CN103772323A - Dpp-4抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂式（I）化合物。这类化合物及其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、各晶型、水合物或溶剂合物可用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，以及其他与DPP-4相关的疾病。其中通式（I）中各取代基的定义同说明书中的定义相同。

Description

DPP-4抑制剂化合物
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种新型的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂类化合物和用于治疗和预防糖尿病等与DPP-4相关疾病的用途。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用而引起的慢性代谢疾病，临床上以高血糖为主要特点。可分为1型糖尿病（胰岛素依赖型）、2型糖尿病（非胰岛素依赖型）、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%。
目前主要的口服降糖药有：磺脲类（SU）、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、非磺脲类促胰岛素分泌药物和胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类。这些药物不能有效控制糖尿病的发展，而且耐受性有限。随着研究的深入，出现了一系列可作用于新靶点并且能持续控制血糖水平的新型抗糖尿病药物。近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）。GLP-1刺激胰岛素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依赖性，是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是，DPP-4在体内可以迅速裂解GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，导致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用；在胰岛方面，它可以在刺激β细胞分泌胰岛素的同时抑制胰高糖素的分泌，而且这种作用机制是具有葡萄糖浓度依赖性的，因而可以最大限度地防止低血糖的发生；另外，它还可以抑制食欲中枢，因而可以在很好控制血糖的同时不增加体重；它还可以轻度抑制胃排空，延缓糖吸收并具有一些心脏保护作用。基于肠促胰素机制研制的二肽基肽酶Ⅳ是经临床证实的治疗2型糖尿病的新靶点，成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。
由默克公司开发的上市的DPP-4抑制剂西他列汀（WO2003/04498），其结构式如下：
Figure BDA00002311505000011
西他列汀
西他列汀对DPP-4具有选择性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有较好的安全性和可溶解性，并且不会引起体重增加，不会引起水肿和低血糖风险。
发明专利WO2005011581A2中提供了一种二肽基肽酶-4酶抑制剂六氢二氮杂吖庚因酮化合物，可用于预防治疗糖尿病。发明专利WO2012017391A2中选用化合物a制备了一种新型的DPP-4抑制剂，可用于治疗和DPP-4相关的疾病。其中Ar代表芳基或取代芳基，化合物a的结构式如下：
Figure BDA00002311505000021
化合物a
目前，DPP-4抑制剂品种有限，急需开发更多的DPP-4抑制剂药物来满足临床用药的需求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人对DPP-4抑制剂特别是西他列汀的构效关系进行了反复认真的研究，经过大量的实验，提供了一类新型的DPP-4抑制剂，具有DPP-4酶抑制作用，能用作糖尿病以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和/或治疗。
本发明化合物及其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物具有良好的DPP-4酶抑制作用，能用作糖尿病以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和/或治疗。本发明的新型的DPP-4抑制剂可用下列结构通式（I）表示：
Figure BDA00002311505000022
其中
Y选自氧原子或NR1；
Z选自氧原子或NR2；
X为取代或非取代的亚烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、酮基、芳基、杂芳基或-B-(CH2)n-B-基团，或者-Z-X-Y-一起构成含氮单杂环基或双杂环基；所述取代基选自卤素、氰基、氨基、烷基氨基、羟基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、硝基、芳基或杂芳基，B为芳基，n为1～4；
R1、R2和R3分别独立地选自氢，或者取代或非取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、酮基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羟烷基、烷氧基、氰基或芳基。
Ar为取代或非取代的苯基，所述取代基选自羟基、氰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基或者卤素中的一个或多个；其中C1～6烷基是未取代的或进一步被1～5卤素取代；C1～6烷氧基是未取代的或进一步被1～5卤素取代。
在一种优选方案中，X为取代或非取代的C1～15亚烷基、C3～8环烷基、苯基或-B-(CH2)n-B-基团，或者-Z-X-Y-一起构成取代或非取代的哌嗪基、苯并哌嗪基、四氢吡咯烷-2-甲氧基、八氢吡咯并吡咯烷基、八氢吡咯并吡啶基或八氢吡咯并吡嗪基。所述取代基选自卤素、氰基、C1～3烷基氨基或C1～3烷氧基、C2～4烷氧羰基；B为苯基，n为1～4；
