EA017533B1 - Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида - Google Patents

Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида Download PDF

Info

Publication number
EA017533B1
EA017533B1 EA201001269A EA201001269A EA017533B1 EA 017533 B1 EA017533 B1 EA 017533B1 EA 201001269 A EA201001269 A EA 201001269A EA 201001269 A EA201001269 A EA 201001269A EA 017533 B1 EA017533 B1 EA 017533B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzenesulfonyl
aminophenyl
methyl
pyrazol
pyrrol
Prior art date
Application number
EA201001269A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001269A1 (ru
Inventor
Юрген Фольц
Мартин Фет
Рольф-Петер Хуммель
Маттиас МЮЛЛЕР
Томас Майер
Бернд МЮЛЛЕР
Original Assignee
4ЭсЦэ АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4ЭсЦэ АГ filed Critical 4ЭсЦэ АГ
Publication of EA201001269A1 publication Critical patent/EA201001269A1/ru
Publication of EA017533B1 publication Critical patent/EA017533B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил}акриламида, выбранная из группы, состоящей из гидробромида, метансульфоната, гемиэтан-1,2-дисульфоната, бензолсульфоната, толуолсульфоната и 2-нафталинсульфоната.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к солям (Е)-№-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, которые применяют в фармацевтической промышленности для изготовления фармацевтических композиций.
Предшествующий уровень техники
Транскрипционная регуляция в клетках является сложным биологическим процессом. Одним из основных принципов является регуляция посредством посттрансляционной модификации гистоновых белков, а именно гистоновых белков Н2А/В, Н3 и Н4, образующих октамерный коровый комплекс гистонов. Этот комплекс Ν-концевых модификаций на остатках лизина путем ацетилирования или метилирования, а на остатках серина путем фосфорилирования составляет часть так называемого гистонового кода (8!тай1 & ЕШк, №а!иге 403, 41-45, 2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных остатков лизина уменьшает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая теперь становится доступной для поступления транскрипционных факторов.
Ацетилирование и дезацетилирование гистонов катализируется гистонацетилтрансферазами (НАТ) и гистондезацетилазами (НЭАС). НЭАС ассоциированы с транскрипционными репрессорными комплексами, переключая хроматин на транскрипционно неактивную молчащую структуру (Маткк е! а1. №а!иге Сапсег Кеу 1, 194-202, 2001). Противоположное остается верным для НАТ, которые ассоциированы с транскрипционными активаторными комплексами. До сих пор описано три различных класса НЭАС. а именно НЭАС класса I (НЭАС 1-3, 8) с Мг, равной 42-55 кДа, локализованные преимущественно в ядре и чувствительные к ингибированию трихостатином А (Т8А); НЭАС класса II (НЭАС 4-7, 9, 10) с Мг, равной 120-130 кДа, и чувствительностью к Т8А; и НЭАС класса III (гомологи 8ίτ2), которые достаточно отличаются по их №АЭ'-зависимости и нечувствительности к Т8А (ЕщЦеге! е! а1. Вюсйет. 1. 370, 737749, 2003; КйосЬЬш е! а1. Сигг Θρίη Сеп Эе\ 11, 162-166, 2001; Уетбш е! а1. Ттепбк Сеп 19, 286-293, 2003). НЭАС 11 с Мг, равной 39 кДа, недавно был клонирован и показал гомологию с членами семейства класса I и II (Сао е! а1. 1. Вю1 Сйет 277, 25748-25755, 2002). НАТ и НЭАС существуют в больших комплексах с транскрипционными факторами и белками, образующими платформу, в клетках (ЕксЫе е! а1. Мо1 Се11 9, 45-47, 2002). Удивительно, что только примерно 2% всех генов регулируется ацетилированием гистонов, как установлено на основе сравнительного анализа 340 генов и Т8А в качестве стандарта ингибиторов гистондезацетилаз (НЭ^ (уоп Ып! е! а1. Сепе Ехртеккюп 5, 245-253, 1996). Новые исследования с 8АНА (субероиланилидом гидроксамовой кислоты) в клетках множественной миеломы показали, что эти транскрипционные изменения могут быть сгруппированы в отдельные функциональные классы генов, важных, например, для регуляции апоптоза или пролиферации (Мйыабек е! а1. Ргос. №а!1. Асаб 8с1 101, р. 540, 2004).
Существуют субстраты, отличные от гистоновых белков. Для НЭАС они включают транскрипционные факторы типа р53 и ТЕП Е; или шапероны типа Нкр90 (1ойпк!опе & Ысй!, Сапсег Се11 4, 13-18, 2003). Следовательно, корректное название для НЭАС представляет собой лизин-специфичные дезацетилазы белков. Как следствие этих обнаружений, ингибиторы НЭАС влияют не только на структуру хроматина и транскрипцию генов, но также на функцию и стабильность белков посредством регуляции ацетилирования белков в целом. Эта функция НЭАС в ацетилировании белков может быть также важна для понимания немедленной репрессии генов в результате обработки НЭ[ (уоп Ып! е! а1. Сепе Ехртеккюп 5, 245-253, 1996). В этом отношении белки, вовлеченные в онкогенную трансформацию, регуляцию апоптоза и рост злокачественных клеток, представляют особую важность.
В различных публикациях подчеркнута важность ацетилирования гистонов для развития рака (обзор сделан Кгатег е! а1. Тгепбк Епбоспп Ме!аЬо1 12, 294-300, 2001; Маткк е! а1. №а!иге Сапсег Кеу 1, 194202, 2001). Эти заболевания включают:
(1) мутации НАТ белка, связывающего цАМФ-отвечающий элемент (СВР), ассоциированные с синдромом Рубинштейна-Тейби, предрасположенностью к раку (Мига!а е! а1. Нит Мо1 Сепе! 10, 10711076, 2001);
(2) аберрантный рекрутинг активности НЭАС1 транскрипционными факторами при остром промиелоцитарном лейкозе (АРЬ), слитым геном РМЬ-рецептора а ретиноевой кислоты (Не е! а1. №а! депе! 18, 126-135, 1998);
(3) аберрантный рекрутинг активности НЭАС сверхэкспрессируемым белком ВСЬ6 при неходжкинской лимфоме (Ойогбаш е! а1. №исею Ас1б Кек 26, 4645-4651, 1998) и, наконец;
(4) аберрантный рекрутинг активности НЭАС слитым белком АМЬ-ЕТО при остром миелогенном лейкозе (АМЬ подтипа М2; ^апд е! а1. Ргос №111 Асаб δα И8А 95, 10860-10865, 1998). При данном подтипе АМЬ рекрутинг активности НЭАС1 каузально приводит к сайленсингу генов, блокированию дифференцировки и онкогенной трансформации;
(5) нокаут гена НЭАС1 у мышей показал, что НЭАС1 обладает выраженной функцией при пролиферации эмбриональных стволовых клеток посредством репрессии циклинзависимых ингибиторов киназ р21'“'|Г| и р27к1р1 (Ьаддет е! а1. ЕтЬо 1. 21, 2672-2681, 2002). Поскольку р21аЯ индуцируется Н^I во многих раковых клеточных линиях, НЭАС1 также может быть ключевым компонентом в пролиферации раковых клеток. Данную гипотезу подтверждают эксперименты по нокдауну гена, основанные на исходной
- 1 017533 миРНК, в клетках НеЬа (О1акет е! а1. 310, 529-536, 2003);
(6) НЭАС2 сверхэкспрессируется при карциноме ободочной кишки при конститутивной активации биохимического пути передачи сигнала ^ηί/β-катенин/ТСР в результате потери функционального белка аденоматозного полипоза толстой кишки (АРС), как недавно описано Ζΐιιι е! а1. (Сапсег се11 5, 455-463, 2004).
На молекулярном уровне множество опубликованных данных с различными ингибиторами НИАС, таких как трихостатин А (Т8А), показали, что многие гены, имеющие отношение к раку, находятся под позитивной или негативной регуляцией. Они включают р2Г”'|Г|. циклин Е, трансформирующий фактор роста β (ΤΟΕβ), р53 или гены опухолевой супрессии νοη НрреЕЬтбаи (УНЬ), которые находятся под позитивной регуляцией, тогда как Вс1-ХЬ, Ьс12, индуцируемый гипоксией фактор (Н1Е)1а, фактор роста эндотелия сосудов (УЕОЕ) и циклин А/ϋ находятся под негативной регуляцией в результате ингибирования НОАС (обзор сделан Кгатег е! а1. Тгепбк Епбоспп Ме!аЬо1 12, 294-300, 2001). Ингибиторы НИАС останавливают клетки в фазе 01 и О2/М в клеточном цикле и истощают клетки в 8-фазе, как показано, например, для депсипептида (8апбог е! а1., Впбкй 1. Сапсег 83, 817-825, 2000). Соединения-ингибиторы НИАС индуцируют апоптоз, не зависимый от р53 и каспазы 3/8, и обладают широкой противоопухолевой активностью. Также была описана антиангиогенная активность, которая могла быть связана с негативной регуляцией УЕОЕ и Н1Е1а. В заключение, ингибирование НИАС воздействует на опухолевые клетки на различных молекулярных уровнях, и множественные клеточные белки являются мишенями.
Интересным являлось обнаружение того факта, что ингибиторы НИАС индуцируют клеточную дифференцировку, и данная фармакологическая активность может также вносить вклад в их противораковую активность. Например, недавно было показано, что субероиланилид гидроксамовой кислоты (8АНА) индуцирует дифференцировку в клеточных линиях рака молочной железы, примером чего является возобновление синтеза мембранного глобулярного белка молочного жира (МЕМО), глобулярного белка молочного жира и липидов (Мипк!ег е! а1. Сапсег Век. 61, 8492, 2001).
Возрастают основания для синергизма ингибиторов НИАС с химиотерапевтическими агентами, а также с мишень-специфичными противораковыми лекарственными средствами. Например, был показан синергизм для 8АНА с ингибитором киназы/сбк флавопиридолом (А1етепага е! а1. Ьеикет1а 16, 13311343, 2002), для ЬЛО-824 с ингибитором киназы Ьсг-аЬ1 гливеком в клетках СМЬ (МттапараШ е! а1. Сапсег Век. 63, 5126-5135, 2003), для 8АНА и трихостатина А (Т8А) с этопозидом (УР16), цисплатином и доксорубицином (К1т е! а1. Сапсег Век. 63, 7291-7300, 2003) и ЬВН589 с ингибитором йкр90 17-аллиламино-деметокси-гелданамицином (17-ААО; Оеотде е! а1. В1ооб опНпе. Ос!.28, 2004). Также было показано, что ингибирование НИАС вызывает возобновление экспрессии рецепторов эстрогена или андрогена в раковых клетках молочной железы и простаты с потенциалом ресенсибилизации этих опухолей к антигормональной терапии (Уапд е! а1. Сапсег Век. 60, 6890-6894, 2000; Иакауата е! а1. ЬаЬ 1птек1 80, 17891796, 2000).
