MX2010010014A - Sales de (e)-n-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-b encensulfonil]-1h-pirrol-3-il}-acrilamida. - Google Patents

Abstract

Una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-iI) -bencensulfonil]-1H-pirrol-3-iI}-acrilamida seleccionada del grupo que consiste de bromhidrato, metansulfonato, hemi-etan-1,2-disulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato y 2-naftalensulfonato.

Description

SALES DE (E)-N-(2-AMINO-FENIL)-3-l1-r4-f1-METIL-1H- P1RAZOL-4-I -BENCENSULFONIL1-1 H-PIRROL-3-l Ll- ACRILAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-yl}-acrilamida, las cuales se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la Invención La regulación de transcripción en las células es un proceso biológico complejo. Un principio básico es la regulación mediante modificación posttraducción de proteínas de histona, es decir proteínas de histona H2A/B, H3 y H4 que forman el complejo del centro de histona octamérico. Estas modificaciones N-terminal complejas en los residuos de Usina mediante acetilación o metilación y en residuos de serina mediante fosforilación, constituyen parte del denominado "código de histona" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41 a 45, 2000). En un modelo simple, la acetilación de residuos de Usina cargados en forma positiva disminuye la afinidad a ADN cargado en forma negativa, lo cual ahora se vuelve accesible para la entrada de factores de transcripción.

La acetilación y desacetilación de histona está catalizada por aciltransferasas de histona (HATs) y desacetilasas de histona (HDACs). Las HDACs están asociadas con complejos represores de transcripción, que conmutan cromatina a una estructura silente, transcripcionalmente inactiva (Marks y asociados. Nature Cáncer Rev 1, 194-202, 2001). Lo opuesto es verdad para HATs, las cuales están asociadas con complejos del activador de transcripción. Se han descrito tres clases diferentes de HDACs, es decir clase I (HDAC 1 a 3, 8) con Mr = 42-55 kDa principalmente localizada en el núcleo y sensible hacia la inhibición mediante Tricostatina A (TSA), clase II (HDAC 4 a 7, 9, 10) con Mr = 120 a 130 kDa y sensibilidad TSA y clase III (homólogos Sir2) que son muy distintos por su dependencia NAD+ e insensibilidad TSA (Ruijter y asociados. Biochem. J. 370, 737 a 749, 2003; Khochbin y asociados. Curr Opin Gen Dev 11, 162 a 166, 2001; Verdín y asociados. Trends Gen 19, 286 a 293, 2003). HDAC 11 con Mr = 39kDa se clonó recientemente y mostró homología con los miembros de la familia clase I y clase II (Gao y asociados. J Biol Chem 277, 25748 a 25755, 2002). HATs y HDACs existen en complejos grandes junto con el factor de transcripción y proteínas de plataforma en las células (Fischle y asociados. Mol Cell 9, 45 a 47, 2002). Sorprendentemente, únicamente aproximadamente 2% de todos los genes son regulados por acetilación de histona como estimados con base en análisis de despliegue diferencial de 340 genes y TSA como el HDI de referencia (von Lint y asociados. Gene Expression 5, 245 a 253, 1996). Los estudios recientes con SAHA en células de mieloma múltiple mostraron que estos cambios de transcripción se pueden agrupar en distintas clases de gen funcional importantes, por ejemplo para regulación de apoptosis o proliferación (Mitsiades y asociados. Proc Nati Acad Sci 101, pp540, 2004).

Existen substratos diferentes a proteínas de histona. Para HDACs, éstos incluyen factores de transcripción tipo p53 y TFII E/o chaperones tipo Hsp90 (Johnstone & Licht, Cáncer Cell 4, 13 a 18, 2003). Por consiguiente el nombre correcto de HDACs puede ser desacetilasas de proteína específicas de Usina. Como una consecuencia de estos descubrimientos, los inhibidores de HDACs efectúan no únicamente la estructura de cromatina y transcripción genética, sino también la función y estabilidad de la proteína regulando la acetilación de proteína en general. Esta función de HDACs en acetilación de proteína también debe ser importante para comprender la represión genética inmediata mediante tratamiento con HDIs (von Lint y asociados. Gene Expression 5, 245 a 253, 1996). A este respecto, las proteínas implicadas en transformación oncogénica, regulación de apoptosis y crecimiento de célula maligna son de importancia particular.

Las diferentes publicaciones señalan la importancia de la acetilación de histona para el desarrollo de cáncer (revisado por Kramer y asociados. Trends Endocrin Metabol 12, 294 a 300, 2001; Marks y asociados. Nature Cáncer Rev 1, 194 a 202, 2001). Estas enfermedades incluyen (i) mutaciones de la proteína de enlace del elemento de respuesta HAT cAMP (CBP) asociado con el síndrome de Rubinstein-Taybl, una predisposición a cáncer (Murata y asociados. Hum Mol Genet 10, 1071 a 1076, 2001), (ii) reclutamiento aberrante de actividad HDAC1 mediante factores de transcripción en leucemia promielocítica aguda (APL) mediante el gen de fusión de receptor a de ácido retinoico-PML (He y asociados. Nat genet 18, 126 a 135, 1998), (iii) reclutamiento aberrante de actividad HDAC mediante la proteína BCL6 sobreexpresada en linfoma de no-Hodgkins (Dhordain y asociados. Nuceic Acid Res 26, 4645 a 4651, 1998), y finalmente (iv) reclutamiento aberrante de actividad HDAC mediante la proteína de fusión AML-ETO en leucemia mielagenosa aguda (subtipo AML M2; Wang y asociados. Proc Nati Acad Sci USA 95, 10860 a 10865, 1998). En este subtipo AML, reclutamiento de la actividad de HDAC1 conduce casualmente a la silenciación de gen, un bloque de diferenciación y transformación oncogénica. (v) eliminación del gen HDAC1 en ratones mostró que HDAC1 tiene una función profunda en la proliferación de célula madre embrional reprimiendo los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina p21waf1 y p27kip1 (Lagger y asociados.

Embo J. 21, 2672 a 2681, 2002). Ya que p21waf1 se indujo mediante HDIs en muchas líneas de células de cáncer, HDAC1 debe ser un componente crucial en la proliferación de célula de cáncer también. Los experimentos de derribe de gen a base de siARN iniciales en células HeLa, soportan esta hipótesis (Glaser y asociados 310, 529 a 536, 2003). (vi) HDAC2 se sobreexpresa en carcinoma de colon al momento de la activación constitutiva de la trayectoria de señalización wnt/p-catenin/TCF mediante la pérdida de la proteína coli de poliposis de adenomatosis (APC) funcional tal como lo reporta recientemente Zhu y asociados. (Cáncer cell 5, 455 a 463, 2004).

En el nivel molecular, una cantidad de datos publicados con diversos inhibidores HDAC tipo Tricostatina (TSA), mostraron que muchos genes relevantes de cáncer son activados o desactivados. Estos incluyen p21waf1, Ciclina E, factor ß de transformación de crecimiento (TGF ), p53 o los genes supresores de tumor Hippel-Lindau (VHL), los cuales son activados, mientras que Bcl-XL, bcl2, el factor inducible por hipoxia (HIF)1a, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y ciclina A/D, son desactivadas mediante la inhibición de HDAC (revisado por Kramer y asociados. Trends Endocrin Metabol 12, 294 a 300, 2001). Los inhibidores HDAC detienen las células en G1 y G2/M dentro del ciclo celular y agotan las células fase-S; tal como se muestra para el Depsipéptido como un ejemplo (Sandor y asociados, British J Cáncer 83, 817 a 825, 2000). Los compuestos inhibidores de HDAC inducen la apoptosis independiente 3/octavos de p53 y caspasa y tienen amplia actividad anti-tumor. También se describió la actividad anti-angiogénica, la cual debe estar relacionada con la desactivación de VEGF y HIF1a. En resumen, se dirige la inhibición de HDAC que afecta las células de tumor en diferentes niveles moleculares y múltiples proteínas celulares.

En forma interesante, se descubrió que los inhibidores HDAC inducen diferenciación celular en esta actividad farmacológica que debe contribuir también a su actividad anticáncer. Por ejemplo, se mostró recientemente que el ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA) induce la diferenciación de líneas de célula de cáncer de seno, ejemplificado mediante la resíntesis de la proteína de glóbulo de membrana de grasa de leche (MFMG), proteína de glóbulo de grasa de leche y lípidos (Munster y asociados. Cáncer Res. 61, 8492, 2001).

Existe un raciocinio cada vez mayor para la sinergia de inhibidores HDAC con quimioterapéuticos, así como fármacos de cáncer con objetivo específico. Por ejemplo, se mostró sinergia para SAHA con el inhibidor de cinasa/cdk flavopiridol (Alemenara y asociados. Leukemia 16, 1331 a 1343, 2002), para LAQ-824 con el inhibidor de cinasa bcr-abl Glivec en células CML (Nimmanapalli y asociados. Cáncer Res. 63, 5126 a 5135, 2003), para SAHA y Tricostatina A (TSA) con etoposida (VP16), cisplatin y doxorrubicina (Kim y asociados. Cáncer Res. 63, 7291 a 7300, 2003) y LBH589 con el inhibidor hsp90 17-alil-amino-demetoxi-geldanamicin (17-AAG; George y asociados. Blood online, Oct. 28, 2004). También se mostró que la inhibición de HDAC origina la reexpresión de receptores de estrógenos o andrógenos en células de cáncer de seno y próstata con potencial para resensibilizar estos tumores a terapia anti-hormonal . (Yang y asociados. Cáncer Res. 60, 6890 a 6894, 2000; Nakayama y asociados. Lab Invest 80, 1789 a 1796, 2000).

Los inhibidores HDAC de diversas clases químicas se describen en la literatura con cuatro clases más importantes, es decir (i) análogos de ácido hidroxámico, (ii) análogos de benzamida, (iii) péptidos/peptólidos cíclicos y (iv) análogos de ácido graso. Un resumen integral de inhibidores HDAC conocidos se fue publicado recientemente por Miller y asociados. (J Med Chem 46, 5097 a 5116, 2003). Existen únicamente datos limitados publicados con respecto a la especificidad de estos inhibidores de desacetilasa de histona. En general la mayor parte de HDI a base de hidroxamato no son específicos con respecto a enzimas HDAC clase I y II. Por ejemplo, TSA inhibe HDACs 1, 3, 4, 6 y 10 con valores IC50 alrededor de 20 nM, en tanto que HDAC8 fue inhibido con IC50 = 0.49 µ? (Tatamiya y asociados, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). No obstante existen excepciones como la Tubacina HDI experimental, selectiva para la enzima HDAC 6 clase II (Haggarty y asociados. Proc natl Acad Sci USA 100, 4389 a 4394, 2003). Además, están surgiendo datos con respecto a la selectividad clase I de HDIs de benzamida. S-275 inhibió HDAC1 clase I y 3 con IC50 = 0.51 µ? y 1.7µ?, respectivamente. En contraste los HDACs clase II, 4, 6, 8 y 10 se inhibieron con valores IC5o de >100 µ , 82.5 µ? y 94.7 µ?, respectivamente (Tatamiya y asociados, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Por mucho todavía no queda claro si la especificidad hacia enzimas HDAC clase I o II o una isoenzima simple definida, debe ser superior con respecto a la eficacia y el índice terapéutico.