进一步优选的，X为取代或非取代的C2～6亚烷基、C3～6环烷基、苯基或-B-(CH2)n-B-基团，或者-Z-X-Y-一起构成取代或非取代的哌嗪基、苯并哌嗪基、四氢吡咯烷-2-甲氧基、八氢吡咯并吡咯烷基。
X基团或-Z-X-Y-基团中的取代基优选卤素、C1～3烷基氨基或C1～3烷氧基、C2～4烷氧羰基；进一步的，其选自卤素、氰基、C1～3烷氧基或C2～4烷氧羰基。
在一种优选方案中，n为1～3，进一步的n为1～2。
在一种方案中，Y和Z同时为氧原子，或者同时不为氧原子。
进一步优选的，Y为NR1，Z为NR2。
在一种方案中，-NR1-X-NR2-一起构成哌嗪基、八氢吡咯并吡咯烷基、苯并哌嗪基、八氢吡咯并吡啶基或八氢吡咯并吡嗪基；更进一步的，NR1-X-NR2一起构成哌嗪基、苯并哌嗪基或八氢吡咯并吡咯烷基，如
Figure BDA00002311505000031
基团。
在一种优选方案中，Ar为取代或非取代的苯基，所述取代基选自C1～3烷基、C1～3烷氧基或者卤素中的一个或多个。
进一步优选的，Ar为单卤代或多卤代苯基。
在一种优选方案中，R1、R2或R3分别独立地选自氢、C1～8烷基、C3～8环烷基或C3～ 8杂环烷基。
进一步优选的，R1、R2或R3分别独立地选自氢或C1～6烷基。DPP-4抑制剂的本发明的化合物的举例性的，非限制性的具体实例如下：
Figure BDA00002311505000041
或其可药学上可接受的盐。
含有本发明化合物的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的符合通式（I）的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。本发明还提供了式（I）的化合物的制备方法，但不仅限于下列方法，其中R1、R2、R3、X和Ar的定义与说明书上文定义相同：
当Y为NR1时，Z为NR2时，通式（I）的化合物可采用3-氨基-4-苯基丁酸类化合物与R1HN—X—NHR2二胺类化合物进行酰胺缩合方法制得，具体路线如下图所示：
Figure BDA00002311505000051
当Y为NR1时，Z为O时，通式（I）的化合物可采用3-氨基-4-苯基丁酸类化合物与R1HN—X—OH类化合物先进行酰胺缩合，然后经酯化反应得到目标化合物，具体路线如下图所示：
Figure BDA00002311505000052
当Y和Z同时为O时，当Y为NR1时，Z为O时，通式（I）的化合物可采用3-氨基-4-苯基丁酸类化合物与HO—X—OH类化合物经酯化反应得到目标化合物，具体路线如下图所示：
Figure BDA00002311505000053
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团（本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子）。含1－4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“亚烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，其两端或两个碳原子分别与其他基团相连，包括直链和支链基团（本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子）。更优选的是，亚烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-亚丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基等。
本发明中的“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环（“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，其一般具有3-10个碳原子，环烷基的实例（不局限于）为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
本发明中的“杂环烷基”表示至少含有一个杂原子的单环或稠合的饱和环（“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，其一般具有3-10个碳原子。
本发明中的“芳基”表示6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“含氮单杂环基”表示具有3至8个环原子，且其中具有N原子的饱和或不饱和单环基团，其可以具有也可以不具有完全连接的π电子系统。优选的例子包括吡咯、噻吩、咪唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、四氢咪唑、六氢嘧啶、哌嗪等。
本发明中的“含氮双杂环基”表示具有6至16个环原子，且其中具有N原子的饱和或不饱和双环基团，包括螺环结构、骈合结构和桥环结构，其可以具有也可以不具有完全连接的π电子系统。优选的例子包括吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡咯烷基、八氢吡咯并吡啶基或八氢吡咯并吡嗪基等。
“本发明中的“烯基”，表示2-20个碳原子的含有至少一个碳碳双键的不饱和的脂烃基，包括直链和支链基团。更优选的是，烯基是有2-10个碳原子的中等大小的烯基,例如
Figure BDA00002311505000061
“羟基”表示-OH基团。
“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O-（未取代的环烷基）。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷氧羰基”表示(未取代的烷基)-O-C(=O)-和(未取代的环烷基)-O-C(=O)-基团。
“巯基”表示-SH基团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，最优选氟。
“氰基”表示-CN基团。
“羟烷基”表示-烷基-OH基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“烷基氨基”表示-NH-烷基基团。
