KR20200136949A - 암 치료를 위한 hdac 억제제 및 cd137 작용제를 포함하는 배합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료를 위한 CD137 작용제와 병용된 하기 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물의 의학적 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00017

상기 화학식 I에서, R1 내지 R7은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

암 치료를 위한 HDAC 억제제 및 CD137 작용제를 포함하는 배합물
본 발명은 암 치료에서 CD137 작용제와 조합된 HDAC 억제제의 의학적 적용에 관한 것이다.
CD137은 종양 괴사 인자 수용체 계열의 활성화된 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포에서 발현되는 유도성 공동 자극 수용체이며, "종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 9"(TNFRSF9), 4-1BB 및 "림프구 활성화에 의해 유도된 것"(ILA)으로도 알려져 있다. T 세포에 대한 CD137 결찰은 항아폽토시스 분자의 상향 조절, 사이토카인 분비 및 향상된 효과기 기능을 유발하는 신호 전달 캐스케이드를 유발한다. 세포독성 능력이 감소된 기능 장애 T 세포에서 4-1BB 결찰은 효과기 기능을 회복하는 강력한 능력을 보여준다(Chester et al, 2018, Blood, 131, 49-57).
히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 특히 세포 유전자 전사의 조절의 필수 부분인 프로모터 및 인핸서 영역에서 특정 히스톤 부위로부터 아세틸기의 제거를 촉매 작용하는 효소이다. HDAC는 또한 DNA-결합 단백질, 전사 인자, 신호 전달인자, DNA 복구 및 샤페론 단백질과 같은 비-히스톤 단백질의 아세틸화를 매개함으로써 간접적인 방식으로 유전자 발현을 조절한다(Ververis K et al., Biologics: Targets and Therapy 7: 47-60, 2013; Vitt D et al., Targeting histone acetylation. In: RSC Drug Discovery Series No. 48: Epigenetics for Drug Discovery. Editor: Nessa Carey. The Royal Society of Chemistry, 2016).
HDAC 억제제는 종양 세포의 후속적인 분화 또는 아폽토시스로 성장 정지를 유발하는 것으로 설명된 반면, 정상 세포는 영향을 받지 않는다. 마르크스 등의 검토 논문(Marks et al., Nature Reviews Cancer, 2001, Volume 1, page 194-202)에 요약된 바와 같이, HDAC 억제제는 G1 및/또는 G2 단계에서 세포-주기 정지를 일으킨다. 성장-억제 효과는 혈액 종양 및 상피 종양 둘 다에서 발생하는 세포주를 포함하여, 사실상 모든 형질전환된 세포 유형에서 시험관내에서 기록되었다. HDAC 억제제의 성장 억제 세포 메커니즘은 세포 주기 억제제 CDKN1A(p21)의 발현의 특이적 유도로 설명되었다. 또한, 이 검토 논문은 HDAC 억제제에 의한 종양-보유 마우스에서의 성장 정지 유도를 요약한다. HDAC 억제제의 효능은 유방암, 전립선암, 폐암 및 위암, 신경아세포종 및 백혈병과 같은 다양한 암 유형의 동물 모델에서 입증되었다.
HDAC 억제제에 의한 많은 암 유형의 치료는 이용 가능한 문헌에서 설명되었다. HDAC 억제는 HER2/neu, VEGF, raf-1, 사이클린 A 및 사이클린 B, Bax, Bad, p53, c-myc, 카스파제 3, p21 및 ERα와 같은 종양-관련 과정에서 중추적인 역할을 하는 수많은 단백질의 발현에 영향을 미친다. 비야르-가레아 등(Villar-Garea et al., Int. J. Cancer: 112, 171-178 (2004))에 의한 검토에 따르면, 암은 유전적 질병뿐만 아니라 후성적 질병인 것으로 이해되며, HDAC 억제제를 사용하는 주요 목적은 프로모터-관련 히스톤 탈아세틸화에 의해 전사적으로 사일런싱된(silenced) 종양-억제인자 유전자의 유전자 발현을 복원시키는 것일 것이다. 드러먼드 등(Drummond et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. 45:495-528)은 HDAC의 효과기인 암 세포에서 히스톤 및 비-히스톤 기질의 분자 메커니즘 및 결과를 검토하는 한편, HDAC는 또한 히스톤 이외의 여러 주요 단백질의 아세틸화를 촉진한다. 상기 검토에 따르면, 아세틸화는 중요한 세포내 경로의 조절을 담당하는 많은 단백질의 번역후 주요 변형이며, 이들 기질 중 다수는 조직/발달 특이적(EKLF, GATA-1, ERα, MyoD), 발암성(c-Myb), 종양-억제성(p53), 또는 심지어 오히려 편재성(TFIIE, TFIIF, TCF, HNF-4) 전사 인자이다. 이들 단백질의 조절은 세포 주기 정지, 분화 및 아폽토시스를 유도할 수 있으며, 이들 모두는 암 치료를 위한 바람직한 메커니즘이다. 켈리 등(Kelly et al., Expert Opin Invest Drugs, 11(12), 2002)은 일반적으로 HDAC 억제제 및 암 치료법에서의 이의 적용에 대한 추가 검토를 제공한다.
공식적인 미국 NIH 웹사이트 http://clinicaltrials.gov에는 HDAC 억제제로 치료된 암 적응증, 특히 다양한 형태의 백혈병(예를 들어, CML, CLL, AML), 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 다발성 골수종, 혈장 세포 신생물, 일반적으로 고형 종양, 소장암, 중피종, 전립선, 유방(남성 및 여성), 폐암(비-소세포 및 소세포 포함), 신경 내분비, 악성 상피 신생물, 췌장, 피부암(흑색종 포함), 다발성 골수종, 자궁경부, 신장 세포, 두경부, 위, 난소, 간암, 결장, 직장, 흉선종, 나팔관, 복막, 비인두, 청신경초종, 수막종, 속귀신경집종, 신경섬유종증 2형, 갑상선, 요로상피, 신경교종, 뇌, 식도, 성상세포종, 역형성 핍지교종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 신경교육종, 혼합신경아교종 및 뇌 신생물에 대한 (상태: 2016년 2월) 545건의 임상 시험이 열거되어 있다.
4SC-202 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드는 경구로 이용 가능한 HDAC 억제제 히스톤-데아세틸라제(HDAC) 억제제이다.
4SC-202는 상이한 유형의 혈액암을 앓고 있는 24명의 대량으로 전처리된 환자에서 I상 임상 시험(TOPAS)에서 평가되었다. 4SC-202는 내약성이 우수하였고, 부작용이 거의 없고/없거나 관리 가능하였다. 항-종양 효능의 긍정적인 징후가 관찰되었는데, 1명은 28개월 동안 완전히 완화되었고, 1명은 8개월 동안 부분적 반응자였다. 또한, 연구 결과에 의하면, 환자의 83%에서 질병 제어를, 환자의 50%에서 장기적인 안정화가 나타냈다.
WO 2006/097474 A1에서는 특정 N-설포닐피롤 유도체 및 이들의 의학적 유용성을 설명한다.
WO 2009/112522 A1에서는 특정 N-설포닐피롤 유도체의 염 및 이들의 의학적 유용성을 설명한다.
도 1: 4SC-202의 항종양 효과, 또는 면역적격 동계 뮤린 C38 모델에서 4SC-202 및 항체의 조합과 비교한 작용적 항-CD137 항체. 모든 경우에, x축은 시간(일)을 나타내고, y축은 종양 용적(mm3)을 나타낸다; a) 비히클, b) 4SC-202, c) CD137 항체 및 d) 4SC-202 항체와 CD137 항체의 조합. 던넷의 다중 비교 검증은 처리 그룹과 비히클 그룹 간의 차이를 분석하기 위해 사용되었다. A) 패널 a는 각 그룹의 모든 동물의 평균을 보여주고, 패널 b는 C38 모델의 27일 데이터에 대한 박스 플롯을 보여준다(y축에 종양 용적(mm3), 중앙값 및 25/75 백분위수가 표시됨, 휘스커(whisker)는 최소에서 최대까지를 나타내고, +는 평균값을 나타낸다. B) 각 그룹 a-d에서 동물의 개별 곡선.
이하, CD137 작용제와 함께 본 발명의 HDAC 억제제를 이용하는 병용 요법이 단일요법과 비교하여 유리한 효능을 나타내는 것으로 예기치 않게 발견되었다.
본 발명의 특정 구현예는 다음 항목에 열거되어 있다:
1. CD137 작용제와 함께 암 치료용 약제의 제조를 위한 하기 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 화학식 Ia에서
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고, Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임.
2. 항목 1에 있어서, HDAC 억제제는 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드 (4SC-202로도 공지됨), 또는 이의 염 또는 용매화물인, 용도.
3. 항목 1에 있어서, HDAC 억제제는 4SC-202 토실레이트 염인, 용도.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, CD137 작용제는 INBRX-105(엘피사이언스 바이오파마슈티칼스 인코포레이티드(Elpiscience Biopharmaceuticals Inc); INHIBRx LLC), ADG-106(아다진 쑤저우 리미티드(Adagene Suzhou Ltd)), FS-120(F-스타 비오테히놀로기쉐 포르슝스-운드 엔트비클룽스 게엠베하(F-star Biotechnologische Forschungs-und Entwicklungs GmbH)), CB-307(크레센도 바이올로직스 리미티드(Crescendo Biologics Ltd)), STIM-41BBL(메리맥 파마슈티칼스 인코포레이티드(Merrimack Pharmaceuticals Inc)), FS-222(F-스타 비오테히놀로기쉐 포르슝스-운드 엔트비클룽스 게엠베하), PRS-344(피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Pieris Pharmaceuticals Inc); 세르비에(Servier)), GEN-1046(바이오엔테크 SE(BioNTech SE); 젠맙 홀딩 BV(Genmab Holding BV)), AGEN-2373(아게누스 인코포레이티드(Agenus Inc)), CD19-4-1BBL(로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 A/S(Roche Innovation Center Copenhagen A/S)), AM-105(앱클론 인코포레이티드(AbClon Inc)), CTX-471(컴퍼스 테라퓨틱스 LLC(Compass Therapeutics LLC)), TM-123 + UniCAR-T(셀렉스 게엠베하(Cellex GmbH); 게모아비 모노클로날스 게엠베하(GEMoaB Monoclonals GmbH)), RTX-240(루비우스 테라퓨틱스 인코포레이티드(Rubius Therapeutics Inc)), CUE-201(큐 바이오파마 인코포레이티드(Cue Biopharma Inc)), RTX-224(루비우스 테라퓨틱스 인코포레이티드), 유토밀루맙(Utomilumab)(PF-05082566), 우렐루맙(Urelumab)(BMS-663513), ABP-300(에이비프로(Abpro)), EU-101(유틸렉스 컴파니 리미티드(Eutilex Co Ltd)), ATOR-1016(앨리게이터 바이오사이언스 AB(Alligator Bioscience AB)), PRS-343, PRS-342(피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드), ET-140 또는 리소캅타젠 마라루셀(lisocabtagene maraleucel)(주노 테라퓨틱스 인코포레이티드(Juno Therapeutics Inc)), LOAd-703(로콘 파마 AB(Lokon Pharma AB)), KAHR-105 KAHR-107(KAHR 메디칼 리미티드(KAHR medical Ltd)), SCB-333(클로버 바이오파마슈티칼스(Clover Biopharmaceuticals)), MP-0310(몰레큘러 파트너스 AG(Molecular Partners AG)), ISAS-01(파스큐어 테라퓨틱스 LLC(FasCure Therapeutics LLC)), 및 울트라-41BBL(멀티머릭 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드(Multimeric Biotherapeutics Inc)),로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 안구, 포도막 및 피부 흑색종을 포함하는 흑색종, 두경부암, 신장암, 비소세포 폐암(NSCLC), 위식도 및 결장직장을 포함하는 미세부수체-불안정 암종 또는 린치 증후군, 방광암을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종, 위암, 결장직장암(CRC)을 포함하는 미세부수체 안정 및 불안정 위장암, 간세포 암종(HCC), 신장세포 암종(RCC), 비인두 암종, 기저세포 암종, 자궁경부암, 항문생식암, 카포시 육종, 성인 T-세포 백혈병, 원발성 삼출 림프종, 및 캐슬만병(Castlemann's disease)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
6. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 삼중-음성 유방암을 포함하는 유방암, 식도암, 비-호지킨 림프종, 소세포 폐암(SCLC), 사르코마(sarkoma), 중피종, 교모세포종, 미세부수체 안정 암(특히 위식도 및 결장직장), 췌장암, 전립선암, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 및 편평세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
특정 구현예에서 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드는 80 mg/일 내지 120 mg/일, 구체적으로 90 mg/일 내지 110 mg/일, 보다 구체적으로 95 mg/일 내지 105 mg/일, 더욱 보다 구체적으로 약 100 mg/일, 또는 대안적으로 상기 언급된 임의의 용량의 2배의 용량, 또는 대안적으로 상기 언급된 임의의 용량의 4배의 용량으로 투여되며, 여기서 임의의 상기 1일 용량은 선택적으로 1일 2회, 2개의 부분(각각 상기 언급된 양의 절반)으로, 특히 아침 및 저녁에 각각 하나씩(여기서 구체적으로 저녁 용량은 아침 용량 후 10시간 내지 14시간 후, 보다 구체적으로 11시간 내지 13시간 후, 더욱 보다 구체적으로 약 12시간 후에 투여됨) 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 작용제는 특히 수용체, 본 경우에는 CD137와 상호작용하는 치료제로, 상기 수용체를 활성화시켜 수용체의 생물학적 반응을 생성하거나 증가시킨다.