Los estudios clínicos en cáncer con inhibidores HDAC están en curso, es decir con SAHA (Merck Inc.), ácido valproico, FK228/Depsipeptide (Gloucester Pharmaceuticals/NCt), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget/Curagen), MGCD0103 (Methylgene Inc) y Pivaloyloximetilbutirato/Pivanex (Titán Pharmaceuticals). Estos estudios mostraron una primera evidencia de eficacia clínica, señalada recientemente mediante respuestas parciales y completas con FK228/Depsipéptidos en pacientes con linfoma de célula T periférica (Plekarz y asociados. Blood, 98, 2865 a 2868, 2001) y linfoma de célula B grande a través de SAHA (Kelly y asociados. J. Clin. Oncol. 23, 3923 a 3931, 2005).

Las publicaciones recientes también mostraron un uso médico posible de inhibidores HDAC en enfermedades diferentes a cáncer. Estas enfermedades incluyen lupus eritematoso sistémico (Mishra y asociados. J Clin Invest 111, 539 a 552, 2003, Reilly y asociados. J. Immunol. 173, 4171 a 4178, 2004), artritis reumatoide (Chung y asociados. Mol Therapy 8, 707 a 717, 2003; Nishida y asociados. Arthritis & heumatology 50, 3365 a 3376, 2004), enfermedades inflamatorias (Leoni y asociados. Proc Nati Acad Sci USA 99, 2995 a 3000, 2002) y enfermedades neurodegenerativas tipo enfermedad de Huntington (Steffan y asociados. Nature 413, 739 a 743, 2001, Hockly y asociados. Proc Nati Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003).

La quimioterapia de cáncer fue establecida con base en el concepto de que las células con proliferación no controlada y alta proporción de células en mitosis, son exterminadas preferentemente. Los fármacos quimioterapéuticos de cáncer estándar finalmente exterminan células de cáncer al momento de la inducción de las muerte celular programadas ("apoptosis") dirigiendo los procesos celulares básicos y las moléculas, es decir ARN/ADN (agentes de alquilación y carbamilación, análogos de platina e inhibidores de topoisomerasa), metabolismo (fármacos de esta clase son denominadas antimetabolitos) así como el aparato de rueda mitótica (inhibidores de estabilización y desestabilización de tubulina).

Los inhibidores de desacetilasas de histona (HDIs) constituyen una nueva clase de fármacos anti cáncer con diferenciación y apoptosis induciendo actividad. Mediante la dirección de desacetilasas de histona, las HDIs afectan la acetilación de histona (proteína) y la estructura de cromatina, induciendo una reprogramación de transcripción compleja, ejemplificada mediante reactivación de genes supresores de tumor y represión de oncógenos. Además de efectuar la acetilación de residuos de lisina N-terminal en proteínas de histona del centro, existen objetivos de no histona importantes para la biología de la célula de cáncer, tipo la proteína 90 de impacto a calor (Hsp90) o la proteína supresora de tumor p53. El uso médico de HDIs no debe ser restringido a terapia de cáncer, ya que muestra también eficacia en modelos de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide y neurodegeneración .

En la literatura pública se describen propenamidas de pirrolilo sustituidas con benzoilo o acetílo como inhibidores HDAC, mientras que la conectividad del grupo acilo está en la posición 2 y 3 del andamio de pirrol (Mai y asociados, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1098 a 1109; o Ragno y asociados, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1351 a 1359). Los derivados de ácido hidroxámico sustituidos con pirrolilo adicionales, se describen en la Publicación de Patente US4960787, como inhibidores de lipoxigenasa o en la Publicación de Patente US6432999 como inhibidores de ciclooxigenasa o en la Publicación de Patente EP570594 como inhibidores del crecimiento celular.

Varios de los compuestos que se dice que son inhibidores de HDAC, son reportados en la Solicitud Internacional WO 01/38322; en las Publicaciones Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 5, 820-830; y en la Publicación de in Current Opinión Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487 a 499.

En cuanto a la atención de la necesidad subyacente en la técnica de nuevos inhibidores de HDACs, bien tolerados y más eficaces, la Solicitud Internacional WO 2006/097474 describe derivados de N-sulfonilpirrol novedosos que difieren profundamente de los compuestos de la técnica anterior y son inhibidores efectivos de desacetilasas de histona que tienen propiedades sorprendentes y particularmente convenientes.

Entre ellos, se ejemplifica la sal de (E)-N-(2-amino-fenil)- 3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida.

Sin embargo, los compuestos descritos en la Solicitud Internacional WO 2006/097474, aún parecen tener una solubilidad relativamente baja y/o alta higroscopicidad.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, ahora se han sintetizado nuevas sales de (E)-N-(2- amino-fenil)-3-{1 -[4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-p¡rrol-3-M}-acr¡lam¡da, las cuales se describen con mayor detalle más adelante y muestran de manera sorprendente un comportamiento de solución superior al de la base libre y tienen una mayor estabilidad que la sal de clorhidrato de (E)-N-(2-arnino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en la Solicitud Internacional WO 2006/097474. Estas sales muestran diferentes formas polimórficas, lo cual también puede dar como resultado una mejor biodisponibilidad de la sustancia del fármaco.

La presente invención se refiere por lo tanto en un primer aspecto general a ciertas sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1-metil- H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida que están caracterizadas por un comportamiento de disolución mejorado y una menor higroscopicidad , cuando se comparan con la sal de clorhidrato conocida.

En un aspecto adicional la presente invención se refiere a sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, seleccionado del grupo que consiste en bromhidrato, metanosulfonato, hemietano-1 ,2-disulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y 2-naftalenosulfonato.

Un aspecto particularmente preferido de la presente invención es la sal de toluenosulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil )-3-{1 -[4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H- p¡rrol-3-il}-acr¡lamida. Se encontró de manera inesperada, que esta sal tiene una velocidad de disolución particularmente alta, además de una alta solubilidad, así como una estabilidad mejorada cuando se compara con la sal de clorhidrato conocida, y por lo tanto se espera que muestra propiedades farmacocinéticas superiores in vivo.

En un tercer aspecto, la presente invención, se refiere a ciertos polimorfos del bromhidrato, el metanosulfonato, el hemietano- ,2-disulfonato, el bencenosulfonato, el toluenosulfonato y la sal de 2-naftalenosulfonato, respectivamente de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -mer/7-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, las cuales son caracterizadas por sus difractogramos de rayos X de polvo respectivos, y en particular, por los picos principales de sus difractogramas de rayos X en polvo respectivos.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1, muestra un patrón XRPD de la (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}- acrilamida parcialmente amorfa.

La figura 2, muestra el patrón XRPD del polimorfo A de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}- acrilamida cristalino.

La figura 3, muestra el patrón XRPD de el polimorfo B de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 4, muestra el patrón XRPD de monoclorhidrato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida.

La figura 5, muestra el patrón XRPD del diclorhidrato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 6, muestra el patrón de XRPD del metanosulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida parcialmente amorfo.

La figura 7, muestra el patrón XRPD del metanosulfonato de (E)-N-(2-am i no-fenil)-3-{1-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 8, muestra el patrón XRPD del hemietano-1 ,2-sulfonato ( E)-N-{2-a m i no-fenil)-3-{ 1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida.

La figura 9, es un patrón XRPD de bencenosulfonato de ( E)-N-(2-am i no-f en il)-3-{1-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida.

La figura 10, es un patrón XRPD del polimorfo A de tolueno -4 -sulfonato (E)-N-(2-amino-f enil}-3-{1 -[4 -{1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 11, es un patrón XRPD del polimorfo B de tolueno-4-su!fonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil- 1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirroi-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 12, es un patrón XRPD del polimorfo C de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]- H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 13, es un patrón XRPD del polimorfo D de tolueno-4-sulfonato ( E)-N-(2-amino-f en i I )-3-{ 1 -[4-{1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 14, es un patrón XRPD del polimorfo E de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4 -(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 15, es un patrón XRPD de polimorfo F de tolueno-4-sulfonato (E)-N-{2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 16, es un patrón XRPD de polimorfo G de tolueno-4-sulfonato ( E)-N-(2-amino-fen i I )-3-{ 1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 17, es un patrón XRPD de polimorfo H de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-¡l}-acrilamida cristalino.

La figura 18, es un patrón XRPD de polimorfo A+B de naftaleno-2-sulfonato (E )-N-(2-am i no-fen i I )-3-{ 1 -[4-(1 -metil-1 H-pi ra zol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acri lamida cristalino.

La figura 19, es un patrón XRPD de polimorfo A+B de nafta I en ?-2-sulfon ato (E)-N-2-ami no-fen i I )-3-{ 1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

La figura 20, es un patrón XRPD de polimorfo C de naftaleno-2-sulfonato (E)-N-(2-am i no-fen i I )-3-{ 1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino.

Descripción Detallada de la Invención La sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acri lamida de acuerdo con la presente invención se pueden obtener disolviendo la base libre de este compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo una cetona, tal como acetona, cetona metil etilo o cetona de metil isobutilo, un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorinado tal como cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol alifático de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o ¡sopropanol) que contiene el ácido deseado o al cual se agrega posteriormente el ácido deseado. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no solvente para la sal de adición o evaporando un solvente. Las sales obtenidas se pueden convertir mediante alcalización o mediante acidificación en el compuesto libre, el cual a su vez se puede convertir en sales adicionales. En esta forma, se pueden convertir las sales farmacológicamente intolerables en sales farmacológicamente tolerables.

Dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas, la cantidad del anión de ácido respectivo contenido en las sales puede estar en el rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol equivalentes de la base libre, más precisamente de aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 3 mol equivalentes, más precisamente de aproximadamente 0.6 hasta aproximadamente 2,4 mol equivalentes, determinados de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, métodos de trituración o RMN.

Las sales cristalinas de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosu!fonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida se pueden obtener a través de un proceso que comprende el paso de cristalización o recristalización de cualquier forma o mezclas de cualesquiera formas con ácido en una solución que comprende un solvente orgánico (por ejemplo, un alcohol tipo metanol o etanol, o una cetona tipo acetona) o una mezcla de solventes orgánicos o mezclas de los mismos con agua, o únicamente agua.

Los polimorfos se pueden obtener a través de un número de métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen sin restringirse a, (re)cristalización de solvente, precipitación con un no solvente, evaporación rápida, evaporación lenta, enfriamiento rápido, enfriamiento lento y similares. Los solvatos o particularmente los hidratos de las sales de acuerdo con la presente invención se pueden preparar en una forma conocida per se, por ejemplo en la presencia de un solvente adecuado. Los hidratos se pueden obtener de agua o de mezclas de agua con solventes orgánicos polares (por ejemplo, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, o cetonas, por ejemplo acetona).

Las sales de acuerdo con la presente invención incluyen cada solvato e hidrato que pueda formarse en estas, y cada forma cristalina, semi-cristalina o amorfa. Las formas cristalinas generalmente serán las preferidas.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención sin restringirla en forma adicional.

Ejemplos Las medidas de XRPD (difracción de polvos de rayos X) determinadas a continuación, se llevan a cabo en transmisión (U = 40 kV, l = 30mA, Cu-Ka).