酮基可用下列结构式（Ⅲ）表示，其中R5和R6分别独立地选自C2-C10的亚烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、芳基或杂芳基。
Figure BDA00002311505000071
“药学上可接受的盐”“药学上可接受的盐”是包含式（I）的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如（但不限于）盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如（但不限于）乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“溶剂合物”是本发明的符合通式（I）特征的化合物与溶剂相互作用过程中形成的固态结晶物质。
“水合物”是指本发明的符合通式（I）特征的化合物与水相互作用过程中形成的固态结晶物质。
“光学异构体”指本发明的符合通式（I）特征的化合物有旋光的时，与式（I）分子结构呈实物与镜像关系的物质。
本发明的化合物具有抑制DPP-4酶活性的能力，可应用于制备预防和/或治疗糖尿病药物或其他与DPP-4相关疾病的药物。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
以下实施例部分化合物简称如下：DMF:N，N-二甲基甲酰胺；DMSO:二甲亚砜；MeOH:甲醇；DCM:二氯甲烷；EA:乙酸乙酯；DCC：1，3-二环己基碳二亚胺；HoBt：1-羟基苯并三唑；HBTU:苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯;DEAD：偶氮二甲酸二乙酯。
实施例1
Figure BDA00002311505000081
实验过程：
第一步：
方法A
称取Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（1.0g，3.0mmol），无水哌嗪（0.26g，3.0mmol）,HBTU(2.27g，6.0mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，用20mlDMF溶解，再将DIEA（0.78g，6.0mmol）加入到反应液中，室温搅拌反应1.5小时。TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=4:1），反应结束，将反应液加入到10倍量的水中，有白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，得到的固体，干燥。
方法B
称取Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（1.0g，3.0mmol），无水哌嗪（0.26g，3.0mmol）,DCC(6.0mmol)和HoBt（6.0mmol）加入到100ml圆底烧瓶中，用20mlDMF溶解，再将DIEA（12.0mmol）加入到反应液中，室温搅拌反应3.0小时。TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=4:1），反应结束，将反应液加入到10倍量的水中，有白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，得到的固体，干燥。
第二步：
将实施例1第一步反应最终得到的固体用16Mldcm溶解，然后加入4mL的三氟乙酸，室温搅拌反应1.5小时，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=4:1），反应结束，将反应液减压浓缩，剩余油状物溶解在DCM溶液，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的油状物用甲醇溶解，滴加2.0ml氯化亚砜，搅拌10min，减压浓缩，剩余的残渣用EA析晶，过滤，得到白色固体0.8g，即为化合物1。
MSm/z（ESI）:533.5[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.01~4.15(m，2H)，3.47~3.56(m，8H)，2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例2
化学反应式：
Figure BDA00002311505000091
实验过程：化合物2的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:613.5[M+Na]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.01~4.15(m，2H)，4.42(m,1H),3.67(s,3H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例3
化学反应式：
Figure BDA00002311505000101
实验过程：化合物3的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:539.3[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.60~7.65(m,4H),7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.42(m,1H),4.01~4.15(m，2H)，,3.67(s,3H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例4
化学反应式：
Figure BDA00002311505000102
实验过程：化合物4的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:545.3[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.42(m,1H)，4.01~4.15(m，2H),3.67(s,3H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例5
