 IC50 값을 농도-효과 곡선으로부터 측정하고, 항암제로만 처리된 세포의 IC50 값과 비교하였다.
세포 주기 의존성 세포독성의 측정을 위해, RKO exop21 세포계를 적용하였다(Schmidt et al. Oncogene 19: 2423-2429, 2000). 즉, p21waf1 발현 보유/미보유의 RKO 세포(2 x 104 세포/웰 유도됨, 6 x 103 세포/웰 유도되지 않음)를 상기 실시예로 72 시간 동안 처리하고, 상기 기술한 바와 같이 대사 활성을 정량화하였다. P21waf1의 발현을 Pronasterone A로 처리하여, 세포 분할 주기의 G1 및 G2 기에서 RKO 세포의 증식 억제 완결을 유도하였다.
본 발명에 따른 선택 화합물의 IC50 값으로 표시된 증식 방지/세포독성 효능은 하기 표 3에 기재되어 있고, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 상응한다.
HeLa 자궁경부암 세포의 세포독성
화합물 IC 50 (μM)
1
2
3
4
7
8		 이들 제시된 화합물의 IC50 값은
0.8∼21.6의 범위임
9∼28 이들 제시된 화합물의 IC50 값은
0.07∼5의 범위임
실시예 3, 9, 10 및 24의 항증식 활성은 무해한 세포계 및 완전 변이된 유해 암 세포계를 폭넓게 선택하여 평가하였다. 평균 IC50 값은 실시예 3에서 0.85 μM, 실시예 9에서 3.7 μM, 실시예 10에서 4.6 μM, 실시예 24에서 0.57 μM였다.
실시예 3, 9, 10 및 24 각각을 이의 약 IC50 농도에서 기존의 화학요법제 및 표적 특이적 항암제로 구성된 군으로부터 선택되는 항암제와, 예를 들어 한 실시양태에서, 항유사분열제/튜불린 억제제, 예컨대 탁솔 및 도세탁셀과 같은 탁산, 추가 실시양태에서, 피리미딘 길항제, 예컨대 5-FU 및 겜시타빈, 추가 실시양태에서, 토포이소머라제 1 또는 2 억제제, 예컨대 캄프토테신 또는 캄프토테신 유사체(예컨대, 이리노테칸) 또는 안트라시클린(예컨대, 독소루비신), 추가 실시양태에서, 알킬화제/카르바밀화제, 예컨대 마포스파미드, 추가 실시양태에서, 백금 유도체, 예컨대 카르보플라틴 및 시스플라틴, 또는 추가 실시양태에서, 사멸 수용체 작용제, 예컨대 사멸 수용체 DR4/5 리간드 트레일과, 유방암 모델 MDA-MB468, 결장직장암 모델 HCT116 및 비소 세포 폐암 모델 A549을 사용하여 배합하였다. 상기 언급된 모든 화학요법제에 대해서, 추가적인 효과가 주지되며(IC50 상에서 화학요법제 병용의 상당한 효과는 없음), 여기서 A549 세포계 모델에서 트레일에 의해 상승 효과가 나타나기 매우 쉽다.
상기 기술되는 바와 같은 조건적인 p21waf1 발현을 갖는 증식 및 억제된 RKO 결장암 세포를 사용하여, 실시예 3, 9, 10 및 24의 증식 독립성 작용 모드를 나타내었다(표 4 참조). 잠복 비증식성 및 증식성 종양 세포는 본 발명에서 기술되는 바와 같이 실시예에 의해 사멸되었다.