특정 구현예에서, CD137 작용제는 항체, 예를 들어 단클론 또는 이중특이적 단클론 항체, 융합 단백질, 재조합 단백질, 안티칼린(anticalin), 압타머, 종양용해 바이러스, 및 세포 면역요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예에서 CD137 작용제는 유토밀루맙(PF-05082566), 우렐루맙(BMS-663513), ABP-300(에이비프로), EU-101(유틸렉스 컴파니 리미티드), 또는 ATOR-1016(앨리게이터 바이오사이언스 AB), CD137 특이적 안티칼린 예컨대 PRS-343, 또는 PRS-342(피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드), ET-140 또는 리소캅타젠 마라루셀(주노 테라퓨틱스 인코포레이티드), LOAd-703(로콘 파마 AB), KAHR-105 또는 KAHR-107(KAHR 메디칼 리미티드), SCB-333(클로버 바이오파마슈티칼스), MP-0310(몰레큘러 파트너스 AG), ISAS-01(파스큐어 테라퓨틱스 LLC), 및 울트라-41BBL(멀티머릭 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드)과 같은 CD137 특이적 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 특정 구현예에서 CD137 작용제는 INBRX-105(엘피사이언스 바이오파마슈티칼스 인코포레이티드; INHIBRx LLC), ADG-106(아다진 쑤저우 리미티드), FS-120(F-스타 비오테히놀로기쉐 포르슝스-운드 엔트비클룽스 게엠베하), CB-307(크레센도 바이올로직스 리미티드), STIM-41BBL(메리맥 파마슈티칼스 인코포레이티드), FS-222(F-스타 비오테히놀로기쉐 포르슝스-운드 엔트비클룽스 게엠베하), PRS-344(피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드; 세르비에), GEN-1046(바이오엔테크 SE; 젠맙 홀딩 BV), AGEN-2373(아게누스 인코포레이티드), CD19-4-1BBL(로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 A/S), AM-105(앱클론 인코포레이티드), CTX-471(컴퍼스 테라퓨틱스 LLC), TM-123 + UniCAR-T(셀렉스 게엠베하; 게모아비 모노클로날스 게엠베하), RTX-240(루비우스 테라퓨틱스 인코포레이티드), CUE-201(큐 바이오파마 인코포레이티드), RTX-224(루비우스 테라퓨틱스 인코포레이티드), 유토밀루맙(PF-05082566), 우렐루맙(BMS-663513), ABP-300(에이비프로), EU-101(유틸렉스 컴파니 리미티드), ATOR-1016(앨리게이터 바이오사이언스 AB), PRS-343, PRS-342(피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드), ET-140 또는 리소캅타젠 마라루셀(주노 테라퓨틱스 인코포레이티드), LOAd-703(로콘 파마 AB), KAHR-105 KAHR-107(KAHR 메디칼 리미티드), SCB-333(클로버 바이오파마슈티칼스), MP-0310(몰레큘러 파트너스 AG), ISAS-01(파스큐어 테라퓨틱스 LLC), 및 울트라-41BBL(멀티머릭 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드), 구체적으로 INBRX-105, ADG-106, 유토밀루맙, 우렐루맙, 및 리소캅타젠 마라루셀, 보다 구체적으로 유토밀루맙 및 우렐루맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다..
본원에 사용된 바와 같이, 안티칼린은 표적(본 경우에는 CD137)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고 단백질 구조로, 동일한 표적에 결합하는 항체와 유사한 결합 강도 및 선택성을 나타낸다. 안티칼린은 구조적으로 인간 리포칼린에서 파생된 인공 단백질로, 아미노산의 질량과 수에 대해 통상적인 항체보다 작다. 안티칼린 기술은 피에리스 파마슈티칼스(Pieris Pharmaceuticals), 독일에 의해 상용화된다. 소정의 구체적인 안티칼린은 WO 2016/177762 A1, WO 2016/177802 또는 WO 2016/184882에 상세히 기재된 것들이다.
특정 구현예에서, CD137 작용제는 예를 들어 ELISA 검정, 예를 들어 항-CD137 항체 또는 항-CD137 안티칼린에서, 구체적으로 250 nM 이하, 보다 구체적으로 100 nM 이하, 더욱 보다 구체적으로 75 nM 이하의 EC50으로 CD137과의 결합 및 CD137의 활성화가 결정 가능한 분자이다. 이와 관련하여, 구체적으로 생물학적 제제(biological), 보다 구체적으로 항체에 사용 가능한 특정 ELISA는 다음의 검정이다:
재료 & 방법:
· CD137 작용제
· 재조합 CD137, CD137의 세포외 부분 또는 CD137의 세포외 부분을 포함하는 키메라 단백질(특히 인간)
· 호스 래디시 페록시다아제(horse radish peroxidase; HRP)와 커플링된, CD137 작용제에 특이적인 포획 항체
· ELISA 플레이트 96웰 고결합(그라이너(Greiner) #655061)
· PBS(예를 들어, 깁코(Gibco) #21300-058)
· BSA(예를 들어, 시그마(Sigma) #A3733)
· Tween20(예를 들어, 시그마 #P1379)
· TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) ELISA 기질(예를 들어, 써모(Thermo) #34029의 1-스텝™ 울트라(1-Step™ Ultra) TMB-ELISA 기질 용액)
· 차단 용액: PBS 중의 1% BSA
· 세척 용액: 0.05% 트윈을 포함한 PBS
· 중지 용액: 황산 250 mM
1. PBS에 0.1 μg/mL 내지 1 μg/mL 재조합 CD137, CD137의 세포외 부분 또는 CD137의 세포외 부분을 포함하는 키메라 단백질을 용해시키고, ELISA 96 웰 플레이트에 웰당 상기 용액 100 μL를 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 12시간 내지 24시간 동안 항온배양함(웰을 CD137로 코팅하기 위해)
2. 이어서, 용액을 제거하고 각각의 웰을 200 μL 세척 용액으로 2회 세척함
3. 이어서 웰당 200 μL의 차단 용액을 첨가하고, 실온(약 22℃)에서 1시간 동안 항온배양함
4. 이어서, 차단 용액을 제거하고 각각의 웰을 1 x 200 μL 세척 용액으로 세척함
5. 이어서, 각각의 웰에 1%BSA를 포함한 PBS 중의 CD137 작용제의 연속 희석물(연속 희석물의 특히 적합한 범위는 1 μM, 0.5 μM, 0.25 μM, 0.125 μM, 0.06 μM, 0.03 μM, 0.015 μM, 8 nM, 4 nM, 2 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.03 nM, 0.01 nM, 0.003 nM 및 0.001 nM을 포함할 수 있음) 100 μL를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온배양함
6. 이어서, 상청액을 제거하고 각각의 웰을 세척 용액 200 μL로 4번 세척함
7. 이어서, 웰마다 1% BSA를 포함한 PBS 중의 포획 항체 용액)(예를 들어 염소 항 인간 IgG-HRP, 50 ng/mL 내지 5 μg/ml, 통상적으로 적정에 의해 결정됨) 100 μL를 첨가하고, 실온에서 45분 항온배양함
8. 이어서, 상청액을 제거하고 각각의 웰을 세척 용액 200 μL로 6번 세척함
9. 이어서, 웰당 TMB 기질 100 μL를 첨가함
10. 반응이 충분히 완료되면(상이한 CD137 작용제 희석물 간의 색 변화가 뚜렷할 때, 통상적으로 기질 첨가 후 5분 내지 20분 후), 웰당 250 mM 황산 100 μL를 첨가함(반응을 중지시키기 위해)
11. 이어서, 적합한 플레이트 판독기(예를 들어 테칸 선라이즈(Tecan Sunrise))에서 450 nm에서 흡수율을 측정함
12. CD137 작용제 농도에 대한 450 nm에서의 상대적인 흡수율로서 데이터를 플롯팅하고 적합한 소프트웨어(예를 들어, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism))를 사용하여 적합한 약리학 모델(예를 들어, Emax 모델)에 맞는 적합한 곡선을 사용하여 EC50 값을 계산함.
예를 들어, 재조합 항-CD137 및 포획 항체는, 특정 형태의 검정에서, 염소 항-인간 IgG H&L(HRP): 에이비캠(에이비캠), ab6858; 재조합 인간 4 1BB/TNFRSF9/CD137: R&D 시스템즈(R&D Systems) 9220-4B일 수 있다.
대안적으로, CD137 작용제는 예를 들어 비오틴(B형) 접합 키트(에이비캠, 스트렙타비딘-HRP 접합체, 예를 들어 스트렙타비딘(HRP)을 사용하여 검출되고 제조업체의 지침에 따른 ab102867(에이비캠, ab7403)를 사용하여 비오티닐화될 수 있다.
대안적인 경쟁 포맷: 상기 검정 절차는 예를 들어 소분자 CD137 작용제의 결합을 결정하기에 적합한 경쟁 포맷에서 실행될 수 있다.
단계 5에서, CD137 작용제의 연속 희석물을 첨가하고(연속 희석물의 특히 적합한 범위는 1 μM, 0.5 μM, 0.25 μM, 0.125 μM, 0.06 μM, 0.03 μM, 0.015 μM, 8 nM, 4 nM, 2 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.03 nM, 0.01 nM, 0.003 nM 및 0.001 nM을 포함할 수 있음), 재조합 CD137 리간드를(예를 들어 상기 언급된 희석물과 유사한 범위일 수 있는, CD137 리간드의 적합한 농도를 결정하기 위해 CD137 작용제의 연속 희석물에 대한 매트릭스 패턴의 연속 희석물로) 첨가한다. 단계 7에서, 포획 항체는 재조합 CD137 리간드에 특이적이다. 적합한 IC50 값은 100 nM 이하, 구체적으로 75 nM 이하, 보다 구체적으로 50 nM 이하이다.
CD137 작용제는 소분자(분자량이 약 600 이하, 구체적으로 500 이하, 보다 구체적으로 400 이하임) 또는 생물학적 제제(항체, 변형된 항체, 항체 단편 및 다른 단백질, 예를 들어 안티칼린과 같이 본원에 사용된 바와 같음)일 수 있다.
특정 구현예에서, CD137 작용제는 항체, 보다 구체적으로 인간 항체 또는 인간화된 항체이다.
CD137 작용제는 고정 용량으로 투여될 수 있으며, 이 고정 용량은 특히 항체 또는 안티칼린과 같은 생체분자의 경우에, 각각의 환자의 체중을 고려하지 않은 모든 환자에게 동일하게 투여되는 용량을 의미한다.
CD137 작용제는 각각의 CD137 작용제에 대해 의사에 의해 통상적으로 사용되는 용량, 특히 각각의 정부 당국에 의해 승인된 용량으로 투여되어야 한다. 통상적으로, 생물학적 제제(예를 들어 항체, 변형된 항체, 항체 단편 및 다른 단백질)인 CD137 작용제는 본원에 기재된 바와 같은 특정 치료 주기일 수 있는 치료 주기의 첫날에만 투여되어야 한다. 이것은 환자의 시스템에서 이의 반감기가 길기 때문이다.
본 발명의 의미에서 용어 항체는 항원, 이 경우에 CD137에 결합할 수 있는 모든 항체, 항체 단편, 및 이의 유도체를 포함한다. 이것은 완전한 단클론 항체 및 또한 이들 항체의 에피토프-결합 단편을 포함한다. 이와 관련하여, 에피토프 결합 단편(본원에서 항체 단편 또는 항체 유도체로도 지칭됨)은 항원에 결합할 수 있는 항체의 모든 영역을 포함한다. 본 발명에 따른 특정 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 개별 사슬(단일 사슬) 가변 단편(scFv), 단일-사슬 항체, 디설파이드-결합된 가변 단편(sdFv), 및 경쇄의 가변 영역(VL) 또는 중쇄의 가변 영역(VH)을 함유하는 단편을 포함하지만, 이에 명백히 제한되지는 않는다. 더욱이, 이는 재조합적으로 제조된 항체, 예를 들어 디아바디 및 테트라바디를 포함한다.