化学反应式：
Figure BDA00002311505000111
实验过程：化合物5的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:547.3[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.42(m,1H)，4.01~4.15(m，2H),3.10~3.30(m,4H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)，1.30~1.65（m，8H）。
实施例6
化学反应式：
实验过程：化合物6的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:557.3[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.42(m,1H)，4.01~4.15(m，3H),3.10~3.30(m,4H),3.41~3.60(m，8H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，5H)，1.90~2.01（m，2H）。
实施例7
化学反应式：
Figure BDA00002311505000121
实验过程：化合物7的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:491.2[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.01~4.15(m，2H),3.41~3.60(m，8H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例8
化学反应式：
Figure BDA00002311505000122
实验过程：化合物8的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:629.2[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，6H)，7.13~7.22(m，6H)，4.01~4.15(m，2H),3.80(s，2H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例9
化学反应式：
第一步缩合反应
实施例2的第一步缩合反应与实施例1的实验过程相似，参考实施例1的第一步实验过程。
第二步反应
称取Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（0.5g，1.5mmol）加入到100ml圆底烧瓶中，用20mlTHF溶解，再将DEAD(2.0mmol)，三苯基磷（2.0mmol）加入到反应液中，室温搅拌反应30min，然后将第一步的到产物1.5mmol加入到反应液中，室温搅拌反应8小时，TLC检测，原料完全反应，将反应液减压浓缩蒸干，向剩余的油状物中加入大量的水，有白色固体析出，过滤，干燥得到目标化合物0.7g。
第三步反应
第三步反应与实施例1中的第二步反应的实验过程相似，参考实施例1中的第二步。
MSm/z（ESI）:532.5[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.01~4.3(m，3H),3.50(t,2H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)，1.90~2.00（m，4H）.
实施例10
化学反应式：
Figure BDA00002311505000132
实施例10的实验过程首先参考实施例9的第二步实验过程，然后脱除保护基参考实施例1的第二步实验过程。
MSm/z（ESI）:493.2[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.40~4.45(m，4H),4.01~4.15(m，2H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例11
化学反应式：
Figure BDA00002311505000141
实施例11的实验过程与实施例7的实验过程类似，具体实验参考实施例8
MSm/z（ESI）:487.2[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，3H)，7.13~7.22(m，2H)，4.01~4.15(m，2H),3.41~3.60(m，8H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例12
化学反应式：
Figure BDA00002311505000142
实验过程：化合物12的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:558.5[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，5.54（m，1H）,4.01~4.15(m，2H)，3.47~3.80(m，6H)，2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例13
化学反应式：
Figure BDA00002311505000151
实验过程：化合物13的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:573.3[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.60~7.65(m,3H),7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.42(m,1H),4.01~4.15(m，2H)，,3.67(s,3H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
实施例14
化学反应式：
Figure BDA00002311505000152