(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida Parcialmente amorfo Se suspendieron 3.82 g de diclorhidrato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosu[fonil]-1 H-pirroi-3-il}-acrilamida en 38 mL de agua y se agregaron 2.7 mL de una solución de amonia acuosa (25%). La suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró. La pasta del filtro se lavó con 19 mL agua y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (3.09 9).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal son sustancial mente resumidos en la tabla 1 y se muestran sustancialmente en la figura 1.

Tabla 1: patrón XRPD de ( E)-N -(2-am i no-f en i I )-3-{1 -[4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-p¡rrol-3-il}-acrilamida parcialmente amorfa que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 4.2 100.0 9.9 15.0 10.5 15.6 11.5 11.2 12.8 16.6 16.3 58.5 19.7 21.9 21.1 11.3 23.2 38.5 24.1 12.6 24.5 11.2 25.9 21.9 27.3 18.2 32.6 11.2 Polimorfo A cristalino Se trataron 10.0 g de diclorhidrato de (E)-N-(2-amino- fen¡l)-3-{1-[4-(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida (19.2 mmol) con una mezcla de 300 mi THF y 375 mi de una solución Na2C03 acuosa (8%). La fase acuosa se separa y se extractó con 100 mi de THF. Las fases orgánicas combinadas se trataron con 235 mi de agua y la parte orgánica de la mezcla se evaporó. A través de esto, las bases libres se separaron como un sólido color café. La solución acuosa se decantó, y el residuo se disolvió en 120 mi de THF, se absorbió sobre 100 g de silicagel-60 (Merck) y se cromatografió con 470 g de silicagei-60 (Merck). El compuesto se eluyó con CHCI3/MeOH (20:1). El producto que contiene las fracciones se evaporó cuidadosamente. Se obtuvieron 6.00 g de un sólido incoloro.

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 2 y se muestran sustancialmente en la figura 2.

Tabla 2, patrón de XRPD del polimorfo A (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1 -met¡l- W-pirazol-4-¡l)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(re¡) 12.0 14.9 14.5 32.4 14.9 28.4 15.6 26.2 17.5 28.1 18.1 36.8 18.7 56.3 20.2 100.0 21.1 40.7 21.5 20.6 22.4 16.4 23.1 43.7 24.9 11.0 25.7 13.7 26.5 57.0 Polimorfo B cristalino Se suspendieron 20.0 g de diclorhidrato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida en 200 mL de agua y 100 mL de etanol. Se agregaron 8.7 mL de solución amonia acuosa (25%) y la suspensión se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró; la pasta de filtro se lavó con 100 mL de agua y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (16.4 g). El sólido (10.0 g) se suspendió en 200 mL de etanol y se sometió a reflujo durante 10 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (8.8 g). Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de la sal se resumirán sustancialmente en la tabla 3 y se muestran sustancialmente en la figura 3.

Tabla 3: patrón de XRPD del polimorfo B de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-{1-metil-f -pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-f H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 13.9 15.7 15.3 100.0 16.9 37.7 18.9 48.6 19.8 41.3 21.5 13.6 21.9 16.3 22.2 15.9 23.7 · ' 29.3 24.2 28.3 25.6 13.5 27.8 17.9 28.0 15.5 onoclohidrato de (E)- -{2-am ino-feni I )-3-{1 -[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida A 225 mg (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida (0.50 mmol) en 20 mi de metanol templado se le agregó en forma de gotas una solución (3.13 ml_, 0,5 mmol) de HCI en metanol (a 4 ml_, se le agregó metanol HC cuoso 4N para obtener un volumen final de 100 ml_ = 0.16 mmol/mL). Inmediatamente después se separó un aceite amarillento. Al agregar éter dietílico (10 mL), se llevó a cabo la separación total. El sólido resultante se secó sobre la noche. Rendimiento: 248 mg (102 %); sólido amarillento; PF: 150-164°C, sinterizador. El compuesto contenía 0.91 HCI/ ol.

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 4 y se muestran sustancialmente en la figura 4.

Tabla 4: patrón de XRPD de monoclorhidrato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1-metil-1H-p¡razol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta Krel) 6.7 47.4 9.1 65.0 13.4 70.1 22.2 100.0 27.0 72.2 Diclorhidrato de ( E)-N -(2-am i no-fen i I )-3-{ -[4-( 1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida Se suspendieron 5.0 g de éster ter-butílico de ácido [2-((E)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acriloilaminoj-fenill-carbámico en 90 mL de THF y 7.5 mL de agua. 7.5 mL de ácido hidroclórico acuoso (37%) y la suspensión se agitó a una temperatura de 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la suspensión de filtró, la pasta del filtró se lavó con 20 mL de THF y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (3.7 g). El compuesto contuvo 1.82 HCI/Mol. Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de la sal se resumen sustancialmente en la tabla 5 y se muestran sustancialmente en la figura 5.

Tabla 5: patrón de XRPD del clorhidrato de (E)-N-(2-amino-fen i I )-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 5.8 27.6 6.7 13.7 13.9 13.3 14.3 100.0 16.5 36.6 17.5 48.9 17.8 12.2 18.3 14.7 19.4 20.1 20.8 17.9 23.0 13.9 23.3 12.6 23.6 33.4 23.8 12.6 24.2 28.5 24.3 31.4 27.7 16.0 25.5 55.1 26.2 46.0 26.7 11.8 26.9 13.8 27.1 19.7 27.8 17.2 28.0 22.3 28.5 14.1 28.8 10.6 29.1 16.2 29.3 10.6 32.0 11.1 Brom idrato de (E)-N-(2-am ino-fenil )-3-{ -[4-{1 -metil-1 H pirazol-4-il)-bencenosulf onil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida A 0.21 g de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida en 4 mi de THF, se le agregó en forma de gotas una solución de 0.169 mi de 48 %-HBr (169 µ?_, 1.5 mmol) en 4 mi de THF. Un sólido separado, el cual se trató con dietiléter. El sólido cristalino resultante se separó y se secó durante la noche. Rendimiento: 287 mg (100 %); PF: 200°C, sinterizador. El compuesto contuvo 1.86 HBr/Mol.

Metanosulfonato de (E)-N-{2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida Parcialmente amorfo El 500 mg de (E)-N-(2-amino-fenil )-3-{1 -[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 10 mi de agua y 1 mi de metanol se calentaron a una temperatura de 130°C. Se agregaron 0.435 mi de ácido metanosulfónico. La mezcla se disolvió casi completamente. La mezcla se enfrió posteriormente en forma inmediata en un baño de hielo. Durante el enfriamiento, se separó un sólido color café. La mezcla se trató con ultrasonido. En forma subsecuente el sólido resultante se recolectó y seco. La proporción molar de la base libre a ácido metanosulfónico fue de 1:0.95.

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 6 y se muestran sustancialmente en la figura 6.

Tabla 6: patrón de XRPD de metanosulfonato (E)-N-(2-amino-fen i I )-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-bencenosu lfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida parcialmente amorfo que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rei) 3.9 93.9 5.9 18.8 7.8 16.5 8.4 13.3 9.8 98.1 10.2 47.6 11.1 33.4 11.7 44.2 12.2 19.8 16.5 97.3 16.9 65.1 17.6 100.0 17.9 68.2 19.3 19.3 20.1 32.9 21.5 25.4 22.7 65.6 23.4 49.1 24.1 60.6 25.1 38.4 25.9 31.6 26.39 43.5 27.5 63.5 28.7 12.1 30.3 15.9 Cristalino Se calentaron a una temperatura de 130°C durante 10 minutos, 250 mg de (E)-N-{2-amino-f enil)-3-{1 -[4-(1 -metil- H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 5 mi de agua, 0.5 mi de metanol y 0.112 mi de ácido metanosulfónico. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el sólido se recolectó y se secó. La proporción molar de la base libre al ácido metanosulfónico fue de 1:0.66.

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 7 y se muestran sustancialmente en la figura 7.

Tabla 7: patrón de XRPD de metanosu If onato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1 -metil-1 H -pi razol-4-i I )-bencenosulf onil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 3.9 72.0 10.2 13.2 11.1 12.9 11.6 14.2 12.2 13.7 16.4 100.0 16.9 59.1 17.4 24.5 19.3 20.2 20.1 27.9 21.4 22.1 21.8 10.8 22.3 30.0 22.4 32.6 23.3 51.4 24.1 24.3 25.1 43.1 25.8 34.7 27.2 12.9 27.4 20.1 28.7 10.4 Hemietano-1 ,2-sulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida Se suspendieron 1.00 g de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-{ - metil-1 H-pirazol-4-il)-ben ce nosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida en 20 mL de agua. Se agregaron 512 mg de hidrato de ácido etanodisulfónico en 5 mi de agua, y la suspensión se agitó durante 18 horas. La suspensión se filtró y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (1.09 g). La proporción molar de la base libre al ácido etanosulfónico fue de 1:0.5. Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal son sustancialmente resumidos en Tabla 8 y se muestran sustancialmente en la figura 8.

Tabla 8: patrón de XRPD hemi etano-1 ,2-sulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il )-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 7.5 27.2 11.9 16.7 13.1 12.8 16.0 100.0 17.6 19.8 19.2 20.9 21.0 21.0 22.7 63.5 23.5 11.2 23.9 16.3 25.1 41.2 26.2 13.3 26.4 22.0 Bencenosulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1 -metil-1 H-pi razol -4 -il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida Se suspendieron 1.65 g (E)-N-{2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pi razol -4- i l)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acri lamida en 30 mi de agua y se agregaron 642 mg de ácido bencenosulfónico. La suspensión se agitó durante 26 horas, se filtró y secó. Se obtuvo un sólido color crema (2.04 g). La proporción molar de la base libre al ácido bencenosulfónico fue de 1:0.99.

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 9 y se muestran sustancialmente en la figura 9.

Tabla 9: patrón de XRPD de bencenosulfonato de (E)-N-(2-amirto-fenil)-3-{1 -[4-{1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 4.3 33.2 12.4 31.7 13.7 17.7 14.2 30.6 15.1 33.8 15.4 11.3 16.0 20.8 16.7 12.2 17.1 11.4 18.7 11.4 19.1 100.0 20.4 49.9 22.7 63.1 23.2 25.4 24.3 17.7 27.3 17.1 27.6 15.8 Tolueno-4-sulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil 1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida Polimorfo A cristalino Se suspendieron 5.0 g de (E)-N-{2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 metil- 1H-pi ra zol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acri lamida en 150 ml_ de metanol y se agregaron 2.38 g de hidrato de ácido p-toluensulfónico. La solución se agitó durante 1 hora y se filtró sobre flujo superior. El filtrado se concentró in vacuo a un volumen de 50 mL y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró y se secó. Se obtuvo el polimorfo de la forma A en la forma de un sólido color crema (5.4 g).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 10 y se muestran sustancialmente en la figura 10.