항체 단편은 가변 영역을 단독으로 또는 힌지 영역 및 불변 영역의 제1, 제2 및 제3 영역(CH1, CH2, CH3)으로부터 선택된 추가 영역과 함께 함유한다. 또한, 용어 항체는 항체의 상이한 영역이 상이한 종에서 비롯되는 키메라 항체, 예를 들어, 인간 불변 영역과 조합된 뮤린 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다.
항체 단편은 선택적으로 링커에 의해 서로 연결된다. 링커는 항체 단편이 완전한 항체의 항원 특이성을 나타내도록 VL 및 VH의 3차원 폴딩을 갖도록 선택되는 짧은(특히 10개 내지 20개의 아미노산 잔기) 가요성 펩티드 서열을 포함한다. 특정 링커는 구조 (GlyxSery)를 갖는 글리신-세린 링커이며, 여기서 x 및 y는 1 내지 10, 특히 3 내지 5로부터 선택된다. 더욱이, 특정 링커는 항체 유도체의 프로테아제 내성을 증가시킬 수 있는 펩티드 서열로 구성된다.
본원에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1회 이상 반복될 수 있고, 통상적으로 필요한 만큼 자주 반복되며, 이는 통상적으로, 예를 들어 질병 상태(진행성 질병, 안정 질병, 종양 퇴행 등) 및/또는 치료의 내약성에 기초하여 의사에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, HDAC 억제제는 각각의 경우에 비-공복 상태에서 환자에게 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 암은 고형 종양 또는 혈액 종양이다;
특히, "불응성"은 요법으로 안정화가 달성되지 않음을 의미하고, "비-반응성"은 요법으로 달성된 최상의 반응이 6개월 이하 동안 안정한 질병이고 이어서 질병이 진행됨을 의미하며, "재발성"은 일시적 반응 수축에 이어서 질병 진행을 의미하고, 여기서 반응, 진행, 안정화를 포함한 질병 상태는 RECIST 또는 면역 관련 RECIST(irRECIST) 기준 버전- 참조: Eisenhauer et al. 2009 Eur J Cancer, 45, 228-247; Nishino M et al., Clin Cancer Res. 2013, Jul 15;19(14):3936-4 3)에 따라 결정될 수 있다.
소정의 특정 구현예에서, 암은 면역학적으로 뜨거운 암(hot cancer)이다. 면역학적으로 뜨겁다는 것은, 특히 종양이 T-세포에 의해 충분하게 침윤되고; 면역계에 의해 가시적이고; 예를 들어 MHC I 또는 II를 통해 종양 항원 제시를 나타냄을 의미한다. 이는 예를 들어 면역 조직화학을 통해 결정될 수 있으며, 이 방법은 예를 들어 문헌(참조: Arpita Kabiraj et al., Int J Biol Med Res. 2015; 6(3): 5204-5210) 및 특정 방법에 대한 그 안의 참조문헌에 기재된 방법과 같이, 당해 분야에 잘 알려져 있다: 특히, 암은 1 내지 4, 보다 구체적으로 2 내지 4의 면역스코어에 해당하는 면역 세포 침윤이 있는 종양이다. 다른 구현예에서, 암은 면역학적으로 차가운 암이고, 구체적으로 0 내지 2, 보다 구체적으로 0 내지 1의 면역스코어에 해당하는 면역 세포 침윤이 있는 종양이다. 다른 구현예에서, 암은 2 내지 3의 면역스코어에 해당하는 면역 세포 침윤이 있는 종양이다.
특정 구현예에서, 대상체 또는 환자는 면역 체크포인트 억제제 요법에 불응성, 비-반응성 또는 재발성이고, 여기서 비-반응성은 특히 전향적 임상 연구에서 20% 미만, 보다 구체적으로 10% 미만, 구체적으로 10% 미만의 반응률과 관련된다. 특히, 상기 면역 체크포인트 억제제 요법은 적응 면역에 영향을 주는 체크포인트 억제제 요법, 보다 구체적으로 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함하는 요법이고, 여기서 상기 면역 체크포인트 억제제는 단독으로 또는 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 암은 특히 동일한 세포 유형의 비-암성 세포에서의 평균 발현과 비교하여 1% 미만의 PD-L1 발현을 나타낸다.
다른 구현예에서, 암은 특히 동일한 세포 유형의 비-암성 세포에서의 평균 발현과 비교하여 1% 내지 5%의 PD-L1 발현을 나타낸다.
다른 구현예에서, 암은 특히 동일한 세포 유형의 비-암성 세포에서의 평균 발현과 비교하여 5% 내지 50%의 PD-L1 발현을 나타낸다.
다른 구현예에서, 암은 특히 동일한 세포 유형의 비-암성 세포에서의 평균 발현과 비교하여 50% 초과의 PD-L1 발현을 나타낸다.
특정 구현예에서, 암은 면역 체크포인트 억제제 요법에 대한 효능에 음성 예측이다. 다른 구현예에서, 암은 면역 체크포인트 억제제 요법에 대한 효능에 양성 예측이다. 특히, 상기 면역 체크포인트 억제제 요법은 적응 면역에 영향을 주는 체크포인트 억제제 요법, 보다 구체적으로 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함하는 요법이고, 여기서 상기 면역 체크포인트 억제제는 단독으로 또는 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 암은 낮거나 중간 정도의 종양 돌연변이 부담, 구체적으로 백만 뉴클레오티드 염기 당 20개 미만, 보다 구체적으로 10개 미만의 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 암은 높은 종양 돌연변이 부담, 구체적으로 백만 뉴클레오티드 염기 당 20개 초과의 돌연변이를 갖는다.
면역학적으로 뜨거운 또는 차가운 종양은 특정 경우에, 특정 세포 파라미터, 예컨대 TGF베타, PD-L1 및 CD8 발현(문헌[참조: Mariathasan, S. et al. 2018, Nature. 554:544-548. doi:10.1038/nature25501]에 기재된 바와 같음); 돌연변이 부하(문헌[참조: Yarchoan, M. et al., 2017, N. Engl. J. Med. 377:2500-2501. doi:10.1056/NEJMc1713444]에 기재된 바와 같음); 면역스코어(면역 세포의 국재화, 수 및 유형에 기초함), (문헌[참조: Galon, J. et al. 2012, J. Transl. Med. 10:1. doi:10.1186/1479-5876-10-1]에 기재된 바와 같음); 장내 마이코바이옴(gut micobiome)(특정 미생물 종의 이질성 정도 및 출현율) (문헌[참조: Routy, B. et al., 2017, Science (80-. ). 3706:eaan3706. doi:10.1126/science.aan3706]에 기재된 바와 같음); 면역 세포 집단 및 암 환자의 예후에 미치는 이의 영향(문헌[참조: Fridman, W.H. et a., 2017, Nat. Rev. Clin. Oncol. 5-8. doi:10.1038/nrclinonc.2017.101]에서 검토된 바와 같음); 및 다음에 검토된 바와 같은 추가 요인(참조: Ann Transl Med 2017;5(23):468): 패칼리박테리움 속(Faecalibacterium genus) 및 다른 퍼미큐테스(Firmicutes)가 풍부한 기준선 미생물군집; 호중구 대 림프구 비; 호중구 수 및 LDH(락테이트 데하이드로게나아제) 수준; 상대적 호산구 수 및 상대적 림프구 수; CD8+ T 세포 및 베타-카테닌의 밀도; JAK 2(야누스 키나이제 2) 및 베타-2-마이크로글로불린 돌연변이의 존재 또는 부재; TIM-3(T-세포 면역글로불린 뮤신-3) 수준; 돌연변이 부하; MHC 클래스 I 분자(신생항원)에 결합할 수 있는 종양 테트라펩티드 서열의 수준; 신생항원 종양내 이질성 및 클론 신생항원 부담의 양; PD-L1(프로그래밍된 사멸-1 수용체 리간드) 발현 수준; PTEN(포스파타아제 및 텐신 동족체) 발현 수준; CD8+ T 세포 확장; 기준선에서 T 세포 수용체 레퍼토리(베타 사슬 당)의 광범위함에 기초하여 결정될 수 있다.
소정의 특정 구현예에서, 암은 CD137 작용제로의 치료에 적합하고, 여기서 이는 특히 CD137 작용제 요법이 승인된, 즉 적어도 한 국가의 규제 당국에 의해 시판 승인을 받은 암이다.
소정의 특정 구현예에서, 암은 흑색종(특히 안구 및 포도막, 그러나 또한 피부 흑색종 포함), 두경부, 신장, 비소세포 폐암(NSCLC), 미세부수체-불안정 암종(린치 증후군, 특히 위식도 및 결장직장), 방광암을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종, 위암, 결장직장암(CRC)을 포함하는 위장암(미세부수체 안정 및 불안정), 간세포 암종(HCC), 신장세포 암종(RCC), 비인두 암종, 기저세포 암종, 자궁경부암, 항문생식암, 카포시 육종, 성인 T-세포 백혈병, 원발성 삼출 림프종, 및 캐슬만병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
소정의 특정 구현예에서, 암은 유방암, 특히 삼중-음성 유방암, 식도암, 비-호지킨 림프종, 소세포 폐암 (SCLC), 사르코마, 중피종, 교모세포종, 미세부수체 안정 암 (특히 위식도 및 결장직장), 췌장암, 전립선암, 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 및 편평세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 맥락에서 종양에서의 면역 세포의 수 및/또는 총 세포 수에 대한 이의 비율은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 결정될 수 있고, 특정 구현예에서 하기에 의해 환자로부터 획득될 수 있는 포르말린-고정 파라핀-포매된 종양 샘플에서 결정될 수 있거나:
1) 상기 샘플의 5-10 μM 슬라이스를 절단함,
2) 슬라이스를 4% PF(파라핀)에 고정함,
3) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
4) 상업적으로 입수 가능한 혈청(PBS 중의 5%)을 첨가하고 20분 동안 항온배양함,
5) CD3+ 또는 CD8+에 대한 1차 항체를 첨가하고 60분 동안 항온배양함(PBS 중의 5 μg/ml의 희석물),
6) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
7) 2차 비오티닐화된 항체(1차 항체의 불변 영역에 결합함)를 첨가하고 30분 동안 항온배양함,
8) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
9) 스트렙타비딘-페록시다아제(예를 들어 잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch)를 첨가하고, 30분 동안 항온배양함,
10) PBS에서 2분 동안 2회 헹굼,
11) 현상액(예를 들어 AEC 기질 발색체 즉시 사용 가능(AEC Substrate Chromogen Ready-to-Use), 다코(Dako) # K3464)을 첨가함, 구체적으로는 충분히 염색될 때까지(통상적으로 현미경으로 현상이 관찰될 때까지, 통상적으로 5분 동안)
12) 물로 헹굼
13) 상업적으로 입수 가능한 HTX 용액으로 대비염색함
14) 수성 봉입 매질(mounting media)(예를 들어 DAKO)에 봉입함
15) CD3+ 또는 CD8+ 세포 수를 결정함
16) 선택적으로 CD3+ 또는 CD8+ 세포 수를 종양 용적 내의 총 세포 수로(예를 들어 상기 특정 암 유형 내 전형적인 세포 수에 기초하여) 나누어 세포 수 비율을 결정함;
또는 다음의 검정에 의해 결정될 수 있다:
각각의 종양 샘플에 대해, 염색 2 슬라이드는 자동화된 면역조직화학 염색 기구(벤치마크(BenchMark) XT, 벤타나(Ventana))를 사용하며: 하나는 CD3 즉시 사용 가능한 단클론 항체로 다른 하나는 CD8 즉시 사용 가능한 단클론 항체(할리오디엑스(HalioDx))로 염색된다. 울트라뷰 유니버셜 DAB 검출 키트(벤타나)를 사용한 염색을 수행한 후 대비염색한다(블루잉 시약, 벤타나). 염색된 슬라이드를 세척하고, 탈수하고, 장착하고 커버슬립한다. 전체 슬라이드 스캐너(나노주머(Nanozoomer) XR, 하마마쓰(Hamamatsu))를 사용하여 염색된 슬라이드의 디지털 이미지를 획득하고 소프트웨어 프로그램(이뮤노스코어 ® 분석기(면역스코어 ® Analyzer), 할리오디엑스)으로 분석하거나 계수하여 세포 수를 결정하고 선택적으로 상기와 같은 비율을 결정한다(선택 사항: 3개의 외부 대조군(1개의 음성 조직(태반) 및 2개의 양성 조직(1개의 조직: 편도 및 세포주 펠릿))을 갖는 1개의 별도의 대조군 슬라이드는 각각의 IHC 실행에서 동일하게 처리되며 염색 및 스캐닝 단계가 모니터링될 수 있다.)