实验过程：化合物13的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:581.5[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.28(m，6H)，4.01~4.15(m，2H)，3.47~3.56(m，4H)，2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，4H)。
化学反应式：
Figure BDA00002311505000161
实验过程：实施例15的具体实验过程与实施例1的实验过程相似，参考实施例1。
MSm/z（ESI）:572.3[M+H]
1H-NMR（500MHz，氘代DMSO）:δ7.31~7.38(m，2H)，7.13~7.22(m，2H)，4.42(m,1H)，4.01~4.15(m，2H),3.10~3.30(m,4H),2.80~2.91(m.4H)，2.59~2.72(m，5H)，1.50~1.90（m，6H）。
测试例：
生物学评价
下面的方法是用来测定本发明化合物的DPP-4抑制活性的。检测了本发明中化合物抑制DPP-4酶活性的抑制能力。其中每个化合物的抑制率是以固定量的酶混合待测化合物来测定的。
DPP-4抑制活性的测定
1、材料
a、二甲基亚砜（DMSO）
b、白色384孔板（BMG）
c、缓冲液（25mM Tris-HCl,pH 8.0）
d、DPP-4酶(供应商：Enzo Biochem)
e、荧光素检测试剂：Gly-Pro-AMC(供应商：Enzo Biochem)
f、利拉列汀、西他列汀、阿格列汀
2、测试方法：
a、称取实施例中的化合物1-15和购买的利拉列汀、西他列汀、阿格列汀对照
品分别溶解在DMSO中，配制成浓度为2.5mg/mL的溶液。所有的溶液放
置在零下20℃低温保存备用。将溶液进一步用缓冲液稀释，稀释溶液中
DMSO含量不高于2%。主要操作步骤如下：
b、用缓冲液稀释各测试样品和对照品。
c、用缓冲液稀释DPP-4酶，浓度为0.5μg/ml。
d、将稀释后的各个待测样品和底物转移到平板上，样品浓度分别为0.5mg/L，
分别加入相同量的DPP-4酶。
e、用封膜封住孔板，室温下预培养十分钟。
f、加入Gly-Pro-AMC底物（浓度为10μM），进行反应。
g、记录多功能酶标仪的数据。
抑制率定义：（1－样品活性/酶全活性）×100%
酶全活性：DPP-4酶/缓冲液/Gly-Pro-AMC混合反应所测出的活性。
抑制率和IC50结果如下表所示：
Figure BDA00002311505000171

Claims (10)

1.一种式（I）所示的化合物，或其各光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA00002311504900011
其中
Y选自氧原子或NR1；
Z选自氧原子或NR2；
X为取代或非取代的亚烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、酮基、芳基、杂芳基或-B-(CH2)n-B-基团，或者-Z-X-Y-一起构成含氮单杂环基或双杂环基；所述取代基选自卤素、氰基、氨基、烷基氨基、羟基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、硝基、芳基或杂芳基，B为芳基，n为1～4；
R1、R2和R3分别独立地选自氢，或者取代或非取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、酮基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、羟烷基、烷氧基、氰基或芳基；
Ar为取代或非取代的苯基，所述取代基选自羟基、氰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基或者卤素中的一个或多个；其中C1～6烷基是未取代的或进一步被1～5卤素取代；C1～6烷氧基是未取代的或进一步被1～5卤素取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X为取代或非取代的C1～15亚烷基、C3～8环烷基、苯基或-B-(CH2)n-B-基团，或者-Z-X-Y-一起构成取代或非取代的哌嗪基、苯并哌嗪基、四氢吡咯烷-2-甲氧基、八氢吡咯并吡咯烷基、八氢吡咯并吡啶基或八氢吡咯并吡嗪基；所述取代基选自卤素、氰基、C1～3烷基氨基或C1～3烷氧基、C2～4烷氧羰基；B为苯基，n为1～4。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于X为取代或非取代的C2～8亚烷基、C3～6环烷基、苯基或-B-(CH2)n-B-基团，或者-Z-X-Y-一起构成取代或非取代的哌嗪基、苯并哌嗪基、四氢吡咯烷-2-甲氧基、八氢吡咯并吡咯烷基；所述取代基选自卤素、氰基、C1～3烷氧基或C2～4烷氧羰基；B为苯基，n为1～2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于Ar为取代或非取代的苯基，所述取代基选自C1～3烷基、C1～3烷氧基或者卤素中的一个或多个。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于Ar为单卤代或多卤代苯基；Y和Z同时为氧原子，或者同时不为氧原子。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1、R2或R3分别独立地选自氢、C1～ 8烷基、C3～8环烷基或C3～8杂环烷基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于化合物选自：
Figure FDA00002311504900021
或其可药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1中所述的方法，特征在于“药学上可接受的盐”是包含式（I）的化合物与有机酸或无机酸形成的盐。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
10.权利要求9的药物组合，其为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和/或治疗药物。
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