Tabla 10: patrón de XRPD de polimorfo A de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-am i no-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamido cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 7.0 82.6 9.7 10.8 9.9 18.9 12.8 44.8 13.9 16.2 14.7 39.1 15.0 27.3 15.5 11.6 17.8 12.3 18.0 14.1 18.5 24.9 18.9 15.0 19.6 87.4 19.9 100.0 20.5 18.1 20.7 16.9 21.0 20.0 22.7 36.2 22.9 23.5 23.5 19.9 24.5 19.8 27.0 13.9 28.1 18.7 28.6 14.0 Polimorfo B cristalino Se suspendieron 100.0 g de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4- (1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 /-- pirrol-3-il}-acrilamida en 800 mL de isopropanol. Se agregó una solución de 46.8 g de hidrato de ácido p-toluensulfónico en 200 mL de isopropanol y la suspensión se agitó durante 22 horas. La suspensión se filtró y se secó para proporcionar el polimorfo de la forma B como un sólido color crema (139.4 g). Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 11 y se muestran sustancialmente en la figura 11.

Tabla 11: patrón de XRPD de polimorfo B de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulf onil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta líreil 6.0 55.8 9.6 26.0 10.0 18.6 10.5 35.1 11.6 59.9 12.0 43.1 12.5 23.4 16.1 54.5 16.6 45.2 17.2 14.1 17.6 19.3 17.8 55.1 18.1 100.0 18.7 46.3 18.9 75.3 19.4 71.6 19.7 13.3 20.5 34.3 21.2 78.0 22.1 10.1 22.9 85.6 23.3 69.3 24.1 37.7 24.4 12.7 24.7 43.0 25.0 15.0 25.9 11.2 26.6 12.0 26.9 34.6 27.1 12.6 27.6 25.2 28.0 36.8 28.4 16.6 28.8 13.1 29.3 22.5 30.8 15.0 32.2 11.6 33.0 11.7 Polimorfo C cristalino Se suspendieron 1.0 g del polimorfo de la Forma B de tolueno -4 -sulfo nato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosu!fonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida en 10 mL de metanol y se agitó a una temperatura de 60°C durante 48 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se secó. Se obtuvo el polimorfo de la Forma C en la forma de un sólido color crema (825 mg).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 12 y se muestran sustancialmente en la figura 12.

Tabla 12: patrón de XRPD de polimorfo C de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulf onil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 8.9 83.1 11.7 100.0 13.8 22.8 14.8 24.1 15.4 46.3 16.7 60.2 17.8 29.3 18.9 60.2 19.6 40.4 19.8 63.4 20.3 76.9 20.5 11.2 21.2 31.6 21.5 42.9 21.6 59.6 22.0 31.6 22.2 10.2 23.6 27.7 24.5 11.6 25.2 12.9 25.8 12.5 26.8 24.8 26.9 10.9 27.7 20.1 28.4 10.0 29.1 17.6 Polimorfo D cristalino Se suspendió 5.0 g (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1 -metil-1H-pirazol-4-¡l)-bencenosuifon¡l]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida en 75 ml_ de MIBK y se agregaron 2.34 g de hidrato de ácido p-toluenosulfónico. La suspensión se agitó durante 4 horas, se filtró y se secó. Se obtuvo el polimorfo de la Forma D en la forma de un sólido color crema (6.6 g). Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 13 y se muestran sustancialmente en la figura 13.

Tabla 13: patrón de XRPD del polimorfo D tolueno-4-sulfonato de (E)-N-(2-amino-fen il)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino polimorfo D que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 4.8 56.7 14.5 10.0 15.4 14.9 17.1 59.5 17.6 22.0 17.7 27.7 18.7 98.3 19.1 24.9 19.6 14.2 21.0 3.3 21.2 16.6 21.6 36.2 22.5 100.0 23.9 11.4 24.8 43.0 25.9 40.3 28.4 26.1 Polimorfo E cristalino Se suspendieron 1.0 g del polimorfo de la Forma B de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida en 9 mL de metanol y 1 mL de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se filtró y se secó. Se obtuvo el polimorfo de la Forma E en la forma de un sólido color crema (826 mg).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 14 y se muestran sustancialmente en la figura 14.

Tabla 14: patrón de XRPD del polimorfo E de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 6.6 37.7 6.9 79.7 9.5 27.1 9.7 42.5 10.0 43.3 11.0 11.6 11.6 15.7 12.8 10.6 13.0 43.6 13.7 18.0 13.9 20.6 14.3 15.9 14.6 14.0 14.7 23.2 24.8 43.0 25.9 40.3 28.4 26.1 14.9 16.6 15.1 10.1 15.3 15.1 16.4 10.5 18.2 10.1 18.3 26.9 18.6 26.5 19.1 39.3 19.5 47.8 19.8 100.0 20.1 31.8 20.4 45.8 20.7 35.7 21.0 12.1 21.3 23.7 21.8 13.9 22.1 14.1 22.5 14.5 22.8 25.5 22.9 17.9 23.1 12.3 23.3 13.5 23.9 19.6 24.5 21.5 24.7 21.1 26.5 11.5 27.1 11.1 27.8 23.3 28.0 28.1 28.6 24.1 29.6 15.2 Polimorfo F cristalino Se suspendieron 200 mg polimorfo de la Forma A de tolueno -4 -sulfo nato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida en 1.8 mL de etilmetilcetona y 0.2 mL de agua y se agitaron durante 18 horas. La suspensión se filtró y se secó. Se obtuvo el polimorfo de la forma F en la forma de un sólido color crema (101 mg).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancial mente en la tabla 15 y se muestran sustancialmente en la figura 15.

Tabla 15: patrón de XRPD del polimorfo F de tolueno-4-sulfonato de (E)-N -(2-am ino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta Krel ) 5.3 100.0 10.5 70.0 11.4 10.3 15.1 18.4 18.3 19.0 18.6 85.6 18.8 55.5 19.3 11.1 20.4 14.0 22.6 10.6 22.9 42.9 23.3 13.7 25.0 11.2 28.0 15.3 Polimorfo G cristalino Se suspendieron 1.00 g del polimorfo de la Forma C de tolueno-4-sulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazo]-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida 9 ml_ de acetona y 1 ml_ de agua y se agitaron durante 24 horas. La suspensión se filtró y se secó. El polimorfo de la Forma G se obtuvo en la forma de un sólido color crema (867 mg).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 16 y se muestran sustancialmente en la figura 16.

Tabla 16: patrón de XRPD del polimorfo G de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 6.6 100.0 8.9 16.0 9.5 36.6 9.7 31.7 10.2 13.2 10.3 10.3 11.5 27.9 13.0 12.6 13.2 18.5 14.3 11.2 15.1 13.8 16.4 19.3 17.0 12.6 18.3 18.6 18.6 40.1 18.9 13.2 19.2 43.2 19.4 21.0 19.8 23.4 20.2 32.4 20.4 59.3 20.7 12.4 21.0 12.1 21.7 32.2 22.5 11.6 22.8 22.8 23.2 17.3 24.4 22.3 26.4 15.3 28.1 21.8 28.5 24.5 28.9 14.5 Polimorfo H cristalino Se suspendieron 7.0 g de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1 metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirroi-3-il}-acrilamida (15.6 mmol) en 126 mi de una mezcla 5:1 de acetona y agua. La suspensión se calentó a reflujo hasta que se resolvió el material. La solución caliente se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y el filtro se lavó con 4 mL de la mezcla de solvente caliente. Los filtrados se combinaron. Se destilaron 107 mi del solvente al vacío, mientras que se cristalizó nuevamente la base libre. El precipitado se filtró y se utilizó sin secarse.

Se suspendieron 12.0 g de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida (base libre, 15.6 mmol) con un contenido de agua de 42%, en una mezcla de 53 mi de 2-propanol y 107 mi de agua a temperatura ambiente. Se disolvieron 3.6 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (18.8 mmol) en 32 mi de 2-propanol y 8 mi de agua. La solución se agregó en forma de gotas a la suspensión de la base libre durante un período de 1 hora. La suspensión se agitó durante 3 días adicionales a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con 5 mi de la mezcla del solvente utilizada para la cristalización y se secó in vacuo a una temperatura de 40°C durante 18 horas. Rendimiento: 9.43 g; contenido de agua mediante Karl Fischer Trituración: 2.7%.

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 17 y se muestran sustancialmente en la figura 17.

Tabla 17: patrón de XRPD del polimorfo H de tolueno-4-sulfonato (E)-N-(2-am ino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 6.7 96.9 9.4 32.1 9.9 18.2 12.8 52.8 13.5 16.3 14.3 30.7 15.0 51.1 17.7 43.4 18.4 54.6 19.0 20.8 19.5 100.0 19.8 83.3 20.1 39.4 20.3 50.3 20.7 11.6 21.0 32.5 22.2 19.3 22.6 76.8 23.2 25.9 24.1 3.2 24.3 18.7 24.5 12.3 25.7 16.2 26.4 13.8 27.5 14.4 27.9 23.8 28.2 19.1 29.5 10.0 29.9 19.0 30.0 16.0 Naftaleno-2-sulfonato de (E)-N-(2-am i no-fen i l)-3-{1 -[4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida Polimorfo A + B cristalino Se suspendieron 2.00 g (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirro!-3-il}-acrilamida en 40 ml_ de isopropanol. Se agregaron 1.46 g de ácido nafta!eno-2-sulfónico (70%) y la suspensión se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró, la pasta del filtro se lavó con 20 ml_ de isopropanol y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (2.72 g).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 18 y se muestran sustancialmente en la figura 18.

Tabla 18: de XRPD del polimorfo A+B de naftaleno-2-sulfonato de (E)-N-(2-amino-feni l)-3-{1 -[4-{1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfon¡l]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 4.6 100.0 7.3 18.2 9.4 14.0 13.9 14.1 14.6 10.0 15.3 54.6 15.7 22.3 17.0 20.2 17.6 20.9 18.5 64.0 18.9 41.4 19.6 24.4 21.3 22.4 21.9 13.4 23.8 59.2 24.2 21.5 25.7 16.1 25.9 14.7 26.5 13.7 27.0 11.3 27.4 15.0 27.9 12.8 Polimorfo A+B cristalino Se suspendieron 2.00 g de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida en 40 ml_ de isopropanol. Se agregaron 1.46 g de ácido naftaleno-2-sulfónico (70%) y la suspensión se agitó durante 21 horas. La suspensión se filtró y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (2.82 g).

Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 19 y se muestran sustancialmente en la figura 19.

Tabla 19: patrón de XRPD del polimorfo A+B de naftalen-2-sulfonato de (E)-N-(2-am ino-fenil}-3-{1 -[4-{1 -meti 1-1 H- pirazol-4-il)-bencenosulfon¡l]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 4.7 100.0 5.8 17.2 6.8 73.1 7.3 30.1 9.1 16.6 9.5 31.4 9.7 34.0 10.2 16.7 12.8 24.7 13.5 22.2 13.9 27.3 14.6 15.9 15.2 11.3 15.6 24.2 17.6 11.2 18.0 15.6 18.5 65.2 19.1 55.8 19.5 52.5 19.9 20.2 20.8 19.8 21.2 29.6 21.8 16.9 22.1 51.4 22.8 12.9 23.8 49.9 25.0 21.2 25.9 16.3 26.4 18.3 27.0 12.7 27.4 20.5 27.7 20.9 28.1 20.4 28.5 15.7 Polimorfo C cristalino Se suspendieron 1.00 g (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1 metil-1H-p¡razol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida en 15 mL de metanol. Se agregaron 1.46 g de ácido naftaleno-2-sulfónico (70%) y la solución se filtró. Se agregaron cristales de siembra al filtrado y la suspensión se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró y se secó. Se obtuvo un sólido color crema (1.28 g). Los picos característicos del patrón de difracción del polvo de rayos X de esta sal se resumen sustancialmente en la tabla 20 y se muestran sustancialmente en la figura 20.