특정 구현예에서 상기 암을 갖는 환자는 상기 암에 대해 적어도 하나의 이전 전신 치료,
예를 들어 상기 암에 대해 적어도 하나의 이전 전신 화학요법 치료,
예를 들어 CD137 작용제의 투여를 포함하는 적어도 하나의 이전 전신 치료
를 받았다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 이전 전신 화학요법 치료는 하나 이상의 화학요법제를 전신으로 투여하는 치료이며, 이러한 화학요법제는 단독으로 또는 추가 제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 암을 갖는 상기 환자는 상기 암에 대해 CD137 작용제의 투여를 포함하는 적어도 하나의 이전 전신 치료를 받았고, 상기 환자는 비-반응자이거나 상기 암은 상기 적어도 하나의 이전 전신 치료에 불응성이거나 재발성이었다.
본 발명에서, 암을 앓고 있는 대상체, 특히 암, 특히 본원에 기재된 특정 암 유형을 앓고 있는 인간 대상체의 치료일 수 있다. 상기 대상체는 또한 특정 맥락에서 본원에 사용된 바와 같이 환자라고 불릴 수 있다.
HDAC 억제제는 각각의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에서, HDAC 억제제 및 CD137 작용제는 통상적으로 치료적 유효량으로 투여되어야 한다.
HDAC 억제제는 제1 양태(양태 A)에서 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 화학식 I에서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는
Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
상기 화학식 Ia에서,
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고, Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임,
및 이들의 화합물의 염이다.
HDAC 억제제는 양태 A의 구현예인 제2 양태(양태 B)에서, 화학식 I의 화합물,
여기서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
상기 화학식 Ia에서,
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서
Ar2는 벤젠 환이고,
Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임,
및 이들 화합물의 염이다.
HDAC 억제제는 또한 양태 A의 구현예인 제3 양태(양태 C)에서, 화학식 I의 화합물,
여기서
R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 또는 -T2-N(R611)R612로 대체되고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
Aa1은 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 아릴-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
상기 화학식 Ia에서,
A 및 B는 C(탄소)이고,
R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고,
Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임,
및 이들 화합물의 염이다.
1-4C-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 프로필, 이소프로필 및 특히 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
2-4C-알킬은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 프로필, 이소프로필 및 특히 에틸 라디칼이 있다.
3-7C-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타내며, 이들 중 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이 특정 예이다.
3-7C-사이클로알킬메틸은 상기 언급된 3-7C-사이클로알킬 라디칼 중 하나로 치환되는 메틸 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 특정 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 및 사이클로펜틸메틸 라디칼이 있다.
1-4C-알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지된 또는, 특히, 직쇄 알킬렌 라디칼이다. 언급될 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(디메틸렌)(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
2-4C-알킬렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지된 또는, 특히, 직쇄 알킬렌 라디칼이다. 언급될 수 있는 예로는 에틸렌(디메틸렌)(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자에 더하여, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 특히 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환되는 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급된 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸 라디칼이 있다.
하이드록시-1-4C-알킬은 하이드록실로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 하이드록시메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸 라디칼 또는 3-하이드록시프로필 라디칼이 있다.
하이드록시-2-4C-알킬은 하이드록실로 치환된 상기 언급된 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 2-하이드록시에틸 라디칼 또는 3-하이드록시프로필 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알킬은 페닐 라디칼로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 벤질 및 페네틸 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 더하여, 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 1개 또는 2개를 함유한다. 특정 예 레드(red)로는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐 라디칼은 카보닐 그룹에 더하여 상기 언급된 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나를 함유한다. 언급될 수 있는 예로는 N-메틸- N,N-디메틸-, N-에틸-, N-프로필-, N,N-디에틸- 및 N-이소프로필아미노카보닐 라디칼이 있으며, 이들 중에서 N,N-디메틸아미노카보닐 라디칼이 특정 예이다.
모노-또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐은 상기 언급된 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐 그룹을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐 라디칼이 있으며, 이들 중에서 N,N-디메틸아미노설포닐 (디메틸설파모일) 라디칼[(CH3)2NS(O)2-]이 특정 예이다.
1-4C-알킬카보닐아미노 라디칼은, 예를 들어, 프로피오닐아미노(C2H5C(O)NH-) 및 아세틸아미노 (아세트아미도) 라디칼(CH3C(O)NH-)이다.
1-4C-알킬설포닐아미노 라디칼은, 예를 들어, 에탄설포닐아미노 (에틸설포닐아미노)(C2H5S(O)2NH-) 및 메탄설포닐아미노 (메틸설포닐아미노) 라디칼(CH3S(O)2NH-)이다.
1-4C-알킬설포닐은 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐 그룹이다. 예로는 메탄설포닐 (메틸설포닐) 라디칼(CH3SO2-)이 있다.
1-4C-알킬카보닐은 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 카보닐 그룹이다. 예로는 아세틸 라디칼(CH3CO-)이 있다.
톨릴은 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 o-톨릴, m-톨릴 및 p-톨릴을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서 할로겐은 브롬 또는, 특히, 염소 또는 불소이다.
Aa1은 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결된다. Aa1은, 이에 제한되지 않고, 바이페닐 라디칼, 예를 들어 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일 라디칼을 포함할 수 있다.
Aa1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서 다음의 라디칼:
Figure pct00007
(여기서 치환체 R61은 벤젠 환이 페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 또는, 특히, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 또는, 보다 구체적으로, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서,
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일 및 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 둘 모두 메틸임;
예를 들어, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일 및 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 다음이 보다 상세하게 언급될 수 있다: 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소임;
예를 들어,
R611은 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고
R612는 수소임,
예를 들어, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일 및 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일로부터 선택된 것,
또는
R611은 수소, 사이클로펜틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소임,
예를 들어, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일 및 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 것.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일 및 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -O-T5-Het4이고, 여기서 T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, Het4는 1-메틸-피페리딘-4-일임);
예를 들어 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 다음이 보다 상세하게 언급될 수 있다: 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 여기서
R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도, 하이드록시메틸, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임;
예를 들어,
R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도 또는 하이드록시메틸임,
예를 들어,2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일 및 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 것,
또는
R61은 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임,
예를 들어, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-4-일 및 4'-메톡시-바이페닐-4-일로부터 선택된 것.
또 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일(여기서
R61은 -C(O)-N(H)-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 둘 모두 메틸임);
예를 들어, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일 및 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 예는 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 또 다른 예는 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 또 다른 예는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 또 다른 예는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAa1로부터 선택된 어느 하나이다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일 및 4'-메톡시-바이페닐-4-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 및 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서, 예를 들어, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 및 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일로부터 선택된 어느 하나가 보다 명백하게 언급될 수 있다.
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Hh1은, 이에 제한되지 않고, 바이티오페닐 예를 들어 티오펜-3-일-티오페닐 또는 티오펜-2-일-티오페닐, 바이피리딜, 피라졸릴-피리디닐 예를 들어 피라졸-1-일-피리디닐 또는 피라졸-4-일-피리디닐 예컨대 6-(피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 이미다졸릴-피리디닐 예를 들어 이미다졸-1-일-피리디닐, 피라졸릴-티오페닐 예를 들어 피라졸-4-일-티오페닐 예컨대 5-(피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 또는 피리디닐-티오페닐 라디칼 예를 들어 피리딘-2-일-티오페닐, 피리딘-3-일-티오페닐 또는 피리딘-4-일-티오페닐 예컨대 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일 또는 5-(피리딘-4-일)-티오펜-2-일, 또는 티아졸릴-티오페닐 예를 들어 티아졸-4-일-티오페닐 예컨대 5-(티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 또는 티아졸릴-피리디닐 라디칼 예컨대 6-(티아졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피리디닐-티오페닐, 예를 들어 5-(피리딘-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피라졸릴-티오페닐, 예를 들어 5-(피라졸-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 바이피리딜, 예를 들어 2,4'-바이피리딜-5-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 티아졸릴-티오페닐, 예를 들어 5-(티아졸-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피라졸릴-피리디닐, 예를 들어 6-(피라졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다. 또 다른 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 티아졸릴-피리디닐, 예를 들어 6-(티아졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-티오페닐, 예컨대 5-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-티오펜-2-일, 예를 들어 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일과 같은 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-티오페닐이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-피리디닐 또는 6-[1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-피리딘-3-일, 예를 들어 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일과 같은 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-피리디닐이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-티오페닐:
Figure pct00008
(여기서 치환체 R61은 피리디닐 환이 티오페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-티아졸릴]-티오페닐:
Figure pct00009
예를 들어 [2-(R61)-티아졸-4-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-티아졸-4-일]-티오펜-2-일이 언급될 수 있다.
또 Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-피리디닐:
Figure pct00010
(여기서 치환체 R61은 말단 피리디닐 환이 다른 피리디닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐 또는 6-[(R61)-피리디닐]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 [즉 2'-(R61)-2,4'-바이피리딜-5-일] 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일 [즉 6'-(R61)-2,3'-바이피리딜-5-일]이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 둘 모두 수소이거나, 또는
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 2'-(R61)-2,4'-바이피리딜-5-일 또는 6'-(R61)-2,3'-바이피리딜-5-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 둘 모두 수소이거나, 또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 4N-메틸-피페라지노, 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 및 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일이 보다 명백하게 언급될 수 있다.
Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다.
Ah1은, 이에 제한되지 않고, 페닐-티오페닐 예를 들어 5-페닐-티오펜-2-일, 또는 페닐-피리딜 예를 들어 6-페닐-피리딘-3-일, 라디칼을 포함할 수 있다.
특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ah1 라디칼은 페닐-티오페닐, 예를 들어 5-(페닐)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다.
또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ah1 라디칼은 페닐-피리디닐, 예를 들어 6-(페닐)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
Ah1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-페닐]-티오페닐:
Figure pct00011
(여기서 치환체 R61은 페닐 환이 티오페닐 라디칼에 결합되는 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [3-(R61)-페닐]-티오페닐 또는 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이 언급될 수 있다.
또 Ah1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음의 라디칼과 같은 [(R61)-페닐]-피리디닐:
Figure pct00012
(여기서 치환체 R61은 페닐 환이 피리디닐 라디칼에 결합되는 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 6-[(R61)-페닐]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일 및 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸임);
예를 들어, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일 및 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소임);
예를 들어, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일 및 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도, 하이드록시메틸, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임);
예를 들어 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서
R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일 및 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸임);
예를 들어, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일 및 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일(여기서
R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노 라디칼을 형성함);
예를 들어 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 예는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 또 다른 예는 [3-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다. R61-치환된 Ah1 라디칼의 추가 예는 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다. R61-치환된 Ah1 라디칼의 또 다른 예는 [3-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일일 수 있으며, 여기서 R61은 상기 주어진 그룹 GAh1로부터 선택된 어느 하나이다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 및 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 및 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로서, 예를 들어, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일이 보다 명백하게 언급될 수 있다.
각각의 라디칼 Hh1 및 Ah1은 환 탄소 원자를 통해 모이어티 T1에 결합된다는 것을 언급해야 한다.
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다. 상기 Ha1 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다.
Ha1은, 이에 제한되지 않고, 푸라닐-페닐, 티오페닐-페닐, 피라졸릴-페닐 예를 들어 피라졸-1-일-페닐 또는 피라졸-4-일-페닐, 이미다졸릴-페닐 예를 들어 이미다졸-1-일-페닐, 이속사졸릴-페닐, 또는 피리디닐-페닐 라디칼, 또는 티아졸릴-페닐 예를 들어 티아졸-4-일-페닐 라디칼을 포함할 수 있다.
특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 피라졸릴-페닐, 예를 들어 3-(피라졸릴)-페닐 또는 4-(피라졸릴)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 피리디닐-페닐, 예를 들어 4-(피리디닐)-페닐 또는 3-(피리디닐)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 이속사졸릴-페닐, 예를 들어 4-(이속사졸릴)-페닐 또는 3-(이속사졸릴)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 티아졸릴-페닐, 예를 들어 4-(티아졸릴)-페닐 또는 3-(티아졸릴)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 3-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(피라졸-4-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Ha1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐, 예를 들어 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐, 예컨대 3-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐, 예를 들어 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이 언급될 수 있다.
Ha1의 R61-치환된 유도체 및/또는 R62-치환된 유도체의 비제한적인 예로서 (메틸-이속사졸릴)-페닐 또는 (디메틸-이속사졸릴)-페닐, 예를 들어 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이 언급될 수 있다.
또 Ha1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, 예를 들어 다음 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-페닐:
Figure pct00013
(여기서 치환체 R61은 피리디닐 환이 페닐 라디칼에 결합되는 결합 위치에 대해 오르토, 또는, 특히, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있음), 예를 들어 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노, 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐 및 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 둘 모두 수소임);
예를 들어, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐 및 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
또 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐(여기서 R61은 메톡시임); 예를 들어, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐 및 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐로부터 선택된 것이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로서, 예를 들어, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나가 명백하게 언급될 수 있다.
더 구체적으로, 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼은, 예를 들어, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나가 보다 명백하게 언급될 수 있다.
라디칼 Hh1, Ah1 및 Ha1의 일부로서, 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 언급된 헤테로아릴기는, 예를 들어, 5원 헤테로아릴 라디칼, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴, 및 6원 헤테로아릴 라디칼, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다. 상기 Ha2 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다. 상기 Ha2 라디칼의 또 다른 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 벤젠 환을 함유한다. 상기 Ha2 라디칼의 또 다른 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 벤젠 환을 함유하고, 헤테로아릴 모이어티는 상기 벤젠 환을 통해 페닐 모이어티에 부착된다. Ha2는, 이에 제한되지 않고, 인돌릴-페닐, 벤조티오페닐-페닐, 벤조푸라닐-페닐, 벤즈옥사졸릴-페닐, 벤조티아졸릴-페닐, 인다졸릴-페닐, 벤즈이미다졸릴-페닐, 벤즈이속사졸릴-페닐, 벤즈이소티아졸릴-페닐, 벤조푸라자닐-페닐, 벤조트리아졸릴-페닐, 벤조티아디아졸릴-페닐, 퀴놀리닐-페닐, 이소퀴놀리닐-페닐, 퀴나졸리닐-페닐, 퀴녹살리닐-페닐, 신놀리닐-페닐, 인돌리지닐-페닐 또는 나프티리디닐-페닐을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha2 라디칼은 3-(인돌릴)-페닐 또는 4-(인돌릴)-페닐을 포함할 수 있다. 추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha2 라디칼은 3-(인돌-5-일)-페닐 또는 4-(인돌-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다, 상기 Ha3 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다. Ha3은, 이에 제한되지 않고, 티아디아졸릴-페닐(예를 들어 [1,3,4]티아디아졸-2-일-페닐 또는 [1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐), 옥사디아졸릴-페닐(예를 들어 [1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐), 트리아졸릴-페닐(예를 들어 트리아졸-1-일-페닐 또는 [1,2,3]트리아졸-4-일) 또는 테트라졸릴-페닐(예를 들어 테트라졸-1-일-페닐 또는 테트라졸-5-일-페닐) 라디칼을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha3 라디칼은 트리아졸릴-페닐, 예를 들어 3-(트리아졸릴)-페닐 또는 4-(트리아졸릴)-페닐을 포함할 수 있다. 추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha3 라디칼은 3-[1,2,3]트리아졸-4-일-페닐 또는 4-[1,2,3]트리아졸-4-일-페닐을 포함할 수 있다.
Ha3의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서, {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸릴}-페닐, 예를 들어 {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 예컨대 3-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐이 언급될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ha3 라디칼로서, 예를 들어, 3-[1N-(R61)-1,2,3-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐(여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노 라디칼을 형성함);
예를 들어, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐이 보다 상세하게 언급될 수 있다.
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합된다, 상기 Ha4 라디칼의 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭한다. 상기 Ha4 라디칼의 또 다른 특정 구현예는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 이의 벤젠 환을 통해 페닐 모이어티에 부착된다. Ha4는, 이에 제한되지 않고, 인돌리닐-페닐, 이소인돌리닐-페닐, (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐)-페닐 또는 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)-페닐, (2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, (2,3-디하이드로벤조티오페닐)-페닐, (벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, (2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐)-페닐, 크로마닐-페닐, 크로메닐-페닐 또는 (2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사지닐)-페닐을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 (벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 예를 들어 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐 또는 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 예를 들어, (벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 예를 들어 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐 또는 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐을 포함할 수 있다. 또 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 (2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 예를 들어 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐 또는 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 예를 들어, (2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐 또는 (2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-페닐, 예를 들어 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐 또는 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐을 포함할 수 있다. 추가의 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환을 나타낸다. Har2는, 이에 제한되지 않고, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Har2 라디칼은 피리딘일 수 있다.
Cyc1은 모이어티 A를 통해 카복스아미드 그룹의 질소 원자에 결합된, 화학식 Ia의 환 시스템을 나타낸다. Cyc1은, 이에 제한되지 않고, R71 및/또는 R72로 치환된 2-아미노페닐을 포함할 수 있다. 특별히 상세한 설명에서, 예시적인 Cyc1 라디칼은 2-아미노페닐일 수 있다.
나프틸은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서, 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일을 포함한다.
본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 화합물의 2개의 구조 부분이 "결합"의 의미를 갖는 구성 요소를 통해 연결되는 경우, 상기 2개의 부분은 단일 결합을 통해 또 다른 부분에 직접 부착된다는 것을 이해해야 한다.
R61이 -U-T3-N(R613)R614(여기서 U는 -C(O)NH-를 나타냄)의 의미를 갖는 경우, R61은 라디칼 -C(O)NH-T3-N(R613)R614이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 모르폴리노, 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노, 피롤리디노 등의 표현은 모르폴린-4-일, 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일 등을 나타낸다.
일반적으로, 달리 언급되지 않는 한 본원에 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 이의 모든 가능한 이성질체 형태를 지칭한다. 본원에 언급된 헤테로사이클릭 그룹은, 달리 언급되지 않는 한, 특히, 이의 모든 가능한 위치 이성질체를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 용어 피리딜 또는 피리디닐은 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
본원에 언급된 바와 같이 임의로 치환된 구성 요소는, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
본원에 언급된 카보사이클릭 그룹은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 치환 가능한 환 탄소 원자에서 이들의 주어진 치환체 또는 모 분자 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 헤테로사이클릭 그룹은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 가능한 위치, 예를 들어 임의의 치환 가능한 환 탄소 또는 환 질소 원자에서 이들의 주어진 치환체 또는 모 분자 그룹으로 치환될 수 있다.
4급화 가능한 이미노-유형 환 질소 원자(-N=)를 함유하는 환은 특히 이들 이미노-유형 환 질소 원자에서 언급된 치환체 또는 모 분자 그룹으로 4급화되지 않을 수 있다.
본원에 언급된 충족되지 않은 원자가를 갖는 헤테로사이클릭 환의 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다.
임의의 구성 요소에서 임의의 변수가 한 번보다 더 많이 발생하면, 각 정의는 독립적이다.
전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 분리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 치환체 R61 및 R62는 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1 라디칼의 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있으며, 이로써 말단 환에서 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, Q1은 R61로 단일 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1 또는 Ah1이며, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Aa1, Ha1 또는 Ha2이고, 이들 각각은 R61로 단일 치환되고, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이고, 이들 각각은 R61로 단일 치환되고, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이고, 이들 각각은 R61로 단일 치환되고, 이로써 말단 환에서 R61의 부착이 강조되고; 또 다른 구현예에서, R6은 Ha2, Ha3 또는 Ha4이고, 이들 각각은 치환되지 않는다.
본 발명의 의미 내에서, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1의 말단 환은 T1 모이어티에 직접 부착되지 않은 이들 라디칼의 환 부분을 지칭한다.
당업자는 그/그녀의 전문 지식으로 본 발명의 설명에 언급된 가변 특성의 특정 조합이 화학적으로 레스(les) 안정한 화합물을 야기할 수 있다는 것을 알고 있다. 이는, 예를 들어, 화학적 안정성에 불리한 방식으로, 2개의 헤테로원자(S, N 또는 O)가 하나의 탄소 원자와 직접 만나거나 오직 하나의 탄소 원자에 의해 분리될 수 있는 특정 화합물에 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 가변 치환기의 조합이 화학적으로 덜 안정한 화합물을 야기하지 않는 화합물이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 가변 치환체의 조합이 화학적으로 덜 안정한 화합물을 야기하지 않는 화합물이다.
보다 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서 T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬, 1-2C-알콕시-2-3C-알킬, 1-2C-알킬카보닐, 또는 1-2C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 직쇄 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬, 1-2C-알콕시-2-3C-알킬, 1-2C-알킬카보닐, 또는 1-2C-알킬설포닐이고,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-2C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-2C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-2C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-2C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 구체적으로 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
여기서
R61은 메틸, 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
R62는 메틸이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
예를 들어,
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 티아졸릴-티오페닐, 피라졸릴-티오페닐, 바이피리딜, 피라졸릴-피리디닐, 또는 티아졸릴-피리디닐이고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐이고,
Ha1은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 3-(티아졸릴)-페닐, 3-(피라졸릴)-페닐, 3-(이속사졸릴)-페닐, 4-(피리디닐)-페닐, 4-(티아졸릴)-페닐, 4-(피라졸릴)-페닐, 또는 4-(이속사졸릴)-페닐이고,
Ha2는 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha2는 3-(인돌릴)-페닐, 또는 4-(인돌릴)-페닐이고,
Ha3은 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha3은 3-(트리아졸릴)-페닐, 또는 4-(트리아졸릴)-페닐이고,
Ha4는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티오페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 크로마닐, 크로메닐 및 2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
예를 들어,
Ha4는 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 또는 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐이고,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐,
예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜이고,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐,
예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이거나,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐,
예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(메틸-티아졸릴)-페닐, 4-(메틸-티아졸릴)-페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, (1-메틸-피라졸릴)-티오페닐, (1-메틸-피라졸릴)-피리디닐, (메틸-티아졸릴)-티오페닐, (메틸-티아졸릴)-피리디닐, 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 3-(1-메틸-인돌릴)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌릴)-페닐,
예를 들어,
3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-티오페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-피리디닐, 3-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐,
예를 들어,
3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612, 또는 -T4-Het3이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고;
R7은 하이드록실임);
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 A에 따른 다른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐,
예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 메틸이고,
R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜이고,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐,
예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐,
예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611은 수소 또는 메틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(메틸-티아졸릴)-페닐, 4-(메틸-티아졸릴)-페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, (1-메틸-피라졸릴)-티오페닐, (1-메틸-피라졸릴)-피리디닐, (메틸-티아졸릴)-티오페닐, (메틸-티아졸릴)-피리디닐, 3-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔릴)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-페닐, 3-(1-메틸-인돌릴)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌릴)-페닐,
예를 들어,
3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸릴]-페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-티오페닐, [1N-(R61)-피라졸릴)-피리디닐, 3-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸릴]-페닐,
예를 들어,
3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612, 또는 -T4-Het3이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이고,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고;
R7은 2-아미노페닐임);
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메틸설포닐아미노, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 및 3-디메틸아미노-프로필로부터 선택된 어느 하나이고;
R7은 하이드록실임);
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일, 또는 1,1'-바이페닐-4-일,
예를 들어,
3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐, 또는 페닐-피리디닐,
예를 들어,
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고,
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 또는 바이피리딜,
예를 들어,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일,
또는
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 또는 4-(피리디닐)-페닐,
예를 들어,
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고,
여기서
R61은 메틸설포닐아미노, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 어느 하나이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐 예를 들어 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐 예를 들어 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐, 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고,
여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 및 3-디메틸아미노-프로필로부터 선택된 어느 하나이고;
R7은 2-아미노페닐임);
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 4'-메톡시-바이페닐-4-일, 3'-아미노-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시-바이페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일, 4'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시-바이페닐-4-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 3'-메톡시-바이페닐-4-일, 4'-아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 3'-하이드록시-바이페닐-3-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일 및 3'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 6-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 5-(4-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[4-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 A에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-4-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-4-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-디메틸설파모일-바이페닐-3-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-3-일, 3'-아미노-바이페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시-바이페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 4'-메톡시-바이페닐-4-일, 3'-아미노-바이페닐-3-일, 3'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 4'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시-바이페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일, 4'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-아미노-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-4-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시-바이페닐-4-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일, 3'-메톡시-바이페닐-4-일, 4'-아미노-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일, 3'-모르폴린-4-일-바이페닐-3-일, 3'-하이드록시-바이페닐-3-일, 4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일 및 3'-메톡시-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-4-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-3-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 4'-하이드록시메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-바이피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 6-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 5-(4-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[4-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-페닐, 및 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이고,
여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 할로겐, 하이드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 직쇄 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 티오페닐 그룹으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 티오페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Hh1은 상기 티오페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이고,
여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 직쇄 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-사이클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Hh1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 티오페닐 그룹으로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 티오페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, 상기 티오페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고;
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R61은 메톡시, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌릴)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌릴)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또, 보다 구체적으로 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q는 (1N-메틸-피라졸릴)-티오페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐 또는 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또 다른 구현예에서, 계속해서 또, 보다 구체적으로 언급할 가치가 있는 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1는 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이고,
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 바이피리딜이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, (1N-메틸-피라졸릴)-티오페닐, (1N-메틸-피라졸릴)-피리디닐, 3-(메틸-티아졸릴)-페닐, 4-(메틸-티아졸릴)-페닐, (메틸-티아졸릴)-티오페닐, (메틸-티아졸릴)-피리디닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌릴)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌릴)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이고, 여기서
Aa1은 1,1'-바이페닐-3-일 또는 1,1'-바이페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R61은 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R61은 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸릴)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌릴)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌릴)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또, 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q는 (1N-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, 3-(디메틸-이속사졸릴)-페닐 또는 4-(디메틸-이속사졸릴)-페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또 다른 구현예에서, 계속해서 또, 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고, 여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
U는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는
Q1은 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고, 여기서
R61은 메톡시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소이거나,
또는 R611 및 R612는 수소이거나,
또는 R611 및 R612는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-6-일 또는 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-6-일이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이고, 여기서
R61은 하이드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
U는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 메틸이거나,
또는
Q1은 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612, 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서 Het2는 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Q1은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
또, 보다 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q는 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐]-바이페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-바이페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-일, 3'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-아세트아미도-바이페닐-4-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-바이페닐-3-일, 4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-일, 3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 및 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
일 구현예에서, 보다 구체적으로 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐.
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
또 다른 구현예에서, 보다 구체적으로 강조될 본 발명의 양태 B에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고:
4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
본 발명의 양태 C의 제1 구현예(구현예 C1)에서, 보다 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
Ah1은 페닐 그룹, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
양태 C의 제2 구현예(구현예 C2)에서, 보다 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 R61로 치환되고, Aa1, Ha1, Ha2 또는 Ha3이거나,
또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2 또는 Ha3이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Aa1은 바이페닐이고,
Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 그룹으로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 페닐 그룹은 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 페닐 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1 또는 Ah1이거나,
또는 Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸릴]-페닐, 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-페닐이거나,
또는 Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸릴]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸릴]-티오페닐, 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-티오페닐이거나,
또는 Q1은 [모노- 또는 디-(1-4C-알킬)-이속사졸릴]-페닐, 또는 [모노- 또는 디-(1-4C-알킬)-이속사졸릴]-티오페닐이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일이고,
Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 말단 환에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ha1이거나,
또는 Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸릴]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸릴]-페닐, 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-페닐이고,
여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
Aa1은 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 구체적으로 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 피리딘 환에서 R61로 치환되고, 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이거나,
또는 Q1은 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 2'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일이거나,
또는 Q1은 피리딘 환에서 R61로 치환되고, 피리디닐-티오페닐이거나,
또는 Q1은 페닐 환에서 R61로 치환되고, 페닐-티오페닐이거나,
또는 Q1은 3-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 4-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 3-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐 또는 4-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐이거나,
또는 Q1은 [1N-메틸-피라졸릴]-티오페닐이거나,
또는 Q1은 3-[디메틸-이속사졸릴]-페닐 또는 4-[디메틸-이속사졸릴]-페닐이고,
여기서
R61은 1-2C-알콕시, 아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 1-2C-알킬이고,
R612는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 구체적으로 언급될 가치가 있는 본 발명의 양태 C의 구현예 C2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 피리딘 환에서 R61로 치환되고, 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 3-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 4-[1N-메틸-인돌릴]-페닐, 3-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐 또는 4-[1N-메틸-피라졸릴]-페닐이고,
여기서
R61은 1-2C-알콕시, 아미노, 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-2C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 일 구현예에서, 화학식의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐 또는 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이거나,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸이거나,
또는
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐 또는 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일이거나,
또는 Q1은 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 둘 모두 메틸이거나,
또는
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C2에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나,
또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이거나,
또는 Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이고,
여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 1-2C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노이고,
R7은 하이드록실, 또는 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
보다 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C에 따른 화합물은, 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-바이페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-바이페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 및 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 하이드록실임),
및 이들 화합물의 염이다.
특히 강조될 본 발명의 양태 C의 구현예 C1에 따른 화합물은, 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물(여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합이고,
Q1은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 및 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일로부터 선택된 어느 하나이고,
R7은 2-아미노페닐임),
및 이들 화합물의 염이다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 특별한 관심은, 본 발명의 범위 내에서, 하나 또는, 가능한 경우, 다음의 구현예 중 많은 것의 조합에 의해 포함되는 본 발명의 화합물을 지칭한다:
본 발명에 따른 화합물의 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 하이드록실이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 2-아미노페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 아미노피리딜이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 Cyc1이고, 이의 하위 구현예에서 Cyc1은 2-페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T1은 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 R61로 치환되고, Ah1 또는 Hh1이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 R61로 치환되고, Ha3이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 또는 4-(피리딘-4-일)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(피리딘-3-일)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(피리딘-4-일)-페닐 또는 4-(피리딘-4-일)-페닐이고, 이들 각각은 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 1,1'-바이페닐-4-일 또는 1,1'-바이페닐-3-일이고, 이들 각각은 말단 페닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-바이페닐-4-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 피리디닐-티오페닐이고, 이는 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예를 들어 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 바이피리딜이고, 이는 말단 피리디닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일 또는 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예를 들어 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 페닐-티오페닐이고, 이는 페닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [3-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예를 들어 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 페닐-피리디닐이고, 이는 페닐 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [3-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일 또는 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예를 들어 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌릴]-페닐 또는 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [1N-(1-2C-알킬)-인돌-5-일]-페닐 또는 [1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 [1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-피리디닐, 예를 들어 2-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 트리아졸릴-페닐이고, 이는 트리아졸릴 모이어티에서 R61로 치환된다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 예를 들어 3-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 결합이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 1-4C-알킬렌, 예를 들어 1-2C-알킬렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 메틸렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 디메틸렌이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T2는 트리메틸렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 둘 모두 수소이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 둘 모두 메틸이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 4N-메틸-피페라지노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피롤리디노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피페리디노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -O-T3-N(R613)R614이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T3은 디메틸렌이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 T3은 트리메틸렌이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 둘 모두 메틸이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 4N-메틸-피페라지노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피롤리디노 환을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 부착된 질소 원자를 포함하여 피페리디노 환을 형성한다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -T4-Het3이고, 여기서
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1N-메틸-피페리딘-4일이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 -O-T5-Het4이고, 여기서
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1N-메틸-피페리딘-4일이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이고; R7은 하이드록실이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 사이클로펜틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된 어느 하나이고; R7은 2-아미노페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이다. 본 발명에 따른 화합물의 추가 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일이다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고, R7은 하이드록실이다. 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특별한 구현예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고, R7은 2-아미노페닐이다.
본 발명은 또한 이전에 본원에 정의된 구현예의 임의의 또는 모든 가능한 조합 및 서브셋을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물은 다음으로부터 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다:
1. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
2. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
3. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
4. (E)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
5. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
6. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
7. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
8. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
9. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
10. (E)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
11. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
12. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
13. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
14. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
15. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
16. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
17. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
18. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
19. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
20. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
21. (E)-N-하이드록시-3-[1-(2'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
22. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
23. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
24. 4'-[3-((E)-2-하이드록시카바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-바이페닐-4-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
25. 4'-[3-((E)-2-하이드록시카바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-바이페닐-3-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
26. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
27. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
28. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
29. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(톨루엔-4-설포닐아미노)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
30. 3'-[3-((E)-2-하이드록시카바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-바이페닐-4-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
31. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
32. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
33. (E)-N-하이드록시-3-(1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
34. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
35. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
36. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
37. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
38. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
39. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸설파모일-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
40. (E)-3-[1-(3'-아세틸아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
41. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
42. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
43. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
44. 4'-{3-[(E)-2-(2-아미노-페닐카바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-바이페닐-3-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
45. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
46. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
47. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
48. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
49. (E)-3-[1-(4'-아세틸아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
50. (E)-N-하이드록시-3-{1-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
51. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-하이드록시메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
52. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
53. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
54. (E)-N-하이드록시-3-{1-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
55. (E)-N-하이드록시-3-[1-(5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
56. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
57. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
58. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-바이페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
59. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
60. (E)-하이드록시-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
61. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
62. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
63. (E)-3-[1-(4'-사이클로프로필아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
및 이들의 염.
더 나아가, 본 발명에 따른 예시적인 화합물은 또한 다음으로부터 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다:
64. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
65. (E)-3-[1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
66. (E)-3-[1-(3'-아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
67. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
68. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
69. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
70. (E)-3-{1-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
71. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
72. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
73. (E)-N-하이드록시-3-(1-{3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
74. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
75. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
76. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
77. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
78. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
79. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-바이페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
80. (E)-N-하이드록시-3-{1-[3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
81. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
82. (E)-N-하이드록시-3-[1-(4'-메톡시-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
83. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
84. (E)-3-[1-(4'-사이클로펜틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
85. (E)-N-하이드록시-3-[1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
86. (E-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
87. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
88. (E)-N-하이드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
89. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
90. (E)-N-하이드록시-3-{1-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
91. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
92. (E)-N-하이드록시-3-(1-{6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
93. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
94. (E)-3-{1-[5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
95. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
96. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
97. (E)-3-{1-[4'-(아세틸아미노-메틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
98. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(메탄설포닐아미노-메틸)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
99. (E)-N-하이드록시-3-(1-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
100. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
101. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
102. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
103. (E)-N-하이드록시-3-{1-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,4']바이피리디닐-5-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
104. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
105. (E)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
106. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
107. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
108. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-바이페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
109. (E)-N-하이드록시-3-(1-{4-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
110. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
111. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[4-(메틴설포닐아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
112. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(메탄설포닐아미노-메틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
113. (E)-3-(1-{5-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
114. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
115. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
116. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-바이페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드,
117. (E)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
118. (E)-3-{1-[3'-(아세틸아미노-메틸)-바이페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
119. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
120. (E)-N-하이드록시-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
121. (E)-3-{1-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-하이드록시-아크릴아미드,
및 이들의 염.
전술한 구현예에서, 본 발명에 따른 예시적인 화합물은 특히 이전에 언급된 바와 같은 화합물 2, 4, 7, 16, 26, 28, 32, 33, 38, 42 및 46, 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 4SC-202 및 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드(이의 화학명)는 상호 교환적으로 사용되며, 둘 모두 다음의 화학식의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00014
HDAC 억제제의 적합한 염은 산부가 염 또는 염기와의 염이다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약리학적으로 용인되는 무기 및 유기 산 및 염기가 특히 언급될 수 있다. 한편, 적합한 것은 수-불용성 및, 특히, 수용성 산부가 염이며, 산은 등몰 정량 비로 염 제조에서 또는 이와 상이한 것에서, 특히 등몰 정량 비로 사용된다. 다른 한편으로, 염기와의 염이, 치환에 따라, 또한 적합하며, 염기는 등몰 정량 비로 염 제조에서 또는 이와 상이한 것에서 사용된다. 예를 들어, 산업적 규모로 HDAC 억제제를 제조하는 동안 공정 생성물로서 수득될 수 있는 약리학적으로 용인되지 않는 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리학적으로 용인되는 염으로 전환된다. 본 발명에 따르면, HDAC 억제제뿐만 아니라 이의 염은, 예를 들어 결정성 형태로 분리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로 HDAC 억제제의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물뿐만 아니라 HDAC 억제제의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물, 특히 HDAC 억제제 또는 이의 염 한 분자당 약 0.5개, 1개 또는 2개의 용매화물 또는 물 분자를 포함하는 그러한 용매화물 또는 수화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 맥락에서 특정 염은 4SC-202와, HBr, 메탄설폰산, 헤미에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 2-나프탈렌설폰산, 보다 구체적으로 톨루엔설폰산과의 특히 약 1:1 몰비의 염이다.
HDAC 억제제, 특히 4SC-202 및 이의 염은, 예를 들어, 각각 WO 2006/097474 A1 및 WO 2009/112522 A1에 상세히 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
생물학적 제제, 예를 들어 항체인 CD137 작용제의 CD137에 결합하는 능력은 광범위한 검정, 예를 들어 본원에 기재된 ELISA 검정으로 ELISA 또는 유세포 분석 방법을 사용하여 표적 단백질 또는 세포의 정제된 도메인을 사용하여 시험관내/ 생체내 및/또는 세포-기반 검정으로 평가될 수 있다.
우렐루맙(BMS-663513)은 힌지 돌연변이(S228P) 항체가 있는 인간화된 작용적 단클론 IgG4이다. 3주마다 결정된 최대 허용 용량 0.1 mg/kg에서, 우렐루맙은 비교적 잘 견디며, 피로(16%)와 메스꺼움(13%)이 가장 흔한 치료 관련 AE였으며, IFN-유도성 유전자 및 사이토카인의 유도에 의해 입증된 면역학적 및 약력학적 활성과 관련이 있었다(참조: Segal et al, 2017, Clinical Cancer Research, 23, 1929-1936). 유토밀루맙(PF-05082566)은 T-세포 공동 자극 수용체 4-1BB / CD137의 완전한 인간 IgG2 mAb 작용제이다.
본 발명에 따른 HDAC 억제제, 특히 4SC-202, 및 이의 각각의 염, 뿐만 아니라 CD137 작용제의 생물학적 및 의학적 특성은 본원에 인용된 참조문헌을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선행 기술에 상세히 설명되어 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, HDAC 억제제 및 CD137 작용제는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
HDAC 억제제의 투여는 특정 구현예에서 아침 식사 또는 가벼운 아침 식사 후 30분 이내 또는 저녁 식사 또는 가벼운 저녁 식사 후 30분 이내일 수 있다.
본 발명의 추가의 맥락에서, 용어 "활성제"는 질병 또는 의학적 상태에 대한 의학적 효과(예를 들어 이의 개선)를 나타내는 약제를 지칭하며, 상기 용어는 특히 HDAC 억제제 및 CD137 작용제, 예컨대 4SC-202 및 우렐루맙을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 활성제는 하나 이상의 상기 활성제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 특히, HDAC 억제제 및 CD137 작용제는 별개의 약제로 제공될 수 있다.
이러한 약제학적 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 약제학적 조성물 및 포장 재료를 포함하는 의약품과 관련하여 제공될 수 있다. 상기 포장 재료는 통상적으로 활성제(들)가 본원에 상세히 기재된 질병을 치료하는 데 유용하다는 것을 표시하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 포장 재료, 라벨 및 패키지 삽입물은 달리 관련 유틸리티를 갖는 의약품을 위한 표준 포장 재료, 라벨 및 패키지 삽입물로 일반적으로 간주되는 것과 아주 유사하거나 비슷하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 그 자체로 공지되어 있고 당업자에게 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약제학적 조성물로서, 활성제는 그대로 또는 특히 적합한 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 조합하여, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 좌제, 패치(예를 들어 TTS로서), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되며, 활성제 함량은 유리하게는 0.1% 내지 95%이고, 여기서 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해, 활성제 및/또는 원하는 작용의 개시에 정확하게 적합한 약제학적 투여 형태(예를 들어 지연 방출 형태 또는 장용 형태)가 달성될 수 있다.
당업자는 그/그녀의 전문 지식으로 말미암아 원하는 약제학적 제형, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제에 익숙하다. 용매 이외에, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 부형제, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 침투 촉진제가 사용될 수 있다.
본 발명을 실시할 때 및 상기 언급된 용도의 상세, 특성 또는 목적에 따라, 본 발명에 따른 활성제는 병용 요법으로 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시간순으로 엇갈리게(예를 들어 조합된 단위 투여 형태로서(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 CD137 작용제의 경우), 개별 단위 투여 형태 또는 인접한 별개의 단위 투여 형태로서, 고정된(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 CD137 작용제의 경우) 또는 비-고정된 배합물로서, 부품들의 키트(kit-of-parts)로서 또는 혼합물로서(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 CD137 작용제의 경우)) 투여될 수 있다.
"고정 배합물"은 제1 활성 성분 및 적어도 하나의 추가 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 엔티티로 함께 존재하는 배합물로 정의된다(경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 CD137 작용제의 경우). "고정 배합물"의 일 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예를 들어 단일 제형으로 존재하는 약제학적 조성물이다. "고정 배합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 약제학적 배합물이다.
"부품들의 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 1개 초과의 단위로 존재하는 배합물로 정의된다. "부품들의 키트"의 일 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 별도로 존재하는 배합물이다. 부품들의 키트의 구성 요소는 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시간순으로 엇갈리게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 또는 부품들의 키트의 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분은 별도의 제형으로(즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있으며, 이후에 병용 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위해 합쳐지거나; 또는 병용 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위해 조합 팩의 개별 성분으로서 함께 포장되고 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 또는 부품들의 키트의 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분의 약제학적 제형의 유형은 유사할 수 있고, 즉 두 성분은 모두 별도의 정제 또는 캡슐로 제형화되거나, 또는 상이할 수 있고, 즉 예를 들어 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로 제형화되고 다른 활성 성분은 예를 들어 비경구, 특히 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것과 같이 상이한 투여 형태에 적합할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 치료법에서 임의의 순서로 순차적, 개별적, 동시 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위해 HDAC 억제제 및 하나 이상의 추가 치료제를 비-고정된 형태로 포함하는 배합물이다. 선택적으로 상기 배합물은 치료법에서의 이의 용도에 대한 지침서를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 HDAC 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 추가 치료제의 제제; 및 선택적으로 치료법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시간순으로 엇갈린 사용을 위한 지침서를 포함하는 예를 들어 부품들의 키트와 같은 조합된 제제이다.
본 발명의 추가 양태는 HDAC 억제제의 투여 단위, 하나 이상의 추가 치료제의 투여 단위, 및 선택적으로 치료법에서 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 지침서를 포함하는 부품들의 키트이다.
본 발명의 추가 양태는 치료법에서 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 HDAC 억제제, 또는 상기 화합물을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물; 및 하나 이상의 추가 치료제, 또는 상기 치료제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 의약품이다. 선택적으로 이 의약품은 상기 치료법에서 사용하기 위한 지침서를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 단위 투여 형태로서, HDAC 억제제 하나 이상의 추가 치료제 및 선택적으로 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 지침서와 더불어 HDAC 억제제를 포함하는 상업적 패키지이다.
또한, 본 발명에 따른 배합물은 수술전 또는 수술후 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 배합물은, 특히 표준 방사선 요법에 대한 환자의 민감화에서 방사선 요법과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 및 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 당 업계에서 이용 가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 어느 것으로 수행될 수 있다. 적합한 투여 방식의 구체적인 예는 정맥내, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에서, HDAC 억제제의 투여는 경구 전달을 통한 투여이며, CD137 작용제의 투여는 생물학적 제제의 경우 비경구, 특히 정맥내 투여이며, 예를 들어 소분자의 경우 경구 전달을 통한 투여이다.
본 발명의 구현예에서, 용량은 상기 화합물의 유리 형태, 즉 상기 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 화합물의 양을 지칭한다. 결과적으로, 이러한 유리 산 또는 유리 염기 형태의 부가물, 염 등은 카운터-이온 또는 부가물 파트너의 중량을 설명하기 위해 실제로 상응하게 더 높은 용량으로 투여되어야 한다. 예를 들어, 4SC-202 토실레이트 염과 관련하여, "100 mg 4SC-202의 용량"은 100 mg 4SC-202 유리 염기 및 38 mg 톨루엔설폰산을 포함하는 (대략) 138 mg 4SC-202 토실레이트 염에 관한 것이다(4SC-202의 분자량 = 447.513 g/mol; 4SC-202 토실레이트 염의 분자량 = 619.711 g/mol; 그러므로 100 : 447.513 * 619.711= 138).
본 발명을 상세하게 설명하였지만, 본 발명의 범위는 설명된 특징 또는 구현예에만 한정되는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 기재된 발명에 대한 수정, 유추, 변형, 파생, 일치화(homologisation) 및 각색은, 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 당해 분야의 공지된 지식 및/또는, 특히, 본 발명의 개시내용(예를 들어 명시적, 암시적 또는 내재적 개시내용)에 기초하여 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 달리 명시되지 않는 한, 포함하는은 "포함하지만, 이에 제한되지 않는"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여된다(is/are administered)"와 같은 표현은 "투여되어야 한다(is/are to be administered)"를 또한 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 암 치료는 마찬가지로 암을 앓고 있는 대상체, 예를 들어 암을 앓고 있는 인간 대상체 또는 암 환자의 치료를 지칭할 수 있다.
본 발명에서, 활성제의 투여는 특정 스케줄을 따를 수 있으며, 상기 스케줄에는 활성제의 1일 투여 기간 및 활성제 중 하나만이 투여되거나 활성제가 투여되지 않는 기간이 포함될 수 있다. 특히, 이러한 스케줄은 치료 주기로 이루어지며, 여기서 통상적으로 이러한 치료 주기는 필요한 만큼, 즉 치료를 담당하는 의사가 적합하다고 판단하는 만큼 자주 반복될 수 있다.
치료 주기는 특히 12일 내지 16일 치료 주기, 2주 치료 주기 17일 내지 25일 치료 주기, 3주 치료 주기, 24일 내지 32일 치료 주기, 4주 치료 주기, 30일 내지 40일 치료 주기, 5주 치료 주기, 37일 내지 47일 치료 주기, 또는 6주 치료 주기, 보다 구체적으로 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 치료 주기, 더욱 보다 구체적으로 2주, 3주, 또는 4주 치료 주기, 더욱 보다 구체적으로 2주 또는 3주 치료 주기, 더욱 보다 구체적으로 3주 치료 주기이다.
통상적으로, 생물학적 제제인 CD137 작용제(들)의 경우, 이는 각 치료 주기의 첫날에만 투여된다. 이후 치료 주기는, 예를 들어 의사에 의해 통상적으로 적용되고/되거나 정부 당국에 의해 승인된 바와 같이 CD137 작용제(들)의 통상적인 투여 주기를 따른다. 경구로 이용 가능한, 예를 들어 소분자인 CD137 작용제(들)의 경우, 이는 통상적으로 HDAC 억제제의 투여 스케줄에 따라 또는 연속적으로, 또는 상이한 패턴, 예를 들어 HDAC 억제제에 대해 본원에 기재된 패턴과 상이한 패턴에 따라 투여될 수 있다(예를 들어 HDAC 억제제는 격일로 투여되고 경구로 이용 가능한 CD137 작용제는 매일 투여됨.
특정 구현예에서 치료는 HDAC 억제제만이 투여되는(즉, CD137 작용제가 투여되지 않는) 제1 치료 주기를 포함할 수 있다. 이후 상기 제1 치료 주기에 이어서 본원에 상세히 기재된 CD137 작용제 및 HDAC 억제제의 배합물로의 치료가 뒤따른다. 상기 치료 주기는 달리(CD137 작용제의 투여를 제외하고) 지속 시간 및 HDAC 억제제의 투여에서 본원에 기재된 치료 주기와 동일할 수 있다.
특정 구현예에서, 각각의 치료 주기에서, HDAC 억제제는 특정 일수 동안 투여될 수 있고, 이어서 HDAC 억제제가 투여되지 않는 며칠이 뒤따른다. 특정 구현예에서, HDAC 억제제는 3주 치료 주기에서 14일 동안 매일, 또는 2주 치료 주기에서 7일 동안 매일 투여되며, 각각의 경우에 이어서 HDAC 억제제가 투여되지 않는 7일이 뒤따른다.
다른 특정 구현예에서, HDAC 억제제는 연속적으로 투여되고, 즉 1일 용량이 치료 기간 동안 매일 투여된다.
특정 구현예에서, 우렐루맙은 3주 치료 주기의 1일에, 특히 약 0.1 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일반적인 및 특정 형태의 특정 제2 제제와 함께 사용될 암 치료용 약제의 제조를 위한 특정 화합물의 사용에 대한 언급 및 청구는 마찬가지로:
a) 상기 제2 제제와 함께 암 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 사용;
b) 치료적으로 효과적이고 용인되는 양의 상기 특정 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 및 치료적으로 효과적이고 용인되는 양의 상기 제2 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법;
c) 치료적으로 효과적이고 용인되는 양의 상기 특정 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 특정 화합물은 상기 제2 제제와 함께 사용되는, 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료 방법;
d) 상기 제2 제제와 함께 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료를 위한 상기 특정 화합물을 포함하는 조성물;
e) 상기 제2 제제와 함께 사용되는, 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료를 위한 상기 특정 화합물을 포함하는 조성물; 상기 제2 제제와 함께 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 상기 특정 화합물;
f) 상기 제2 제제와 함께 사용될 상기 질병 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 상기 특정 화합물;
및 그 반대(vice versa)에 관한 것이다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 제한 없이 추가로 설명하기 위해 제공된다.
재료 및 방법
1.1. 시험 물질
ㆍ 4SC-202(토실레이트 염).
ㆍ 항-CD137(4-1BB) 항체(클론: LOB12.3, 카탈로그: BE0169, 이소형: 랫트 IgG1, 바이오엑스셀(Bioxcell)),
1.2. 비히클
ㆍ 4SC-202를 2　mg/ml로 2% 메토셀 용액에 현탁하였다(활성 화합물).
ㆍ 항-CD137 항체를 최종 농도가 1 mg/ml에 도달하도록 PBS로 희석되었다.
1.3. 치료 용량
ㆍ 4SC-202를 4SC-202 유리 염기 기준으로, 1일 2회 20 mg/kg으로 투여하였다.
ㆍ 항- CD137 항체를 10 mg/kg으로 주사하였다,
1.4. 투여 경로
ㆍ 4SC-202를 위관 영양 튜브를 통해 경구 위관 영양법(경구로(per os), PO)으로 투여하였다.
ㆍ 항- CD137 항체를 마우스의 복막강으로 복강내 주사하였다.
ㆍ 모든 경우에, 투여 용적은 마우스의 가장 최근 개별 체중으로 조정된 10 mL/kg이었다.
1.5. 암 세포주 및 배양 조건
1.5.1. 암 세포주
콜론 38(C38, C57BL/6J 마우스 결장 선암 세포주) 종양 단편.
1.5.2. 생체내 종양 증폭
C38 단편은 사용할 때까지 액체 질소 중에서 DMSO/SVF/RPMI　1640 배지(10/10/80)에 동결 보관된다. 연구 파트 1에서, C38 동결 단편을 37℃에서 5분 동안 해동하고, 마우스에 피하(SC) 이식 전에 RPMI 1640 배지에서 두 번 헹궜다.
1.6. 동물의 사용
1.6.1. 동물
ㆍ 동물은 FELASA 지침에 따라 SPF 건강 상태로 유지되었고,
ㆍ 동물 사육 및 실험 절차는 프랑스 및 유럽 규정 및 실험 동물 관리 및 사용에 대한 NRC 가이드[2, 3]에 따라 실현되었고,
ㆍ 동물은 RFID 트랜스폰더(transponder)로 개별적으로 식별되었고,
ㆍ 각각의 케이지에는 특정 코드가 표시되어 있었다.
1.6.2. 사육 조건[2, 3]
동물은 통제된 환경 조건하에 사육실에서 유지되었다:
ㆍ 온도: 22　± 2℃,
ㆍ 습도 55　± 10%,
ㆍ 광주기 (12시간 명/12시간 암),
ㆍ HEPA 여과된 공기,
ㆍ 재순환 없이 시간당 15회 공기 교환.
ㆍ 동물 인클로저(enclosure)는 잠자리 재료, 음식 및 물, 환경 및 사회적 풍요로움(그룹 사육)이 있는 멸균되고 적절한 공간을 제공하였다: 상단 필터 폴리카보네이트 유로표준(Eurostandard) 유형 III 또는 IV 케이지; 옥수수 속대 잠자리(참조: LAB COB 12, SERLAB, 프랑스); 25 kGy 조사된 식이(스니프® 소에스트(Ssniff® Soest), 독일); 면역결핍 설치류를 위한 완전 식품 - NM 압출물; 면역적격 설치류를 위한 완전 식품 - R/M-H 압출물; 멸균되고, 0.2 ㎛ 물에서 여과됨; 환경 강화(시즐-드리 크라프트(SIZZLE-dri kraft) -　D20004 SERLAB, 프랑스).
1.6.3. 동물에서 C38 종양 유도
35마리의 암컷 C57BL/6J 마우스를 C38 종양 단편으로 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 종양 용적이 500　mm3 내지 1000　mm3에 도달하면, 종양을 외과적으로 절제하고 종양 단편(30 mg 내지 50 mg)을 D0에 암컷 C57BL/6J 마우스 224마리의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다.
1.6.4. 치료 스케줄
치료는 종양이 평균 용적이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달했을 때(10일) 시작하였다. 동물을 개별 종양 용적에 따라 비보 매니저(Vivo Manager)® 소프트웨어(바이오시스템즈(Biosystemes), 쿠터논(Couternon), 프랑스)를 사용하여 20마리씩 그룹으로 무작위로 배정하였다. 그룹 간의 동질성을 시험하기 위해 통계 검정(분산분석, ANOVA)을 수행하였다. 치료 스케줄은 다음과 같이 선택되었다:
ㆍ 그룹 1의 동물에게는 연속 24일 동안 1일 2회 비히클을 PO 투여하였다(2Q1Dx24). 격일 치료는 12시간 간격으로 분리되었고,
ㆍ 그룹 2의 동물에게는 연속 24일 동안 1일 2회 20　mg/kg의 4SC-202를 PO 투여하였다(2Q1Dx24). 격일 치료는 12시간 간격으로 분리되었고,
ㆍ 그룹 3의 동물에게는 3일마다 4회(Q3Dx4) 10 mg/kg의 항-CD137 항체를 한 번에 IP 주사하였고,
ㆍ 그룹 4의 동물에게는 연속 24일 동안 1일 2회 20　mg/kg의 4SC-202의 PO 투여와 함께 3일마다 4회(Q3Dx4) 10 mg/kg의 항-CD137 항체를 한 번에 IP 주사하였다. 격일 치료는 12시간 간격으로 분리되었다. 항- CD137 항체 치료는 4SC-202 아침 치료 후 6시간 후에 수행되었다,
1.6.5. 마우스 종결 및 종양 수집
각 그룹에서 10마리의 마우스를 D28에 종결시켰다. 종결 일에 4SC-202로 처리된 마우스는 아침 처리만 받았다.
1.6.6. 종양 및 임상 모니터링
동물 체중 측정, 종양 용적, 임상 및 사망 기록 및 치료를 포함한 모든 연구 데이터를 비보 매니저® 데이터베이스(바이오시스템즈, 디종, 프랑스)에 기재하고 기록하였다.
생존력 및 행동을 매일 기록하였다. 체중은 일주일에 두 번 측정되었다. 종양 길이 및 폭은 일주일에 두 번 캘리퍼를 사용하여 측정되었고, 하기 공식에 의해 종양 용적을 추정하였다:
종양 용적 = 폭2 × 길이 / 2
데이터는 4SC-202와 CD137 작용제의 조합(그룹 d)이 4SC-202(그룹 d) 또는 CD137 작용제(그룹 c) 단독을 사용한 단일요법과 비교하여 더 강력하고 유의한 종양 통제를 초래한다는 것을 입증한다(도 1a, 27일 데이터에 대해 표시된 박스 플롯은 중앙값 및 25/75 백분위수를 갖는 모든 데이터 포인트를 포함함, 휘스커는 최소에서 최대까지를 나타냄, +는 평균값을 나타냄 - 통계: 크루스칼-왈리스(Kruscal-Wallis) 검정, 항-CD137에 대해 p=0.0027 (**), 항-CD137과 4SC-202의 조합에 대해 p<0.0001 (****)). 각 그룹의 동물에 대한 개별 곡선을 분석한 결과, 항-CD137 항체 단독(그룹 c)은 일부 종양의 퇴행(20마리 중 7마리)을 초래한 반면, 조합(그룹 d)은 훨씬 더 많은 동물에서 종양의 퇴행 및 완화(20마리 중 15마리)를 유도했음을 보여준다(도 1b). 27일 이후의 데이터는 표시되지 않음.
요약하면, HDAC 억제제 4SC-202와 CD137 작용제의 조합은 예기치 않게 대부분의 시험 대상체에서 현저한 종양 수축과 심지어 완화를 보였지만, 각각의 화합물을 단독으로 사용한 것은 그렇지 않았다.

Claims (6)

  1. CD137 작용제와 함께 암 치료용 약제의 제조를 위한 하기 일반식 I의 HDAC 억제제 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00015

    상기 화학식 I에서
    R1, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 또는 1-4C-알콕시이고,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서 T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는 Q1은 치환되지 않고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고,
    여기서
    R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 불소-치환된 1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시이고, 여기서 수소 원자의 절반 이상은 불소 원자, 하이드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, 또는 -V-T5-Het4로 대체되고, 여기서
    T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
    R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het1을 형성하고, 여기서 Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
    T3은 2-4C-알킬렌이고,
    R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 하이드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐, 또는 1-4C-알킬설포닐이고
    R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R613 및 R614는 함께 그리고 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭 환 Het2를 형성하고, 여기서
    Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
    V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이고,
    T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
    R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
    Aa1은 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이고, 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
    Hh1은 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴기는 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고,
    Ah1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
    Ha1은 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
    Ha2는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
    Ha3은 3개 또는 4개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
    Ha4는 헤테로원자가 없는 벤젠 환 및 1개 또는 2개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 부분적으로 포화된 융합된 바이사이클릭 9원 또는 10원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴그룹, 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 모이어티를 통해 모 분자 그룹에 결합되고,
    R7은 하이드록실, 또는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1은 화학식 Ia의 환 시스템이고:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00016

    상기 화학식 Ia에서
    A 및 B는 C(탄소)이고,
    R71 및 R72는 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시이고,
    M은 A 및 B를 포함하여 환 Ar2 또는 환 Har2이고, 여기서 Ar2는 벤젠 환이고, Har2는 1개 내지 3개의 헤테로원자(이들 각각은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 불포화된 헤테로방향족 환임.
  2. 제1항에 있어서, HDAC 억제제는 (E)-N-(2-아미노페닐)-3-(1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)설포닐)-1H-피롤-3-일)아크릴아미드(4SC-202로도 공지됨), 또는 이의 염 또는 용매화물인, 용도.
  3. 제1항에 있어서, HDAC 억제제는 4SC-202 토실레이트 염인, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CD137 작용제는 INBRX-105(엘피사이언스 바이오파마슈티칼스 인코포레이티드(Elpiscience Biopharmaceuticals Inc); INHIBRx LLC), ADG-106(아다진 쑤저우 리미티드(Adagene Suzhou Ltd)), FS-120(F-스타 비오테히놀로기쉐 포르슝스-운드 엔트비클룽스 게엠베하(F-star Biotechnologische Forschungs-und Entwicklungs GmbH)), CB-307(크레센도 바이올로직스 리미티드(Crescendo Biologics Ltd)), STIM-41BBL(메리맥 파마슈티칼스 인코포레이티드(Merrimack Pharmaceuticals Inc)), FS-222(F-스타 비오테히놀로기쉐 포르슝스-운드 엔트비클룽스 게엠베하), PRS-344(피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Pieris Pharmaceuticals Inc); 세르비에(Servier)), GEN-1046(바이오엔테크 SE(BioNTech SE); 젠맙 홀딩 BV(Genmab Holding BV)), AGEN-2373(아게누스 인코포레이티드(Agenus Inc)), CD19-4-1BBL(로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 A/S(Roche Innovation Center Copenhagen A/S)), AM-105(앱클론 인코포레이티드(AbClon Inc)), CTX-471(컴퍼스 테라퓨틱스 LLC(Compass Therapeutics LLC)), TM-123 + UniCAR-T(셀렉스 게엠베하(Cellex GmbH); 게모아비 모노클로날스 게엠베하(GEMoaB Monoclonals GmbH)), RTX-240(루비우스 테라퓨틱스 인코포레이티드(Rubius Therapeutics Inc)), CUE-201(큐 바이오파마 인코포레이티드(Cue Biopharma Inc)), RTX-224(루비우스 테라퓨틱스 인코포레이티드), 유토밀루맙(Utomilumab)(PF-05082566), 우렐루맙(Urelumab)(BMS-663513), ABP-300(에이비프로(Abpro)), EU-101(유틸렉스 컴파니 리미티드(Eutilex Co Ltd)), ATOR-1016(앨리게이터 바이오사이언스 AB(Alligator Bioscience AB)), PRS-343, PRS-342(피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드), ET-140 또는 리소캅타젠 마라루셀(lisocabtagene maraleucel)(주노 테라퓨틱스 인코포레이티드(Juno Therapeutics Inc)), LOAd-703(로콘 파마 AB(Lokon Pharma AB)), KAHR-105 KAHR-107(KAHR 메디칼 리미티드(KAHR medical Ltd)), SCB-333(클로버 바이오파마슈티칼스(Clover Biopharmaceuticals)), MP-0310(몰레큘러 파트너스 AG(Molecular Partners AG)), ISAS-01(파스큐어 테라퓨틱스 LLC(FasCure Therapeutics LLC)), 및 울트라-41BBL(멀티머릭 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드(Multimeric Biotherapeutics Inc)),로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 안구, 포도막 및 피부 흑색종을 포함하는 흑색종, 두경부암, 신장암, 비소세포 폐암(NSCLC), 위식도 및 결장직장을 포함하는 미세부수체-불안정 암종 또는 린치 증후군, 방광암을 포함하는 요로상피세포 암종, 메르켈세포 암종, 호지킨 림프종, 위암, 결장직장암(CRC)을 포함하는 미세부수체 안정 및 불안정 위장암, 간세포 암종(HCC), 신장세포 암종(RCC), 비인두 암종, 기저세포 암종, 자궁경부암, 항문생식암, 카포시 육종, 성인 T-세포 백혈병, 원발성 삼출 림프종, 및 캐슬만병(Castlemann's disease)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 삼중-음성 유방암을 포함하는 유방암, 식도암, 비-호지킨 림프종, 소세포 폐암(SCLC), 사르코마(sarkoma), 중피종, 교모세포종, 미세부수체 안정 암(특히 위식도 및 결장직장), 췌장암, 전립선암, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 및 편평세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
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