Ингибиторы НИАС из различных химических классов были описаны в литературе, где важнейшими являются четыре класса, а именно (1) аналоги гидроксамовой кислоты, (2) аналоги бензамида, (3) циклические пептиды/пептолиды и (4) аналоги жирных кислот. Обстоятельное обобщение известных ингибиторов НИАС было недавно опубликовано М111ег е! а1. (1. Меб Сйет 46, 5097-5116, 2003). Имеются только ограниченные опубликованные данные в отношении специфичности этих ингибиторов гистондезацетилаз. Как правило, большинство НЭ1 на основе гидроксамата не являются специфичными в отношении ферментов НИАС класса I и II. Например, Т8А ингибирует НИАС1, 3, 4, 6 и 10 при значениях 1С50 около 20 нМ, тогда как НИАС8 был ингибирован при значении 1С50, равном 0,49 мкМ (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меейпд 2004, АЬк!гас! #2451). Но имеют место исключения, например экспериментальный НИ1 тубацин, чувствительный к ферменту НИАС 6 класса II (Наддаг!у е! а1. Ргос Иа!1 Асаб 8а И8А 100, 4389-4394, 2003). Кроме того, появляются данные по селективности бензамидных НЭ[ к классу I. М8-275 ингибировал НИАС1 и 3 класса I при значении ГС50, равном 0,51 и 1,7 мкМ соответственно, напротив, НИАС 4, 6, 8 и 10 класса II были ингибированы при значениях Κ’50 более 100 мкМ, 82,5 мкМ и 94,7 мкМ соответственно (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меебпд 2004, АЬк!гас! #2451). До сих пор неясно, будет ли лучше специфичность к ферментам НИАС класса I или II либо к определенному отдельному изоферменту в отношении терапевтической эффективности и индекса.
Продолжаются клинические исследования ингибиторов НИАС при раке, а именно 8АНА (Мегск Шс.), вальпроевой кислоты, ЕК228/депсипептида (О1оисек!ет РйаттасеиЛсаН/ИО), М8275 (Вег1ех8сйетшд), ИУР ЬВН-589 (NονаЛ^к), РХИ-101 (Торо!атде1/Сигадеп), М6СИ0103 (Ме1йу1депе Шс) и пивалоилоксиметилбутирата/Пиванекса (Тйап РйаттасеибсаИ). Эти исследования показали первое свидетельство клинической эффективности, среди которых наибольшее значение в последнее время представляли частичные и полные ответы при использовании ЕК228/депсипептида у пациентов с периферической Т-клеточной лимфомой (Р1екагх е! а1. В1ооб, 98, 2865-2868, 2001) и с диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомой в результате действия 8АНА (Ке11у е! а1. I. Сйп. Опсо1. 23, 3923-3931, 2005).
В недавних публикациях также показано возможное медицинское применение ингибиторов НИАС при заболеваниях, отличных от рака. Эти заболевания включают системную красную волчанку (М1кйга е!
- 2 017533 а1. 1. С11П Ιηνβδΐ 111, 539-552, 2003, КеШу е! а1. 1. 1ттипо1. 173, 4171-4178, 2004), ревматоидный артрит (Сйиид е! а1. Мо1 Тйетару 8, 707-717, 2003; Νίδΐιίάο е! а1. ΆτίΕπίίδ & Кйеита!о1оду 50, 3365-3376, 2004), воспалительные заболевания (Ьеош е! а1. Ргос №11 Асай 8е1 И8А 99, 2995-3000, 2002) и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Гентингтона (8(еГГаи е! а1. №Шге 413, 739-743, 2001, Носк1у е! а1. Ргос №ΐ1 Асай 8с1 И8Л 100(4):2041-6, 2003).
Химиотерапия рака была установлена на основании концепции, что раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и высокой долей клеток в митозе уничтожаются преимущественно. Стандартные противораковые химиотерапевтические лекарственные средства в результате уничтожают раковые клетки при индукции программируемой клеточной гибели (апоптоза) путем нацеливания на основные клеточные процессы и молекулы, а именно РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие агенты, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарственные средства данного класса называют антиметаболитами), а также аппарат митотического веретена (стабилизирующие и дестабилизирующие ингибиторы тубулина). Ингибиторы гистондезацетилаз (ΗΌΙ) составляют новый класс противораковых лекарственных средств с активностью, индуцирующей дифференцировку и апоптоз. Путем нацеливания на гистондезацетилазы ΗΌΙ воздействуют на ацетилирование гистона (белка) и структуру хроматина, индуцируя комплексное транскрипционное перепрограммирование, примером которого является повторная активация опухолевых супрессорных генов и подавление онкогенов. Кроме воздействия на ацетилирование Ν-концевых остатков лизина в коровых гистоновых белках существуют не гистоновые мишени, важные для биологии раковых клеток, такие как белок теплового шока 90 (Н§р90) или опухолевый супрессорный белок р53. Медицинское применение ΗΌΙ может быть не ограничено терапией рака, поскольку показана эффективность в моделях воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенерации.
Пирролилпропенамиды, замещенные бензоилом или ацетилом, описаны в опубликованной литературе в качестве ингибиторов НИАС, причем показана возможность присоединения ацильной группы по положению 2 или 3 пиррольного каркаса (Ма1 е! а1., 1оитиа1 Мей.Сйет. 2004, νо1. 47, №. 5, 1098-1109; или Кадио е! а1., 1оита1 Мей. Сйет. 2004, νо1. 47, №. 5, 1351-1359). Дополнительные пирролилзамещенные производные гидроксамовой кислоты описаны в И8 4960787 в качестве ингибиторов липоксигеназы или в И8 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы.
Различные соединения, которые указаны как ингибиторы НИАС, описаны в νθ 01/38322; 1оитиа1 Мей. Сйет. 2003, νο1. 46, Νο. 24, 5097-5116; 1оита1 Мей. Сйет. 2003, νο1. 46, Νο. 4, 512-524; 1оигиа1 Мей. Сйет. 2003, νο1. 46, Νο. 5, 820-830; и в Сиггеи! Оршюи Эгид О^соуегу 2002, νο1. 5, 487-499.
Принимая во внимание сохраняющуюся в данной области техники потребность в новых хорошо переносимых и более эффективных ингибиторах НИАС, в публикации международной заявки νθ 2006/097474 раскрыты новые производные Ν-сульфонилпиррола, которые значительно отличаются от соединений предшествующего уровня техники и являются эффективными ингибиторами гистондезацетилаз, обладающими неожиданными и особенно благоприятными свойствами.
Среди них примером является соль гидрохлорид (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида.
Однако соединения, раскрытые в νθ 2006/097474, все же страдают относительно низкой растворимостью и/или высокой гигроскопичностью.
Описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения теперь синтезированы новые соли (Е)№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, которые более подробно описаны ниже и неожиданно проявляют лучшие свойства растворимости по сравнению с свободным основанием, и обладают более высокой стабильностью, чем соль гидрохлорид (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида, которая раскрыта в νθ 2006/097474. Эти соли проявляют различные полиморфные формы, которые могут также привести в результате к лучшей биодоступности лекарственного вещества.
Настоящее изобретение, таким образом, относится в первом общем аспекте к некоторым солям (Е)№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, которые характеризуются улучшенными свойствами растворимости и более низкой гигроскопичностью по сравнению с известной солью гидрохлоридом.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к солям (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, выбранным из группы, состоящей из гидробромида, метансульфоната, гемиэтан-1,2-дисульфоната, бензолсульфоната, толуолсульфоната и 2-нафталинсульфоната.
Особенно предпочтительный аспект настоящего изобретения представляет соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида. Неожиданно было обнаружено, что эта соль обладает особенно высокой скоростью растворения в дополнение к высокой растворимости, а также повышенной стабильностью по сравнению с известной солью гидрохлоридом, и, следовательно, ожидают, что она проявляет лучшие фармакокинетические свойства ш νίνο.
- 3 017533
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к некоторым полиморфам соли гидробромида, метансульфоната, гемиэтан-1,2-дисульфоната, бензолсульфоната, толуолсульфоната и 2нафталинсульфоната соответственно (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, которые характеризуются их соответствующими порошковыми рентгеновскими дифрактограммами и, в частности, основными пиками их соответствующих порошковых рентгеновских дифрактограмм.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) частично аморфного (Ε)-Ν-(2аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида.
Фиг. 2: картина ДРЛП кристаллического (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф А.
Фиг. 3: картина ДРЛП кристаллического (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф В.
Фиг. 4: картина ДРЛП моногидрохлорида (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламида.
Фиг. 5: картина ДРЛП кристаллического дигидрохлорида (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида.
Фиг. 6: картина ДРЛП частично аморфного метансульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида.
Фиг. 7: картина ДРЛП кристаллического метансульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида.
Фиг. 8: картина ДРЛП гемиэтан-1,2-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида.
Фиг. 9: картина ДРЛП бензолсульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламида.
Фиг. 10: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф А.
Фиг. 11: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф В.
Фиг. 12: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида, полиморф С.
Фиг. 13: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида, полиморф Ό.
Фиг. 14: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф Е.
Фиг. 15: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф Е.
Фиг. 16: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламида, полиморф С.
Фиг. 17: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф Н.
Фиг. 18: картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф А+В.
Фиг. 19: картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф А+В.
Фиг. 20: картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф С.
Наилучший способ осуществления изобретения
Соли (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида согласно изобретению могут быть получены путем растворения свободного основания этого соединения в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит желаемую кислоту, или к которому затем добавляют желаемую кислоту. Соли получают путем фильтрования, переосаждения, осаждения нерастворителем для соли присоединения кислоты или путем выпаривания растворителя. Полученные соли могут быть преобразованы путем подщелачивания или подкисления в свободное соединение, которое, в свою очередь, можно превратить в другие соли. Таким образом, фармакологически неприемлемые соли можно преобразовать в фармакологически приемлемые соли.
В зависимости от используемых условий реакции количество аниона соответствующей кислоты, содержащееся в солях, может находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5 моль эквивалентов свободного основания, точнее от примерно 0,3 до примерно 3 моль эквивалентов, точнее от примерно 0,6
- 4 017533 до примерно 2,4 моль эквивалентов, определенное в соответствии с методами, известными в данной области техники, например, титрованием или методами ЯМР.
Кристаллические соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида могут быть получены способом, включающим стадию кристаллизации или перекристаллизации любой формы или смесей любых форм с кислотой в растворе, содержащем органический растворитель (например, спирт, такой как метанол или этанол, или кетон, такой как ацетон) или смесь органических растворителей, либо их смеси с водой, либо только воду.