Tabla 20: patrón de XRPD del polimorfo C de naftaleno-2-sulfonato (E)-N-(2-amino-feni l)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida cristalino que comprende los siguientes picos (intensidades relativas > 10) 2Theta l(rel) 5.8 100.0 9.4 30.2 9.9 15.5 10.4 14.4 11.4 25.2 11.7 25.2 12.3 12.0 15.7 50.2 16.2 42.9 17.3 78.4 17.9 56.6 18.3 59.9 18.8 13.7 19.1 45.6 20.0 27.8 20.7 23.6 20.9 36.3 21.3 11.5 22.4 67.3 22.9 75.3 23.3 11.7 23.6 21.7 24.4 28.7 26.7 21.7 27.0 21.5 27.3 14.0 27.5 27.2 27.8 13.0 28.6 14.3 Utilidad comercial La sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{ -[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilam¡da de acuerdo con la presente invención tienen valiosas propiedades y efectos farmacológicos, las cuales las hace comercialmente aplicables, tal como por ejemplo son comercialmente utilizables por sus propiedades relacionadas con inhibición de actividad y función de desacetilasa de histona.

El término "desacetilasa de histona" (HDAC) significa una enzima con una actividad hacia el grupo e-acetilo de residuos de Usina dentro de una proteína de substrato. Los substratos HDAC son proteínas de histona H2A, H2B, H3 o H4 e isoformas aunque existen proteínas de substrato diferentes a histona, tipo pero sin limitarse a, proteína 90 de impacto a calor (Hsp90), tubulina o la proteína p53 supresor de tumor. En particular, las desacetilasas de histona catalizan la hidrólisis del grupo e-acetilo de residuos de lisina dentro de estas proteínas del substrato, formando el grupo de lisina amino libre.

La inhibición de desacetilasa de histona a través de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirroi-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención significa la inhibición de la actividad y función de una o más isoenzimas HDAC, en particular isoenzimas seleccionadas de las ya muy conocidas desacetilasas de histona, es decir HDAC 1, 2, 3 y 8 (clase I) y HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10 (clase II), HDAC 11 así como la clase III dependiente de NAD+ (homólogos Sir2). En ciertas modalidades preferidas de esta inhibición es al menos aproximadamente 50%, más preferentemente al menos 75% y aún más preferentemente al menos del 90%. Preferentemente esta inhibición es específica para una clase de desacetilasa de histona específica (por ejemplo HDAC enzimas clase I), una selección dé isoenzimas de relevancia patofisiológica más elevada (por ejemplo HDAC enzimas 1, 2, 3) o una isoenzima simple (por ejemplo la isoenzima HDAC 1). Un inhibidor de desacetilasa de histona dentro del significado de la presente invención por consiguiente es un compuesto con la capacidad de interactuar con una desacetilasa de histona e inhibir su actividad. En particular, su actividad enzimática. En este contexto, el "grupo o cabeza" define los residuos dentro de un inhibidor de desacetilasa de histona responsable en interactuar con el sitio activo de la enzima, por ejemplo el ión Zn2 + .

La inhibición de desacetilasa de histona se determina en ensayos bioquímicos de diversos formatos y fuentes de actividad enzimática. Se utiliza la actividad HDAC ya sea derivada de extractos nucleares o celulares o mediante expresión heterologa de isoenzimas HDAC definidas en E.coli, células de insecto o células de mamífero. Ya que las isoenzimas HDAC son activas en múltiples complejos y forman homo y heterodímeros, se prefieren extractos nucleares derivados de células de cáncer humano, por ejemplo la línea de célula de carcinoma cervical humano HeLa. Estos extractos nucleares contienen enzimas clase I y clase II, pero están enriquecidos con enzimas clase I. Para la expresión de isoenzimas HDAC recombinantes, se prefieren sistemas de expresión de mamífero tipo células HEK293. La isoenzima HDAC se expresa como una proteína de fusión con una afinidad tag, tipo el epítope FLAG. Mediante cromatografía por afinidad, se purifica la proteína etiquetada sola o en complejo con proteínas endógenas (por ejemplo otras isoenzimas HDAC y proteína coactivadora/plataforma). Los ensayos bioquímicos son bien descritos y bien conocidos para los expertos en la técnica. Como substratos, se utilizan proteínas de histona, péptidos derivados de proteínas de histona, u otros substratos HDAC así como miméticos de Usina acetilada. Un substrato HDAC promiscuo preferido es el tripéptido Ac-NH-GGK(Ac), acoplado con el fluoróforo 7-aminometilcoumarin (AMC).

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-p¡rrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para inhibir la actividad de desacetilasa de histona en células y tejidos, originando la hiperacetilación de proteínas de substrato y, como consecuencia funcional, por ejemplo, la inducción o represión de la expresión de gen, inducción de degradación de proteína, detención de ciclo celular, diferenciación y/o inducción de apoptosis.

La actividad celular de un inhibidor de desacetilasa de histona incluye cualquier efecto celular relacionado con la inhibición de desacetilasa de histona, en particular hiperacetilación de proteína, represión y activación de transcripción, inducción de apoptosis, diferenciación y/o citotoxicidad .

El término "inducción de apoptosis" y términos análogos se utilizan para identificar un compuesto que ejecuta la muerte celular programada en células contactadas con el compuesto. El término "apoptosis" se define mediante eventos bioquímicos complejos dentro de la célula contactada, tal como la activación de proteinasas específicas de cisteína ("caspasas") y la fragmentación de cromatina. La inducción de apoptosis en células contactadas con el compuesto no necesariamente deben acoplarse con la inhibición de la proliferación celular o diferenciación celular. Preferentemente, la inhibición de proliferación, inducción de diferenciación y/o inducción de apoptosis, es específica de células con crecimiento celular aberrante.

La "citotoxicidad" en general significa detención de proliferación y/o inducción de muerte celular apoptotica in vitro en células de mamífero, en particular células de cáncer humanas.

La "inducción de diferenciación" se define como un proceso de reprogramación celular que conduce a la detención de ciclo celular reversible o irreversible en GO y a la re-expresión de un subconjunto de genes típicos de un cierto tipo de célula o tejido normal especializado (por ejemplo reexpresión de proteínas de grasa de leche y grasa en células de carcinoma mamario). La "citotoxicidad" significa en general detención de proliferación y/o inducción de muerte celular apoptotica in vitro en células de mamífero, en particular células de cáncer humano.

Los ensayos para cuantificación de proliferación apoptosis o diferenciación celular son bien conocidos para los expertos y se manifiestan en el estado del arte. Por ejemplo, la actividad metabólica que está enlazada a proliferación celular se cuantifica utilizando el ensayo Alamar Blue / Resazurin (O Brian y asociados. Eur j Biochem 267, 5421-5426, 2000) y la inducción de apoptosis se cuantifica midiendo la fragmentación de cromatina con el ensayo ELISA de detección de muerte celular comercializado por Roche. Los ejemplos de ensayos celulares para la determinación de hiperacetilación de substratos HDAC se proporciona midiendo acetilación de histona del centro utilizando anticuerpos específicos mediante manchado Western, ensayos de gen reportero utilizando promotores de respuesta respectivos o elementos promotores (por ejemplo el promotor p21 o el sito sp1 como elemento de respuesta) o finalmente mediante análisis de imagen utilizando nuevamente anticuerpos específicos de acetilación para proteínas de histona del centro.

Las sales (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-bencenosuifonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, pueden ser comercialmente aplicables debido a su inhibición de HDAC, a su propiedad anti-proliferativa y/o actividad de inducción de apoptosis, las cuales pueden ser benéficas en terapia o profilaxis de enfermedades que responden a las mismas, tales como por ejemplo las enfermedades mencionadas en la presente especificación.

La presente invención se refiere además a un método para inhibir, tratar, disminuir o prevenir neoplasia celular mediante la administración de una cantidad efectiva de sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosuifonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención a un mamífero, en particular un humano que necesita de dicho tratamiento. Una "neoplasia" se define por células que despliegan proliferación de célula aberrante y/o supervivencia y/o un bloque en diferenciación. El término "neoplasia" incluye neoplasia benigna, que se describe mediante hiperproliferación de células sin capacidad de formar un tumor de metástasis agresivo in vivo, y en contraste, la neoplasia maligna, la cual se describe por células con anormalidades celulares y bioquímicas múltiples, con la capacidad de formar una enfermedad sistémica, por ejemplo, formar metástasis de tumor en órganos distantes.

La sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizadas particularmente para el tratamiento de neoplasia maligna, también descrita como cáncer, caracterizada por células de tumor que finalmente hacen metástasis en órganos o tejidos distintos. Los ejemplos de neoplasia maligna tratada con las sales de (E)-N-(2-amino-fe nil)-3-{1-[4-{1 - metil-1 H-pi ra zol-4-il )-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, incluye tumores sólidos y hematológicos. Los tumores sólidos son ejemplificados por tumores del seno, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas (por ejemplo tiroides y corteza suprarrenal), esófago endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñon, hígado, pulmón, laringe, e hipofaringe, mesotelioma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, testículos, estómago, piel, uretra, vagina y vulva. La neoplasia maligna incluye cánceres heredados, ejemplificados por Retinoblastoma y tumor de Wilms. Además, la neoplasia maligna induce tumores primarios en órganos sólidos y tumores secundarios correspondientes en órganos distantes ("metástasis de tumor"). Los tumores hematológicos son ejemplificados por formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, es decir enfermedad de no Hodgkins, leucemia mieloide crónica y aguda (C L/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkins, mieloma múltiple y linfoma de célula T. también se incluyen síndrome mielodisplástico, neoplasia de célula de plasma, síndromes paraneoplásticos, cánceres de sitios primarios desconocidos asi como malignidades relacionadas con AIDS.

Se deberá observar que una enfermedad de cáncer, así como una neoplasia maligna no requiere necesariamente la formación de metástasis en órganos distintos. Ciertos tumores ejercen efectos devastadores en los propios órganos primarios a través de sus propiedades de crecimiento agresivas. Estas conducen a la destrucción del tejido y estructura del órgano, dando como resultado finalmente la falla de la función asignada del órgano.

La proliferación de célula neoplástica también puede afectar un comportamiento normal de la célula y función del órgano. Por ejemplo, la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso descrito como neovascularización, es inducida por tumores o metástasis de tumor. La sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, pueden ser aplicables comercialmente para el tratamiento de procesos patofisiológicos relevantes originados por proliferación celular benigna o neoplástica, tal como pero sin limitarse a neovascularización mediante proliferación no fisiológica de células endoteliales vasculares.