세포 주기 의존성 세포독성
화합물 PKO 증식
IC 50 (μM) 		PKO 억제
( p21 waf1 발현)
IC 50 (μM)
3, 9, 10 및 24 이들 제시된 화합물의 IC50 값은 0.15∼5.1의 범위임 이들 제시된 화합물의 IC50 값은 0.45∼15의 범위임
유방암 세포 분화 분석
MDA-MB468 유방암 세포 분화의 정량화(문헌[Munster et al. Canc. Res. 61 (23), pp8492, 2001]에 기술됨)를 위해, 1 x E6 세포를 10 cm 세포 배양 디쉬에 부착하고, 24 시간 동안 배양시킨 후, HDI로 추가 24 시간 동안 처리하였다. 최종적으로, 세포를 트립신화하여 수집하며, PBS로 2회 세척한 후, 염색액(PBS 중 Nile Red 5 μg/ml) 1 ml에 재현탁시켰다. 실온에서 5 분 이상 동안 항온배양한 후, 세포를 FACS Calibur 장치(Ex 488 nm, 530 nm / FL-1 및 > 630 nm / FL-3에서 Em.) 상에서 유세포 분석기에 의해 분석하였다. 각각의 히스토그램으로부터, 650 nm(인지질) 및 530 nm + 650 nm(인지질 및 중성지질)에서 형광성을 보유하는 세포의 백분율을 산출하였다. 현미경 분석을 위해, MDA-MB468 세포를 2개의 웰 챔버 슬라이드 상에서 배양하고, 시험 화합물로 24 시간 동안 처리하며, 1.5 부피%의 글루타르알데히드/PBS로 고정시키고, 최종적으로 염색 용액으로 처리하였다. PBS로 세척한 후, 세포를 형광 현미경에 의해 분석하였다.
MDA-MB468 세포를 각각 IC50 및 2 x IC50 농도(세포독성 분석으로 측정)에서 실시예 3, 9, 10 및 24로 24 시간 동안 처리한 후, Nile Red, 염색 및 유세포 분석기에 의해 인지질/중성지질 함량을 분석하였다. 중성 및 인지질을 갖는 분할된 세포뿐만 아니라 인지질만을 갖는 분할되지 않는 세포의 백분율을 표 5에 요약하였다.
MDA-MB468 유방암 세포 분화의 유도
화합물 농도(μm) 중성 & 인지질(%) 인지질(%)
대조군 4.5 92.6
10 2 55.5 41.6
5 70.2 25.2
9 3 71.2 25.3
6 64.6 27.9
3 0.6 34.6 62.6
1.2 51.2 45.7
24 0.8 67.3 27.9
1.6 63.6 30.7
아폽토시스 유도
아폽토시스 유도는 ELISA(독일, 만하임 소재의 로쉐 바이오케미칼스사 제품, 물품 번호 1774425)에 의하여 세포 사멸을 검출함으로써 측정하였다. A549 NSCLC 세포를 96웰 평바닥 플레이트에 웰당 3 x 103 세포의 밀도로 총 부피가 웰당 200 ㎕가 되도록 부착하였다. 24시간 동안 부착한 후, DMEM 중 화합물 희석액 각 1 ㎕를 각 웰에 총 부피 200 ㎕로 첨가하였다. 각 화합물 희석액을 적어도 3회 시험하였다. 미처리 대조군 세포를 함유하는 웰에 0.5 부피%의 DMSO를 함유하는 DMEM 200 ㎕를 채웠다. 세포를 5%의 이산화탄소를 함유하는 가습 대기 중 37℃에서 48시간 동안 시험 화합물과 함께 항온배양하였다. 아폽토시스 유도에 대한 양성 대조군으로서, 세포를 시스플라틴(독일, 키르크자르텐 소재의 그라이 파마슈티칼사 제품) 50 μM로 처리하였다. 그 후, 배지를 제거하고, 세포를 용해 완충제 200 ㎕에 용해하였다. 제조업체에 의해 기재된 바와 같이 원심분리한 후, 세포 용해물 10 ㎕를 프로토콜에서 기재된 바와 같이 처리하였다. 아폽토시스 정도를 하기와 같이 측정하였다: 시스플라틴 50 μM로 처리한 세포 용해물의 405 nm에서의 흡광율을 100 cpu(시스플라틴 단위)로 정하는 반면, 0.0의 405 nm에서의 흡광율을 0.0 cpu로 정하였다. 아폽토시스의 정도는 시스플라틴 50 μM로 처리한 세포 용해물에 의해 도달한 100 cpu 값에 대한 cpu 상대치로서 표시하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 아폽토시스 유도 효과 값(cpu 값으로 표시)은 하기 표 6에 기재되어 있고, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 상응한다.
아폽토시스 유도
화합물 cpu @ 10 μm
3, 9, 10 및 24 이들 제시된 화합물의 cpu 값은 248∼380의 범위임

Claims (26)

  1. (E)-3-[1-(비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(1-[4-(([2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노)-메틸)-벤젠 설포닐]-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드, 및
    (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드로부터 선택되는 화합물과,
    브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 3-히드록시-2-나프토산, 아디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프릴산(옥탄산), 도데실설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 2-옥소-글루타르산, 히푸르산, 락트산, 말론산, 만델산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 팔미트산, 피로글루탐산, 요오드화수소산, 시클람산, 티오시안산, 2,2-디클로로아세트산, 글리세로인산, 1-히드록시-2-나프토산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 글리콜산, 올레산, 글루타르산, 신남산, 카프론산, 이소부티르산, 프로피온산, 카프르산, 운데실렌산 및 오로트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물;
    또는
    상기 화합물의 나트륨 염, 구아니디늄 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 철 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  2. 제1항에 있어서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드와,
    인산, 황산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 스테아르산, 라우르산, 메탄설폰산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 에탄설폰산, 글루탐산, 락트산, 말론산, 시클람산, 살리실산, 카프론산, 글루타르산, 팔미트산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 나프탈렌-2-설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물;
    또는
    (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드의 나트륨 염, 구아니디늄 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드와 인산, 황산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 톨루엔설폰산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  4. 제1항에 있어서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드와 벤젠설폰산, 에탄설폰산, 글루탐산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 살리실산, 카프론산, 글루타르산 및 팔미트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  5. 제1항에 있어서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드와 인산, 말레산, 옥살산, 말론산 및 메탄설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  6. 제1항에 있어서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드와 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산 및 팔미트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  7. 제1항에 있어서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드와 메탄설폰산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 메실레이트인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  9. 제1항에 있어서, (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드와 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 나프탈렌-2-설폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 산과의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물인 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 상기 말산은 (-)-L-말산 또는 (+)-D-말산인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  11. 청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 상기 타르타르산은 (+)-L-타르타르산 또는 (-)-D-타르타르산 또는 메조-타르타르산인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 락트산은 D-락트산 또는 L-락트산인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 상기 만델산은 (+)-만델산 또는 (-)-만델산인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  14. 청구항 14은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 상기 피로글루탐산은 L-피로글루탐산인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 치료에 사용하기 위한 것인,
    산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물을 통상의 약학적 희석제, 부형제 및 담체 가운데 하나 이상과 함께 포함하는, 양성 또는 악성 신생물의 치료, 예방 또는 개선용 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물을 포함하는, 양성 또는 악성 신생물의 치료, 예방 또는 개선용 고체 약학 제형.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물을 포함하는, 양성 또는 악성 신생물의 치료, 예방 또는 개선용 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 산 부가 염; 또는 상기 산 부가 염의 수화물; 또는 염기와의 염; 또는 상기 염기와의 염의 수화물인 제1 활성 성분, 및 화학요법적 항암제 및 표적 특이적 항암제로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 항암제인 제2 활성 성분을 포함하고, 양성 또는 악성 신생물의 치료에서 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한 조합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화학요법적 항암제는 (i) 알킬화제, 카르바밀화제; (ii) 백금 유도체; (iii) 항유사분열제, 튜불린 억제제 및 에포틸론; (iv) 국소 이성화효소 억제제; (v) 피리미딘 길항제; (vi) 푸린 길항제; 및 (vii) 엽산 길항제로부터 선택되는 것인 조합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 화학요법적 항암제는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 멜팔란, 클로로에틸니트로소우레아, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 이의 제형 및 컨쥬게이트, 도세탁셀 및 이의 제형 및 컨쥬게이트, 에포틸론 B, 아자에포틸론, 사고필론, 독소루비신, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 아라비노실시토신, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 메토트렉세이트 및 페메트렉세드로부터 선택되는 것인 조합물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 표적 특이적 항암제는 (i) 키나아제 억제제; (ii) 프로테아좀 억제제; (iii) 히스톤 탈아세틸 효소 억제제; (iv) 열 충격 단백질 90 억제제; (v) VEGF 항체 및 KDR 티로신 키나아제 억제제; (vi) 단일 클론성 항체, 단일 클론성 항체의 돌연변이 및 컨쥬게이트, 및 항체 단편; (vii) 올리고핵산계 치료제; (viii) 톨 유사 수용체(TLR) 9 작용제, TLR 7 작용제 또는 TLR 7/8 작용제; (ix) 프로테아제 억제제; (x) 호르몬 치료제, 황체형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH) 및 아로마타아제 억제제; 블레오마이신; 레티노이드; DNA 메틸트랜스퍼라아제 억제제; 알라노신; 시토킨; 인터페론; 및 사멸 수용체 작용제, 사멸 수용체(DR)4/5 작용적 항체, FasL 및 TNF-R 작용제로부터 선택되는 것인 조합물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 표적 특이적 항암제는 이마티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 얼로티닙, 다사티닙, 라파티닙, 바탈라닙, 반데타닙 및 파조파닙, 보르테조밉, 보리노스타트, 벨리노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 뎁시펩티드, 파노비노스타트, 다시노스타트, 발프로산(VPA) 및 부티레이트, 17-알릴아미노겔다나마이신(17-AAG), 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, 옴브라불린, 베바시주맙, 트라스투주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 겜투주맙 오조가미신, 이브리투모맙 티욱세탄, 오블리머센, 이미퀴모드, 이사토리빈, 레시퀴모드, 타목시펜 또는 랄록시펜, 플루타미드, 카소덱스, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 블레오마이신, 전 트랜스(all-trans) 레티노산(ATRA), 데시타빈, 5-아자시티딘, 알라노신, 인터류킨-2, 인터페론 α2, 인터페론-γ, TNF-연관 세포자멸사 유도 리간드(TRAIL), 마파투무맙 및 렉사투무맙으로부터 선택되는 것인 조합물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 표적 특이적 항암제는 사멸 수용체 작용제, DR4/5 작용적 항체, FasL 및 TNF-R 작용제로부터 선택되는 것인 조합물.
  25. 제18항에 있어서, 상기 양성 또는 악성 신생물은 암이고, 상기 암은
    유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비샘, 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두부 및 경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 육종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 음문의 암;
    유전암, 망막모세포종 및 윌름즈 종양;
    백혈병, 림프종, 비호지킨병, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 호지킨병, 다발 골수종 및 T 세포 림프종;
    골수 형성 이상 증후군, 형질 세포 신생물, 부종양성 증후군, 알려지지 않은 원발 부위 암 및 AIDS 관련 악성 종양
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  26. 제19항에 있어서, 상기 양성 또는 악성 신생물은 암이고, 상기 암은
    유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비샘, 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두부 및 경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 육종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 음문의 암;
    유전암, 망막모세포종 및 윌름즈 종양;
    백혈병, 림프종, 비호지킨병, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 호지킨병, 다발 골수종 및 T 세포 림프종;
    골수 형성 이상 증후군, 형질 세포 신생물, 부종양성 증후군, 알려지지 않은 원발 부위 암 및 AIDS 관련 악성 종양
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
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