Полиморфы могут быть получены с помощью ряда способов, известных в данной области техники. Такие способы включают, без ограничения ими, (пере)кристаллизацию из растворителя, осаждение нерастворителем, быстрое упаривание, медленное упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение и тому подобное. Сольваты или, в частности, гидраты солей согласно данному изобретению могут быть получены способом, который сам по себе известен, например, в присутствии подходящего растворителя. Гидраты могут быть получены из воды или из смесей воды с полярными органическими растворителями (например, спиртами, например метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, например ацетоном). Соли согласно настоящему изобретению включают все и каждый сольват и гидрат, который может быть образован с ними, и все и каждую кристаллическую, полукристаллическую или аморфную форму. В целом кристаллические формы предпочтительны.
Приведенные ниже примеры служат для дополнительной иллюстрации изобретения без его ограничения.
Примеры
Измерения ДРЛП (дифракции рентгеновских лучей на порошке), приведенные ниже, осуществляют при пропускании (И=40 кВ, 1=30 мА, Си-Ка).
(Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид.
Частично аморфный.
3,82 г дигидрохлорида (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида суспендировали в 38 мл воды и добавляли 2,7 мл водного раствора аммиака (25%). Суспензию перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали 19 мл воды и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (3,09 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) этой соли, по существу, суммированы в табл. 1 и, по существу, представлены на фиг. 1.
Таблица 1 Картина ДРЛП частично аморфного (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
4,2 100,0
9,9 15 0
10,5 15,6
11,5 11,2
12,8 16,6
16,3 58,5
19,7 21,9
21,1 11,3
23,2 38,5
24,1 12,6
24,5 11,2
25,9 21,9
27,3 18,2
32,6 11,2
Кристаллический полиморф А.
10,0 г дигидрохлорида (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида (19,2 ммоль) обрабатывали смесью 300 мл ТГФ и 375 мл водного раствора №ьСОз (8%). Водную фазу отделяли и экстрагировали 100 мл ТГФ. Объединенные органические фазы обрабатывали 235 мл воды и органическую часть смеси упаривали. В результате этого свободные основания выделяются в виде коричневатого твердого вещества. Водный раствор декантировали и остаток растворяли в 120 мл ТГФ, адсорбировали на 100 г силикагеля-60 (Мегск) и подвергали хроматографии с использованием 470 г силикагеля-60 (Мегск). Соединение элюировали, используя СНС13/МеОН (20:1). Фракции, содержащие продукт, осторожно упаривали. Было получено 6,00 г бесцветного твердого вещества.
- 5 017533
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 2 и, по существу, представлены на фиг. 2.
Таблица 2 Картина ДРЛП кристаллического (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморфа А, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
12,0 14,9
14,5 32,4
14,9 28,4
15,6 26,2
17,5 28,1
18,1 36,8
18,7 56,3
20,2 100,0
21,1 40,7
21,5 20,6
22,4 16,4
23,1 43,7
24,9 11,0
25,7 13,7
26,5 57,0
Кристаллический полиморф В.
20,0 г дигидрохлорида (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида суспендировали в 200 мл воды и 100 мл этанола. Добавляли 8,7 мл водного раствора аммиака (25%) и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали; фильтровальный осадок промывали 100 мл воды и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (16,4 г). Это твердое вещество (10,0 г) суспендировали в 200 мл этанола и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (8,8 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 3 и, по существу, представлены на фиг. 3.
Таблица 3 Картина ДРЛП кристаллического (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморфа В, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
13,9 15,7
15,3 100,0
16,9 37,7
18,9 48,6
19,8 41,3
21,5 13,6
21,9 16,3
22,2 15,9
23,7 29,3
24,2 28,3
25,6 13,5
27,8 17,9
28,0 15,5
Моногидрохлорид (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил}акриламида.
К 225 мг (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида (0,50 ммоль) в 20 мл теплого метанола (3,13 мл, 0,5 ммоль) добавляли по каплям раствор НС1 в метаноле (к 4 мл 4 н. водной НС1 добавляли метанол до конечного объема 100 мл=0,16 ммоль/мл). Сразу отделилось желтоватое масло. Путем добавления диэтилового эфира (10 мл) осуществили полное
- 6 017533 отделение. Полученное в результате твердое вещество сушили в течение ночи.
Выход: 248 мг (102%); желтоватое твердое вещество; Т.пл.: 150-164°С, агломерат. Соединение содержало 0,91 НС1/моль.
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 4 и, по существу, представлены на фиг. 4.
Таблица 4 Картина ДРЛП моногидрохлорида (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10).
2-тета 1(отн.)
6,7 47,4
9,1 65,0
13,4 70,1
22,2 100,0
27,0 72,2
Дигидрохлорид (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил}акриламида.
5,0 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акрилоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендировали в 90 мл ТГФ и 7,5 мл воды. Добавляли 7,5 мл водной соляной кислоты (37%) и суспензию перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали, фильтровальный осадок промывали 20 мл ТГФ и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (3,7 г). Соединение содержало 1,82 НС1/моль. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 5 и, по существу, представлены на фиг. 5.
Таблица 5 Картина ДРЛП кристаллического дигидрохлорида (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
5.8 27,6
6,7 13,7
13,9 13,3
14,3 100,0
16,5 36,6
17,5 48,9
17,8 12,2
18,3 14,7
19,4 20,1
20,8 17,9
23,0 13,9
23,3 12,6
23,6 33,4
23,8 12,6
24,2 28,5
24,3 31,4
- 7 017533
24,7 16,0
25,5 55,1
26,2 46,0
26,7 11,8
26,9 13,8
27,1 19,7
27,8 17.2
28,0 22,3
28,5 14,1
28,8 10,6
29,1 16,2
29,3 10,6
32,0 11,1
Гидробромид (Е)-Н-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил}акриламида.
К 0,21 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в 4 мл ТГФ добавляли по каплям раствор 0,169 мл 48% НВг (169 мкл, 1,5 ммоль) в 4 мл ТГФ. Отделяли твердое вещество, которое обрабатывали диэтиловым эфиром. Полученное в результате кристаллическое твердое вещество отделяли и сушили в течение ночи.
Выход: 287 мг (100%); Т.пл.: 200°С, агломерат.
Соединение содержало 1,86 НВг/моль.
Метансульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил}акриламида.
Частично аморфный.
500 мг (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида, 10 мл воды и 1 мл метанола нагревали до 130°С. Добавляли 0,435 мл метансульфоновой кислоты. Смесь почти растворилась. Затем эту смесь немедленно охлаждали в ледяной бане. Во время охлаждения выделилось коричневатое твердое вещество. Смесь обрабатывали ультразвуком. Затем полученное в результате твердое вещество собирали и сушили. Молярное отношение свободного основания к метансульфоновой кислоте составляло 1:0,95.
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 6 и, по существу, представлены на фиг. 6.
Таблица 6
Картина ДРЛП частично аморфного метансульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
3,9 93,9
5,9 18,8
7,8 16,5
8,4 13,3
9,8 98,1
10,2 47,6
11,1 33,4
11,7 44,2
12,2 19,8
16,5 97,3
16,9 65,1
17,6 100,0
17,9 68,2
19,3 19,3
20,1 32,9
21,5 25,4
22,7 65,6
- 8 017533
23,4 49,1
24,1 60,6
25,1 38,4
25,9 31,6
26,39 43,5
27,5 63,5
28,7 12,1
30,3 15,9
Кристаллический.
250 мг (Е)-Л-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида, 5 мл воды, 0,5 мл метанола и 0,112 мл метансульфоновой кислоты нагревали до 130°С в течение 10 мин. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи твердое вещество собирали и сушили. Молярное отношение свободного основания к метансульфоновой кислоте составляло 1:0,66.
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 7 и, по существу, представлены на фиг. 7.
Таблица 7 Картина ДРЛП кристаллического метансульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
3,9 72,0
10,2 13,2
11,1 12,9
11,6 14,2
12,2 13,7
16,4 100,0
16,9 59,1
17,4 24,5
19,3 20,2
20,1 27,9
21,4 22,1
21,8 10,8
22,3 30,0
22,4 32,6
23,3 51,4
24,1 24,3
25,1 43,1
25,8 34,7
27,2 12,9
27,4 20,1
28,7 10,4
Гемиэтан-1,2-сульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида.
1,00 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида суспендировали в 20 мл воды. Добавляли 512 мг гидрата этандисульфоновой кислоты в 5 мл воды и суспензию перемешивали в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (1,09 г). Молярное отношение свободного основания к этансульфоновой кислоте составляло 1:0,5. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 8 и, по существу, представлены на фиг. 8.
- 9 017533
Таблица 8
Картина ДРЛП гемиэтан-1,2-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
7,5 27,2
11,9 16,7
13,1 12,8
16,0 100,0
17,6 19,8
19,2 20,9
21,0 21,0
22,7 63,5
23,5 11,2
23,9 16,3
25,1 41,2
26,2 13,3
26,4 22,0
Бензолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил}акриламида.
1,65 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида суспендировали в 30 мл воды и добавляли 642 мг бензолсульфоновой кислоты. Суспензию перемешивали в течение 26 ч, фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (2,04 г). Молярное отношение свободного основания к бензолсульфоновой кислоте составляло 1:0,99.
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 9 и, по существу, представлены на фиг. 9.
Таблица 9
Картина ДРЛП бензолсульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
4,3 33,2
12,4 31,7
13,7 17,7
14,2 30,6
15,1 33,8
15,4 11,3
16,0 20,8
16,7 12,2
17,1 11,4
18.7 11,4
19,1 100,0
20,4 49,9
22,7 63,1
23,2 25,4
24,3 17,7
27,3 17,1
27,6 15,8
Толуол-4-сульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3 -ил} акриламида.
Кристаллический полиморф А.
5,0 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида суспендировали в 150 мл метанола и добавляли 2,38 г гидрата паратолуолсульфоновой кислоты. Раствор перемешивали в течение 1 ч и фильтровали через НуПо\у. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 50 мл и перемешивали в течение 2 ч. Осадок фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма А в виде беловатого твердого вещества (5,4 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по су
- 10 017533 ществу, суммированы в табл. 10 и, по существу, представлены на фиг. 10.
Таблица 10
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида полиморф А, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
7.0 82,6
9,7 10,8
9,9 18,9
12,8 44,8
13,9 16,2
14,7 39,1
15,0 27,3
15,5 11,6
17,8 12,3
18,0 14,1
18,5 24,9
18,9 15,0
19,6 87,4
19,9 100,0
20,5 18,1
20,7 16,9
21,0 20,0
22,7 36,2
22,9 23,5
23,5 19,9
24,5 19,8
27,0 13,9
28,1 18,7
28,6 14,0
Кристаллический полиморф В.
100,0 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида суспендировали в 800 мл изопропанола. Добавляли раствор 46,8 г гидрата паратолуолсульфоновой кислоты в 200 мл изопропанола и суспензию перемешивали в течение 22 ч. Суспензию фильтровали и сушили с получением полиморфной формы В в виде беловатого твердого вещества (139,4 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 11 и, по существу, представлены на фиг. 11.
Таблица 11
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф В, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета 1(отн.)