La resistencia a fármaco es de particular importancia para la falla frecuente de terapéuticos de cáncer estándar. Esta resistencia a fármaco es originada por diversos mecanismos celulares y moleculares tipo sobre-expresión de las bombas de flujo de fármaco, mutación dentro de la proteína objetivo celular o proteínas de fusión formadas por translocaciones cromosomales. La aplicabilidad comercial de la sales de (E)-N-(2-amino-fenil}-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, no se limita al tratamiento de pacientes de 1o línea. Los pacientes con resistencia quimioterapéuticos de cáncer o fármacos anti-cáncer específicos del objetivo, también pueden ser favorables para el tratamiento con estas sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acr¡lamida para por ejemplo ciclos de tratamiento de 2o o 3o línea. Se proporciona un ejemplo prominente mediante pacientes con leucemia promielocítica aguda con las proteínas de fusión PML-RARa, resistente a terapia estándar con retinoides. Estos pacientes pueden ser resensibilizados hacia retinoides mediante tratamiento con fármacos de inhibidores de HDAC, tipo las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención.

La presente invención proporciona además un método para tratar un mamífero, en particular un humano, que presenta una enfermedad diferente a neoplasia celular, sensible a terapia de inhibición de desacetilasa de histona, en donde el método comprende administrar a un mamífero una cantidad farmacológicamente activa, terapéuticamente efectiva y tolerable de una sal de (E)-N-{2-amino-fenil)-3-{1 -[4-{1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosuifonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención. Estas enfermedades no malignas incluyen (i) artropatías y enfermedades osteopatológicas tales como artritis reumatoide, gota, poliartritis y artritis psoriática, (ii) enfermedades autoinmune tipo lupus eritematoso sistémico y rechazo de trasplante, (iii) enfermedades hiperproliferativas tales como psoriasis o proliferación de célula de músculo liso incluyendo trastornos proliferativos vasculares, ateroesclerosis y restenosis, (iv) enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, enfermedades dérmicas tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, fibrosis quística, bronquitis obstructiva crónica, y asma, (v) endometriosis, fibroides uterinos, hiperplasia endometrial e hiperplasia de próstata benigna, (vi) disfunción cardiaca, (vii) inhibición de condiciones inmunosupresoras tipo infecciones HIV, (viii) trastornos neuropatológicos tipo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o trastornos relacionados con poliglutamina, y (ix) condiciones patológicas favorables para el tratamiento, mediante potenciación de expresión de gen endógena así como aumento de expresión de transgeno en terapia genética.

Las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acri lamida de acuerdo con la presente invención, pueden ser comercialmente aplicables para tratamiento, prevención o distribución de las enfermedades de comportamiento benigno y maligno tal como aquí se describe, tales como, por ejemplo, enfermedades (hiper)proliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis y/o trastornos que responden a diferenciación celular, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, particularmente cáncer, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades de cáncer descritas anteriormente.

Dentro del contexto de sus propiedades, funciones y capacidades de uso aquí mencionadas, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención se espera que sean distinguidas por efectos valiosos y deseables relacionados con las mismas, tal como por ejemplo baja toxicidad, biodisponibilidad superior en general (tal como por ejemplo, buena absorción enteral), ventana terapéutica superior, ausencia de efectos secundarios significativos y/o efectos benéficos adicionales relacionados con su capacidad de adaptación terapéutica y farmacéutica (por ejemplo comportamiento de solubilidad).

La presente invención incluye además un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, que padecen de una de las condiciones, enfermedades, trastornos o padecimientos antes mencionados. El método comprende que una cantidad farmacológicamente activa, terapéuticamente efectiva y tolerable de una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, que funcionan inhibiendo la desacetilasa de histona y en general, modulando la acetilación de proteína, induciendo diversos efectos celulares, en particular inducción o represión de expresión genética, deteniendo la proliferación celular induciendo la diferenciación celular y/o induciendo apoptosis, se administra al sujeto que necesita de dicho tratamiento.

La presente invención incluye además un método para tratar enfermedades y/o trastornos que responden o son sensibles a la inhibición de desacetilasa de histona, particularmente las enfermedades mencionadas anteriormente, tal como por ejemplo neoplasia celular o enfermedades diferentes a neoplasia celular tal como se indicó anteriormente, en mamíferos, incluyendo humanos, que padecen de las mismas, en donde el método comprende administrar a los mamíferos que necesitan de una cantidad farmacológicamente activa, terapéuticamente efectiva y tolerable de de una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol -4 -il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acri lamida de acuerdo con la presente invención.

La presente invención incluye además un método terapéutico útil para modular acetilación de proteína, expresión de gen, proliferación celular, diferenciación celular y/o apoptosis in vivo en enfermedades mencionadas anteriormente, en particular cáncer, en donde el método comprende administrar al sujeto que necesita dicha terapia una cantidad farmacológicamente activa, terapéuticamente efectiva y tolerable de una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4 -(1 -metil-1 H-pi razo I -4 -il)-bencenosulfonil]-1H-pirroi-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, las cuales funcionan inhibiendo las desacetilasas de histona.

La presente invención proporciona además un método para regular la actividad promotora endógena o heteróloga contactando una célula con una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosuifonil]-1 H-pirroi-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que son empleadas para el tratamiento y/o profilaxis y/o disminución de enfermedades, trastornos, enfermedades y/o condiciones tal como se menciona en la presente invención.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que son empleadas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y/o trastornos que responden o son sensibles a la inhibición de desacetilasas de histona, particularmente las enfermedades mencionadas anteriormente, tal como por ejemplo neoplasia celular o enfermedades diferentes a neoplasia celular tal como se indicó anteriormente.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-{2-amino-fenil)-3-{1-[4-{1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfon¡l]-1 H-p¡rrol-3-¡l}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen actividad inhibidora de desacetilasa de histona.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-{2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas para inhibir o tratar neoplasia celular, tal como neoplasia benigna o maligna, por ejemplo cáncer.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol -4-il)-bencenosu!fonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar para tratar, prevenir o disminuir de las enfermedades que responden a la detención del crecimiento celular aberrante, tal como por ejemplo enfermedades (hiper)proliferativas de comportamiento benigno o maligno, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades aquí mencionadas, particularmente cáncer, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades de cáncer descritas anteriormente en la presente especificación.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar para tratar, prevenir o disminuir los trastornos que responden a la inducción de apoptosis, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades aquí mencionadas, particularmente cáncer, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades de cáncer mencionadas anteriormente en la presente especificación.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-{1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosuifonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar para tratar, prevenir o disminuir los trastornos que responden a la inducción de diferenciación, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades aquí mencionadas, particularmente cáncer, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades de cáncer mencionadas anteriormente en la presente especificación.

La presente invención se refiere además al uso de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar para tratar, prevenir o disminuir de la neoplasia benigna o maligna, particularmente cáncer, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades de cáncer mencionadas anteriormente en la presente especificación.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilam¡da de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una enfermedad diferente a neoplasia celular y sensibles a terapia de inhibición de desacetilasa de histona, tal como las enfermedades no malignas mencionadas anteriormente.

La presente invención se refiere además al uso de sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas para inhibir la actividad de desacetilasa de histona en el tratamiento de enfermedades que responden a dicha inhibición o a las consecuencias funcionales de las mismas.

La presente invención se refiere además a un método para tratar, prevenir o disminuir las enfermedades, trastornos, enfermedades y/o condiciones aquí mencionadas en un mamífero, en particular un paciente humano, en donde el método comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa, terapéuticamente efectiva y tolerable de una o más sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{ -[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención al mamífero que necesita de las mismas.

La presente invención se refiere además a las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención y a un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención y auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere además a una combinación que comprende una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-ii)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención y un diluyente, excipiente y/o transportador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para tratar, prevenir o disminuir enfermedades (hiper)proliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis, tal como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, por ejemplo cáncer, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades de cáncer descritas anteriormente.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención que tienen actividad de inhibición de desacetilasa de histona.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención que tienen actividad de inducción de apoptosis.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención que tienen actividad antiproliferativa.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención que tienen actividad de inducción de diferenciación celular.

La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica que comprende una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencenosulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención y un transportador, diluyente farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un producto farmacéutico tal como por ejemplo un empaque comercial, para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad antes mencionada.

Además, la presente invención se refiere a un artículo de fabricación que comprende material de empaque y a un agente Que comprende material de empaque y un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de empaque, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente efectivo para inhibir los efectos de desacetilasas de histona, disminuir los síntomas de un trastorno transmitido por desacetilasa de histona, y en donde el material de empaque comprende una etiqueta o inserto de paquete que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos transmitidos por desacetilasa de histona, y en donde el agente farmacéutico comprende una o más sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención. Un material de empaque, etiqueta e inserto de paquete en forma paralela o de otra forma, se asemeja a lo considerado generalmente como material de empaque, etiquetas, e insertos de empaque estándar para farmacéuticos que tienen utilidades relacionadas.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se preparan mediante procesos que son conocidos per se y familiares para los expertos en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de la presente invención (= compuestos activos) son ya sea empleados como tal, o preferentemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, pastillas, supositorios, parches, (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, siendo el contenido del compuesto activo de manera conveniente entre 0.1 y 95% y en donde, mediante la elección adecuada de los auxiliares y/o excipientes, una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación retardada o una forma entérica) adaptada exactamente al compuesto activo y/o a la generación de acción deseada que se puede lograr.

Los expertos en la técnica están familiarizados con auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, transportadores o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmacéuticas deseadas tomando en cuenta su conocimiento experto. Además de los solventes, formadores de gel, bases de ungüento y otros excipientes de compuesto activo, se pueden utilizar por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, conservadores, solubilizadores, colorantes, agentes de elaboración de complejos o promotores de permeabilidad.

La administración de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, composiciones farmacéuticas o combinaciones de acuerdo con la presente invención, se puede llevar a cabo en cualesquiera de los modos de administración generalmente aceptados disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro intravenoso y oral.

Para el tratamiento de dermatosis, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, se administran en particular en la forma de las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de composiciones farmacéuticas, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de la presente invención ( = compuestos activos) se mezclan preferentemente con auxiliares farmacéuticos adecuados y se procesan en forma adicional para proporcionar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, rocíos, aceites, ungüentos, grasas, cremas, pastas, geles o soluciones.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se preparan mediante procesos conocidos per se. La dosificación de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de la presente invención (= compuestos activos) se lleva a cabo en el orden de magnitud acostumbrado para inhibidores de desacetilasas de histona. Las formas de aplicación tópica (tal como ungüentos) para el tratamiento de dermatosis contienen de esta forma los compuestos activos en una concentración, por ejemplo de 0.1 a 99%. La dosis acostumbrada en el caso de terapia sistémica (p.o.) puede ser entre 0.03 y 60 mg/kg por día, (i.v.) puede ser entre 0.03 y 60 mg/kg/h. En otra modalidad, la dosis acostumbrada en el caso de terapia sistémica (p.o.) es de entre 0.3 y 30 mg/kg por día, (i.v.) es de entre 0.3 y 30 mg/kg/h.

La elección del régimen de dosificación óptima y duración de medicación, particularmente la dosis óptima y la forma de administración de los compuestos activos necesarios en cada caso se puede determinar a través de un experto en la técnica sobre las bases de su conocimiento experto.