6,0 55,8
9,6 26,0
10,0 18,6
10,5 35,1
11,6 59,9
12,0 43,1
12,5 23,4
16,1 54,5
16,6 45,2
- 11 017533
17,2 14,1
17,6 19,3
17,8 55,1
18,1 100,0
18,7 46,3
18,9 75,3
19,4 71,6
19,7 13,3
20,5 34,3
21,2 78,0
22,1 10,1
22,9 85,6
23,3 69,3
24,1 37,7
24,4 12,7
24,7 43,0
25,0 15,0
25,9 11,2
26,6 12,0
26,9 34,6
27,1 12,6
27,6 25,2
28,0 36,8
28,4 16,6
28,8 13,1
29,3 22,5
30,8 15,0
32,2 11,6
33,0 11,7
Кристаллический полиморф С.
1,0 г полиморфной формы В толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида суспендировали в 10 мл метанола и перемешивали при 60°С в течение 48 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма С в виде беловатого твердого вещества (825 мг).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 12 и, по существу, представлены на фиг. 12.
Таблица 12
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф С, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета I (отн.)
8,9 83,1
11,7 100,0
13,8 22,8
14,8 24,1
15,4 46,3
16,7 60,2
17,8 29,3
18,9 60,2
19,6 40,4
19,8 63,4
20,3 76,9
20.5 11,2
21,2 31,6
21,5 42,9
21,6 59,6
22,0 31,6
- 12 017533
22,2 10,2
23,6 27,7
24,5 11,6
25,2 12,9
25,8 12,5
26,8 24,8
26,9 10,9
27,7 20,1
28,4 10,0
29,1 17,6
Кристаллический полиморф Ό.
5,0 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида суспендировали в 75 мл метилизобутилкетона (ΜΙΒΚ) и добавляли 2,34 г гидрата паратолуолсульфоновой кислоты. Суспензию перемешивали в течение 4 ч, фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма Ό в виде беловатого твердого вещества (6,6 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 13 и, по существу, представлены на фиг. 13.
Таблица 13
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф Ό, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета / (отн.)
4,8 56,7
14,5 10,0
15,4 14,9
17,1 59,5
17,6 22,0
17,7 27,7
18,7 98,3
19,1 24,9
19,6 14,2
21,0 31,3
21,2 16,6
21,6 36,2
22,5 100,0
23,9 11,4
24,8 43,0
25,9 40,3
28,4 26,1
Кристаллический полиморф Е.
1,0 г полиморфной формы В толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида суспендировали в 9 мл метанола и 1 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма Е в виде беловатого твердого вещества (826 мг).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 14 и, по существу, представлены на фиг. 14.
- 13 017533
Таблица 14
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразоп-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф Е, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета / (отн.)
6,6 37,7
6,9 79,7
9,5 27,1
9,7 42,5
10,0 43,3
11,0 11,6
11,6 15,7
12,8 10,6
13,0 43,6
13,7 18,0
13,9 20,6
14,3 15,9
14,6 14,0
14.7 23,2
14,9 16,6
15,1 10,1
15,3 15,1
16,4 10,5
18,2 10,1
18,3 26,9
18,6 26,5
19,1 39,3
19,5 47,8
19,8 100,0
20,1 31,8
20,4 45,8
20,7 35,7
21,0 12,1
21,3 23,7
21,8 13,9
22,1 14,1
22,5 14,5
22,8 25,5
22,9 17,9
23,1 12,3
23,3 13,5
23,9 19,6
24,5 21,5
24,7 21,1
26,5 11,5
27,1 11,1
27,8 23,3
28,0 28,1
28,6 24,1
29,6 15,2
Кристаллический полиморф Е.
200 мг полиморфной формы А толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида суспендировали в 1,8 мл этилметилкетона и 0,2 мл воды и перемешивали в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма Е в виде беловатого твердого вещества (101 мг).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по су
- 14 017533 ществу, суммированы в табл. 15 и, по существу, представлены на фиг. 15.
Таблица 15
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф Е, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета I (отн.)
5,3 100,0
10,5 70,0
11,4 10,3
15.1 18,4
18,3 19,0
18,6 85,6
18,8 55,5
19,3 11,1
20,4 14,0
22,6 10,6
22,9 42,9
23,3 13,7
25,0 11,2
28,0 15,3
Кристаллический полиморф С.
1,00 г полиморфной формы С толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида суспендировали в 9 мл ацетона и 1 мл воды и перемешивали в течение 24 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма С в виде беловатого твердого вещества (867 мг).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 16 и, по существу, представлены на фиг. 16.
Таблица 16
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф С, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета I (отн.)
6,6 100,0
8,9 16,0
9,5 36,6
9.7 31,7
10,2 13,2
10,3 10,3
11,5 27,9
13,0 12,6
13,2 18,5
14,3 11,2
15,1 13,8
16,4 19,3
17,0 12,6
18,3 18,6
18,6 40,1
18,9 13,2
19,2 43,2
19,4 21,0
19,8 23,4
20,2 32,4
20,4 59,3
20,7 12,4
21,0 12,1
21,7 32,2
22,5 11,6
- 15 017533
22,8 22,8
23,2 17,3
24,4 22,3
26,4 15,3
28,1 21,8
28,5 24,5
28,9 14,5
Кристаллический полиморф Н.
7,0 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида (15,6 ммоль) суспендировали в 126 мл смеси ацетона и воды 5:1. Суспензию нагревали до флегмообразования до тех пор, пока все вещество не растворилось. Горячий раствор фильтровали через стекловолоконный фильтр и этот фильтр промывали 4 мл горячей смеси растворителей. Фильтраты объединяли. 107 мл растворителя отгоняли в вакууме, при этом снова кристаллизовалось свободное основание. Осадок отфильтровывали и использовали без сушки.
12,0 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида (свободное основание, 15,6 ммоль) с содержанием воды 42% суспендировали в смеси 53 мл 2-пропанола и 107 мл воды при комнатной температуре. 3,6 г Моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (18,8 ммоль) растворяли в 32 мл 2-пропанола и 8 мл воды. Этот раствор добавляли по каплям к суспензии свободного основания за период 1 ч. Суспензию перемешивали в течение следующих 3 суток при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали 5 мл смеси растворителей, используемой для кристаллизации, и сушили в вакууме при 40°С в течение 18 ч.
Выход: 9,43 г; содержание воды, определенное титрованием по Карлу Фишеру: 2,7%.
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 17 и, по существу, представлены на фиг. 17.
Таблица 17
Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф Н, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета I (отн.)
6,7 96,9
9,4 32,1
9,9 18,2
12,8 52,8
13,5 16,3
14,3 30,7
15,0 51,1
17,7 43,4
18,4 54,6
19,0 20,8
19,5 100,0
19,8 83,3
20,1 39,4
20,3 50,3
20,7 11,6
21,0 32,5
22,2 19,3
22,6 76,8
23,2 25,9
24,1 3,2
24,3 18,7
24,5 12,3
25,7 16,2
26,4 13,8
27,5 14,4
27,9 23,8
28,2 19,1
29,5 10,0
29,9 19,0
30,0 16,0
- 16 017533
Нафталин-2-сульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3 -ил} акриламида.
Кристаллический полиморф А+В.
2,00 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида суспендировали в 40 мл изопропанола. Добавляли 1,46 г нафталин-2-сульфоновой кислоты (70%) и суспензию перемешивали в течение 24 ч. Суспензию фильтровали, фильтровальный осадок промывали 20 мл изопропанола и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (2,72 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 18 и, по существу, представлены на фиг. 18.
Таблица 18
Картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф А+В, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета I (отн.)
4,6 100,0
7,3 18,2
9,4 14,0
13,9 14,1
14,6 10,0
15.3 54,6
15,7 22,3
17,0 20,2
17,6 20,9
18,5 64,0
18,9 41,4
19,6 24,4
21,3 22,4
21,9 13,4
23,8 59,2
24,2 21,5
25,7 16,1
25,9 14,7
26,5 13,7
27,0 11,3
27,4 15,0
27,9 12,8
Кристаллический полиморф А+В.
2,00 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида суспендировали в 40 мл изопропанола. Добавляли 1,46 г нафталин-2-сульфоновой кислоты (70%) и суспензию перемешивали в течение 21 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (2,82 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 19 и, по существу, представлены на фиг. 19.
- 17 017533
Таблица 19
Картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф А+В, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета I (отн.)
4,7 100,0
5,8 17,2
6,8 73,1
7,3 30,1
9,1 16,6
9,5 31,4
9,7 34,0
10,2 16,7
12,8 24,7
13,5 22,2
13,9 27,3
14,6 15,9
15,2 11,3
15,6 24,2
17,6 11,2
18,0 15,6
18,5 65,2
19,1 55,8
19,5 52,5
19,9 20,2
20,8 19,8
21,2 29,6
21,8 16,9
22,1 51,4
22,8 12,9
23,8 49,9
25,0 21,2
25,9 16,3
26,4 18,3
27,0 12,7
27,4 20,5
27,7 20,9
28,1 20,4
28,5 15,7
Кристаллический полиморф С.
1,00 г (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида суспендировали в 15 мл метанола. Добавляли 1,46 г нафталин-2-сульфоновой кислоты (70%) и раствор фильтровали. К фильтрату добавляли затравочные кристаллы и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (1,28 г).
Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 20 и, по существу, представлены на фиг. 20.
- 18 017533
Таблица 20
Картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, полиморф А+В, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности >10)
2-тета I (отн.)
5,8 100,0
9,4 30,2
9,9 15,5
10,4 14,4
11,4 25,2
11,7 25,2
12,3 12,0
15,7 50,2
16,2 42,9
17,3 78,4
17,9 56,6
18,3 59,9
18,8 13,7
19,1 45,6
20,0 27,8
20,7 23,6
20,9 36,3
21,3 11,5
22,4 67,3
22,9 75,3
23,3 11,7
23,6 21,7
24,4 28,7
26,7 21,7
27,0 21,5
27,3 14,0
27,5 27,2
27,8 13,0
28,6 14,3
Коммерческая ценность.
Соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с изобретением обладают ценными фармакологическими свойствами и эффектами, которые делают их коммерчески ценными, и, таким образом, они имеют коммерческую ценность благодаря свойствам, связанным с ингибированием активности и функции гистондезацетилаз.
Гистондезцетилаза (НО АС) означает фермент с активностью в отношении ε-ацетильной группы остатков лизина внутри белка-субстрата. Субстратами НЭАС являются гистоновые белки Н2А, Н2В, Н3 или Н4 и их изоформы, но существуют белки-субстраты, отличающиеся от гистонов, такие как, но не ограниченные ими, белок теплового шока 90 (Н§р90), тубулин или белок-онкосупрессор р53. В частности, гистондезацетилазы катализируют гидролиз ε-ацетильной группы остатков лизина внутри их белков-субстратов, образуя свободную аминогруппу лизина.
Ингибирование гистондезацетилазы солями (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением означает ингибирование активности и функции одного или более чем одного изофермента НОАС. в частности изоферментов, выбранных из известных в настоящее время гистондезацетилаз, а именно НОАС 1, 2, 3 и 8 (класса I) и НОАС 4, 5, 6, 7, 9 и 10 (класса II), НЭАС 11, а также ЫАЭ+-зависимого класса III (гомологи 8ιγ2). В некоторых предпочтительных воплощениях это ингибирование составляет по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере 75% и еще более предпочтительно выше 90%. Предпочтительно данное ингибирование специфично к конкретному классу гистондезацетилаз (например, ферментам НОАС класса I), к выбору изоферментов самой высокой патофизиологической релевантности (например, ферментов НЭАС 1, 2, 3) или отдельного изофермента (например, фермента НЭАС 1). Ингибитор гистондезацетилазы в значении настоящего изобретения, следовательно, представляет собой соединение, способное к взаимодействию с гистондезацетилазой и ингибированию ее активности, в частности ее ферментативной активности. В данном контексте концевая группа определяет остатки внут
- 19 017533 ри ингибитора гистондезацетилазы, ответственные за взаимодействие с активным центром фермента, например ионом Ζη .
Ингибирование гистондезацетилаз определяют в биохимических анализах различных форматов и источников ферментативной активности. Используют активность НИАС, либо выделенную из ядерных или клеточных экстрактов, либо путем гетерологичной экспрессии определенных изоферментов НИАС в Е.соБ, клетках насекомых или клетках млекопитающих. Поскольку изоферменты НИАС активны в мультибелковых комплексах и образуют гомо- или гетеродимеры, предпочтительны ядерные экстракты, выделенные из раковых клеток человека, например человеческой клеточной линии карциномы шейки матки НеЬа. Эти ядерные экстракты содержат ферменты класса I и класса II, но обогащены ферментами класса I. Для экспрессии рекомбинантных изоферментов НО АС предпочтительны экспрессионные системы млекопитающих, такие как клетки НЕК293. Изофермент НОАС экспрессируется в виде слитого белка с аффинной меткой, такой как эпитоп ЕЬАС. С помощью аффинной хроматографии меченый белок очищают в отдельности или в комплексе с эндогенными белками (например, другими изоферментами НОАС и коактиваторами/белками, образующими платформу). Биохимические анализы хорошо описаны и хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве субстратов используют гистоновые белки, пептиды, образованные из гистоновых белков, или другие субстраты НОАС, а также ацетилированные миметики лизина. Одним из предпочтительных смешанных субстратов НОАС является трипептид Ас-ИН-ООК(Ас), связанный с флуорофором 7-аминометилкумарином (АМС).
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением для ингибирования активности гистондезацетилазы в клетках и тканях, вызывающей гиперацетилирование белков-субстратов и, как функциональное следствие, например, индукцию или подавление экспрессии гена, индукцию распада белка, остановку клеточного цикла, индукцию дифференцировки и/или индукцию апоптоза.
Клеточная активность ингибитора гистондезацетилазы включает любой клеточный эффект, связанный с ингибированием гистондезацетилазы, в частности гиперацетилирование белка, транскрипционную репрессию и активацию, индукцию апоптоза, дифференцировки и/или цитотоксичности.
Термин индукция апоптоза и аналогичные термины используют для идентификации соединения, которое осуществляет программируемую клеточную гибель в клетках, контактирующих с этим соединением. Апоптоз определяют как комплексные биохимические события в контактирующей клетке, такие как активация цистеин-специфичных протеиназ (каспаз) и фрагментация хроматина. Индукция апоптоза в клетках, контактирующих с соединением, может быть необязательно сопряжена с ингибированием клеточной пролиферации или клеточной дифференцировки. Предпочтительно ингибирование пролиферации, индукция дифференцировки и/или индукция апоптоза специфичны для клеток с аберрантным клеточным ростом.
Цитотоксичность в целом означает остановку пролиферации и/или индукцию апоптической клеточной гибели ίη νίΐΓΟ в клетках млекопитающих, в частности раковых клетках человека.
Индукцию дифференцировки определяют как процесс перепрограммирования клеток, приводящий к обратимой или необратимой остановке клеточного цикла в фазе 00 и возобновление экспрессии подгруппы генов, типичных для определенного специализированного нормального типа клеток или ткани (например, возобновление экспрессии белков молочного жира и жира в клетках карциномы молочной железы). Цитотоксичность в целом означает остановку пролиферации и/или индукцию апоптической клеточной гибели ίη νίίτο в клетках млекопитающих, в частности раковых клетках человека.
Анализы для количественного определения клеточной пролиферации, апоптоза или дифференцировки хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, метаболическую активность, которая связана с клеточной пролиферацией, определяют количественно, используя анализ с красителем А1атаг В1ие/резазурином (С.Т. Впап е! а1. Еиг I. Вюскет 267, 5421-5426, 2000), а индукцию апоптоза определяют количественно путем измерения фрагментации хроматина твердофазным иммуноферментным анализом (ЕЫ8А) определения клеточной гибели, выпускаемым Коске. Примеры клеточных анализов для определения гиперацетилирования субстратов НОАС приведены измерением ацетилирования коровых гистонов с использованием специфичных антител с помощью Вестерн-блоттинга, анализами репортерных генов с использованием соответствующих реактивных промоторов или промоторных элементов (например, промотора р21 или сайта 8р1 в качестве реактивного элемента) или, наконец, посредством анализа изображения, в котором снова используют специфичные к ацетилированию антитела к коровым гистоновым белкам.
Соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с данным изобретением могут иметь коммерческую ценность благодаря их НОАС ингибиторной, антипролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активности, которая может быть полезна в терапии или профилактике заболеваний, чувствительных к такой активности, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании.
Далее изобретение относится к способу ингибирования, лечения, ослабления или предупреждения клеточной неоплазии путем введения млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком
- 20 017533 лечении, эффективного количества соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением. Неоплазию определяют как клетки, проявляющие аберрантную клеточную пролиферацию, и/или выживание, и/или блокирование дифференцировки. Термин неоплазия включает доброкачественное новообразование, которое описывают гиперпролиферацией клеток, неспособных к образованию агрессивной метастазирующей опухоли ίη νίνο, и, в противоположность этому, злокачественное новообразование, которое описывают клетками с множественными клеточными и биохимическими аномалиями, способными к образованию системного заболевания, например, к образованию метастаза опухоли в отдаленных органах.
Соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с данным изобретением можно, в частности, применять для лечения злокачественной неоплазии, также описанной как рак, характеризующейся опухолевыми клетками, в конечном итоге метастазирующими в отдаленные органы или ткани. Примеры злокачественной неоплазии, которую лечат солями (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением, включают солидные и гематологические опухоли. Примерами солидных опухолей являются опухоли молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки, эндокринных желез (например, щитовидной железы и коры надпочечников), пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почки, печени, легкого, глотки и гипофаринкса, мезотелиомы, яичника, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки, почечных клеток, тонкого кишечника, мягких тканей, семенника, желудка, кожи, уретры, влагалища и вульвы. Злокачественная неоплазия включает наследуемые раки, примерами которых является ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественная неоплазия включает первичные опухоли в указанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах (метастазы опухоли). Примерами гематологических опухолей являются агрессивные и медленно растущие формы лейкоза и лимфомы, а именно неходжкинская лимфома, хронический и острый миелоидный лейкоз (ХМЛ/АМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), ходжкинскую лимфому, множественную миелому и Т-клеточную лимфому. Также включены миелодиспластический синдром, неоплазия плазматических клеток, паранеопластические синдромы, раки неизвестного первичного сайта, а также злокачественные опухоли, обусловленные СПИД.
Следует отметить, что как раковое заболевание, так и злокачественная неоплазия необязательно требуют образования метастазов в отдаленных органах. Некоторые опухоли проявляют разрушительные эффекты на сам первичный орган из-за их свойств агрессивного роста. Они могут привести к разрушению структуры ткани и органа, конечным результатом чего является недостаточность функции данного органа.
Пролиферация неопластических клеток может также действовать на поведение нормальных клеток и функцию органа. Например, образование новых кровеносных сосудов, процесс, описанный как неоваскуляризация, индуцирован опухолями или опухолевыми метастазами. Соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением могут иметь коммерческую ценность для лечения патофизиологических релевантных процессов, вызванных пролиферацией доброкачественных или неопластических клеток, таких как, но не ограниченных ими, неоваскуляризация, посредством нефизиологической пролиферации эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.
Лекарственная устойчивость представляет особую важность для частых неудач стандартных противораковых терапий. Эта лекарственная устойчивость вызвана различными клеточными и молекулярными механизмами, такими как сверхэкспрессия эффлюксных насосов лекарственного средства, мутация в клеточном белке-мишени или слитые белки, образованными в результате хромосомных транслокаций. Коммерческая применимость солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением не ограничена терапией первой линии для пациентов. Пациенты с устойчивостью к противораковым химиотерапевтическим агентам или мишеньспецифичным противораковым лекарственным средствам могут также поддаваться лечению этими солями (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида, например, для циклов терапии 2-й или 3-й линии. Значимым примером является лечение пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом слитым белком РМЬ-КАВа, устойчивых к стандартной терапии ретиноидами. Этих пациентов можно повторно сенсибилизировать к терапии ретиноидами путем лечения лекарственными средствами-ингибиторами НЭАС, такими как соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-
3- ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением.
Далее в изобретении предложен способ лечения млекопитающего, в частности человека, имеющего заболевание, отличное от клеточной неоплазии, чувствительное к терапии ингибитором гистондезацетилазы, включающий введение указанному млекопитающему фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-
4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением. Эти не злокачественные заболевания включают:
- 21 017533 (1) артропатии и остеопатологические состояния или заболевания, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, полиартрит и псориатический артрит;
(2) аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и отторжение трансплантата;
(3) гиперпролиферативные заболевания, такие как пролиферация гладкомышечных клеток, включая сосудистые пролиферативные расстройства, атеросклероз и рестеноз;
(4) острые и хронические воспалительные состояния или заболевания и кожные состояния, такие как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, аллергический дерматит, муковисцидоз, хронический обструктивный бронхит и астма;
(5) эндометриоз, фибромы матки, гиперплазию эндометрия и доброкачественную гиперплазию простаты;
(6) дисфункцию сердца;
(7) ингибирование иммуносупрессивных состояний, таких как ВИЧ-инфекции;
(8) нейропатологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или расстройства, обусловленные полиглутамином; и (9) патологические состояния, поддающиеся лечению посредством потенцирования экспрессии эндогенных генов, а также усиления экспрессии трансгена в генотерапии.
Соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением могут быть коммерчески применимы для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний доброкачественного и злокачественного характера, как описано здесь, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания, и/или расстройства, чувствительные к индукции апоптоза, и/или расстройства, чувствительные к клеточной дифференцировке, например, доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, описанных выше.