Dependiendo de la enfermedad particular que será tratada o prevenida, los agentes activos terapéuticos adicionales, los cuales normalmente se administran para tratar o prevenir dicha enfermedad, se pueden administrar opcionalmente junto con las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, son conocidos, adecuados para la enfermedad que esté siendo tratada.

Por ejemplo, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos o radiación estándar utilizados para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.

Por lo tanto, en una modalidad particular, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención se pueden combinar con uno o más agentes anti-cáncer conocidos en la técnica, tal como, junto con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o anti-cáncer específicos del objetivo conocidos en la técnica, tal como se describe más adelante, y/o mediante radiación.

Los ejemplos de agentes anti-cáncer quimioterapéuticos conocidos utilizados frecuentemente en terapia de combinación incluyen pero no se limitan a (i) agentes de alquilación/carbamilación tal como Ciclofosfamid (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Tiotepa (Thiotepa Lederle®), Melfalan (Alkeran®), o cloroetilnitrosourea (BCNU); (ii) derivados de platino tipo cis-platin (Platinex® BMS), oxaliplatin o carboplatin (Cabroplat® BMS); (iii) agentes antimitóticos/inhibidores de tubulina tales como alcaloides vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos tales como Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) y análogos así como nuevas formulaciones y conjugados de los mismos, epotilonas tales como Epotilona B (Patupilone®), Azaepotilona (Ixabepilone®) o ZK-EPO, un análogo de epotilona B completamente sintético; (iv) inhibidores de topoisomerasa tales como antraciclinas (ejemplificados mediante Doxorubicin/Adriblastin®), epipodofilotoxinas (ejemplificados mediante Etoposide/Etopophos®) y camptotecina y análogos de camptotecina (ejemplificados mediante Irinotecan/Camptosar® o Topotecan/Hycamtin®); (v) antagonistas de pirimidina tales como 5-fluorouracil(5-FU), Capecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina/Citarabin (Alexan®) o Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®) y finalmente (vii) antagonistas de ácido fólico tales como metotrexato (Farmitrexat®) o premetrexed (Alimta®).

Los ejemplos de clases de fármacos anti-cáncer específico del objetivo utilizados en terapia de cáncer experimental y estándar incluyen pero no se limitan a (i) inhibidores de cinasa tales como por ejemplo Imatinib (Glivec®), ZD-1839/Gefitinib (iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib), SU 11248/Sunitinib (Sutent®) o OSI-774/Erlotinib (Tarceva®); (ii) inhibidores de proteosoma tales como PS-341/Bortezumib (Velcade®); (¡ii) Inhibidores de proteína 90 de impacto de calor tipo 17-alilaminogeldanamicin (17-AAG); (iv) agentes de dirección vascular (VTAs) tipo fosfato de combretastina A4 o AVE8062/AC7700 y fármacos anti-angiogénicos tipo anticuerpos VEGF, tales como Bevacizumab (Avastin®), o inhibidores de cinasa de tirosina KDR tales como PTK787/ZK222584 (Vatalanib); (v) anticuerpos monoclonales tales como Trastuzumab (Herceptin®) o Rituximab (MabThera/Rituxan®) o Alemtuzumab (Campath®) o Tositumab (Bexxar®) o C225/Cetuximab (Erbitux®) o Avastin (ver anteriormente) así como mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, por ejemplo Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg®) o Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), y fragmentos de anticuerpo; así como mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpo; (vi) terapéuticos a base de oligonucleótidos tipo G-3139/Oblimersen (Genasense® ); (vii) receptor tipo Tol/agonistas TLR 9 tipo Promune®, agonistas TLR 7 tipo Imiquimod (Aldara®) o Isatoribina y análogos del mismo, o agonistas TLR 7/8 tipo Resiquimod así como ARN inmunoestimulador tal como agonistas TLR 7/8; (viii) inhibidores de proteasa, (ix) terapéuticos hormonales tales como anti-estrógenos (por ejemplo, Tamoxifen o Raloxifen), anti-andrógenos (por ejemplo Flutamida o Casodex), análogos LHRH (por ejemplo Leuprolide, Goserelin o Triptorelin) e inhibidores de aromatasa.

Otros agentes anti-cáncer específicos del objetivo conocido se pueden utilizar para terapia de combinación e incluyen bleomicina, retinoides tales como ácido retinoico todo-trans (ATRA), inhibidores de metiltransferasa de ADN tal como derivados de 2-deoxicitidina, Decitabina (Docagen®) y 5-Azacitidina, alanosina, citocinas tales como interleucina-2, interferonas tales como interferón a2 o interferón-?, agonistas de receptor de muerte, tal TRAIL, como anticuerpos agonistas DR4/5, FasL y TNF-R de agonistas, y finalmente inhibidores de desacetilasa de histona diferentes a las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención tales como SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipéptido/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido valproico (VPA) y butiratos.

Como agentes anti-cáncer de ejemplo para utilizarse en combinación con las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acr¡lamida de acuerdo con la presente invención en las terapias en conjunto aquí mencionadas, se puede mencionar cualesquiera de los siguientes fármacos, sin restringirse a los mismos, 5 FU, actinomicin D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICIN, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAM I N A, AMINOGLUTETIMI DA, AMIPRILOSA, AMRUBICIN, ANASTROZOL, ANCITABINA, ARTEM I S I NI N , AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BEVACIZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICIN, BORTEZOMIB, BROXURIDINA, BUSULFAN, CAMPAT, CAPECITABINA, CARBOPLATI N , CARBOQUONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, CLORAMBUCIL, CLORMETINA, CISPLATIN, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMIDA, DACARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICIN, DAU ÑOR UB I C I N , DECITABINA, DESLORELIN, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOX I FLU Rl D I N A, DOXORUBICIN, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDELFOSI NA, EFLORNITINA, E ITEFUR, EPIRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINA, ETOPOSIDA, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDA, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUOROURACIL, FLUTAMIDA, FORMESTANO, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICIN, IDOXURIDINA, I FOSFAM I DA, IMATINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, IXABEPILONA, LANREOTIDA, LETROZOL, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUSTINA, LUPROLIDA, MELFALAN, MERCAPTOPURINA, METOTREXATO, METUREDEPA, MIBOPLATIN, MIFEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, MITOXANTRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFIN, MILOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREOTIDA, ORMELOXIFENO, OXALI PLATI N, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PATUPILONA, P EG AS P ARG AS A, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTIDA, PENTOSTATIN, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLICAMICIN, PREDNIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERMANIO, CLORURO DE PROSPIDIO, RALOXIFEN, RALTITREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASA, RASB U RICAS A, RAZOXANO, RITUXI MAB, RIFAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTIDA, RU BOX I STAU Rl N , SARGRAMOSTI M, SATRAPLATIN, SIROLIMUS, SOBUZOXANO, SORAFENIB, SPIROMUSTINA, STREPTOZOCIN, SUNITINIB, TAMOXIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFI N , TEMOZOLOMIDA, TENIPOSIDA, TESTOLACTONA, TIOTEPA, TIMALFASIN, TIAMIPRINA, TOPOTECAN, TOREMIFENO, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONA, TRIMETREXATO, TRIPTORELIN, TROFOSFAM I DA, UREDEPA, VALRUBICIN, VATALAN I B, VERTEPORFIN, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOL y ZEVALIN.

Los agentes anti-cáncer aquí mencionados anteriormente como partes de combinación de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]- 1 H-pirrol-3-¡l}-acrilamida de acuerdo con la presente invención se entiende que incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como por ejemplo sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los expertos en la técnica estarán atentos con base en su conocimiento experto del tipo, dosificación(s) diaria total y forma(s) de administración de los agentes terapéuticos adicionales coadministrados. La dosificación(s) diaria total puede variar en un amplio rango.

En la práctica de la presente invención y dependiendo de los detalles, características o propósitos de los usos mencionados anteriormente, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H -pirro ?-3-??}-acrilamida de acuerdo con la presente invención se pueden administrar en terapia de combinación por separado, en secuencias, en forma simultánea, en forma concurrente o por etapas en forma crónica (tal como formas de dosificación unitaria combinadas, tal como formas de dosificación unitarias separadas, tal como formas de dosificación unitarias independientes, adyacentes, tal como combinaciones fijas o no fijas, tal como equipo de partes o como mezclas en adiciones) con uno o más terapéuticos estándar en particular agentes anti-cáncer conocidos en la técnica (agentes quimioterapéuticos y/o anti-cáncer específicos del objetivo), tal como por ejemplo cualesquiera de los antes mencionados.

Dentro de este contexto, la presente invención se refiere además a una combinación que comprende un primer ingrediente activo, el cual al menos es una sal de (E)-N-(2- amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, y un segundo ingrediente activo, el cual es al menos un terapéutico estándar conocido en la técnica, por ejemplo un agente anti-cáncer conocido en la técnica, tal como por ejemplo uno o más de los mencionados anteriormente en la presente especificación, para uso en terapia separado, en secuencias, simultáneamente concurrente o por etapas en forma cronológica, tal como por ejemplo en terapia de cualesquiera de las enfermedades mencionadas en la presente especificación.

El término "combinación" de acuerdo con la presente invención, puede presentarse como una combinación fija, una combinación no fija o un equipo de partes.

Una "combinación fija" se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo se presentan juntos en una dosificación unitaria o en una entidad simple. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo se presentan en mezcla en adiciones para administración simultánea tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar en mezcla en adiciones.

Un "equipo de partes" se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "equipo de partes" es una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes por separado. Los componentes del equipo de partes pueden administrarse por separado en secuencias en forma simultánea, en forma concurrente o por etapas en forma cronológica.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo el cual es al menos una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, y un segundo ingrediente activo el cual es al menos un agente anti-cáncer, conocido en la técnica tal como por ejemplo uno o más de los mencionados en la presente especificación, y, opcionalmente, un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia separado en secuencia simultánea o concurrente o por etapas en forma cronológica tal como por ejemplo en terapia de enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de desacetilasas de histona, particularmente enfermedades (hiper)proliferativa y/o enfermedades que responden a la inducción de apoptosis, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades aquí mencionadas, tipo neoplasia benigna o maligna, especialmente cáncer, particularmente cualesquiera de las enfermedades de cáncer descritas anteriormente.

La presente invención se refiere además a un producto de combinación que comprende a.) al menos una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilam¡da de acuerdo con la presente invención formulada con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y b.) al menos un agente anti-cáncer conocido en la técnica, tal como por ejemplo uno o más de los mencionados anteriormente, formulados con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además a un equipo de partes que comprende una preparación de un primer ingrediente activo, el cual es una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable; una preparación de un segundo ingrediente activo, el cual es un agente anti-cáncer conocido en la técnica, tal como uno de los mencionados anteriormente, un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable; para el uso en terapia en forma simultánea, concurrente, secuencial, separada o por etapas en forma cronológica. Opcionalmente el equipo comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo para tratar enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de desacetilasas de histona, tal como por ejemplo neopiasia celular o enfermedades diferentes a neopiasia celular tal como se indica anteriormente, particularmente cáncer, tal como por ejemplo cualesquiera de las enfermedades de cáncer descritas anteriormente.

La presente invención se refiere además a una preparación combinada que comprende una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención y al menos un agente anti-cáncer conocido en la técnica para administración simultánea, concurrente, en secuencias o separada.

A este respecto, la presente invención se refiere además a combinaciones, composiciones, formulaciones, preparaciones o equipos de acuerdo con la presente invención, que tienen actividad inhibidora de desacetilasas de histona.

También en relación a esto, la presente invención se refiere además a combinaciones, composiciones, formulaciones, preparaciones o equipos de acuerdo con la presente invención que tienen actividad anti-(hiper)proliferativa y/o de inducción de apoptosis.

Además, la presente invención se refiere además a un método para tratamiento en un paciente de enfermedades de terapia de combinación que responden o son sensibles a la inhibición de desacetilasas de histona, tal como por ejemplo las mencionadas anteriormente, por ejemplo enfermedades (hiper)proliferativa y/o trastornos que responden a inducción de apoptosis, tipo cáncer, en donde el método comprende administrar al paciente una combinación, composición, formulación, preparación o equipo tal como aquí se describe al paciente que necesita de los mismos.

Además, la presente invención se refiere además a un método para tratar enfermedades que responden o son sensibles a inhibición de desacetilasas de histona, tal como por ejemplo cáncer, en un paciente, en donde el método comprende administrar en terapia de combinación por separado en forma simultánea, concurrente o en secuencias o por etapas en forma cronológica una cantidad farmacéuticamente activa, terapéuticamente efectiva y tolerable de una composición farmacéutica, que comprende una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H -pirro l-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente activa, terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más de los agentes anti-cáncer conocidos en la técnica, tal como por ejemplo, uno o más de los mencionados anteriormente, a un paciente que necesita del mismo.

Además, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o disminuir en un paciente enfermedades (hiper)proliferativa y/o trastornos que responden a inducción de apoptosis, tal como por ejemplo neoplasia benigna o maligna, por ejemplo cáncer, particularmente cualesquiera de las enfermedades de cáncer mencionadas en la presente invención, en donde el método comprende administrar por separado en forma simultánea, concurrente, en secuencias o por etapas en forma cronológica al paciente que necesita del mismo una cantidad de un primer compuesto activo el cual es una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención, y una cantidad de al menos un segundo compuesto activo, siendo el al menos un segundo compuesto activo un agente terapéutico estándar, particularmente al menos un agente anti-cáncer conocido en la técnica, tal como por ejemplo uno o más de los agentes anti-cáncer quimioterapéuticos o específicos de objetivo aquí mencionados, en donde las cantidades del primer compuesto activo y el segundo compuesto activo dan como resultado un efecto terapéutico.

Aún además, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o disminuir en un paciente enfermedades (hiper)proliferativa y/o trastornos que responden a inducción de apoptosis, tal como por ejemplo neoplasia benigna o maligna, por ejemplo cáncer, particularmente cualesquiera de las enfermedades de cáncer mencionadas en la presente invención, en donde el método comprende administrar una combinación de acuerdo con la presente invención.

Además, la presente invención se refiere al uso de una composición, combinación, formulación, preparación o equipo de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un producto farmacéutico, tal como por ejemplo un empaque comercial o un medicamento para tratar, prevenir o disminuir enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de desacetilasas de histona, particularmente las enfermedades aquí mencionadas, tal como por ejemplo neoplasia benigna o maligna, particularmente cáncer.

La presente invención se refiere además a un empaque comercial que comprende una o más sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de la presente invención junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, en secuencias o por separado con uno o más agentes anti-cáncer quimioterapéuticos y/o específicos del objetivo, tal como por ejemplo cualesquiera de los aquí mencionados.

La presente invención se refiere además a un empaque comercial que consiste esencialmente en una o más sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de la presente invención, como un ingrediente activo único junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, en secuencias o separado con uno o más agentes anti-cáncer quimioterapéuticos y/o específicos del objetivo tal como por ejemplo cualesquiera de los aquí mencionados.

La presente invención se refiere además a un empaque comercial que comprende uno o más agentes anti-cáncer quimioterapéuticos y/o específicos del objetivo tal como por ejemplo cualesquiera de los mencionados en la presente especificación, o junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente en secuencias o separado con una o más sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención.

Las composiciones, combinaciones, preparaciones, formulaciones, equipos o paquetes mencionados dentro del contexto de la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención, también pueden incluir más de una de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención y/o más de uno de los agentes anti-cáncer conocidos en la técnica aquí mencionados.

El primero y segundo ingredientes activos de una combinación o equipo de partes de acuerdo con la presente invención, se pueden proporcionar como formulaciones separadas (por ejemplo independientemente uno del otro) que se llevan en forma subsecuente juntos para el uso simultáneo, en secuencias, separado o por etapas en forma cronológica en terapia de combinación; o se empacan o presentan juntos como componentes separados de un paquete de combinación para el uso simultáneo, concurrente, en secuencias, separado o por etapas en forma cronológica en terapia de combinación.

El tipo de formulación farmacéutica del primero y segundo ingrediente activo de una combinación o equipo de partes de acuerdo con la presente invención puede ser similar a, por ejemplo ambos ingredientes se formulan en tabletas o cápsulas separadas, o pueden ser diferentes, por ejemplo adaptados para diferentes formas de administración, tal como por ejemplo un ingrediente activo se formula como una tableta o cápsula y el otro se formula por ejemplo para administración intravenosa.

Las cantidades del primero y segundo ingredientes activos de las combinaciones, composiciones o equipos de acuerdo con la presente invención, pueden comprender juntos una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, profilaxis o disminución de una enfermedad que responde o es sensible a la inhibición de desacetilasas de histona, tales como, por ejemplo, una de las enfermedades aquí mencionadas, por ejemplo neoplasia benigna o maligna particularmente cáncer, tipo cualesquiera de las enfermedades de cáncer aquí mencionadas.

Además, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en tratamiento de cáncer pre o post-quirúrgico.

Además, las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en combinación con terapia de radiación en particular en la sensibilización de pacientes con cáncer hacia terapia de radiación estándar.

Una combinación de acuerdo con la presente invención puede referirse a una composición que comprende tanto la sal(s) (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida de acuerdo con la presente invención como el otro agente(s) anti-cáncer activo en combinación fija (forma de dosificación de unidad fija) o un paquete de medicamento que comprende los dos o más ingredientes activos como formas de dosificación separadas independientes (por ejemplo combinación no fija). En el caso de un paquete de medicamento que comprende dos o más ingredientes activos, los ingredientes activos se empacan preferentemente en tarjetas de burbuja de plástico que están adaptadas para mejorar el cumplimiento.

Cada tarjeta de burbuja de plástico contiene preferentemente los medicamentos que serán tomados en un día de tratamiento. Si los medicamentos serán tomados en diferentes horas del día, los medicamentos se pueden disponer en diferentes secciones en la tarjeta de burbujas de plástico de acuerdo con los diferentes rangos de horas del día en los cuales será tomado los medicamentos (por ejemplo mañana y noche o mañana, medio día y noche). Las cavidades de la tarjeta de burbuja de plástico para los medicamentos que se serán tomados juntos en una hora del día en particular, se acomodan en los rangos de horas del día respectivas. Las diversas horas del día, por supuesto, también se colocan en la tarjeta de plástico en una forma claramente visible. También es posible, por supuesto, indicar por ejemplo un período en el cual serán tomados los medicamentos, por ejemplo indicando las horas.

Las secciones diarias pueden representar una línea de la tarjeta de burbuja de plástico, y las horas del día posteriormente se identifican en secuencia cronológica en esta columna .

Los medicamento que deben ser tomados juntos en una hora del día particular se colocan juntos en la hora adecuada en la tarjeta de burbuja de plástico, preferentemente en una distancia estrecha, permitiéndoles ser empujados fácilmente de la burbuja de plástico, y teniendo el efecto de que no se olvide la eliminación de la forma de dosificación de la burbuja de plástico.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acr¡lamida seleccionada del grupo que consiste en bromhidrato, metansulfonato, hemi etan-1 ,2-disulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato y 2-naftalensulfonato.

2. La sal de metansulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1 - metil-1 H-pi ra zol -4 -il)-bencensulfonil]-1 H -pirro l-3-il} -acrilamida tal como se describe en la reivindicación 1 en su forma A polimorfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 3.9, 16.4 y 16.9 ± 0.1 (°2T).

3. La sal de hemi etan-1 ,2-disulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4 -(1 - metil-1 H-pi ra zol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en la reivindicación 1 en su forma A polimorfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 16.0, 22.7 y 25.1 ± 0.1 (°2T).

4. La sal de bencensulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 - [4-(1 - metil-1 H-pi razol-4-il)-bencensulfon i l]-1 H-pi rrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en la reivindicación 1 en su forma A polimorfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 19.1, 20.4 y 22.7 ± 0.1 (°2T).

5. La sal de toluensulfonato de (E)-N-(2-amino-fenil)-3- {1 -[4-(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-M)-bencensulfon¡l]-1 H -pirro l-3-il}-acrilamida tal como se describe en la reivindicación 1 en cualesquiera de los siguientes formas polimórficas: forma A polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 7.0, 19.6 y 19.9 ± 0.1 (°2T); forma B polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 18.1, 21.2 y 22.9 ± 0.1 (°2T); forma C polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 8.9, 11.7 y 20.3 ± 0.1 (°2T); forma D polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 17.1 , 18.7 y 22.5 ± 0.1 (°2T); forma E polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 6.9, 13.0 y 19.8 ± 0.1 (°2T). forma F polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 5.3, 10.5 y 18.6 + 0.1 (°2T); forma G polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 6.6, 19.2 y 20.4 ± 0.1 (°2T); y forma H polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 6.7, 19.5 y 19.8 ± 0.1 (°2T).

6. La sal de 2-naftalensu Ifonato de (E)-N-(2-amino-fenil )-3-{1 -[4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfon i l]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en la reivindicación 1 en cualesquiera de las siguientes formas polimórficas: forma A + B polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 4.6, 18.5 y 23.8 ± 0.1 (°2T); forma A + B polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 4.7, 6.8 y 18.5 ± 0.1 (°2T); y forma C polimórfica, caracterizada por los picos de difracción de rayos X de polvo, incluyendo pero sin limitarse a: 5.8, 17.3 y 22.9 ± 0.1 (°2T).

7. Las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 para utilizarse en el tratamiento de enfermedades.

8. La sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para utilizarse en el tratamiento, prevención o disminución de neoplasia benigna y/o maligna, tal como por ejemplo cáncer.

9. Las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil- 1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para utilizarse en el tratamiento de enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de actividad de desacetilasas de histona.

10. Una composición farmacéutica que comprende una o más de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 junto con excipientes, diluyentes y/o transportadores farmacéuticos acostumbrados.

11. El uso de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 - metil-1 H-pirazol -4 -il)-bencensulfo nil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o disminuir neoplasia benigna y/o maligna, tal como por ejemplo cáncer.

12. El uso de las sales de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1 - metil-1 H-pirazol -4 -il)-bencensulfo nil]-1H-pirro l-3-il}-acrilamida tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de la actividad de desacetilasas de histona.

13. Un método para tratar, prevenir o disminuir enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis, tal como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, por ejemplo cáncer en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva y tolerable de una sal de (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6.