В контексте их упомянутых в данном описании свойств, функций и применимости ожидают, что соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением отличаются ценными и желательными эффектами, связанными с ними, такими как, например, низкая токсичность, лучшая биодоступность в целом (такая как, например, хорошее всасывание в кишечнике), лучшее терапевтическое окно, отсутствие значительных побочных эффектов, и/или дополнительными полезными эффектами, связанными с их терапевтической и фармацевтической пригодностью (например, свойствами растворимости).
Настоящее изобретение дополнительно включает способ лечения млекопитающих, в том числе людей, которые страдают одним из вышеупомянутых состояний, болезней, расстройств или заболеваний. Этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной из солей (Ε)-Ν(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, которые имеют функцию ингибирования гистондезацетилаз и, в общем, модулирования ацетилирования белка, индуцирования различных клеточных эффектов, в частности индукции или подавления экспрессии гена, остановки клеточного цикла, индукции клеточной дифференцировки и/или индукции апоптоза.
Далее изобретение включает способ лечения заболеваний и/или расстройств, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности заболеваний, упомянутых выше, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, отличные от клеточной неоплазии, как указано выше, у млекопитающих, включая людей, страдающих ими, включающий введение указанным млекопитающим, нуждающимся в этом, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной из солей (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение дополнительно включает терапевтический способ, полезный для модулирования ацетилирования белков, экспрессии генов, клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки и/или апоптоза ίη νίνο при заболеваниях, упомянутых выше, в частности при раке, включающий введение субъекту, нуждающемуся в такой терапии, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной из солей (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, которая имеет функцию ингибирования гистондезацетилаз.
Далее в настоящем изобретении предложен способ регуляции активности эндогенного или гетерологичного промотора путем приведения клетки в контакт с солью (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые применяют для лечения и/или профилактики и/или ослабления заболеваний, расстройств, болезней и/или состояний, которые упомянуты в данном
- 22 017533 описании.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые применяют для лечения и/или профилактики заболеваний и/или расстройств, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности заболеваний, упомянутых выше, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, отличные от клеточной неоплазии, как указано выше.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, обладающих ингибиторной активностью в отношении гистондезацетилаз.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для ингибирования или лечения клеточной неоплазии, такой как доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, чувствительных к остановке аберрантного клеточного роста, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, в частности рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, в частности рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, чувствительных к индукции дифференцировки, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, в частности рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для лечения заболевания, отличного от клеточной неоплазии и чувствительного к терапии ингибитором гистондезацетилаз, такого как не злокачественные заболевания, упомянутые выше.
Далее изобретение относится к применению солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для ингибирования активности гистондезацетилаз при лечении заболеваний, чувствительных к указанному ингибированию или его функциональным последствиям.
Далее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, расстройств, болезней и/или состояний, упомянутых в данном описании, у млекопитающего, в частности, у пациента-человека, включающему введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением.
Далее изобретение относится к солям (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением для применения в лечении и/или профилактике заболеваний, в частности упомянутых заболеваний.
Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или более чем одну соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
- 23 017533
Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или более чем одну из солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или эксципиенты.
Далее изобретение относится к комбинации, содержащей одну или более чем одну из солей (Е)-Ы(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель, например, для лечения, предупреждения или ослабления (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера, и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше.
Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям в обладающим ингибиторной активностью в отношении гистондезацетилаз.
композициям соответствии изобретением,
Далее изобретение относится к фармацевтическим обладающим активностью индуцирования апоптоза.
Далее изобретение относится к фармацевтическим обладающим антипролиферативной активностью.
Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям соответствии соответствии соответствии изобретением, изобретением, изобретением, композициям обладающим активностью индуцирования клеточной дифференцировки.
Далее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей одну или более чем одну из солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в изготовлении фармацевтического продукта, такого как, например, коммерческая упаковка, для применения в лечении и/или профилактике упомянутых заболеваний.
Дополнительно изобретение относится к изделию, включающему упаковочный материал и фармацевтический агент, содержащийся внутри указанного упаковочного материала, где фармацевтический агент является терапевтически эффективным для ингибирования эффектов гистондезацетилаз, ослабления симптомов расстройства, опосредованного гистондезацетилазами, и где упаковочный материал включает этикетку или вкладыш в упаковку с указанием, что данный фармацевтический агент полезен для предупреждения или лечения расстройств, опосредованных гистондезацетилазами, и где указанный фармацевтический агент включает одну или более чем одну соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с изобретением. В остальном упаковочный материал, этикетка и вкладыш в упаковку аналогичны или подобны тому, что обычно считают стандартным упаковочным материалом, этикетками и вкладышами в упаковку для фармацевтических средств, имеющих родственные применения.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением готовят способами, которые сами по себе известны и знакомы специалистам в данной области техники. В отношении фармацевтических композиций соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с изобретением (т.е. активные соединения) либо применяют как таковые, либо предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или эксципиентами, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, каплет, суппозиториев, пластырей (например, таких как трансдермальная терапевтическая система, ТТС), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, где содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, и где в результате соответствующего выбора вспомогательных веществ и/или эксципиентов может быть получена фармацевтическая форма введения (например, форма замедленного высвобождения или энтеросолюбильная форма), точно подходящая к данному активному соединению и/или к желаемому началу действия.
Специалист в данной области техники знаком со вспомогательными веществами, наполнителями, эксципиентами, разбавителями, носителями или адъювантами, которые подходят для желаемых фармацевтических препаратов, средств или композиций, находящихся в его/ее компетенции. Кроме растворителей, загустителей, мазевых основ могут быть использованы другие эксципиенты для активного соединения, например антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие агенты или усилители проницаемости.
Введение солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида, фармацевтических композиций или комбинаций в соответствии с изобретением может быть осуществлено любым из общепринятых способов введения, доступных в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают внутривенную, пероральную, назальную, парентеральную, местную, чрескожную и ректальную доставку. Предпочтительны пероральная и внутривенная доставки.
Для лечения дерматозов соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, в частности, вводят в форме тех фармацевтических композиций, которые подходят для местного применения. Для
- 24 017533 изготовления фармацевтических композиций соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по изобретению (т.е. активные соединения) предпочтительно смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и дополнительно обрабатывают для получения подходящих фармацевтических препаратов.
Подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением изготавливают способами, которые сами по себе известны. Дозирование солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по изобретению (т.е. активных соединений) осуществляют в порядке значения, принятого для ингибиторов гистондезацетилаз. Местные формы введения (такие как мази) для лечения дерматозов, таким образом, содержат активные соединения в концентрации, например, 0,1-99%. Общепринятая доза в случае системной терапии (перорально, р.о.) может составлять от 0,03 до 60 мг/кг в сутки, (внутривенно, ί.ν.) может составлять от 0,03 до 60 мг/кг/ч. В другом воплощении общепринятая доза в случае системной терапии (р.о.) составляет от 0,3 до 30 мг/кг в сутки, (ί.ν.) составляет от 0,3 до 30 мг/кг/ч.
Выбор оптимальной схемы дозирования и продолжительности лечения, в частности, оптимальной дозы и способа введения активных соединений должен в каждом случае определяться специалистом в данной области техники на основании его/ее специальных знаний.
В зависимости от конкретного заболевания, подлежащего лечению или предупреждению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения данного заболевания, возможно могут быть введены совместно с солями (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением. Как используют здесь, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения конкретного заболевания, известны как подходящие для заболевания, подлежащего лечению.
Например, соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением можно объединять с одним или более чем одним стандартным терапевтическим агентом или облучением, применяемым для лечения заболеваний, как упомянуто выше.
Таким образом, в одном конкретном воплощении соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением можно объединять с одним или более чем одним известным в данной области техники противораковым агентом, таким как, например, один или более чем один известный в данной области техники химиотерапевтический и/или мишень-специфичный противораковый агент, как описано ниже, и/или с облучением.
Примеры известных химиотерапевтических противораковых агентов, часто применяемых в комбинированной терапии, включают, но не ограничены ими:
(1) алкилирующие/карбамилирующие агенты, такие как циклофосфамид (Епбохап®), ифосфамид (Но1охап®), тиотепа (Т1чо1ера Ьебег1е®), мелфалан (Л1кегап®) или хлорэтилнитрозомочевина (ВСЫИ);
(2) производные платины, такие как цисплатин (Р1абпех® ВМ8), оксалиплатин или карбоплатин (СагЬор1а(® ВМ8);
(3) антимитотические агенты/ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (Тахо1®), доцетаксел (Тахо!еге®) и аналоги, а также новые препараты и их конъюгаты, эпотилоны, такие как Эпотилон В (РаФрйопе®), азаэпотилон (1хаЬер11опе®) или ΖΚ-ЕРО, полностью синтетический аналог эпотилона В;
(4) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (примером которых является Доксорубицин/Лбг1Ь1а8Йп®), эпиподофиллотоксины (примером которых является Этопозид/Е1орор1ю5®) и капмптотецин и аналоги камптотецина (примерами которых являются Иринотекан/СатрФкаг® или Топотекан/Нусатйп®);
(5) антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-РИ), Капецитабин (Хе1оба®), арабинозиоцитозин/цитарабин (А1ехап®) или гемцитабин (Сешхаг®);
(6) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (Риг1-Хе1Но1®). 6-тиогуанин или флударабин (Иибага®) и, наконец, (7) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (ЕагшЕгеха!®) или преметрексед (А11ш1а®).
Примеры мишень-специфичных классов противораковых лекарственных средств, применяемых в экспериментальной или стандартной противораковой терапии, включают, но не ограничены ими:
(1) ингибиторы киназ, такие как, например, иматиниб (С1гуес®), ΖΌ-1839/гефитиниб (1ге§8а®), Вау43-9006 (Сорафениб), 8Ш1248/сунитиниб (§ы1еп1®) или О81-774/эрлотиниб (Та^сеνа®);
(2) ингибиторы протеасомы, такие как Р8-341/бортезумиб (Уе1сабе®);
(3) ингибиторы белка теплового шока 90, такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-ААС);
- 25 017533 (4) агенты, направленные на сосуды (УТА), такие как комбрестатин А4 фосфат или АУЕ8062/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, такие как антитела к УЕСТ, такие как бевацизумаб (Аνа5!^и®) или ингибиторы тирозинкиназы КОК, такие как ΡΤΚ787/ΖΚ222584 (Ваталаниб);
(5) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (Негсер!ш®) или ритуксимаб (МабТера/Кйихаи®) или алемтузумаб (СатраШ®) или тозитумаб (Веххаг®) или С225/цетуксимаб (ЕгЫ!их®) или Авастин (см. выше), а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, например, гемтузумаб озогамицин (Му1о!агд®) или ирбитумомаб тиуксетан (Ζеνа1^и®), и фрагменты антител; а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител и фрагментов антител;
(6) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как С-3139/облимерсен (Сеиакеике®);
(7) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, такие как Рготиие®, агонисты ТЬК 7, такие как имиквимод (А1йага®) или изаторибин и его аналоги, или агонисты ТЬК 7/8, такие как резиквимод, а также иммуностимуляторные РНК в качестве агонистов ТЬК 7/8;
(8) ингибиторы протеаз;
(9) гормональные терапевтические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (например, флутамид или казодекс), аналоги рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНКН) (например, леупролид, гозерелин или трипторелин) и ингибиторы ароматазы.
Другие мишень-специфичные противораковые агенты, которые могут быть использованы для комбинированной терапии, включают блеомицин, ретиноиды, такие как полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, такие как 2-дезоксицитидин-производное децитабина (Оосадеи®) и 5-азацитидин, аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон-а2 или интерферон-γ, агонисты рецептора домена смерти, такие как ТКА1Ь, ΌΚ4/5 агонистические антитела, агонисты ЕакЬ и ТИЕ-а, и, наконец, ингибиторы гистондезацетилаз, отличные от солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, такие как 8АНА, РХО101, М8275, МССЭ0103. депсипептид/ТК228, НУР-ЕВШ^Т NVΡ-^А^824. вальпроевая кислота (УРА) и бутираты.
В качестве примеров противораковых агентов для применения в комбинации с солями (Β)-Ν-(2аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением при совместных терапиях, упомянутых в данном описании, можно упомянуть любое из приведенных ниже лекарственных средств, не ограничиваясь ими, 5-ЕИ, актиномицин Ό, абареликс, абциксимаб, акларубицин, адапален, алемтузумаб, алтретамин, аминоглутетимид, амиприлозу, амрубицин, анастрозол, анцитабин, артемизинин, азатиоприн, базиликсимаб, бендамустин, бевацизумаб, бексксар, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, броксуридин, бусульфан, кампат, капецитабин, карбоплатин, карбоквон, кармустин, цетрореликс, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, кломифен, циклофосфамид, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, деслорелин, дексразоксан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дролоксифен, долстанолон, эдельфозин, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпитиостанол, эптаплатин, эрбитукс, эрлотиниб, эстрамустин, этопозид, эксеместан, фадрозол, финастерид, флоксуридин, флуцитозин, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фоскарнет, фосфестрол, фотемустин, фулвестрант, гефитиниб, генасенс, гемцитабин, гливек, гозерелин, гусперимус, герцептин, идарубицин, идоксуридин, ифосфамид, иматиниб, импросульфан, инфликсимаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, летрозол, леупрофелин, лобаплатин, ломустин, лупролид, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метуредепа, мибоплатин, мифепристон, милтефозин, миримостим, митогуазон, митолактол, митомицин, митоксантрон, мизорибин, мотексафин, милотарг, нартограстим, небазумаб, недаплатин, нилутамид, нимустин, октреотид, ормелоксифен, оксалиплатин, паклитаксел, паливизумаб, патупилон, пегаспаргаза, пегфлиграстим, пеметрексед, пентетреотид, пентостатин, перфосфамид, пипосульфан, пирарубицин, пликамицин, преднимустин, прокарбазин, пропагерманиум, проспидиум хлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, ранпирназу, расбуриказу, разоксан, ритуксимаб, рифампицин, ритросульфан, ромуртид, рубоксистаурин, сарграмостим, сатраплатин, сиролимус, собузоксан, сорафениб, спиромустин, стрептозоцин, сунитиниб, тамоксифен, тазонермин, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепу, тималфазин, тиамиприн, топотекан, торемифен, траил, трастузумаб, треосульфан, триазохион, триметрексат, трипторелин, трофосфамид, уредепу, валрубицин, ваталаниб, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, ворозол и зевалин.
Подразумевают, что противораковые агенты, упомянутые в данном описании выше, как составные части комбинации с солями (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, включают их фармацевтически приемлемые производные, такие как, например, их фармацевтически приемлемые соли.
Специалистам в данной области техники на основании их специальных знаний данного рода известна суммарная суточная дозировка(и) и форма(ы) введения дополнительного терапевтического агента(ов), вводимого совместно. Суммарная суточная дозировка(и) может варьировать в пределах широкого диапазона.
- 26 017533
При практическом осуществлении настоящего изобретения и в зависимости от подробностей, характеристик или целей их применения, упомянутых выше, соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены при комбинированной терапии отдельно, последовательно, одновременно, совместно или в ступенчатом хронологическом порядке (как, например, в виде комбинированных стандартных лекарственных форм, в виде отдельных стандартных лекарственных форм, в виде сочетанных дискретных стандартных лекарственных форм, в виде фиксированных или не фиксированных комбинаций, в виде наборов или в виде смесей) с одним или более чем одним стандартным терапевтическим средством, в частности, с известными в данной области техники противораковыми агентами (химиотерапевтическими и/или мишень-специфичными противораковыми агентами), такими как, например, любой из упомянутых выше.
В данном контексте настоящее изобретение далее относится к комбинации, содержащей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одну соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно известное в данной области техники стандартное терапевтическое средство, например, известный в данной области техники противораковый агент, такой как, например, один из упомянутых здесь выше, для отдельного, последовательного, одновременного, совместного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке в терапии, как, например, в терапии любого из заболеваний, упомянутых в данном описании.
Термин комбинация в соответствии с данным изобретением может быть представлен как фиксированная комбинация, не фиксированная комбинация или набор.
Фиксированную комбинацию определяют как комбинацию, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют вместе в одной стандартной лекарственной форме или в виде единого объекта. Одним из примеров фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, как, например, в препарате. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в одной стандартной лекарственной форме, не находясь в смеси.
Набор определяют как комбинацию, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в более чем одной стандартной лекарственной форме. Одним из примеров набора является комбинация, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют отдельно. Компоненты набора могут быть введены отдельно, последовательно, одновременно, совместно или в ступенчатом хронологическом порядке.
Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одну соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент, такой как, например, один из упомянутых здесь выше, и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для отдельного, последовательного, одновременного, совместного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке в терапии, как, например, в терапии заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, таких как доброкачественная или злокачественная неоплазия, особенно рак, в частности любое из раковых заболеваний, описанных выше.
Далее настоящее изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему:
а) по меньшей мере одну соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, включенную в препарат с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем; и
б) по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент, такой как, например, один или более чем один из упомянутых здесь выше, включенный в препарат с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Далее настоящее изобретение относится к набору, содержащему препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат второго активного ингредиента, который представляет собой известный в данной области техники противораковый агент, такой как один из упомянутых выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; для одновременного, совместного, последовательного, отдельного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке в терапии. Возможно, указанный набор содержит инструкции по его применению в терапии, например, для
- 27 017533 лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, клеточная неоплазия, или заболеваний, отличных от клеточной неоплазии, как указано выше, в частности рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, описанных выше.
Далее настоящее изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему по меньшей мере одну соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с данным изобретением и по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент для одновременного, совместного, последовательного или отдельного введения.
В этой связи настоящее изобретение далее относится к комбинациям, композициям, лекарственным формам, препаратам или наборам в соответствии с настоящим изобретением, обладающим ингибиторной активностью в отношении гистондезацетилаз.
Также в этой связи настоящее изобретение далее относится к комбинациям, композициям, лекарственным формам, препаратам или наборам в соответствии с настоящим изобретением, обладающим анти(гипер)пролиферативной активностью и/или активностью индукции апоптоза.
Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения при комбинированной терапии заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, упомянутые выше, например (гипер)пролиферативные заболевания и/или расстройства, чувствительные к индукции апоптоза, такие как рак, у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, комбинации, композиции, лекарственной формы, препарата или набора, как описано здесь.
Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, рак, у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, в комбинированной терапии отдельно, одновременно, совместно, последовательно или в ступенчатом хронологическом порядке фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической композиции, которая содержит соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или более чем одного известного в данной области техники противоракового агента, такого как, например, один или более чем один из упомянутых выше.
Кроме того, дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, в частности любое из раковых заболеваний, упомянутых в данном описании, у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, отдельно, одновременно, совместно, последовательно или в ступенчатом хронологическом порядке количества первого активного соединения, которое представляет собой соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, где по меньшей мере одно второе активное соединение представляет собой стандартный терапевтический агент, в частности по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент, такой как, например, один или более чем один из химиотерапевтических и мишень-специфичных противораковых агентов, упомянутых в данном описании, где количества первого активного соединения и второго активного соединения приводят в результате к терапевтическому эффекту.
Еще дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, в частности любое из раковых заболеваний, упомянутых в данном описании, у пациента, включающему введение комбинации в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, настоящее изобретение далее относится к применению композиции, комбинации, лекарственной формы, препарата или набора в соответствии с данным изобретением в изготовлении фармацевтического продукта, такого как, например, коммерческая упаковка или лекарственное средство, для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности заболеваний, упомянутых в данном описании, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в частности рак.
Далее настоящее изобретение относится к коммерческой упаковке, содержащей одну или более чем одну соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением вместе с инструкциями по одновременному, совместному, последовательному или отдельному применению с одним или более чем одним химиотерапевтическим и/или мишень-специфичным противораковым агентом, таким как, например, любой из упомянутых в данном описании.
Далее настоящее изобретение относится к коммерческой упаковке, состоящей, по существу, из од
- 28 017533 ной или более чем одной соли (Е)-И-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением в качестве единственного активного ингредиента вместе с инструкциями по одновременному, совместному, последовательному или отдельному применению с одним или более чем одним химиотерапевтическим и/или мишень-специфичным противораковым агентом, таким как, например, любой из упомянутых в данном описании.
Далее настоящее изобретение относится к коммерческой упаковке, содержащей один или более чем один химиотерапевтический и/или мишень-специфичный противораковый агент, такой как, например, любой из упомянутых в данном описании, вместе с инструкциями по одновременному, совместному, последовательному или отдельному применению с одной или более чем одной солью (Е)-И-(2аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением.
Композиции, комбинации, препараты, лекарственные формы, наборы или упаковки, упомянутые в контексте комбинированной терапии в соответствии с данным изобретением, могут также включать более чем одну соль (Е)-И-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с данным изобретением и/или более чем один из известных в данной области техники упомянутых противораковых агентов.
Первый и второй активный ингредиент комбинации или набора в соответствии с данным изобретением могут быть предложены в виде отдельных препаратов (т. е. независимо друг от друга), которые впоследствии объединяют для одновременного, последовательного, отдельного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке при комбинированной терапии; либо могут быть упакованы и предложены вместе в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для одновременного, последовательного, отдельного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке при комбинированной терапии.
Тип фармацевтического препарата первого и второго активного ингредиента комбинации или набора в соответствии с данным изобретением может быть подобным, т. е. оба ингредиента включают в препарат в отдельных таблетках или капсулах, либо они могут быть различными, т.е. пригодными для различных форм введения, как, например, один активный ингредиент изготавливают в виде таблетки или капсулы, а другой изготавливают в виде препарата, например, для внутривенного введения.
Количества первого и второго активных ингредиентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с данным изобретением могут вместе составлять терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или ослабления заболевания, реагирующего на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительного к нему, такого как, например, одно из заболеваний, упомянутых в данном описании, например доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, такого как любое раковое заболевание, упомянутое в данном описании.
Кроме того, соли (Е)-И-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением можно применять в до- или послеоперационном лечении рака.
Кроме того, соли (Е)-И-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламида в соответствии с настоящим изобретением можно применять в комбинации с лучевой терапией, в частности при сенсибилизации пациентов с раком к стандартной лучевой терапии.
Комбинация в соответствии с данным изобретением может относиться к композиции, содержащей как соль(и) (Е)-И-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида в соответствии с данным изобретением, так и другой активный противораковый агент(ы) в фиксированной комбинации (фиксированной стандартной лекарственной форме), или упаковке лекарственного средства, содержащей два или более чем два активных ингредиента в виде дискретных отдельных лекарственных форм (не фиксированной комбинации). В случае упаковки лекарственного средства, содержащей два или более чем два активных ингредиента, эти активные ингредиенты предпочтительно упаковывают в картонные листы-подложки для упаковок типа блистерных, которые подходят для улучшенного соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
Каждый картонный лист-подложка для упаковок типа блистерных предпочтительно содержит лекарственные средства, которые следует принимать в одни сутки лечения. Если лекарственные средства следует принимать в различное время суток, эти лекарственные средства могут быть распределены в различных отделах на картонном листе-подложке для упаковок типа блистерных в соответствии с различными интервалами времени суток, в которые нужно принимать лекарственные средства (например, утром и вечером или утром, в середине дня и вечером). Гнезда блистерной упаковки для лекарственных средств, которые нужно принимать вместе в определенное время суток, приспособлены к различным интервалам времени суток. Различное время суток, конечно, подписывают на блистере четко видимым образом. Конечно, также возможно, например, указывать период, в который следует принимать лекарственные средства, например, указывать время.
Суточные отделы могут представлять один ряд картонного листа-подложки для упаковок типа блистерных, тогда время суток идентифицируют в хронологической последовательности в этой колонке.
- 29 017533
Лекарственные средства, которые необходимо принимать вместе в определенное время суток, помещают вместе при соответствующем времени на картонном листе-подложке для упаковок типа блистерных, предпочтительно на узком расстоянии друг от друга, что дает возможность легко выдавливать их из блистера и обладает тем эффектом, что пользователь не забывает об извлечении лекарственной формы из блистера.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида, выбранная из группы, состоящей из гидробромида, метансульфоната, гемиэтан-1,2дисульфоната, бензолсульфоната, толуолсульфоната и 2-нафталинсульфоната.
  2. 2. Соль метансульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в ее полиморфной форме А, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 3,9,
    16.4 и 16,9±0,1° 2Θ.
  3. 3. Соль гемиэтан-1,2-дисульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в ее полиморфной форме А, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 16,0,
    22.7 и 25,1±0,1° 2Θ.
  4. 4. Соль бензолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в ее полиморфной форме А, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 19,1,
    20.4 и 22,7±0,1° 2Θ.
  5. 5. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме А, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 7,0, 19,6 и 19,9±0,1° 2Θ.
  6. 6. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме В, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 18,1, 21,2 и 22,9±0,1° 2Θ.
  7. 7. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме С, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 8,9, 11,7 и 20,3±0,1° 2Θ.
  8. 8. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме Ό, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 17,1,
    18.7 и 22,5±0,1° 2Θ.
  9. 9. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме Е, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 6,9, 13,0 и 19,8±0,1° 2Θ.
  10. 10. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме Е, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 5,3, 10,5 и 18,6±0,1° 2Θ.
  11. 11. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме С, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 6,6, 19,2 и 20,4±0,1° 2Θ.
  12. 12. Соль толуолсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме Н, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 6,7, 19,5 и 19,8±0,1° 2Θ.
  13. 13. Соль 2-нафталинсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме А+В, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 4,6, 18,5 и 23,8±0,1° 2Θ.
  14. 14. Соль 2-нафталинсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме А+В, характеризую- 30 017533 щейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 4,7, 6,8 и 18,5±0,1Ο 2Θ.
  15. 15. Соль 2-нафталинсульфонат (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по п.1 в полиморфной форме С, характеризующейся пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающими, но не ограниченными ими, 5,8, 17,3 и 22,9±0,1Ο 2Θ.
  16. 16. Применение солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида по любому из пп.1-15 в качестве ингибитора гистондезацетилаз.
  17. 17. Применение солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида по любому из пп.1-15 в лечении, предупреждении или ослаблении доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак.
  18. 18. Применение солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида по любому из пп.1-15 в лечении заболеваний, реагирующих на ингибирование активности гистондезацетилаз или чувствительных к нему.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора гистондезацетилаз, содержащая одну или более чем одну из солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида по любому из пп.1-15 вместе с общепринятыми фармацевтическими эксципиентами, разбавителями и/или носителями.
  20. 20. Применение солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида по любому из пп.1-15 для изготовления фармацевтических композиций для лечения, предупреждения или ослабления доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак.
  21. 21. Применение солей (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акриламида по любому из пп.1-15 для изготовления фармацевтических композиций для лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование активности гистондезацетилаз или чувствительных к нему.
  22. 22. Способ лечения, предупреждения или ослабления гиперпролиферативных заболеваний добро- качественного или злокачественного характера и/или заболеваний, реагирующих на индукцию апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного и переносимого количества соли (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламида по любому из пп.1-15.
EA201001269A 2008-03-12 2009-03-11 Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида EA017533B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08004568A EP2100882A1 (en) 2008-03-12 2008-03-12 (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
PCT/EP2009/052859 WO2009112522A1 (en) 2008-03-12 2009-03-11 (E)-N-(2-Amino-phenyl)-3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-acrylamide salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001269A1 EA201001269A1 (ru) 2011-06-30
EA017533B1 true EA017533B1 (ru) 2013-01-30

Family

ID=39322749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001269A EA017533B1 (ru) 2008-03-12 2009-03-11 Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8557858B2 (ru)
EP (2) EP2100882A1 (ru)
JP (2) JP2011513466A (ru)
KR (1) KR101657718B1 (ru)
CN (5) CN104803988A (ru)
AU (1) AU2009224710B2 (ru)
BR (1) BRPI0908917A2 (ru)
CA (1) CA2719071C (ru)
EA (1) EA017533B1 (ru)
HK (3) HK1186736A1 (ru)
IL (1) IL207994A (ru)
MX (1) MX2010010014A (ru)
NZ (1) NZ587823A (ru)
UA (1) UA106351C2 (ru)
WO (1) WO2009112522A1 (ru)
ZA (1) ZA201006523B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4856623B2 (ja) * 2004-03-11 2012-01-18 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト 新規のｎ−スルホニルピロール誘導体
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
WO2012118782A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN102526714B (zh) * 2011-08-24 2013-12-25 贵州神奇集团控股有限公司 治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法
CN102716465B (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 贵州金桥药业有限公司 治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法
DK2970139T3 (en) 2013-03-15 2018-08-13 Biomarin Pharm Inc HDAC inhibitors
WO2017060524A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 4Sc Ag (e)-n-(2-aminophenyl)-3-(1-((4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl)acrylamide for the treatment of latent viral infections
MA50070A (fr) * 2017-09-08 2020-07-15 4Sc Ag Inhibiteur de l'histone désacétylase en association avec un modulateur de point de contrôle immunitaire pour la cancérothérapie
KR20200136949A (ko) 2018-03-26 2020-12-08 4에스체 악티엔게젤샤프트 암 치료를 위한 hdac 억제제 및 cd137 작용제를 포함하는 배합물
TW202012395A (zh) * 2018-04-14 2020-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶（hdac）抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品
WO2019200238A1 (en) 2018-04-14 2019-10-17 Dynavax Technologies Corporation Combinations including a cpg-c type oligonucleotide and a histone deacetylase inhibitor for treating cancer
AU2019254578A1 (en) * 2018-04-17 2020-10-22 4Sc Ag Combination comprising HDAC inhibitor, LAG-3 inhibitor and a PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor for cancer treatment
TW202114659A (zh) 2019-10-02 2021-04-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症治療之含ｈｄａｃ抑制劑、ｃｔｌａ—４抑制劑及ｐｄ—１抑制劑或ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合
CN111973590A (zh) * 2020-07-06 2020-11-24 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院） 新型hdac抑制剂laq824在治疗弥漫大b细胞淋巴瘤药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097474A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
DK1233958T3 (da) 1999-11-23 2011-10-17 Methylgene Inc Hæmmere af histondeacetylase
US20030119060A1 (en) * 2001-08-10 2003-06-26 Desrosiers Peter J. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
JP4856623B2 (ja) * 2004-03-11 2012-01-18 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト 新規のｎ−スルホニルピロール誘導体
WO2006105979A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Nycomed Gmbh Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
US8188138B2 (en) * 2005-09-21 2012-05-29 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
SI1928872T1 (sl) * 2005-09-21 2012-06-29 4Sc Ag Novi sulfonilpiroli kot inhibitorji HDAC
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097474A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010010014A (es) 2011-04-05
US8557858B2 (en) 2013-10-15
IL207994A0 (en) 2010-12-30
JP2011513466A (ja) 2011-04-28
EA201001269A1 (ru) 2011-06-30
AU2009224710B2 (en) 2013-05-02
CA2719071C (en) 2016-07-12
CA2719071A1 (en) 2009-09-17
CN101970411A (zh) 2011-02-09
CN103360371A (zh) 2013-10-23
HK1208219A1 (en) 2016-02-26
KR20100133422A (ko) 2010-12-21
US20110086897A1 (en) 2011-04-14
UA106351C2 (en) 2014-08-26
IL207994A (en) 2015-10-29
HK1256310A1 (zh) 2019-09-20
HK1186736A1 (en) 2014-04-17
BRPI0908917A2 (pt) 2021-04-13
WO2009112522A1 (en) 2009-09-17
EP2262775A1 (en) 2010-12-22
NZ587823A (en) 2012-05-25
CN103360371B (zh) 2015-03-25
ZA201006523B (en) 2011-09-28
CN108101890A (zh) 2018-06-01
CN110183425A (zh) 2019-08-30
EP2100882A1 (en) 2009-09-16
JP2014132027A (ja) 2014-07-17
CN104803988A (zh) 2015-07-29
JP5952328B2 (ja) 2016-07-13
KR101657718B1 (ko) 2016-09-19
AU2009224710A1 (en) 2009-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017533B1 (ru) Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида
AU2005221834B2 (en) Sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
US8575193B2 (en) N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
JP5305909B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール塩酸塩
JP5305910B2 (ja) Ｈｄａｃのインヒビターとしての新規のスルホニルピロール
JP5054671B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール
MXPA06009894A (en) Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
MX2008003626A (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM