JP2022547716A - 二機能性分解誘導薬及びそれらの使用方法 - Google Patents
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- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
優先権の主張
本出願は、2019年9月16日に出願された米国仮特許出願第62/901,161号及び2019年9月25日に出願された米国仮特許出願第62/905,849号に対する優先権の利益を主張するものであり、各々の開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年9月16日に出願された米国仮特許出願第62/901,161号及び2019年9月25日に出願された米国仮特許出願第62/905,849号に対する優先権の利益を主張するものであり、各々の開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、二機能性分解誘導薬化合物、それらの様々な標的、それらの調製、それらを含む医薬組成物、並びに様々な標的タンパク質によって媒介される状態、疾患、及び障害の治療におけるそれらの使用が記載される。
配列表の参照
本出願は、37 C.F.R.§1.821(c)に従うコンピューター可読形態の配列表とともに出願される。EFSによって提出されたテキストファイル「PAT058639-US-PSP_14293-889_sequence_listing.txt」は、2019年9月9日に作成され、7キロバイトのファイルサイズを有し、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、37 C.F.R.§1.821(c)に従うコンピューター可読形態の配列表とともに出願される。EFSによって提出されたテキストファイル「PAT058639-US-PSP_14293-889_sequence_listing.txt」は、2019年9月9日に作成され、7キロバイトのファイルサイズを有し、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
ユビキチン-プロテアソーム経路(UPP)は、重要な調節タンパク質を調節し、ミスフォールドした又は異常なタンパク質を分解する重要な経路である。UPPは、複数の細胞プロセスの中心であり、及び欠損しているか又は不均衡である場合、それは様々な疾患の病理発生につながる。特定のタンパク質基質に対するユビキチンの共有結合は、E3ユビキチンリガーゼの作用を介して実現される。これらのリガーゼは、500種を超える異なるタンパク質を含み、それらのE3機能活性の構造的要素によって定義される複数のクラスに分類される。
セレブロン(CRBN)は、損傷したDNA結合タンパク質1と相互作用し、Cullin 4とE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、それは、CRBNによって認識されるタンパク質がユビキチン化され、プロテアソームによって分解され得る基質受容体として機能する。
不必要な又は損傷したタンパク質のプロテアソームに媒介される分解は、細胞生存、増殖及び成長などの通常の細胞機能を維持する際に非常に重要な役割を果たす。より最近、CRBNは、免疫調節性薬物(IMiD)様サリドマイド及びレナリノマイドの標的として同定されており、多発性骨髄腫患者を治療するために広く使用されるIMiDの催奇形性及び細胞傷害性にも関連する。Kroenke et al.,Science 343:301-305(2014);Petzold et al.,Nature 532:127-130(2016);Bjorklund et al.,Blood Cancer J.5,e354(2015);Lu et al.,Science 343:305-309(2014);Gandhi et al.,Br.J.Haematol.164:811-821(2014)。
有望な治療手法としてのタンパク質標的の誘導される分解の原理は、Crews,J.Med,Chem.61(2):403-404(2018)及びそこで引用される参考文献によって記載されている。選択的な標的タンパク質分解誘導役が必要とされており、本出願は、インビボでの標的検証のため、及び治療薬として様々なタンパク質標的に向けられる二機能性分解誘導薬分子の作製に取り組む。
一態様では、本開示は、式(I):
(式中、
標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基であり;
リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結する基であり;及び
標的化リガーゼバインダーは、リガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)に結合できる基である)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
(式中、
標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基であり;
リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結する基であり;及び
標的化リガーゼバインダーは、リガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)に結合できる基である)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-I):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Aは、5員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、Aは、6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジル又はピリドニルである。ある実施形態では、Rd4は、ヒドロキシル又はC1~6アルコキシルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-II):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
ある実施形態では、Rd4は、ヒドロキシル又はC1~6アルコキシルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-III):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-IV):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd4は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、Hである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-VI):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、窒素含有6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジルである。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd7は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd7は、Hである。ある実施形態では、Rd8は、Hである。ある実施形態では、Rd7及びRd8は、両方ともにHである。ある実施形態では、Rd6は、Hである。ある実施形態では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択され;及びRd7及びRd8はそれぞれ、Hである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-VII):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、各Rd6は、独立して、H、ハロゲン、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシからなる群から選択される。ある実施形態では、各Rd6は、Hである。ある実施形態では、Rd6の一方は、Hである。ある実施形態では、Rd6の一方は、Hではない。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-VIII):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-IX):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、独立して、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、独立して、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Uは、Nである。ある実施形態では、Uは、-CRd6である。ある実施形態では、各Rd6は、独立して、H、メチル、ハロゲン、メトキシ、及びメトキシメチルからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd6は、Hである。ある実施形態では、Rd6は、メチルである。ある実施形態では、Rd6は、ハロゲンである。ある実施形態では、Rd6は、メトキシである。
ある実施形態では、リンカーは、式(L-I):
(式中、
L1は、結合、O、NR’、C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、式(I)におけるL1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、O、NR’、C(O)、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、C(O)、S(O)2、O、NR’、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンから選択され、*は、L3の(L-I)におけるX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;及び
R’は、水素又はC1~6アルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
L1は、結合、O、NR’、C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、式(I)におけるL1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、O、NR’、C(O)、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、C(O)、S(O)2、O、NR’、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンから選択され、*は、L3の(L-I)におけるX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;及び
R’は、水素又はC1~6アルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、X1及びX2の一方は、結合ではない。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。
ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はヘテロシクリルである。ある実施形態では、X1及びX2は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される。ある実施形態では、X1及びX2は、両方ともにピペリジニルである。ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、
である。ある実施形態では、リンカーは、以下の式:
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
である。ある実施形態では、リンカーは、以下の式:
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、0~4個のRaの存在により置換された構造
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、各Raは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、各Raは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。
ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、0~4個のRbの存在により置換された構造
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、Yは、CH2、酸素、及び窒素から選択され;及び各Rbは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、Yは、CH2、酸素、及び窒素から選択され;及び各Rbは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。
ある実施形態では、X1及びX2はそれぞれ、結合である。ある実施形態では、L3は、独立して、-C(O)-、C2~6アルキニレン、又はC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;及びL1は、-C(O)-、C1~8アルキレン、C1~8ヘテロアルキレン、及び*C1~6アルキレン-C(O)である。ある実施形態では、L3は、-C(O)-、-O-C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;及びL1は、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L3は、-C(O)-又はC1~6ヘテロアルキレンであり;及びL1は、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合又は-O-であり;及びL1は、-C(O)-又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L3は、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;及びL1は、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-NR’-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L2は、C1~6アルキレンである。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Yは、CH2、CH(C1~3アルキル)、C(C1~3アルキル)2、酸素、NH、又はN(C1~3アルキル)である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-I):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、5員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジルである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-II):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
別の実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-III):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又はX1-L2-X2は、スピロへテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又はX1-L2-X2は、スピロへテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
別の実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-IV):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又はX1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又はX1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。
別の実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-V):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-V)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-V)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、L3、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、X1及びX2の一方は、結合ではない。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はヘテロシクリルである。
別の態様では、化合物は、式(BF-I):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン;
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン;
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、5員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジルである。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
別の実施形態では、化合物は、式(BF-II):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
別の実施形態では、化合物は、式(BF-III):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、-X1-L2-X2は、
である。ある実施形態では、L1は、-O-又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにメチルである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、Rd4は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
である。ある実施形態では、L1は、-O-又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにメチルである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、Rd4は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
別の実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-VI):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VI)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VI)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
別の実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-VII):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VII)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VII)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、X1及びX2の一方は、結合ではない。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はヘテロシクリルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-VIII又はTLB-L-IX):
(式中、標的化リガンドへの結合点は、L1を介するものである)又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、標的化リガンドへの結合点は、L1を介するものである)又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。
別の実施形態では、化合物は、式(BF-IV):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
別の実施形態では、化合物は、式(BF-V-A又はBF-V-B):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-V-A又はBF-V-B)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-V-A又はBF-V-B)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd7は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd7は、Hである。ある実施形態では、Uは、-CRd6である。ある実施形態では、Rd8は、Hである。ある実施形態では、Rd7及びRd8は、それぞれ独立して、Hである。ある実施形態では、Rd6は、Hである。ある実施形態では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択され;及びRd7及びRd8はそれぞれ、Hである。
ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
別の実施形態では、標的化は、式(BRD9-I):
(式中、
R1及びR2は、独立して、水素及びC1~6アルキルからなる群から選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し;
R3は、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びハロゲンからなる群から選択され;
R5は、水素及びC1~3アルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、又は2である)
のBRD9標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
R1及びR2は、独立して、水素及びC1~6アルキルからなる群から選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し;
R3は、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びハロゲンからなる群から選択され;
R5は、水素及びC1~3アルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、又は2である)
のBRD9標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態では、標的化リガンドは、式(BTK-I):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;及び
R5aは、H又はハロである)
のBTK標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;及び
R5aは、H又はハロである)
のBTK標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び1つ以上の追加の治療剤を含む組み合わせ医薬である。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
別の実施形態は、標的タンパク質の活性を阻害するか、低減するか、又は消失させる方法であって、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
ある実施形態では、標的タンパク質の活性を阻害すること、低減すること、又は消失させることは、リガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)を、二機能性化合物、例えば、本明細書に記載される二機能性化合物の標的化リガーゼバインダー、例えば、本明細書に記載される標的化リガーゼバインダーとともにリクルートして、標的タンパク質、二機能性化合物、及びリガーゼの三成分複合体を形成し、それにより、標的タンパク質の活性を阻害するか、低減するか又は消失させることを含む。
ある実施形態では、標的タンパク質は、表1から選択される。
ある実施形態では、標的タンパク質は、融合標的タンパク質である。ある実施形態では、融合標的タンパク質は、表2から選択される。
別の実施形態は、患者において標的タンパク質に媒介される障害、疾患、又は状態を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体のいずれかを患者に投与することを含む方法である。ある実施形態では、障害は、呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害から選択される。ある実施形態では、障害は、増殖性障害である。ある実施形態では、増殖性障害は、癌である。
別の実施形態は、必要とする対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の先行する請求項のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法である。
別の実施形態は、式(ILB-I):
(式中、
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3O(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3O(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
ある実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、
から選択される。別の実施形態は、式(ILB-II):
(式中、
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2(O)(CH2)2Si(CH3)3、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル;C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
から選択される。別の実施形態は、式(ILB-II):
(式中、
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2(O)(CH2)2Si(CH3)3、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル;C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
別の実施形態は、式(ILB-III):
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点を意味し;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd6aは、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲンで置換されてもよく;
RL2aは、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲンで置換されてもよく;
RL2bは、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、C2~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C3~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点を意味し;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd6aは、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲンで置換されてもよく;
RL2aは、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、任意選択により、ハロゲンで置換されてもよく;
RL2bは、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、C2~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C3~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、環Aは、
からなる群から選択される。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd7は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd7は、Hである。
からなる群から選択される。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd7は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd7は、Hである。
別の実施形態は、式(ILB-IV):
(式中、環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-IV)の基礎となる分子への結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
Rd4は、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd4aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、ハロゲン、C2~6アルキル、C1~3アルコキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C3~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-O-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル-ヘテロアリール(heteraryl)、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、アルコキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-C(O)O-ベンジル、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-IV)の基礎となる分子への結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
Rd4は、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd4aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、ハロゲン、C2~6アルキル、C1~3アルコキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C3~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-O-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル-ヘテロアリール(heteraryl)、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、アルコキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-C(O)O-ベンジル、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、式(II):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
Rpは、H又はC1~6アルキルである)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
Rpは、H又はC1~6アルキルである)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、R2aは、フルオロである。ある実施形態では、R3aは、C1~3アルキルである。ある実施形態では、R3aは、メチルである。
ある実施形態では、R4aは、フルオロである。ある実施形態では、L1は、C1~9アルキレンである。ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
ある実施形態では、Rd5は、Hである。
別の実施形態は、式(IIA):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、R2aは、フルオロである。ある実施形態では、R3aは、C1~3アルキルである。ある実施形態では、R3aは、メチルである。ある実施形態では、R4aは、フルオロである。ある実施形態では、L1は、C1~9アルキレンである。ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、Hである。
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、Hである。
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び治療剤を含む組み合わせ医薬である。
別の実施形態は、必要とする対象において呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の先行する請求項のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法である。ある実施形態では、障害は、増殖性障害である。ある実施形態では、増殖性障害は、癌である。
別の実施形態は、必要とする対象において呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害を治療するための医薬の調製における先行する請求項のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用である。一態様は、先行する請求項のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体のセットである。
本明細書では、標的化されるタンパク質を分解のためにE3ユビキチンリガーゼにリクルートするために機能する化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、その調製の方法、及びその使用が記載される。
一態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質又はタンパク質キナーゼとしての標的化されるタンパク質を、分解のためにE3ユビキチンリガーゼにリクルートする化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。ある実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、式(I):
(式中、
標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基であり;
リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結する基であり;及び
標的化リガーゼバインダーは、リガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基であり;
リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結する基であり;及び
標的化リガーゼバインダーは、リガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
標的タンパク質
一態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質又はタンパク質キナーゼなどの標的化されるタンパク質を、分解のためにE3ユビキチンリガーゼにリクルートする化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。ある実施形態では、標的タンパク質は、表1又は表2から選択される。
一態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質又はタンパク質キナーゼなどの標的化されるタンパク質を、分解のためにE3ユビキチンリガーゼにリクルートする化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。ある実施形態では、標的タンパク質は、表1又は表2から選択される。
標的化リガンド
標的化リガンドは、標的タンパク質又は目的のタンパク質(POI)に結合できる低分子部分である。ある実施形態では、標的タンパク質又はPOIは、表1から選択される標的タンパク質である。ある実施形態では、標的タンパク質又はPOIは、融合タンパク質である。ある実施形態では、標的タンパク質又はPOIは、表2から選択される標的タンパク質である。
標的化リガンドは、標的タンパク質又は目的のタンパク質(POI)に結合できる低分子部分である。ある実施形態では、標的タンパク質又はPOIは、表1から選択される標的タンパク質である。ある実施形態では、標的タンパク質又はPOIは、融合タンパク質である。ある実施形態では、標的タンパク質又はPOIは、表2から選択される標的タンパク質である。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式(BRD9-I):
(式中、
R1及びR2は、独立して、水素及びC1~6アルキルからなる群から選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し;
R3は、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びハロゲンからなる群から選択され;
R5は、水素及びC1~3アルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、又は2である)
のBRD9標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
R1及びR2は、独立して、水素及びC1~6アルキルからなる群から選択されるか;又はR1及びR2は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し;
R3は、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びハロゲンからなる群から選択され;
R5は、水素及びC1~3アルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、又は2である)
のBRD9標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式(BTK-I):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;及び
R5aは、H又はハロである)
のBTK標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;及び
R5aは、H又はハロである)
のBTK標的化リガンド又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
追加の例示的な標的化リガンドとしては、表3における標的化リガンドが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、標的化リガンドは、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれるHuang et al.,「A Chemoproteomic Approach to Query the Degradable Kinome Using a Multi-kinase Degrader」,Cell Chem.Biol.25(1):88-99(2018);An and Fu,「Small-molecule PROTACs:An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs」,EBioMedicine 36:553-562(2018);Pei et al.,「Small molecule PROTACs:an emerging technology for targeted therapy in drug discovery」,RSC Adv.9:16967-16976(2019);及びZou et al.,Cell Biochem.Funct.37:21-30(2019)において記載される標的化リガンドである。
標的化リガーゼバインダー
標的化リガーゼバインダーは、ユビキチンリガーゼ(例えば、E3ユビキチンリガーゼ結合複合体)に結合した標的リガーゼバインダー、リンカー(L)、及びPOIに結合した標的化リガンド(TL)を連結することによって、目的のタンパク質(POI)をユビキチン(Ub)でタグ付けするためにユビキチンリガーゼに近接させ、リガーゼによる分解のためにPOIを標識する。例えば、図1を参照されたい。
標的化リガーゼバインダーは、ユビキチンリガーゼ(例えば、E3ユビキチンリガーゼ結合複合体)に結合した標的リガーゼバインダー、リンカー(L)、及びPOIに結合した標的化リガンド(TL)を連結することによって、目的のタンパク質(POI)をユビキチン(Ub)でタグ付けするためにユビキチンリガーゼに近接させ、リガーゼによる分解のためにPOIを標識する。例えば、図1を参照されたい。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-I):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Aは、5員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、Aは、6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジル又はピリドニルである。ある実施形態では、Rd4は、ヒドロキシル又はC1~6アルコキシルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-II):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
ある実施形態では、Rd4は、ヒドロキシル又はC1~6アルコキシルである。
別の実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-III):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-IV):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd4は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、Hである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-VI):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、窒素含有6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジルである。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd7は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd7は、Hである。ある実施形態では、Rd8は、Hである。ある実施形態では、Rd7及びRd8は、両方ともにHである。ある実施形態では、Rd6は、Hである。ある実施形態では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択され;及びRd7及びRd8はそれぞれ、Hである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-VII):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、各Rd6は、独立して、H、ハロゲン、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシからなる群から選択される。ある実施形態では、各Rd6は、Hである。ある実施形態では、Rd6の一方は、Hである。ある実施形態では、Rd6の一方は、Hではない。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-VIII):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式(TLB-IX):
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、独立して、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)におけるリンカーへの結合点を意味し;
Uは、独立して、-CRd6又はNであり;
Rd6は、H、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Uは、Nである。ある実施形態では、Uは、-CRd6である。ある実施形態では、各Rd6は、独立して、H、メチル、ハロゲン、メトキシ、及びメトキシメチルからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd6は、Hである。ある実施形態では、Rd6は、メチルである。ある実施形態では、Rd6は、ハロゲンである。ある実施形態では、Rd6は、メトキシである。
リンカー
ある実施形態では、リンカーは、式(L-I):
(式中、
L1は、結合、O、NR’、C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、式(I)におけるL1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、O、NR’、C(O)、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、C(O)、S(O)2、O、NR’、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンから選択され、*は、L3の(L-I)におけるX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;及び
R’は、水素又はC1~6アルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、リンカーは、式(L-I):
(式中、
L1は、結合、O、NR’、C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、式(I)におけるL1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、O、NR’、C(O)、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、C(O)、S(O)2、O、NR’、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンから選択され、*は、L3の(L-I)におけるX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;及び
R’は、水素又はC1~6アルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、X1及びX2の一方は、結合ではない。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はヘテロシクリルである。ある実施形態では、X1及びX2は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される。ある実施形態では、X1及びX2は、両方ともにピペリジニルである。ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、
である。ある実施形態では、リンカーは、以下の式:
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
である。ある実施形態では、リンカーは、以下の式:
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、0~4個のRaの存在により置換された構造
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、各Raは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、各Raは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。
ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、0~4個のRbの存在により置換された構造
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、Yは、CH2、酸素、及び窒素から選択され;及び各Rbは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。ある実施形態では、X1及びX2はそれぞれ、結合である。
を有するスピロヘテロシクリルを形成し、Yは、CH2、酸素、及び窒素から選択され;及び各Rbは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヒドロキシアルキルから選択される。ある実施形態では、X1及びX2はそれぞれ、結合である。
ある実施形態では、L3は、独立して、-C(O)-、C2~6アルキニレン、又はC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;及びL1は、-C(O)-、C1~8アルキレン、C1~8ヘテロアルキレン、及び*C1~6アルキレン-C(O)である。ある実施形態では、L3は、-C(O)-、-O-C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;及びL1は、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L3は、-C(O)-又はC1~6ヘテロアルキレンであり;及びL1は、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合又は-O-であり;及びL1は、-C(O)-又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L3は、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;及びL1は、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-NR’-、又はC1~6アルキレンである。
ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L2は、C1~6アルキレンである。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Yは、CH2、CH(C1~3アルキル)、C(C1~3アルキル)2、酸素、NH、又はN(C1~3アルキル)である。
標的化リガンド-リンカー
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-I):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-I):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、5員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジルである。ある実施形態では、nは、1である。
ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-II):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-III):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-IV):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-V):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-V)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-V)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、L3、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、X1及びX2の一方は、結合ではない。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はヘテロシクリルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-VI):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VI)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VI)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-VII):
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VII)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
は、式(I)における標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VII)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、X1及びX2の一方は、結合ではない。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。ある実施形態では、X1及びX2の一方は結合であり、及び他方はヘテロシクリルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー-リンカーは、式(TLB-L-VIII又はTLB-L-IX):
(式中、標的化リガンドへの結合点は、L1を介するものである)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、標的化リガンドへの結合点は、L1を介するものである)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。
化合物式
別の態様では、本開示は、式(BF-I):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン;
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式(BF-I):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン;
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
ある実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される。ある実施形態では、環Aは、5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、5員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、6員窒素含有ヘテロアリールである。ある実施形態では、環Aは、ピリジルである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、n Rd3は、Hである。
別の態様では、本開示は、式(BF-II):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
ある実施形態では、nは、1である。別の態様では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
別の態様では、本開示は、式(BF-III):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、-X1-L2-X2は、
である。
ある実施形態では、L1は、-O-又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにメチルである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。別の実施形態では、Rd4は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
である。
ある実施形態では、L1は、-O-又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにメチルである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。別の実施形態では、Rd4は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
別の態様では、本開示は、式(BF-IV):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
ある実施形態では、化合物は、式(BF-V-A)又は(BF-V-B):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-V-A又はBF-V-B)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-V-A又はBF-V-B)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、nは、1である。別の態様では、nは、2である。別の態様では、Rd7は、-CH2OP(O)(ORp)2である。別の態様では、Rd7は、Hである。別の態様では、Uは、-CRd6である。別の態様では、Rd8は、Hである。別の態様では、Rd7及びRd8は、それぞれ独立して、Hである。別の態様では、Rd6は、Hである。別の態様では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択される。別の態様では、Rd6は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択され;及びRd7、及びRd8はそれぞれ、Hである。
ある実施形態では、L1-X1-L2-X2-L3は、
からなる群から選択される。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
からなる群から選択される。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
中間体
別の実施形態は、式(ILB-I):
(式中、
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3O(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、式(ILB-I):
(式中、
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3O(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd4は、Hである。
ある実施形態では、RL1は、C2~6アルケニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3O(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリルからなる群から選択され、ヘテロシクリルは、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換される。
別の実施形態は、式(ILB-II):
(式中、
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2(O)(CH2)2Si(CH3)3、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル;C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2(O)(CH2)2Si(CH3)3、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル;C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd3は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。
ある実施形態では、Qは、Nであり;及びRL1は、-(CH2)0~3C(O)OHである。
ある実施形態では、Qは、CRd4であり;及びRL1は、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)0~3C(O)OH、及び-(CH2)0~3C(O)Hである。
別の実施形態は、式(ILB-III):
(式中、
環Aは、
であり;
は、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点を意味し;
U1、U2、U3、U4、及びU5は、それぞれ独立して、N又はCRd6又はCRL2であり、U1、U2、U3、U4、及びU5のうちの3つ以下は、Nであってもよく、及びU1、U2、U3、U4、及びU5のうちの1つは、CRL2であり、及び残りは、CRd6であり;
Z1は、O、S、NRd6a;又はNRL2aからなる群から選択され;
V1、V2、V3、及びV4は、それぞれ独立して、N又はCであり、V1、V2、V3、及びV4のうちの2つ以下は、Nであってもよく、及びZ1、V1、V2、V3、及びV4のうちの1つは、RL2で置換され、V1、V2、V3、及びV4のうちの1つは、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点であり、及び残りは、Rd6で置換され;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd6aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)1~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
RL2aは、H、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、C2~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C3~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
環Aは、
であり;
は、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点を意味し;
U1、U2、U3、U4、及びU5は、それぞれ独立して、N又はCRd6又はCRL2であり、U1、U2、U3、U4、及びU5のうちの3つ以下は、Nであってもよく、及びU1、U2、U3、U4、及びU5のうちの1つは、CRL2であり、及び残りは、CRd6であり;
Z1は、O、S、NRd6a;又はNRL2aからなる群から選択され;
V1、V2、V3、及びV4は、それぞれ独立して、N又はCであり、V1、V2、V3、及びV4のうちの2つ以下は、Nであってもよく、及びZ1、V1、V2、V3、及びV4のうちの1つは、RL2で置換され、V1、V2、V3、及びV4のうちの1つは、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点であり、及び残りは、Rd6で置換され;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd6aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)1~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
RL2aは、H、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、C2~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C3~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、式(ILB-III):
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点を意味し;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd6aは、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2aは、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2bは、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、C2~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C3~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点を意味し;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd6aは、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2aは、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2bは、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、C2~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C3~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、nは、2である。ある実施形態では、Rd7は、-CH2OP(O)(ORp)2である。ある実施形態では、Rd7は、Hである。
ある実施形態では、各Rd6は、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシルからなる群から選択される。
ある実施形態では、各Rd6aは、独立して、ハロゲンである。
ある実施形態では、RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルキニル、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-O-C2~6アルケニル、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリルの存在により置換され、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲンの存在により置換される。
ある実施形態では、RL2aは、Hである。
ある実施形態では、Rcは、H又はC1~6アルキルである。
ある実施形態では、Rdは、H又はC1~4アルキルである。
別の実施形態は、式(ILB-IV):
(式中、
環Aは、
であり;
は、(ILB-IV)の基礎となる分子への結合点を意味し;
U1、U2、U3、U4、及びU5は、それぞれ独立して、N又はCRd4又はCRL2であり、U1、U2、U3、U4、及びU5のうちの3つ以下は、Nであってもよく、及びU1、U2、U3、U4、及びU5のうちの1つは、CRL2であり、及び残りは、CRd4であり;
Z1は、O、S、NRd4a;又はNRL2aからなる群から選択され;
V1、V2、V3、及びV4は、それぞれ独立して、N又はCであり、V1、V2、V3、及びV4のうちの2つ以下は、Nであってもよく、及びZ1、V1、V2、V3、及びV4のうちの1つは、RL2で置換され、残りは、Rd4で置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd4は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd4aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2aは、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
環Aは、
であり;
は、(ILB-IV)の基礎となる分子への結合点を意味し;
U1、U2、U3、U4、及びU5は、それぞれ独立して、N又はCRd4又はCRL2であり、U1、U2、U3、U4、及びU5のうちの3つ以下は、Nであってもよく、及びU1、U2、U3、U4、及びU5のうちの1つは、CRL2であり、及び残りは、CRd4であり;
Z1は、O、S、NRd4a;又はNRL2aからなる群から選択され;
V1、V2、V3、及びV4は、それぞれ独立して、N又はCであり、V1、V2、V3、及びV4のうちの2つ以下は、Nであってもよく、及びZ1、V1、V2、V3、及びV4のうちの1つは、RL2で置換され、残りは、Rd4で置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd4は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd4aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2aは、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、ヘテロシクリルは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、式(ILB-IV):
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-IV)の基礎となる分子への結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
Rd4は、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd4aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、ハロゲン、C2~6アルキル、C1~3アルコキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C3~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-O-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、
-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル-ヘテロアリール、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、アルコキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-C(O)O-ベンジル、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-IV)の基礎となる分子への結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
Rd4は、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd4aは、独立して、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6ハロアルキル、及びC2~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、ハロゲン、C2~6アルキル、C1~3アルコキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C3~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-O-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、
-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル-ヘテロアリール、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキニル、アルコキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-C(O)O-ベンジル、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、環Aは、
からなる群から選択され;Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;及びRdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成する。
からなる群から選択され;Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;及びRdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成する。
ある実施形態では、Rd4は、H又はハロゲンである。
ある実施形態では、各Rd4aは、独立して、Hである。
ある実施形態では、RL2は、ハロゲン、-(CH2)0~6NRcRd、C1~6ハロアルキル、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、及び-C(O)O-ベンジルからなる群から選択される。
ある実施形態では、Rcは、H、C1~4アルキル、又は-C(O)OC1~6アルキルである。
ある実施形態では、Rdは、H又はC1~4アルキルである。
化合物
別の実施形態は、式(II):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
Rpは、H又はC1~6アルキルである)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、式(II):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
Rpは、H又はC1~6アルキルである)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、R2aは、フルオロである。ある実施形態では、R3aは、C1~3アルキルである。ある実施形態では、R3aは、メチルである。
ある実施形態では、R4aは、フルオロである。ある実施形態では、L1は、C1~9アルキレンである。ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、Hである。
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。ある実施形態では、Rd5は、Hである。
別の実施形態は、式(IIA):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン-O、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、R2aは、フルオロである。ある実施形態では、R3aは、C1~3アルキルである。ある実施形態では、R3aは、メチルである。
別の態様では、R4aは、フルオロである。ある実施形態では、L1は、C1~9アルキレンである。ある実施形態では、-X1-L2-X2-は、
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
ある実施形態では、Rd5は、Hである。
である。ある実施形態では、L2は、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである。ある実施形態では、L3は、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Rd4は、Hである。ある実施形態では、Rd1は、Hである。ある実施形態では、Rd2は、Hである。ある実施形態では、Rd1及びRd2は、両方ともにHである。ある実施形態では、nは、1である。ある実施形態では、Rd3は、Hである。ある実施形態では、Rd5は、H又はC1~3アルキルである。
ある実施形態では、Rd5は、Hである。
ある実施形態では、化合物が式(IIA)の化合物であるとき、化合物は、
rac-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-7-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-7-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(S)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-7-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-エトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(3-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロピル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(3-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
rac-N-(3-(6-(4-((1-(2-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2-メチルプロピル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1-(2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
rac-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(S)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-フルオロ-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-N,4-ジメチルベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-フルオロ-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-4-メチルベンズアミド、
3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-N,4-ジメチルベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((8-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(4-((2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ブトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)エチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ブチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((((1s,4s)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-N-メチルベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((3-((2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1r,4r)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(3-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((8-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1s,4s)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((((1r,4r)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)プロピル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、及び
N-(3-(6-(4-((1-(2-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物ではない。
rac-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-7-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-7-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(S)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-7-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-エトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(3-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロピル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(3-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
rac-N-(3-(6-(4-((1-(2-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2-メチルプロピル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1-(2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
rac-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(S)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-(ヒドロキシメチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-フルオロ-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-N,4-ジメチルベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-フルオロ-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-4-メチルベンズアミド、
3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-N,4-ジメチルベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((8-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(4-((2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ブトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)エチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ブチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((((1s,4s)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)アミノ)ペンチル)-N-メチルベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(2-(1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((3-((2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1r,4r)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-(3-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((8-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((1-(2-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンズアミド)エチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-(((1s,4s)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((((1r,4r)-4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-(6-(4-((9-(3-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)プロピル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、及び
N-(3-(6-(4-((1-(2-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物ではない。
定義
一実施形態は、標的化されるタンパク質又は目的のタンパク質、例えば、表1又は表2からの1つ以上のタンパク質の量を調節する、例えば、減少させる、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、例えば、式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
一実施形態は、標的化されるタンパク質又は目的のタンパク質、例えば、表1又は表2からの1つ以上のタンパク質の量を調節する、例えば、減少させる、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、例えば、式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、標的化されるタンパク質をユビキチン-プロテアソーム経路(UPP)を介して分解する、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、例えば、式(I)、(II)、(III)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
標的タンパク質、二機能性分解誘導薬、及びE3リガーゼ基質受容体の間の実現可能な三成分複合体の形成は、標的化二機能性分解誘導薬の使用によって可能になり、「標的化リガンド」及び「標的化リガーゼバインダー」(「弾頭」とも呼ばれる)及び「リンカー」とも呼ばれる結合セグメントの3つの成分に依拠する。二機能性分解誘導薬がエネルギー的に好ましい実現可能な複合体を形成し得る可能性は、インシリコでのコンピューターによる手法を使用して評価され得る。エネルギー的不利は、エンタルピー的寄与(タンパク質標的と分解誘導薬の間の立体的又は電子的不調和)、エントロピー的寄与(三成分複合体の形成に伴う自由度の減少)、又はその2つの組み合わせによって生じる可能性がある。インシリコでの方法を使用して、不利なリンカーは、迅速に同定され、優先度が下げられ得る。様々な方法が、二機能性分解誘導薬を設計するために記載されている。Drummond and Williams,J.Chem.Inf.Model.59:1634-1644(2019)を参照されたい。インシリコでの三成分複合体のモデル化プロトコルは、4つの工程からなる(図2を参照のこと):(1)二機能性分解誘導薬の立体構造アンサンブルを生成する。このタスクのために、標準的なモデル化プログラムにおいて利用可能な様々な立体構造探索法が使用され得る。(2)結晶構造で観察されるとおり又はそれぞれのタンパク質においてドッキングさせることによって、弾頭のうちの1つ(「標的化リガンド」又は「標的化リガーゼバインダー」のいずれか)の座標と、二成分複合体構造に結合した同じ弾頭の座標を使用して厳密に重ねる。(3)第1のタンパク質を伴う二機能性分解誘導薬の立体的に適格性の立体構造を保持するために選別する。(4)他の二成分複合体構造において結合した弾頭を分解誘導薬における対応する弾頭の座標に厳密に重ねる。三成分複合体の3つの成分のいずれかの間で重大な不調和を引き起こす標的化二機能性分解誘導薬の立体構造が、選別される。保存され生成された立体構造はさらに、標準的な分子動力学の手法を使用してクラスター化され、洗練され得る。これにより、軽微な立体的不調和及び静電的なミスマッチの緩和が可能になる。それはまた、三成分複合体の安定性の指標を与える;タンパク質を接触させないリンカーは、エントロピー的に不利と言うことができる。
例えば、本明細書に記載される方法は、化合物01及び02に適用されている。両方の化合物がCRBNに結合するにもかかわらず(表4)、化合物2は本明細書に記載される方法に従って三成分複合体の形成を可能にし、その結果BTKを分解する(>95%)。しかしながら、化合物01は、三成分複合体を形成しないと予測され、実験的にBTKの分解は観察されなかった(表4)。
また、物理化学的特性又はいくつかの他のスコア化測定基準を改良するために、デノボ法又は生成的な方法を使用して修飾されたリンカーを設計することも可能である。Ertl and Lewis,J.Comput Aided Mol.Des.26(11):1207-1215(2012)を参照されたい。三成分複合体形成の評価及び有利な特性の両方を組み合わせて、最適なリンカー空間を同定することが可能である。
本明細書に記載される化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答又は医学的応答(例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害、又は症状の寛解、状態の緩和、疾患の進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防など)を誘発することになる本明細書に記載される化合物の量を指す。一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されるとき、(1)(i)標的タンパク質により媒介されるか、若しくは(ii)標的タンパク質の活性に関連するか、(iii)標的タンパク質の活性(正常若しくは異常)によって特徴付けられる状態、若しくは障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、予防し、及び/若しくは寛解させるか;又は(2)標的タンパク質の活性を減少させるか若しくは阻害するか;又は(3)標的タンパク質の発現を減少させるか若しくは阻害するのに有効な本明細書に記載される化合物の量を指す。これらの効果は、例えば、標的タンパク質の分解によって、標的タンパク質の量を減少させることによって達成され得る。一実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生体材料、又は培地に投与されるとき、標的タンパク質の活性を少なくとも部分的に減少させるか若しくは阻害するか;又は標的タンパク質の発現を、例えば、標的タンパク質を分解することによって少なくとも部分的に減少させるか若しくは阻害するのに有効な本明細書に記載される化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、癌という用語は、腫瘍性疾患を指し、例えば、肉腫若しくは癌腫若しくは、例えば、白血病又は骨髄腫などの血液癌、又はリンパ腫などのリンパ系の癌、又はその混合型などの、例えば、固形腫瘍を含む。
本明細書で使用する場合、用語「分解する」、「分解すること」、又は「分解」は、標的タンパク質の生物活性(特に、異常な活性)を減少させるか又は消失させる程度までの、細胞性プロテアソーム系による標的タンパク質の部分的な又は完全な崩壊を指す。分解は、E3リガーゼ、特に、タンパク質セレブロンを含むE3-リガーゼ複合体の媒介を介して達成され得る。本明細書で使用する場合、用語「標的タンパク質活性の調節」又は「標的活性を調節すること」は、標的タンパク質の活性の改変、特に、低減、抑制又は消失を意味する。これは、インビボ又はインビトロで標的タンパク質を分解することによって達成され得る。分解される標的タンパク質の量は、本明細書に記載される化合物による治療の前に測定された際に存在する標的タンパク質の初期量又はレベルと、本明細書に記載される化合物による治療後に残っている標的タンパク質の量を比較することによって測定され得る。ある実施形態では、少なくとも約30%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約40%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約50%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約60%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約70%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約80%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約90%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約95%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、約95%を超える標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約99%の標的タンパク質が、初期レベルと比較して分解される。
ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約30%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約40%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約50%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約60%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約70%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約80%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約90%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約95%~約99%の量で分解される。ある実施形態では、標的タンパク質は、初期レベルと比較して約90%~約95%の量で分解される。
本明細書で使用する場合、用語「標的タンパク質に対する選択性」は、例えば、本明細書に記載される化合物が、別のタンパク質よりも優先的に、又はより高い程度まで標的タンパク質を分解することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性又は女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、トリなども指す。ある実施形態では、対象は、霊長類である。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物活性若しくはプロセスのベースライン活性における著しい減少を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、ある実施形態において、疾患又は障害を寛解させること(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つの発達を遅らせるか又は阻止するか又は低減すること)を指す。ある実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者によって認識できない可能性のあるものを含む少なくとも1つの身体的パラメーターを緩和するか又は改善することを指す。
本明細書で使用する場合、用語「予防すること」は、状態又は疾患の頻度の減少、又はその症状の発症の遅延を指す。
本明細書で使用する場合、対象は、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療「を必要とする」。
本明細書で使用する場合、本開示の文脈において(とりわけ特許請求の範囲の文脈において)使用される用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」及び類似の用語は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
用語「アルキル」は、1~6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状飽和炭化水素基の基(「C1~6アルキル」)を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1~5アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1~4アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1~3アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1~2アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキル」)。C1~6アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例えば、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例えば、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C5)(例えば、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、三級アミル)、及びヘキシル(C6)(例えば、n-ヘキシル)が挙げられる。
「アルキレン」は、アルキル基の二価の基、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2CH2CH2-を指す。
「ヘテロアルキル」は、親鎖の1つ以上の末端位置内(すなわち、その隣接炭素原子の間に挿入される)及び/又は親鎖の1つ以上の末端位置に位置する酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、3、又は4個のヘテロ原子)をさらに含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~10個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~10アルキル」)を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~9個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~9アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~8個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~8アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~7個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~7アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~6個の炭素原子及び1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~6アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~5個の炭素原子及び1又は2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~5アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~4個の炭素原子及び1又は2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~4アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~3個の炭素原子及び1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~3アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1~2個の炭素原子及び1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~2アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子及び1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1アルキル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に2~6個の炭素原子及び1又は2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC2~6アルキル」)である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各例は、独立して、置換されないか(「非置換ヘテロアルキル」)又は1つ以上の置換基で置換される(「置換ヘテロアルキル」)である。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1~10アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1~10アルキルである。
「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキル基の二価の基を指す。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、-O-アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、1~6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、指定の数の環炭素原子を有する安定な芳香族単環式又は二環式環基を指す。アリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語「アリール環」は同様に、指定の数の環炭素原子を有する安定な芳香族単環式又は二環式環を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、指定の数の環原子を有し及び窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個以上のヘテロ原子を含む安定な芳香族単環式又は二環式環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語「ヘテロアリール環」は同様に、指定の数の環原子を有し及び窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個以上のヘテロ原子を含む安定な芳香族単環式又は二環式環を指す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、指定の数の環炭素原子を有する安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式(縮合、架橋、又はスピロ)環基を指す。カルボシクリル基の例としては、上で特定されるシクロアルキル基、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、指定の数は、C3~C12の炭素である。関連する用語「炭素環式環」は同様に、指定の数の環炭素原子を有する安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式(縮合、架橋、又はスピロ)環を指す。ある実施形態では、カルボシクリルは、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。ある実施形態では、カルボシクリルは、0~4個のRaの存在により置換されてもよく、各Raは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びハロゲンからなる群から選択される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、指定の数の環原子を有し及び窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個以上のヘテロ原子を含む安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式(縮合、架橋、又はスピロ)環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ある実施形態では、指定の数は、C3~C12の炭素である。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロアゼピニル、オクタヒドロピロロピロリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語「複素環式環」は同様に、指定の数の環原子を有し及び窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される1個以上のヘテロ原子を含む安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式(縮合、架橋、又はスピロ)環を指す。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、0~4個のRaの存在により置換されてもよく、各Raは、独立して、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、及びハロゲンからなる群から選択される。
本明細書で使用する場合、「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」は、炭素二環式環系を意味し、両方の環が単一の原子を介して接続される。環は、サイズ及び性質において異なっていてもよいし、サイズ及び性質において同一であってもよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、又はスピロデカンが挙げられる。スピロ環における環の一方又は両方は、別の炭素環、複素環、芳香環、又は複素芳香環に縮合され得る。例えば、(C3~C12)スピロシクロアルキルは、3~12個の炭素原子を含有するスピロ環である。
本明細書で使用する場合、「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」は、環の少なくとも1つが複素環(炭素原子のうちの1個以上が、ヘテロ原子で置換され得る(例えば、炭素原子のうちの1個以上が、環の少なくとも1つにおけるヘテロ原子で置換され得る))であるスピロ環を意味する。スピロヘテロ環における環の一方又は両方は、別の炭素環、複素環、芳香環、又は複素芳香環に縮合され得る。
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、又はヨウ素(ヨード、-I)を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及びトリクロロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「置換された」は、用語「任意選択により」が先行するかどうかに関わらず、指定された部位の1つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。
本明細書で使用する場合、それぞれの表現、例えば、アルキル、m、nなどの定義は、それが、いずれかの構造において2つ以上存在するとき、同じ構造中の他の箇所でのその定義とは独立しているものとする。
本開示の様々な実施形態が本明細書で記載される。各実施形態に特定される特徴を、下の実施形態において示されるものを含む他の特定される特徴と組み合わせて、本開示のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
以下の実施形態において、描かれた式の置換基又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics,75th ed.の内表紙にあるCAS方式の元素周期表に従って特定され、及び特定の官能基は一般的に、そこに記載のとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th ed,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd ed,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
本明細書に記載される特定の化合物は、特定の幾何的形態又は立体異性形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成、又は不斉補助剤による誘導によって調製され、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを提供してもよい。或いは、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学的に活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成した後、当該技術分野でよく知られる分別再結晶又はクロマトグラフィー手段によって、このように形成されたジアステレオマーを分割し、続いて、純粋なエナンチオマーを回収する。
別段の指定のない限り、本明細書に示される構造は、その構造の幾何的(又は立体構造的)形態;例えば、各不斉中心に対するR及びS立体配置、Z及びE二重結合異性体、並びにZ及びE立体構造的異性体も含むものとする。したがって、開示される化合物の単一の立体化学的異性体並びに鏡像異性、ジアステレオ異性及び幾何的(又は立体構造的)混合物は、本開示の範囲内である。別段の指定のない限り、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。さらに、別段の指定のない限り、本明細書に示される構造は、1つ以上の同位体的に富化された原子が存在することのみが異なる化合物も含むものとする。例えば、水素の重水素若しくはトリチウムによる置き換え又は炭素の13C富化炭素若しくは14C富化炭素による置き換えを含む開示される構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本開示による治療剤として、有用である。
組成物の「エナンチオマー過剰率」又は「%エナンチオマー過剰率」は、下に示される式を使用して計算され得る。下に示される例において、組成物は、90%の1つのエナンチオマー、例えば、Sエナンチオマー、及び10%の他のエナンチオマー、すなわち、Rエナンチオマーを含有する。ee=(90-10)/100×100=80%。
したがって、90%の1つのエナンチオマー及び10%の他のエナンチオマーを含有する組成物は、80%のエナンチオマー過剰率を有すると言われる。本明細書に記載される化合物又は組成物は、少なくとも50%、75%、90%、95%、又は99%のエナンチオマー過剰率の化合物の1つの形態、例えば、S-エナンチオマーを含有し得る。言い換えると、そのような化合物又は組成物は、Rエナンチオマーを超えるエナンチオマーの過剰率のSエナンチオマーを含有する。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、それは対応するエナンチオマーを実質的に含まずにもたらされてもよく、「光学的に富化された」とも称され得る。本明細書で使用する場合、「光学的に富化された」とは、化合物が、有意に高い割合の一方のエナンチオマーから構成されていることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約90重量%の好ましいエナンチオマーから構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約95重量%、98重量%、又は99重量%の好ましいエナンチオマーから構成される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られる任意の方法によってラセミ混合物から単離されてもよいし、不斉合成によって調製されてもよい。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill,NY,1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。
別途本明細書中で指示されない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例、又は例示的な語(例えば「など」)の使用は、単に本開示をさらに明らかにすることを意図したものであり、別段の主張がない限り、本開示の範囲を限定するものではない。
得られる異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差異に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
最終生成物又は中間体の得られるラセミ体はいずれも、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー-10-スルホン酸により形成された塩の分別再結晶により、本明細書に記載される化合物をそれらの光学的対掌体に分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分割され得る。
薬学的に許容される塩
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩はまた、本明細書に記載される使用のために検討される。本明細書で使用する場合、用語「塩(salt)」又は「塩(salts)」は、本明細書に記載される化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で開示される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書で開示される化合物は、アミノ及び/若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩はまた、本明細書に記載される使用のために検討される。本明細書で使用する場合、用語「塩(salt)」又は「塩(salts)」は、本明細書に記載される化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で開示される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書で開示される化合物は、アミノ及び/若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のIからXIIの列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し;特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
別の実施形態は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態としての式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、又は化合物1~35である。
医薬組成物
別の実施形態は、本明細書に記載される1つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。用語「薬学的に許容される担体」は、任意の対象組成物又はその成分を運搬するか又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は被包材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各担体は、対象組成物及びその成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;(3)セルロース、及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース;(4)トラガカント末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;及び(21)医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
別の実施形態は、本明細書に記載される1つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。用語「薬学的に許容される担体」は、任意の対象組成物又はその成分を運搬するか又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は被包材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各担体は、対象組成物及びその成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;(3)セルロース、及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース;(4)トラガカント末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;及び(21)医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸性に、経鼻的に、頬側で、腟式で又は植え込み式リザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。本開示の組成物の無菌注射形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当該技術分野で知られる技術に従って製剤化され得る。無菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の固定油が通常使用される。
この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が使用され得る。特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンのオリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又はエマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散剤などの分散剤を含有し得る。Tween(登録商標)、Span及び他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤又は薬学的に許容される固体、液体、若しくは他の剤形の製造において一般的に使用されるバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化のために使用され得る。
本明細書に記載される薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形において経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチ(com starch)が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形態の経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要となるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。必要があれば、ある特定の甘味料、香味料又は着色剤も加えられ得る。
或いは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を室温で固体であるが直腸温度で液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されてもよく、したがって、直腸中で融けて、薬物を放出することになる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達できる領域又は器官を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製され得る。下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤(上を参照のこと)又は好適な浣腸製剤において行われ得る。局所的経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用のために、薬学的に許容される組成物は、1つ以上の担体中で懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤中で製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、薬学的に許容される組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体中で懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリーム中で製剤化され得る。好適な担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られる手法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を利用して生理食塩水中で溶液として調製され得る。単一剤形において組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る本開示の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変動することになる。好ましくは、組成物は、阻害剤の0.01~100mg/kg体重/日の間の投与量が、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように、製剤化されるべきである。
同位体標識化合物
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態となることが意図される。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置換されている点を除けば、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本明細書に記載される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125Iが挙げられる。本開示は、本明細書で定義されるとおりの種々の同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体、又は2H及び13Cなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝試験(14Cによる)、反応速度試験(例えば2H又は3Hによる)、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影(PET)若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影(SPECT)などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は標識化合物は、PET又はSPECT試験のために特に望ましい場合がある。本明細書に記載される同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されるものと類似のプロセスにより調製され得る。
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態となることが意図される。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置換されている点を除けば、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本明細書に記載される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125Iが挙げられる。本開示は、本明細書で定義されるとおりの種々の同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体、又は2H及び13Cなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝試験(14Cによる)、反応速度試験(例えば2H又は3Hによる)、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影(PET)若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影(SPECT)などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は標識化合物は、PET又はSPECT試験のために特に望ましい場合がある。本明細書に記載される同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されるものと類似のプロセスにより調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大若しくは必要投与量の減少、又は治療指数の改善から得られるある種の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の置換基としてみなされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本明細書に記載される化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも3500(指定の重水素原子各々に52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000(60%の重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000(75%の重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000(90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素取り込み)、少なくとも6600(99%の重水素取り込み)、又は少なくとも6633.3(99.5%の重水素取り込み)の同位体の濃縮係数を有する。
投与量
薬学的に許容される塩及び重水素化バリアントを含む本明細書に記載される化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物において標準的な薬学の手順によって決定され得る。LD50は、集団の50%に致死をもたらす用量である。ED50は、集団の50%において治療上有効な用量である。毒性と治療効果の間の用量比(LD50/ED50)は、治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用されることもあるが、感染されていない細胞を損傷する可能性を最小化して、それにより副作用を低減するために、このような化合物を罹患した組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意が払われるべきである。
薬学的に許容される塩及び重水素化バリアントを含む本明細書に記載される化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物において標準的な薬学の手順によって決定され得る。LD50は、集団の50%に致死をもたらす用量である。ED50は、集団の50%において治療上有効な用量である。毒性と治療効果の間の用量比(LD50/ED50)は、治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用されることもあるが、感染されていない細胞を損傷する可能性を最小化して、それにより副作用を低減するために、このような化合物を罹患した組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意が払われるべきである。
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲を構築する際に使用され得る。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんど又は全くなく、ED50を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投与量は、利用される剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動してもよい。任意の化合物のために、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから概算することができる。用量は、細胞培養で決定されるとおりのIC50(すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環する血漿中の濃度範囲を達成するように、動物モデルで構築され得る。このような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定され得る。
任意の特定の患者のための特定の投与量及び治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、並びに担当医の判断及び治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになる。組成物中の本明細書に記載される化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存することになる。
使用方法
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質を調節する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質を調節する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質を阻害する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質の分解を誘導する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
別の態様では、本開示は、標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質の活性を阻害するか、低減するか、又は消失させる方法であって、式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
ある実施形態では、標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質の活性を阻害するか、低減するか、又は消失させることは、リガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)を、化合物、例えば、式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、又は化合物1~35の標的化リガーゼバインダー、例えば、本明細書に記載される標的化リガーゼバインダーとともにリクルートし、標的タンパク質、化合物、及びリガーゼの三成分複合体を形成して、それにより標的タンパク質の活性を阻害するか、低減するか又は消失させることを含む。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質によって媒介される呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害を治療するか又は予防する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
別の実施形態は、必要とする対象において癌を治療するか又は予防する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
ある実施形態では、癌は、腫瘍性疾患であり、例えば、肉腫若しくは癌腫若しくは、例えば、白血病又は骨髄腫などの血液癌、又はリンパ腫などのリンパ系の癌、又はその混合型などの、例えば、固形腫瘍を含む。
別の態様では、本開示は、必要とする対象において標的タンパク質を阻害するか又は調節する際の使用のための式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、必要とする対象において標的タンパク質を阻害する際の使用のための式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質を阻害する際の使用のための式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質によって媒介される呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害を治療するか又は予防する際の使用のための式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
別の実施形態は、必要とする対象において癌を治療するか又は予防する際の使用のための式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、癌は、腫瘍性疾患であり、例えば、肉腫若しくは癌腫若しくは、例えば、白血病又は骨髄腫などの血液癌、又はリンパ腫などのリンパ系の癌、又はその混合型などの、例えば、固形腫瘍を含む。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質を阻害するか又は調節するための医薬の製造における式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用である。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質を阻害するための医薬の製造における式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用である。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質によって媒介される癌を治療するか又は予防するための医薬の製造における式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用である。
ある実施形態では、癌は、腫瘍性疾患であり、例えば、肉腫若しくは癌腫若しくは、例えば、白血病又は骨髄腫などの血液癌、又はリンパ腫などのリンパ系の癌、又はその混合型などの、例えば、固形腫瘍を含む。
別の実施形態は、必要とする対象において標的タンパク質、例えば、表1又は表2において列挙される標的タンパク質によって媒介される癌を治療するか又は予防するための方法であって、式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法である。
ある実施形態では、癌は、腫瘍性疾患であり、例えば、肉腫若しくは癌腫若しくは、例えば、白血病又は骨髄腫などの血液癌、又はリンパ腫などのリンパ系の癌、又はその混合型などの、例えば、固形腫瘍を含む。
別の実施形態は、必要とする対象において呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害を治療するか又は予防するための医薬の製造における式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用である。
組み合わせ療法
別の実施形態は、療法における同時の、別々の又は逐次の使用のための式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び1つ以上の追加の治療剤を含む組み合わせ医薬である。
別の実施形態は、療法における同時の、別々の又は逐次の使用のための式(I)、(II)、(IIA)、(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-IV)、(BF-V-A)、(BF-V-B)の化合物、若しくは化合物1~35、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び1つ以上の追加の治療剤を含む組み合わせ医薬である。
ある実施形態では、追加の治療剤は、抗増殖性薬剤、抗癌剤、免疫調節性薬剤、抗炎症性薬剤、神経学的治療剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫薬、抗生物質、及び一般的な抗感染薬からなる群から選択される。
ある実施形態では、追加の治療剤は、第2の標的タンパク質阻害剤からなる群から選択される。
作製方法
本明細書に記載される化合物は、有機合成の技術分野の当業者によく知られるいくつかの方法において調製され得る。一例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法又は当業者に理解されるとおりのその変形形態とともに、下記の方法を使用して合成され得る。好ましい方法としては、下記の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、有機合成の技術分野の当業者によく知られるいくつかの方法において調製され得る。一例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法又は当業者に理解されるとおりのその変形形態とともに、下記の方法を使用して合成され得る。好ましい方法としては、下記の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
開示される化合物は、以下の合成スキーム1、1a、1b、2~4、4a、5、5a、6、6a、7~16、16a、17~18、18a、18b、19、19a、及び20~21において記載される一般的な方法に従って合成され得る。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献中の若しくは説明されるとおりの既知の手順によって作製される。
式(L-I)のリンカーを含有する式(I)の化合物(X1は、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルであり、X2、L1、L2、L3は、前に定義されるとおりである)は、還元的アミノ化反応を使用するスキーム1に従って式(III)の化合物及び式(IV)の化合物から合成され得る。X1が結合である場合、スキーム1はまた、式(IV)の化合物(L2は、一級又は二級アミンである)を式(III)の化合物と反応させて(I)を生成することを提供する。L1aは、L1の式が許容する場合、L1より1つのメチレン基分短いリンカーとして定義される(例えば、ある実施形態では、L1が-CH2CH2-である場合、L1aは-CH2-である)。好適なL1としては、C1~6アルキレン及びC1~6ヘテロアルキレンが挙げられる。THF/DMSO及びMeOHなどの溶媒混合物中でZnCl2及びNaBH3CNなどの条件が利用され得る。代替的な条件は、NaOAc、AcOH、及びDCM中のNaBH(OAc)3による処理を含む。
スキーム1
スキーム1
同様に、さらなる実施形態では、式(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)の二機能性化合物(X1は、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルであり、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6、Rd7、Rd8、X2、L1、L2、L3、m及びnは、前に定義されるとおりである)は、スキーム1aに従って、それぞれ式(III)の化合物並びに式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、及び(IVf)の化合物から作製され得る。
スキーム1a
スキーム1a
さらなる実施形態では、式(II)の化合物(X1は、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルであり、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6、Rd7、Rd8、X2、L1、L2、L3、m及びnは、前に定義されるとおりである)は、スキーム1bに従って、式(IIIa)の化合物(R1a、R2a、R3a、R4a、R5a及びL1aは、前に定義されるとおりである)及び式(IVc)の化合物から作製され得る。本明細書で上に記載されるものと同様の条件が適用される。
スキーム1b
スキーム1b
式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)及び(IVf)の中間体(X1は、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルである)はまた、スキーム2に従ってアミドカップリング反応を使用する式(V)のカルボン酸との反応によるアミド結合を含有するそれぞれ式(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)の化合物の合成に適用され得る。同様に、X1が結合である場合、スキーム2はまた、式(IVa~f)の化合物(L2は、一級又は二級アミンである)を式(III)の化合物と反応させて、それぞれ(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)を生成することを提供する。式(V)の化合物に関して、L1bは、カルボニル基を含有するリンカーL1のサブセットとして定義され、そのため、カルボン酸官能基を含有する化合物(V)をもたらすことができる。条件は、DIPEAなどの塩基の存在下でのDMFなどの溶媒中におけるHATUなどのアミドカップリング試薬を使用することを含む。
スキーム2
スキーム2
さらなる実施形態では、式(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)の二機能性化合物(X1は、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルである)は、スキーム3に従ってアルキル化反応を使用して、それぞれ式(VI)の化合物(LGは、ハロゲン化物又はメシレートなどの脱離基を表す)、及び式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、及び(IVf)の化合物から作製され得る。同様に、X1が結合である場合、スキーム3はまた、式(IVa~f)の化合物(L2は、一級又は二級アミンである)を式(VI)の化合物と反応させて、それぞれ(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)を生成することを提供する。
スキーム3
スキーム3
典型的な条件は、式(VI)の塩化アルキルを、DMAなどの溶媒中において適切なアミン(IVa~f)とともにヨウ化カリウムなどのヨウ化試薬及びDIPEAなどの塩基で80℃などの温度にて処理することであろう。
式(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)の化合物(X2は、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルである)は、スキーム4に従って、アミドカップリング反応において、それぞれ式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、及び(VIIIf)の化合物と式(VII)の化合物を反応させることによって作製され得る。同様に、X2が結合である場合、スキーム4はまた、式(VIIIa~f)の化合物(L2は、一級又は二級アミンである)を式(VII)の化合物と反応させて、それぞれ(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)を生成することを提供する。
スキーム4
スキーム4
この実施形態において、化合物(VIIIa~f)の化合物におけるL3aは、カルボニル基を含有するリンカーL3のサブセットとして定義され、そのため、カルボン酸官能基を含有する化合物(VIIIa~f)をもたらすことができる(例えば、ある実施形態では、L3aが-CH2-C(O)-である場合、L3a-OHは、-CH2-CO2Hとして定義される)。好適な条件は、本明細書において上で既に記載されるとおりのアミドカップリング反応のためのものを含む。
さらに、カルボン酸中間体のより具体的な実施形態は、式(VIIIg)及び(VIIIh)の化合物を含み、これらは、スキーム4aに従って、式(VII)の化合物と反応して(化合物(VIIIa~f)に関して本明細書で上に記載されるものと同様の様式で)、式(BF-V-A)又は(BF-V-B)の化合物をもたらすことができる。
スキーム4a
スキーム4a
式(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)の化合物(X2は、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルである)はまた、スキーム5に従って、還元的アミノ化反応において、それぞれ式(IXa)、(IXb)、(IXc)、(IXd)、(IXe)、及び(IXf)の化合物と式(VII)の化合物を反応させることによって作製され得る。同様に、X2が結合である場合、スキーム5はまた、式(IXa~f)の化合物(L2は、一級又は二級アミンである)を式(VII)の化合物と反応させて、それぞれ(BF-I)、(BF-II)、(BF-III)、(BF-V-A)、(BF-V-B)、及び(BF-IV)を生成することを提供する。
化合物(IXa~f)に関して、L3bは、L3の式が許容する場合、L3より1つのメチレン基分短いリンカーとして定義される(例えば、ある実施形態では、L3が-CH2CH2-である場合、L3bは-CH2-である)。好適なL3としては、C1~6アルキレン及びC1~6ヘテロアルキレンが挙げられる。THF/DMSO及びMeOHなどの溶媒混合物中でZnCl2及びNaBH3CNなどの条件が利用され得る。代替的な条件は、NaOAc、AcOH、及びDCM中のNaBH(OAc)3による処理を含む。
スキーム5
スキーム5
水性エタノール中で(IXg)などのアルデヒド及び二亜硫酸ナトリウムから形成される対応する付加物(例えば、式(X)の化合物)などのマスクされたアルデヒド等価物が、この全体的な還元的アミノ化変換をもたらすための同様に適切な反応物であり、スキーム5aに描かれた実施形態は代表例であることは当業者に明らかであろう。この場合において、(X)の(VII)との反応は、メタノールなどの溶媒中において酢酸ナトリウム及びピコリンボラン錯体の存在下で行われ得る。
スキーム5a
スキーム5a
式(IV)の化合物、より具体的には、X1及びX2の両方が窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル若しくはピペラジニルであるか又はX1-L2-X2がスピロヘテロシクリルであるものなどの式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、及び(IVf)の化合物は、スキーム6に従って、それぞれ対応するアルデヒド(IXa)、(IXb)、(IXc)、(IXd)、(IXe)、及び(IXf)から合成され得る。アルデヒドは、PGがt-ブトキシカルボニルなどの保護基を表す式(XI)の化合物を使用する本明細書において上で既に記載される条件下での還元的アミノ化反応を経る。DCM中のTFA又は1,4-ジオキサン及びメタノール中のHClなどの条件を使用するその後の脱保護反応は、式(IVa~f)の化合物をもたらす。スキーム6は、代表的な実施形態として(IXa)の(IVa)への変換を示す。
スキーム6
スキーム6
ある実施形態では、式(IXc)の化合物は、スキーム6aに従って、(XIa)などの(XI)の特定の例との類似の還元的アミノ化を経た後、本明細書において上で既に記載される条件下での脱保護を経て、式(IVc-1)の化合物をもたらすことができる。次に、この化合物(IVc-1)は、(IVc)の他の実施形態と同じ様式において、還元的アミノ化反応において式(IIIa)の化合物と反応させて、式(II)の化合物をもたらし得る。
スキーム6a
スキーム6a
式(IV)の化合物、具体的には、X1及びX2の両方が窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル若しくはピペラジニルであるか又はX1-L2-X2がスピロヘテロシクリルであるものなどの式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、及び(IVf)の化合物はまた、スキーム7に従って、それぞれ対応するカルボン酸(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)、及び(VIIIf)から合成され得る。この実施形態では、アミドカップリング反応は、DIPEAなどの塩基の存在下でのDMFなどの溶媒中におけるHATUなどの試薬を使用して式(XI)の化合物とともに利用された後、DCM中のTFA又は1,4-ジオキサン及びメタノール中のHClなどの条件を使用する脱保護反応によって、式(IVa~f)の化合物をもたらす。スキームは、代表的な実施形態として(VIIIa)の(IVa)への変換を示す。
スキーム7
スキーム7
ある実施形態では、式(IV)の化合物、例えば、式(IVd)又は(IVe)の化合物は、本明細書において上で既に記載されるとおりの条件を使用して、アミドカップリング反応において単一保護されたジアミン(化合物(XIII)など)と反応させた後、脱保護反応によって式(VIIIg)又は(VIIIh)のカルボン酸から合成され得る(スキーム8)。示される例において、X2は、存在しない。
スキーム8
スキーム8
式(IV)の他の化合物、例えば、L3がC2~6アルキニレンである式(IVd)及び(IVe)の化合物は、スキーム9に従って合成され得る。したがって、PGがt-ブトキシカルボニルなどの保護基である式(XIV)のアルキン化合物とHalがヨウ素などのハロゲン原子である式(XV)の化合物の間のパラジウムに触媒されるカップリングに続く脱保護反応によって、式(IVd)又は(IVe)の化合物を得る。パラジウムに触媒される反応は、PdCl2(PPh3)2及びCuIなどの触媒並びにDMFなどの溶媒中のトリエチルアミンなどの塩基を使用して実行される園頭反応である。任意選択により、パラジウムに触媒される反応からの生成物は、脱保護反応の前に例えば、H2ガス及びPd/C触媒を使用して、水素化条件下で還元され得る。この場合において、L3がC1~6-アルキレンである最終産物(IVd/IVe)が生成される。化合物(XIVa)及び(XIVb)は、これらの反応シークエンスを経ることができる化合物(XIV)の特定の実施形態である。次に、化合物(XIVa)及び(XIVb)は、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中のK2CO3などの塩基の存在下で、それぞれ4-ブロモ-1-ブチン又は臭化プロパルギルなどの臭化アルキニレンを使用する式(XI)の化合物のアルキル化反応によって合成され得る。
スキーム9
スキーム9
式(IV)の他の化合物、例えば、L3がエーテル結合を含有する式(IVd)及び(IVe)の化合物は、式(XVI)のフェノールから出発してスキーム10に従って合成され得る。したがって、DMFなどの溶媒中のK2CO3などの塩基とともに(XVII)などの臭化アルキルを使用する(XVI)のアルキル化は、脱保護の後に式(IVd/IVe)の化合物をもたらし;示される特定の例は、X1及びX2の両方が結合であり、及びL2がNR’である式(IVd/IVe)の化合物を表す。したがって、この生成物は、本明細書において上で既に記載される条件下で式(III)の化合物との還元的アミノ化を経て、式(I)の化合物をもたらすことができる。代替的な合成経路は、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬及びジエチルアゾジカルボキシラートなどのアゾカルボン酸エステルの存在下で光延反応においてフェノール(XVI)をN-保護アミノアルコールと反応させて、エーテル結合を形成した後、脱保護反応を行って、式(IVd/IVe)の化合物をもたらすことである。リンカーはまた、式(XVI)の化合物を(IVg)又は(IVh)などの式(IV)の化合物に変換する工程のシークエンスにおいて構築され得る。ある実施形態では、フェノール(XVI)は、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬及びジエチルアゾジカルボキシラートなどのアゾカルボン酸エステルの存在下で光延反応において(XVIIIa)などのN-保護アミノアルコールと反応させて、エーテル結合を形成した後、脱保護反応を行って、式(IVg)の化合物をもたらし得る。この化合物は、4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルなどのN-保護アミノアルデヒドとのさらなる還元的アミノ化によって伸長されて、鎖が伸長した式(IVh)の化合物をもたらすことができる。(IVg)及び(IVh)の両方が、本明細書において上で既に記載される条件を使用する還元的アミノ化を使用して式(III)の化合物と反応して、式(I)の化合物をもたらし得る。ある実施形態では、t-ブチル-5-オキソペンタノアートなどのアルデヒド-エステルとの還元的アミノ化に続くDCM中のTFAなどの酸を使用するエステル官能基の脱保護によって、式(XII)のカルボン酸を得ることができる。化合物(XII)は、本明細書で上に記載される条件下でのアミドカップリングを介して、利用可能な一級又は二級アミン官能基を含有する標的化リガンド(XXIV)と反応して、式(I)の化合物(X1は結合であり、及びL1はC(O)である)をもたらすことができる。
スキーム10
スキーム10
L3及びX1がそれぞれ結合を表し、及びX2が1,2,3-トリアゾールである(IVd)又は(IVe)などの式(IV)の化合物は、THF及び水などの溶媒混合物中においてCu(II)SO4などのCu(II)塩及びL-アスコルビン酸ナトリウムを使用する式(XIX)のアルキンと式(XX)のアジドの間のCuに触媒される環化付加反応を使用してスキーム11に従って作製され得る。本明細書において上で既に記載される条件下での保護基の脱保護は、式(IV)の化合物をもたらす。
スキーム11
スキーム11
X1及びX2の両方が窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル又はピペラジニルであるか又はX1-L2-X2がスピロヘテロシクリルである式(VII)の化合物は、還元的アミノ化、本明細書において上で既に記載される条件下での脱保護シークエンスの後に式(III)の化合物及び式(XXI)の化合物からスキーム12に従って合成され得る。或いは、式(VII)の異なる化合物は、最初のアミドカップリング反応において式(XXI)の化合物と反応させた後、本明細書において上で既に記載される条件下での脱保護反応を行うことによって、式(V)のカルボン酸から調製され得る。このスキームはまた、ある特定のリンカー要素が結合である式(VII)のある特定の場合の化合物をもたらし、一例は、X1及びX2の両方が結合である化合物(XXIa)を使用するときである。
スキーム12
スキーム12
式(III)の化合物はまた、例えば、ラネーニッケルなどの触媒の存在下でメタノール性アンモニア及び水素ガスを使用する還元的アミノ化を使用して式(XXII)の一級アミンに変換され得る。特定の実施形態では、式(IIIa)の化合物は、同様の条件下で反応して、(XXIIa)をもたらす。THF/DMSO及びMeOHなどの溶媒混合物中のZnCl2及びNaBH3CNなどの条件を使用する式(XXIII)のアルデヒドとのその後の還元的アミノ化は、式(II)の例となる化合物(X1及びX2はそれぞれ、結合によって表される)をもたらす(スキーム13)。
スキーム13
スキーム13
式(XXV)のニトリルは、スキーム14に従って、MeOHなどの共溶媒を伴う水性水酸化アンモニウムの存在下で水素ガス及びラネーニッケルなどの触媒などの条件を使用して式(XXVI)のアミンに還元され得る。これらのアミンは、アミドカップリング反応においてN-保護アミノ酸(PGは、t-ブトキシカルボニル基などの保護基を表す)と反応し得る。酸性条件下でのその後の脱保護反応は、式(IV)の化合物をもたらし;ある実施形態では、(XXVI)は、(XXVII)と反応して、式(IVi)の化合物(X1及びX2の両方は、結合である)をもたらす。
スキーム14
スキーム14
光延カップリングを使用して、スキーム15に従って、式(XXVIII)の化合物(ヒドロキシ基は、フェノール又はヒドロキシピリジンの一部である)から式(VII)の化合物(リンカーは、標的化リガンドに対する直接的なエーテル結合を含有する)を合成した後、脱保護反応を行うことができる。
スキーム15
スキーム15
本発明の分子は、異なる反応順序を可能にするモジュール型の方法において構築され得ることが有機合成の分野の当業者に理解されることになる。例えば、スキーム15に記載される光延カップリングは、化合物(XXX)(ピリジル環は標的化リガンドの一部である)などの合成断片に適用され得る。したがって、(XXX)は、式(XXXI)の化合物との反応を経て、別の反応中間体(XXXII)をもたらすことができる。次に、この中間体(XXXII)はさらに、本明細書で上に十分に記載される手順に従って、分子を好適なリガーゼ標的化断片に連結するように設計される合成手順に加えて、標的化リガンド自体を構築する合成手順を必要とする。式(XXXIII)の化合物(B(ORx)2は、ボロン酸又はエステル(ピナコールエステルなどの環状ボロン酸エステルを含む)のいずれかを定義する)は、光延反応によって利用できる別の実施形態である。この実施形態では、アリール環は、標的化リガンド(さらなる同化を必要とすることになる)の断片であり、光延反応は、本明細書で上に定義される定義に従っていくつかのリンカー要素をこれに付加する。
式(VIIId/VIIIe)、(VIIIg)、(VIIIh)、(XV)(XVI)、(XIX)、及び(XXV)の化合物などのアリールジヒドロウラシル誘導体は、それぞれ対応するアミン(XXXIV)、(XXXIVa)、(XXXIVb)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、及び(XXXVIII)からスキーム16に従って合成され得る。変換は、通常は水などの共溶媒と70℃超で加熱することによるアクリル酸への共役付加に続く、同じく120℃などの高温での尿素及び酢酸との反応を介して進んで、ジヒドロウラシルを形成する。(VIIIg)の場合、ジヒドロウラシル形成は、対応するフェノール系酢酸エステル(XXXIVa)に対して実行されてもよく、エステルは、最終工程におけるHCl処理などの酸性条件を使用して加水分解され得る。
スキーム16
スキーム16
式(XXXIVa)の化合物は、スキーム17に従う2つの工程において保護された窒素(XXXIX)、例えば、Boc-保護された窒素とともにアミノフェノールから入手可能である。第一に、ヨウ化カリウムなどの添加剤を伴うアセトンなどの溶媒中でのCs2CO3などの塩基及びブロモ酢酸メチルなどの2-ハロ酢酸エステルを使用するフェノールのアルキル化は、例えば、ジオキサンなどの溶媒中でのTFAなどの酸を使用するN-脱保護を経て、式(XXXIXa)の化合物をもたらすことができる中間体をもたらす。また、スキーム17に従って、ジヒドロウラシル中間体(IXg)は、例えば、(XXXX)などのアリルオキシアニリンに対してジヒドロウラシル形成化学反応を適用することによって合成され得る。例えば、オゾン分解反応を使用してアリル基の酸化的切断は、式(IXg)のアルデヒドをもたらす。スルホンアミドリンカー鎖を有するジヒドロウラシル中間体(IVj)は、他のジヒドロウラシル構成要素に関するものと同様の方法において式(XXXXI)の化合物から合成した後、脱保護反応を行うことができる。
スキーム16a
スキーム16a
カルボン酸官能基を有するヘテロアリールジヒドロウラシル誘導体(VIIIf-1)(Aは、5又は6員ヘテロアリール環である)は、スキーム16に記載されるものと類似の反応シークエンスを使用してスキーム16aに従って作製され得る。この場合において、対応するアミノ酸(XXXIVc)又は誘導体(例えば、アミノエステルなど)のアクリル酸と70℃以上での、例えば、水などの共溶媒との反応に続く、同じく100℃などの高温での尿素及び酢酸との反応によって、ヘテロアリールジヒドロウラシル(VIIIf-1)をもたらす。特定の例は、それぞれアミノピラゾールtert-ブチルエステル誘導体(XXXIVd)及び(XXXIVe)から生成されるアミノピラゾール誘導体(VIIIf-2)及び(VIIIf-3)である。(VIIIf-2)のようないくつかの場合において、反応条件は、tert-ブチルエステルのカルボン酸への同時の加水分解をもたらし;(VIIIf-3)などの他の場合に関して、TFAなどの酸を使用する別々の加水分解工程が、遊離カルボン酸を生成するために必要となり得る。
スキーム17
スキーム17
式(XXXXVII)の化合物、化合物(IXc)の実施形態は、スキーム18に示されるとおり、オゾン分解などの酸化的切断反応を使用して式(XXXXII)の化合物から誘導され得る。式(XXXXII)の化合物を、本明細書において上で既に記載される条件を使用して、アクリル酸へのアミンの共役付加に続く、尿素及び酢酸による反応を介して式(XXXXIII)の対応するアミンから誘導して、ジヒドロウラシルを形成し得る。式(XXXXIII)のアミンを、メタノール/アンモニア溶液中のラネーニッケルの存在下での水素化などの条件を使用してニトリルを最初に還元し、続いて窒素の保護により3-シアノピリジン-2-オンから誘導して、例えば、tert-ブトキシカルボニル基などの典型的なアミン保護基とともに式(XXXXIV)の化合物をもたらし得る。DMFなどの溶媒中でのアリルブロミドなどのアルキル化剤及び炭酸カリウムなどの塩基による中間体(XXXXIV)のアルキル化に続く、例えば、DCM及びジオキサンの溶媒混合物中でHClを使用する脱保護は、式(XXXXIII)の化合物をもたらす。或いは、式(XXXXVII)の化合物を、保護されたアルコールを含有するアルキル化剤を使用するアルキル化に続く、保護基PGの除去を介して式(XXXXIV)の化合物から合成して、式(XXXXV)を有する分子をもたらし得る。前に記載された方法を使用するジヒドロウラシル形成は、式(XXXXVI)の化合物をもたらす。アルコール脱保護に続く、デス-マーチンペルヨージナンなどの酸化体を使用するアルデヒドへの酸化は、式(XXXXVII)の化合物をもたらす。
スキーム18
スキーム18
2つの代替的な方法は、式(ILB III)を有する中間体の合成を例示するスキーム19及びスキーム20に記載される。水などの溶媒中でロジウム炭素などの触媒を使用する圧力(例えば、30psi)下での式(XXXXVIII)の2,4-ジヒドロキシピリミジンの水素化に続く、Cs2CO3などの塩基の存在下でのDMSO/DCMなどの溶媒混合物中でのPMBClによるアセチル化によって、スキーム19に示されるとおりの式(XXXXIX)の化合物をもたらす。ヘテロアリール基質(L)又は(LI)(Halは、ハロゲン原子、優先的に臭素又はヨウ素を表す)を使用するその後の銅に触媒される(XXXXIX)のアリール化によって、それぞれ式(ILB IIIa)及び(ILB IIIb)の化合物をもたらす。好適な条件は、DMEDAなどのリガンド及びDMFなどの溶媒中のK2CO3などの塩基を使用し;その後の脱保護は、TFA/TfOHなどの酸性条件下で行われる。
式(L)及び(LI)の化合物に関して、U1、U2、U3、U4、U5、V1、V2、V3、V4及びZ1は、本明細書で前に定義されるとおりである。
スキーム18a
例(XXXXVIIa)などの化合物クラス(XXXXVII)/(IXc)のアルデヒドは、スキーム18aに従って、例えば、室温でのTHF中の過マンガン酸カリウムによる処理による酸化を経て、対応するカルボン酸(VIIIc-1)をもたらし得るか、又は例えば、室温でTHF中の水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元を経て、アルコール誘導体(XXXXVIa)をもたらし得る。
例(XXXXVIIa)などの化合物クラス(XXXXVII)/(IXc)のアルデヒドは、スキーム18aに従って、例えば、室温でのTHF中の過マンガン酸カリウムによる処理による酸化を経て、対応するカルボン酸(VIIIc-1)をもたらし得るか、又は例えば、室温でTHF中の水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元を経て、アルコール誘導体(XXXXVIa)をもたらし得る。
スキーム18b
クラス(VIIIa)/(VIIIb)に属するカルボン酸官能基を有するベンジリック及びヘテロベンジリックジヒドロウラシル化合物は、スキーム18bに従って合成され得る。水及びMeCNなどの共溶媒、又はトルエンによる70℃以上でのアクリル酸とのアミノ酸(XXXIVf)若しくは(XXXIVg)又は誘導体(アミノエステルなど)の反応に続く、同じく100℃などの高温での尿素及び酢酸との反応によって、それぞれジヒドロウラシル(VIIIa-1)及び(VIIIb-1)をもたらす。
クラス(VIIIa)/(VIIIb)に属するカルボン酸官能基を有するベンジリック及びヘテロベンジリックジヒドロウラシル化合物は、スキーム18bに従って合成され得る。水及びMeCNなどの共溶媒、又はトルエンによる70℃以上でのアクリル酸とのアミノ酸(XXXIVf)若しくは(XXXIVg)又は誘導体(アミノエステルなど)の反応に続く、同じく100℃などの高温での尿素及び酢酸との反応によって、それぞれジヒドロウラシル(VIIIa-1)及び(VIIIb-1)をもたらす。
代表的な例は、それぞれアミン(XXXIVh)、(XXXIVi)及び(XXXIVj)から生成される誘導体(VIIIb-2)、(VIIIb-3)及び(VIIIb-4)である。保護基の除去は、LiOHを使用するエステルの加水分解が環化反応の前に実施され得る(VIIIb-2)の場合のような、又はエステルの加水分解が環化反応の後に実施され得る(VIIIb-3)の場合のような合成の異なる段階で実施され得ることは当業者に明らかであろう。後者の場合、ジヒドロウラシルの開環は、ジヒドロウラシル環を再編成するために酸によるさらなる処理を必要とした。さらに、例(VIIIb-4)の場合のようなこの反応シークエンスにおける一級アルコールの使用は、ジヒドロウラシル環化反応中に形成された酢酸エステルを加水分解するために水性酸によるその後の処理を必要とした。
スキーム19
スキーム19
ある実施形態では、同じ反応シークエンスは、スキーム19aに従って、式(ILB IIIc)(U4又はU2のうちの1つは、窒素原子である)の構造を調製するために適用されている。ある特定の場合において、PMB基の脱保護はまた、芳香族置換基における他の官能基の脱保護をもたらし、例は、ベンジルエーテルの脱ベンジル化である。
スキーム19a
スキーム19a
ILB IIIを合成するための代替的な方法は、スキーム20に示される。DCMなどの非プロトン性溶媒中でCDIなどの標準的なカップリング試薬を使用するジメトキシベンジルアミンによるN-保護されたアミノ酸(LII)のアミドカップリングに続く、酸性条件下、例えば、酢酸エチル中のHClによるBoc-脱保護によって、式(LIII)の化合物をもたらす。式(LIV)の化合物への環化は、DCEなどの非プロトン性溶媒中のDIEAなどの塩基の存在下で(LIII)をCDIと反応させることによって行われる。本明細書において上で既に記載される条件(スキーム19)下にてリガンド及び触媒の存在下で式(L)の6員複素環又は式(LI)の5員複素環を使用する銅に触媒される(LIV)のアリール化は、それぞれ式ILB IIId及びILB IIIeの化合物をもたらす。
スキーム20
スキーム20
標的化リガンドは、多種多様の方法を使用して合成され得る。ある実施形態では、式(IIIa)の化合物は、スキーム21に従って、溶媒混合物(例えば、ジオキサン/水)中で触媒(例えば、PdCl2(dppf))及び塩基(例えば、Cs2CO3)を使用する式(LV)の化合物と式(LVI)の化合物の間の鈴木反応などのパラジウムに触媒されるカップリング反応によって合成される。化合物(LV)は、THFなどの溶媒中のLiALH4などの還元剤を使用するアルコールへの還元に続く、THF中のMnO2を使用するアルデヒドへの酸化によって、エステル(LVII)から作製され得る。
スキーム21
スキーム21
標的化リガンドを含有する他の特定の中間体の合成は、実験の節において記載される。TNNI3K標的化結合部分は、文献の手順と同様に調製されている。国際公開第2011/56740号パンフレットを参照されたい。報告された改良型の中間体2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(CAS No.[302964-08-5])もまた、二機能性化合物の調製において利用された。
標的化リガンド並びにリンカー及びリガーゼ標的化リガンドに結合するための適切な官能基を含有する式(III)、(IIIa)、(V)、(VI)、(XXIV)、(XXII)、(XXIIa)、及び(XXVIII)の化合物は、当業者に知られるか、又は本明細書の教示に照らして熟練した化学者にとって明らかであろう様々な標準的な合成方法及び手順によって調製され得る。標的化リガンドの性質に応じて、同様の標的化リガンドであるが異なる官能基を有するものを本発明の化合物の合成に適用することが可能であることは理解される。したがって、(III)、(V)、(VI)、(XXIV)、(XXII)及び(XXVIII)などの化合物は、有機合成の当業者によく知られる官能基相互変換を使用して相互変換され得る。
上記の工程から得られるエナンチオマー、ジアステレオマー及びcis/trans異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技術、順相、逆相又はキラルカラムを用いるクロマトグラフィーにより、それらの単一成分に分離され得る。
本開示の化合物又は中間体の得られる任意のラセミ体は、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー-10-スルホン酸により形成された塩の例えば分別再結晶により、本開示の化合物をそれらの光学的対掌体に分割し得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラル吸着剤を用いるキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によっても分割され得る。
立体異性体の得られる任意の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
上に示される説明及び式において、様々な基及び可変要素は、別段の指示がある場合を除いて、本明細書で前に定義されるとおりであることが理解されるべきである。さらに、合成のために、スキーム1、1a、1b、2~4、4a、5、5a、6、6a、7~16、16a、17~18、18a、18b、19、19a、及び20~21の化合物は、本明細書で開示される化合物の一般的な合成の方法論を例示するために、選出された基を有する代表的なものにすぎない。上記の一般的な方法を使用する特定の中間体及び例の調製は、実験の節において詳細に提供される。
以下の実施例によって本開示をさらに説明するが、それらは本明細書に記載される特定の手順の範囲又は趣旨において本開示を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本開示の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。さらに、本開示の趣旨及び/又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る、様々な他の実施形態、変更形態及びその均等物を用い得ることも理解されるべきである。
本明細書に記載される化合物は、有機合成の技術分野で知られる方法により調製され得る。全ての方法で、感受性又は反応性基のための保護基が、化学の一般原理に従って必要な場合に利用され得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される。例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons(1999)を参照されたい。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。
温度は、摂氏温度で示される。使用される略語は、当該技術分野で慣例的なものであり、下に列挙される。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるとおり、当業者に知られる有機合成法により生成され得る。
略語
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
app. 明白な
aq. 水性
ATP アデノシン5’-三リン酸
BINAP ラセミ2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BISPIN ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert-ブトキシカルボニル
br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
CDI カルボニルジイミダゾール
CHX シクロヘキサン
conc 濃縮された
d 二重線
dd 二重線の二重線
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL-H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMBNH2 2,4-ジメトキシ-ベンジルクロリド
DME 1,4-ジメトキシエタン
DMEDA 1,2-ジメチルエチレンジアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDTA エチレンジアミン四酢酸
e.g. 例えば
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
GC ガスクロマトグラフィー
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
HCOOH ギ酸
H2O 水
HOAc 酢酸
HOBt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空
iPrOH イソプロパノール
K ケルビン
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LC-MS 液体クロマトグラフィー及び質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m 多重線
M モル濃度
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
mm ミリメートル
μm マイクロメートル
mmol ミリモル
mM ミリモル濃度
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
MsCl 塩化メタンスルホニル
Ms2O メタンスルホン酸無水物
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
MW 分子量
m/z 質量対電荷比
NaBH4 ナトリウムボロヒドリド
NaBH3CN ナトリウムシアノボロヒドリド
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMM N-メチルモルホリン
NMP N-メチル-2-ピロリジン
NMR 核磁気共鳴
OAc 酢酸塩
PdCl2(dppf) 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
PE 石油エーテル
PG 保護基
PMBCl パラ-メトキシ-ベンジルクロリド
PPh3 トリフェニルホスフィン
ppm 百万分率
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rac ラセミ
RM 反応混合物
Rt 保持時間
RT 室温
s 一重線
sat. 飽和
SEM-Cl 2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t 三重線
t-BuOH tert-ブチルアルコール
t-BuOK カリウムtert-ブトキシド
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TBDPS tert-ブチルジフェニルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン塩酸塩
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
app. 明白な
aq. 水性
ATP アデノシン5’-三リン酸
BINAP ラセミ2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BISPIN ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert-ブトキシカルボニル
br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
CDI カルボニルジイミダゾール
CHX シクロヘキサン
conc 濃縮された
d 二重線
dd 二重線の二重線
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL-H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMBNH2 2,4-ジメトキシ-ベンジルクロリド
DME 1,4-ジメトキシエタン
DMEDA 1,2-ジメチルエチレンジアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDTA エチレンジアミン四酢酸
e.g. 例えば
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
GC ガスクロマトグラフィー
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
HCOOH ギ酸
H2O 水
HOAc 酢酸
HOBt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空
iPrOH イソプロパノール
K ケルビン
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LC-MS 液体クロマトグラフィー及び質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m 多重線
M モル濃度
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
mm ミリメートル
μm マイクロメートル
mmol ミリモル
mM ミリモル濃度
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
MsCl 塩化メタンスルホニル
Ms2O メタンスルホン酸無水物
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
MW 分子量
m/z 質量対電荷比
NaBH4 ナトリウムボロヒドリド
NaBH3CN ナトリウムシアノボロヒドリド
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMM N-メチルモルホリン
NMP N-メチル-2-ピロリジン
NMR 核磁気共鳴
OAc 酢酸塩
PdCl2(dppf) 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
PE 石油エーテル
PG 保護基
PMBCl パラ-メトキシ-ベンジルクロリド
PPh3 トリフェニルホスフィン
ppm 百万分率
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rac ラセミ
RM 反応混合物
Rt 保持時間
RT 室温
s 一重線
sat. 飽和
SEM-Cl 2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t 三重線
t-BuOH tert-ブチルアルコール
t-BuOK カリウムtert-ブトキシド
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TBDPS tert-ブチルジフェニルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン塩酸塩
実施例1
分析方法
一般的な条件
NMR
NMRスペクトルは、ICON-NMRを使用してTopSpinプログラム制御の下でBruker AVANCE 400MHz又は500MHz NMR質量分析計上で分析された。スペクトルは、別段の指定がない限り298Kで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。
分析方法
一般的な条件
NMR
NMRスペクトルは、ICON-NMRを使用してTopSpinプログラム制御の下でBruker AVANCE 400MHz又は500MHz NMR質量分析計上で分析された。スペクトルは、別段の指定がない限り298Kで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。
LC-MS
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器からエレクトロスプレー、化学的及び電子衝撃イオン化法を使用して、LC-MS、SFC-MS、又はGC-MSシステム上で取得された:フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を使用するWaters Acquity UPLC/SQDシステム又はG 6110シリーズ質量検出器を備えたAgilent 1200システム。[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器からエレクトロスプレー、化学的及び電子衝撃イオン化法を使用して、LC-MS、SFC-MS、又はGC-MSシステム上で取得された:フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を使用するWaters Acquity UPLC/SQDシステム又はG 6110シリーズ質量検出器を備えたAgilent 1200システム。[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
方法LCMS1
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×50mm×1.8μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で5%~98% B
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×50mm×1.8μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で5%~98% B
方法LCMS2
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×50mm×1.8μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で凹形の1%~98% B
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×50mm×1.8μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で凹形の1%~98% B
方法LCMS3
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(2.1×50mm、1.7μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:iPrOH+0.05% FA
流速:0.6mL/分
勾配:1.7分で5%~98% B
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(2.1×50mm、1.7μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:iPrOH+0.05% FA
流速:0.6mL/分
勾配:1.7分で5%~98% B
方法LCMS4
カラム:XBridge(登録商標)BEH(商標)C18(2.1×50mm、2.5μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+5mM NH4OH
B:ACN+5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で2%~98% B
カラム:XBridge(登録商標)BEH(商標)C18(2.1×50mm、2.5μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+5mM NH4OH
B:ACN+5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で2%~98% B
方法LCMS5
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×100mm×1.8μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:0.8mL/分
勾配:9.4分で5%~98% B
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×100mm×1.8μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:0.8mL/分
勾配:9.4分で5%~98% B
方法LCMS6
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(2.1×100mm、1.7μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:iPrOH+0.05% FA
流速:0.4mL/分
勾配:8.4分で5~60% B、1分で60~98% B
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(2.1×100mm、1.7μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:iPrOH+0.05% FA
流速:0.4mL/分
勾配:8.4分で5~60% B、1分で60~98% B
方法LCMS7
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(2.1×50mm、1.7μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+4.76% iPrOH+0.05% FA+3.75mM AA
B:iPrOH+0.04% FA
流速:0.6mL/分
勾配:1.7分で1%~98% B
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(2.1×50mm、1.7μm)
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+4.76% iPrOH+0.05% FA+3.75mM AA
B:iPrOH+0.04% FA
流速:0.6mL/分
勾配:1.7分で1%~98% B
方法LCMS8
カラム:Kinetex Evo C18(2.1×50mm、1.7μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で5%~98% B
カラム:Kinetex Evo C18(2.1×50mm、1.7μm)
カラム温度:60℃
溶出液:A:水+0.05% FA+3.75mM AA
B:ACN+0.04% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で5%~98% B
方法LCMS9
カラム:Ascentis(登録商標)Express C18 2.7μm 2.1×50mm
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+4.76% イソプロパノール+0.05% FA+3.75mM AA
B:イソプロパノール+0.05% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で1%~50% B、0.3分で、50~98% B
カラム:Ascentis(登録商標)Express C18 2.7μm 2.1×50mm
カラム温度:80℃
溶出液:A:水+4.76% イソプロパノール+0.05% FA+3.75mM AA
B:イソプロパノール+0.05% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で1%~50% B、0.3分で、50~98% B
方法LCMS10
カラム:Kinetex EVO C18(30*2.1mm、5um)
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.0375% TFA(v/v)
B:アセトニトリル中の0.01875% TFA(v/v)
流速:1.5ml/分
勾配:1.55分で0%~60% B
カラム:Kinetex EVO C18(30*2.1mm、5um)
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.0375% TFA(v/v)
B:アセトニトリル中の0.01875% TFA(v/v)
流速:1.5ml/分
勾配:1.55分で0%~60% B
方法LCMS11
カラム:Kinetex EVO C18(30*2.1mm、5um)
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.0375% TFA(v/v)
B:アセトニトリル中の0.01875% TFA(v/v)
流速:1.5ml/分
勾配:7分で0%~60% B
カラム:Kinetex EVO C18(30*2.1mm、5um)
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.0375% TFA(v/v)
B:アセトニトリル中の0.01875% TFA(v/v)
流速:1.5ml/分
勾配:7分で0%~60% B
方法LCMS12
カラム:CORTECS(商標)C18+2.7μm
カラム温度:80.0℃
溶出液:A:水+4.76% イソプロパノール+0.05% FA+3.75mM AA
B:イソプロパノール+0.05% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で1~50% B、0.3分で50~98% B
カラム:CORTECS(商標)C18+2.7μm
カラム温度:80.0℃
溶出液:A:水+4.76% イソプロパノール+0.05% FA+3.75mM AA
B:イソプロパノール+0.05% FA
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で1~50% B、0.3分で50~98% B
方法LCMS13
カラム:Waters XSelect HSS T3 3.5um 4.6*50mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.0375% TFA(v/v)
B:ACN中の0.01875% TFA(v/v)
流速:1ml/分
勾配:5分で0%~30% B
カラム:Waters XSelect HSS T3 3.5um 4.6*50mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.0375% TFA(v/v)
B:ACN中の0.01875% TFA(v/v)
流速:1ml/分
勾配:5分で0%~30% B
実施例2
分析方法
一般的な条件:
NMR
NMRスペクトルは、ICON-NMRを使用してTopSpinプログラム制御の下でBruker AVANCE 400MHz又は500MHz NMR質量分析計上で分析された。スペクトルは、別段の指定がない限り298Kで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。
分析方法
一般的な条件:
NMR
NMRスペクトルは、ICON-NMRを使用してTopSpinプログラム制御の下でBruker AVANCE 400MHz又は500MHz NMR質量分析計上で分析された。スペクトルは、別段の指定がない限り298Kで測定され、溶媒共鳴に対して参照された。
LC-MS
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器からエレクトロスプレー、化学的及び電子衝撃イオン化法を使用して、LC-MS、SFC-MS、又はGC-MSシステム上で取得された:フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を使用するWaters Acquity UPLC/SQDシステム又はG 6110シリーズ質量検出器を備えたAgilent 1200システム。[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器からエレクトロスプレー、化学的及び電子衝撃イオン化法を使用して、LC-MS、SFC-MS、又はGC-MSシステム上で取得された:フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を使用するWaters Acquity UPLC/SQDシステム又はG 6110シリーズ質量検出器を備えたAgilent 1200システム。[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
方法A
カラム:XBridge C18(4.6×50mm 3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:ACN
流速:1.8mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
カラム:XBridge C18(4.6×50mm 3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:ACN
流速:1.8mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
方法B
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B
方法C
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.3分で5%~95% B
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.3分で5%~95% B
方法D
カラム:HALO C18(4.6×30mm、2.7μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.2mL/分
勾配:1.0分で5%~95% B
カラム:HALO C18(4.6×30mm、2.7μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.2mL/分
勾配:1.0分で5%~95% B
方法E
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.2分で5%~95% B
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.2分で5%~95% B
方法F
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.2分で5%~95% B、続いて1.3分間95% B
カラム:SunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.2分で5%~95% B、続いて1.3分間95% B
方法G
カラム:XBridge C18(4.6×50mm 3.5μm)
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:CAN
流速:1.8mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B、続いて1.6分間95% B
カラム:XBridge C18(4.6×50mm 3.5μm)
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:CAN
流速:1.8mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B、続いて1.6分間95% B
方法H
カラム:XBridge C18(4.6×50mm 3.5μm)
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:ACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
カラム:XBridge C18(4.6×50mm 3.5μm)
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:ACN
流速:2.0mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
分取クロマトグラフィー法
順相及び逆相クロマトグラフィー精製は、Biotage Isolera Oneシステム上で実施された。
順相及び逆相クロマトグラフィー精製は、Biotage Isolera Oneシステム上で実施された。
アキラル分取HPLC法
塩基性モディファイアーによる方法PB
機器:Gilson 281(PHG012)
カラム:Xtimate C18(21.2×250mm、10μm)
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:ACN
流速:30mL/分
検出:254nm、214nmのUV
塩基性モディファイアーによる方法PB
機器:Gilson 281(PHG012)
カラム:Xtimate C18(21.2×250mm、10μm)
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:ACN
流速:30mL/分
検出:254nm、214nmのUV
酸性モディファイアーによる方法PA
機器:Gilson 281(PHG012)
カラム:Xtimate C18(21.2×250mm、10μm)
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:30mL/分
検出:254nm、214nmのUV
機器:Gilson 281(PHG012)
カラム:Xtimate C18(21.2×250mm、10μm)
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:30mL/分
検出:254nm、214nmのUV
酸性モディファイアーによる方法PA2
カラム:Waters Xbridge(150*25*10μm)
カラム温度:25℃
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:25.0ml/分
勾配:10分で34%~54% B
カラム:Waters Xbridge(150*25*10μm)
カラム温度:25℃
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:25.0ml/分
勾配:10分で34%~54% B
酸性モディファイアーによる方法PA3
機器:Gilson GX-215及びShimadzu LCMS2020
カラム:Waters Atlantis T3 150*30mm*5um
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:25mL/分
検出:254nm、220nmのUV
機器:Gilson GX-215及びShimadzu LCMS2020
カラム:Waters Atlantis T3 150*30mm*5um
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:25mL/分
検出:254nm、220nmのUV
実施例3
分析方法
一般的な条件
NMR
NMRスペクトルは、ICON-NMRを使用してTopSpinプログラム制御の下でBruker AVANCE 400MHz、500MHz又は600MHz NMR質量分析計上で記録された。スペクトルは、別段の指定がない限り298Kで測定され、J.Org.Chem.62:7512-7515(1997)(例えば、2.50ppmでのDMSO d6、7.26ppmでのCDCl3、4.79ppmでのD2O及び3.31ppmでのMeOD-d4)に記載される値に従って溶媒共鳴に対して参照された。著しいピークは、以下の順序でまとめられる:多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、ブロード;v、非常)及びプロトンの数。
分析方法
一般的な条件
NMR
NMRスペクトルは、ICON-NMRを使用してTopSpinプログラム制御の下でBruker AVANCE 400MHz、500MHz又は600MHz NMR質量分析計上で記録された。スペクトルは、別段の指定がない限り298Kで測定され、J.Org.Chem.62:7512-7515(1997)(例えば、2.50ppmでのDMSO d6、7.26ppmでのCDCl3、4.79ppmでのD2O及び3.31ppmでのMeOD-d4)に記載される値に従って溶媒共鳴に対して参照された。著しいピークは、以下の順序でまとめられる:多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、ブロード;v、非常)及びプロトンの数。
LC-MS
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器からエレクトロスプレー、化学的及び電子衝撃イオン化法を使用して、LC-MS、SFC-MS、又はGC-MSシステム上で取得された:フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を使用するWaters Acquity UPLC/SQDシステム又はG 6110シリーズ質量分析計を備えたAgilent 1200システム。[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器からエレクトロスプレー、化学的及び電子衝撃イオン化法を使用して、LC-MS、SFC-MS、又はGC-MSシステム上で取得された:フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を使用するWaters Acquity UPLC/SQDシステム又はG 6110シリーズ質量分析計を備えたAgilent 1200システム。[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
方法XA
カラム:Waters Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm又は2.1×100mm
カラム温度:60℃
溶出液:A:aq.ギ酸(0.05%)+aq.酢酸アンモニウム(3.75mM);B:ギ酸(0.04%)を含有するACN
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で5%~98% B
カラム:Waters Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm又は2.1×100mm
カラム温度:60℃
溶出液:A:aq.ギ酸(0.05%)+aq.酢酸アンモニウム(3.75mM);B:ギ酸(0.04%)を含有するACN
流速:1.0mL/分
勾配:1.4分で5%~98% B
方法XB
カラム:Waters Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm又は2.1×100mm
カラム温度:60℃
溶出液:A:aq.ギ酸(0.05%)+aq.酢酸アンモニウム(3.75mM);B:ギ酸(0.04%)を含有するACN
流速:0.8mL/分
勾配:9.4分で5%~98% B
カラム:Waters Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm又は2.1×100mm
カラム温度:60℃
溶出液:A:aq.ギ酸(0.05%)+aq.酢酸アンモニウム(3.75mM);B:ギ酸(0.04%)を含有するACN
流速:0.8mL/分
勾配:9.4分で5%~98% B
方法XC
カラム:Waters Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm又は2.1×100mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.ギ酸(0.05%)+aq.酢酸アンモニウム(3.75mM);B:ギ酸(0.04%)を含有するACN
流速:1.2mL/分
勾配:1.4分で2%~98% B
カラム:Waters Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm又は2.1×100mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.ギ酸(0.05%)+aq.酢酸アンモニウム(3.75mM);B:ギ酸(0.04%)を含有するACN
流速:1.2mL/分
勾配:1.4分で2%~98% B
方法XD
カラム:SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するアセトニトリル
流速:2.0mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B
カラム:SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するアセトニトリル
流速:2.0mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B
方法XE
カラム:SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するアセトニトリル
流速:2.0mL/分
勾配:1.2分で5%~95% B、1.3分間95% B
カラム:SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するアセトニトリル
流速:2.0mL/分
勾配:1.2分で5%~95% B、1.3分間95% B
方法XF
カラム:Phenomenex、3.0×30mm、5μm
カラム温度;50℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:1.5mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B、0.7分間95% B
カラム:Phenomenex、3.0×30mm、5μm
カラム温度;50℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:1.5mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B、0.7分間95% B
方法XG
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:2.0mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:2.0mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
方法XH
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:1.8mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B、1.5分間95% B
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:1.8mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B、1.5分間95% B
方法XI
カラム:SunFire C18、3×30mm、2.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するアセトニトリル
流速:1.5mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
カラム:SunFire C18、3×30mm、2.5μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:aq.TFA(0.01%);B:TFA(0.01%)を含有するアセトニトリル
流速:1.5mL/分
勾配:1.5分で5%~95% B
方法XJ
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:1.8mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B、1.6分間95% B
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm
カラム温度:40℃
溶出液:A:aq.炭酸水素アンモニウム(10mM);B:アセトニトリル
流速:1.8mL/分
勾配:1.4分で5%~95% B、1.6分間95% B
キラル分析HPLC法
方法XK
機器:Agilent 1200システム
カラム:Chiralpak ID 5um 4.6×250mm
カラム温度:RT
溶出液:Hept:DCM:MeOH(40:35:25)+DEA(0.1%)
流速:1.0mL/分
勾配:均一濃度
検出:254nmのUV
方法XK
機器:Agilent 1200システム
カラム:Chiralpak ID 5um 4.6×250mm
カラム温度:RT
溶出液:Hept:DCM:MeOH(40:35:25)+DEA(0.1%)
流速:1.0mL/分
勾配:均一濃度
検出:254nmのUV
分取クロマトグラフィー法
順相及び逆相クロマトグラフィー精製は、CombiFlash Rf200又はRf+システム上で実施された。或いは、クロマトグラフィー精製又は逆相は、Interchim Puriflash 4250システム上で実施された。
順相及び逆相クロマトグラフィー精製は、CombiFlash Rf200又はRf+システム上で実施された。或いは、クロマトグラフィー精製又は逆相は、Interchim Puriflash 4250システム上で実施された。
アキラルSFCクロマトグラフィー分離は、モディファイアーとしてMeOHを使用するWaters 2998フォトダイオードアレイ検出器又はWaters MSシングル四重極検出のいずれかを備えたWaters分取SFC-100-MSを使用して実施された。背圧は、120barであり、流速は、100g CO2/分であり、カラム温度は40℃であった。カラムの種類は異なり、個々の実験の節において示されている。逆相HPLC精製は、Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器又はWaters MSシングル四重極検出のいずれかを備えたWaters HPLC分取システム上で実施された。
アキラル分取HPLC法
方法XL
機器:Gilson GX-281
カラム:SunFire C18
カラム温度:RT
移動相:TFA(0.1%)を含有するACN
流速:40mL/分
検出:254nmのUV
方法XL
機器:Gilson GX-281
カラム:SunFire C18
カラム温度:RT
移動相:TFA(0.1%)を含有するACN
流速:40mL/分
検出:254nmのUV
キラル分取クロマトグラフィー法
方法XM
機器:Gilson Trilution I HPLCシステム
カラム:ChiralPak ID、5μM、250×20mm
カラム温度:RT
移動相:DEA(0.05%)を含有するヘプタン/DCM/MeOH(40:35:25)
流速:10mL/分
検出:254nmのUV
方法XM
機器:Gilson Trilution I HPLCシステム
カラム:ChiralPak ID、5μM、250×20mm
カラム温度:RT
移動相:DEA(0.05%)を含有するヘプタン/DCM/MeOH(40:35:25)
流速:10mL/分
検出:254nmのUV
方法XN:
機器:Gilson
カラム:Reprosil 100 C18(250×30mm、5μm)
カラム温度:室温
溶出液:A:Water(0.1% TFA)、B:ACN
流速:25mL/分
勾配:0~2分。100% 溶出液A、2~26分。100%~5% 溶出液A
検出:254nmのUV
機器:Gilson
カラム:Reprosil 100 C18(250×30mm、5μm)
カラム温度:室温
溶出液:A:Water(0.1% TFA)、B:ACN
流速:25mL/分
勾配:0~2分。100% 溶出液A、2~26分。100%~5% 溶出液A
検出:254nmのUV
方法XN-A:
機器:Gilson
カラム:Reprosil 100 C18(250×30mm、5μm)
カラム温度:室温
溶出液:A:Water(0.1% TFA)、B:ACN
流速:25mL/分
勾配:0~2分。100% 溶出液A、2~26分。100%~50% 溶出液A
検出:254nmのUV
機器:Gilson
カラム:Reprosil 100 C18(250×30mm、5μm)
カラム温度:室温
溶出液:A:Water(0.1% TFA)、B:ACN
流速:25mL/分
勾配:0~2分。100% 溶出液A、2~26分。100%~50% 溶出液A
検出:254nmのUV
方法XO
カラム:AcQuity UPLC BEH C18、2.1×30mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM NH4OH;B:ACN中の5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:1.20分で1%~30% B;0.95分で30%~98% B;0.04分で98%~1% B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18、2.1×30mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM NH4OH;B:ACN中の5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:1.20分で1%~30% B;0.95分で30%~98% B;0.04分で98%~1% B
方法XP
カラム:AcQuity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM NH4OH;B:ACN中の5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:3.20分で1%~30% B;1.95分で30%~98% B;0.04分で98%~1% B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM NH4OH;B:ACN中の5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:3.20分で1%~30% B;1.95分で30%~98% B;0.04分で98%~1% B
方法XP-A
カラム:AcQuity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
流速:1.0mL/分
勾配:1.20分で1%~30% B;0.95分で30%~98% B;0.04分で98%~1% B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
流速:1.0mL/分
勾配:1.20分で1%~30% B;0.95分で30%~98% B;0.04分で98%~1% B
方法XQ
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
流速:1.0mL/分
勾配:0.10分間2% B、1.40分で2%~98%、0.30分間98% B、0.10分で98%~2% B、0.10分間2% B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
流速:1.0mL/分
勾配:0.10分間2% B、1.40分で2%~98%、0.30分間98% B、0.10分で98%~2% B、0.10分間2% B
方法XR
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM NH4OH;B:ACN中の5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:4.40分で2%~98% B;0.75分間98% B、0.04分で98%~2% B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM NH4OH;B:ACN中の5mM NH4OH
流速:1.0mL/分
勾配:4.40分で2%~98% B;0.75分間98% B、0.04分で98%~2% B
方法XR-A
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
流速:1.0mL/分
勾配:5分で2%~98% B;0.75分間98% B、0.04分で98%~2% B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
流速:1.0mL/分
勾配:5分で2%~98% B;0.75分間98% B、0.04分で98%~2% B
方法XV-B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM 水酸化アンモニウム;B:アセトニトリル中の5mM 水酸化アンモニウム
流速:1.0mL/分
勾配:1.80分で2%~98% B
カラム:AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
カラム温度:50℃
溶出液:A:水中の5mM 水酸化アンモニウム;B:アセトニトリル中の5mM 水酸化アンモニウム
流速:1.0mL/分
勾配:1.80分で2%~98% B
方法XS
検出:-Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器
-Waters MSシングル四重極検出
カラム温度:RT
溶出液A:水/溶出液B:アセトニトリル、両方が0.1%トリフルオロ酢酸を含有する
検出:-Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器
-Waters MSシングル四重極検出
カラム温度:RT
溶出液A:水/溶出液B:アセトニトリル、両方が0.1%トリフルオロ酢酸を含有する
方法XT
検出:-Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器
-Waters MSシングル四重極検出
カラム温度:RT
溶出液A:水/溶出液B:アセトニトリル、両方ともに0.1% NH4OHを含有する
検出:-Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器
-Waters MSシングル四重極検出
カラム温度:RT
溶出液A:水/溶出液B:アセトニトリル、両方ともに0.1% NH4OHを含有する
方法XU
機器:Waters分取SFC-100-MSシステム
検出:-Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器
-Waters MSシングル四重極検出
モディファイアー:メタノール
ABPR:120bar
カラム温度:40℃
流速:100g/分。
機器:Waters分取SFC-100-MSシステム
検出:-Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器
-Waters MSシングル四重極検出
モディファイアー:メタノール
ABPR:120bar
カラム温度:40℃
流速:100g/分。
方法XX
機器:Gilson GX-281、Gilson 155、Gilson 331
カラム:Sunfire C18(30×100mm、5μm)
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:50mL/分
検出:254nm、214nmのUV
機器:Gilson GX-281、Gilson 155、Gilson 331
カラム:Sunfire C18(30×100mm、5μm)
カラム温度:RT
溶出液:A:aq.TFA(0.1%);B:ACN
流速:50mL/分
検出:254nm、214nmのUV
固相抽出のための材料
以下の固相抽出(SPE)カートリッジを、製品指示書に従って使用して、異なる塩に由来する対応する遊離塩基を作製した:
以下の固相抽出(SPE)カートリッジを、製品指示書に従って使用して、異なる塩に由来する対応する遊離塩基を作製した:
PL-HCO3 MP SPEカートリッジは、Agilent StratosPhereから購入された - Ref:PL-HCO3 MP-レジン、1.8mmol/g、100A、150~300μm、500mg、6mL。
SCXカートリッジは、Agilentから購入された-Ref.:HF Mega DE-SCX、2g、12mL。
実施例4
合成中間体及び試薬合成
中間体AAN-(5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)-5-(メチルアミノ)ペンタンアミド
工程1:3-((5-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸
トルエン(25mL)中の3-アミノ-4-メチルベンゾニトリル(CAS No.[60710-80-7]、10g、75.66mmol)、及びアクリル酸(CAS No.[79-10-7]、3g、151.33mmol)の溶液を、N2下にて120℃で16時間撹拌した。RMを濃縮乾固させて、淡黄色固体として表題の化合物を得た(15g)。方法G:Rt=1.34分;[M+H]+=204。
合成中間体及び試薬合成
中間体AAN-(5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)-5-(メチルアミノ)ペンタンアミド
工程1:3-((5-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸
トルエン(25mL)中の3-アミノ-4-メチルベンゾニトリル(CAS No.[60710-80-7]、10g、75.66mmol)、及びアクリル酸(CAS No.[79-10-7]、3g、151.33mmol)の溶液を、N2下にて120℃で16時間撹拌した。RMを濃縮乾固させて、淡黄色固体として表題の化合物を得た(15g)。方法G:Rt=1.34分;[M+H]+=204。
工程2:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾニトリル
AcOH(CAS No.[64-19-7]、100mL)中の3-((5-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(7.8g、38.19mmol)及び尿素(CAS No.[57-13-6]、11.5g、191mmol)の溶液を120℃で16時間撹拌した。RMを、砕いた氷(200g)の上に注ぎ、30分間撹拌し、濾過して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(4g)。方法F:Rt=1.31分;[M+H]+=230。
AcOH(CAS No.[64-19-7]、100mL)中の3-((5-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(7.8g、38.19mmol)及び尿素(CAS No.[57-13-6]、11.5g、191mmol)の溶液を120℃で16時間撹拌した。RMを、砕いた氷(200g)の上に注ぎ、30分間撹拌し、濾過して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(4g)。方法F:Rt=1.31分;[M+H]+=230。
工程3:1-(5-(アミノメチル)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
MeOH/NH4OH(1000mL/200mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾニトリル(4g、17.45mmol)及びラネーニッケル(500mg)の溶液を、RTでH2下にて16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)濾過助剤に通して濾過し、濃縮乾固させた。粗製の化合物を、逆相HPLC法(5%~95% ACN/H2O、0.01% TFA)により精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(1.1g)。方法F:Rt=0.379分;[M+H]+=234。
MeOH/NH4OH(1000mL/200mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾニトリル(4g、17.45mmol)及びラネーニッケル(500mg)の溶液を、RTでH2下にて16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)濾過助剤に通して濾過し、濃縮乾固させた。粗製の化合物を、逆相HPLC法(5%~95% ACN/H2O、0.01% TFA)により精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(1.1g)。方法F:Rt=0.379分;[M+H]+=234。
工程4:(5-((5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)アミノ)-5-オキソペンチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
HATU(CAS No.[148893-10-1]、324mg、0.85mmol)を、1-(5-(アミノメチル)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(250mg、0.72mmol)及び5-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ペンタン酸(CAS No.[124073-08-1]、200mg、0.86mmol)の撹拌溶液に加えた後、DIEA(CAS No.[7087-68-5]、186mg、1.44mmol)を加えた。得られた溶液をRTで16時間撹拌した。RMを、逆相HPLC(H2O中の0%~50% ACN、0.1% NH4CO3)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。方法G:Rt=1.36分;[M-BOC+H]+=347。
HATU(CAS No.[148893-10-1]、324mg、0.85mmol)を、1-(5-(アミノメチル)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(250mg、0.72mmol)及び5-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ペンタン酸(CAS No.[124073-08-1]、200mg、0.86mmol)の撹拌溶液に加えた後、DIEA(CAS No.[7087-68-5]、186mg、1.44mmol)を加えた。得られた溶液をRTで16時間撹拌した。RMを、逆相HPLC(H2O中の0%~50% ACN、0.1% NH4CO3)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。方法G:Rt=1.36分;[M-BOC+H]+=347。
工程5:N-(5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)-5-(メチルアミノ)ペンタンアミド
(5-((5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)アミノ)-5-オキソペンチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(200mg、0.45mmol)を、DCM(2mL)中で溶解した。TFA(6mL)を加え、RMをRTで16時間撹拌した。溶液を濃縮して、暗色の液体として標題の化合物を得た。方法G:Rt=1.26分;[M+H]+=347。
(5-((5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)アミノ)-5-オキソペンチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(200mg、0.45mmol)を、DCM(2mL)中で溶解した。TFA(6mL)を加え、RMをRTで16時間撹拌した。溶液を濃縮して、暗色の液体として標題の化合物を得た。方法G:Rt=1.26分;[M+H]+=347。
中間体BB:1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-((4-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸
4-ヨードアニリン(4.0g、18.26mmol)及びアクリル酸(1.503mL、21.92mmol)を、トルエン(100mL)中で溶解させ、反応混合物を110℃で4日間還流させた。次に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の固体を、DMSO/水/ACNの1:1:1溶液中で再溶解させ、TFA(1%)の水溶液中のACN(10~80%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーを介して精製して、淡褐色固体として標題の化合物のTFA塩を得た(3.70g、9.14mmol)。方法XQ:Rt=0.85分;[M+H]+=292.1。
工程1:3-((4-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸
4-ヨードアニリン(4.0g、18.26mmol)及びアクリル酸(1.503mL、21.92mmol)を、トルエン(100mL)中で溶解させ、反応混合物を110℃で4日間還流させた。次に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の固体を、DMSO/水/ACNの1:1:1溶液中で再溶解させ、TFA(1%)の水溶液中のACN(10~80%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーを介して精製して、淡褐色固体として標題の化合物のTFA塩を得た(3.70g、9.14mmol)。方法XQ:Rt=0.85分;[M+H]+=292.1。
工程2:1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-((4-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸(3.7g、12.71mmol)を、酢酸(50mL)中で溶解させ、シアン酸ナトリウム(2.479g、38.1mmol)を加えた。反応物を90℃で18時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、1N NaOHで中和し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(1×25mL)及び塩水(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、FCC(0~15% MeOH/DCM)、さらにNH4OH(0.1%)の水溶液中のACN(10~75%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーを介して精製して、標題の化合物(400mg)を得た。方法XR:Rt=1.38分;[M+H]+=317.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),7.81-7.65(m,2H),7.23-7.10(m,2H),3.78(t,J=6.6Hz,2H),2.70(t,J=6.6Hz,2H).
3-((4-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸(3.7g、12.71mmol)を、酢酸(50mL)中で溶解させ、シアン酸ナトリウム(2.479g、38.1mmol)を加えた。反応物を90℃で18時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、1N NaOHで中和し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(1×25mL)及び塩水(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、FCC(0~15% MeOH/DCM)、さらにNH4OH(0.1%)の水溶液中のACN(10~75%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーを介して精製して、標題の化合物(400mg)を得た。方法XR:Rt=1.38分;[M+H]+=317.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),7.81-7.65(m,2H),7.23-7.10(m,2H),3.78(t,J=6.6Hz,2H),2.70(t,J=6.6Hz,2H).
中間体CC:3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
この化合物は、国際公開第2011/56740A1号パンフレット;49頁、実施例16において公表される手順に従って調製された。
この化合物は、国際公開第2011/56740A1号パンフレット;49頁、実施例16において公表される手順に従って調製された。
中間体DD:4-(プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
アセトニトリル(10mL)中のK2CO3(415mg、3.00mmol)の溶液に、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[930785-40-3]、550mg、2.146mmol)をアルゴン下で加えた。10分後、トルエン中の臭化プロパルギルの溶液(0.335mL、3.00mmol)を加えた。混合物を還流で18時間加熱し、その時点で、追加の8mgのK2CO3及び10mgの臭化プロパルギルを反応混合物に加えた。反応混合物をさらに24時間還流させ、続いて室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0~100% EtOAc/シクロヘキサン)を介して精製して、標題の化合物を得た(594mg、2.018mmol)。方法LCMS1:Rt=0.95分;[M+H]+=295.3。
アセトニトリル(10mL)中のK2CO3(415mg、3.00mmol)の溶液に、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[930785-40-3]、550mg、2.146mmol)をアルゴン下で加えた。10分後、トルエン中の臭化プロパルギルの溶液(0.335mL、3.00mmol)を加えた。混合物を還流で18時間加熱し、その時点で、追加の8mgのK2CO3及び10mgの臭化プロパルギルを反応混合物に加えた。反応混合物をさらに24時間還流させ、続いて室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0~100% EtOAc/シクロヘキサン)を介して精製して、標題の化合物を得た(594mg、2.018mmol)。方法LCMS1:Rt=0.95分;[M+H]+=295.3。
中間体EE:1-(3-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸
トルエン(131mL)中の3-ヨードアニリン(10g、45.66mmol)の溶液に、アクリル酸(4.28g、59.36mmol)を加えた。混合物を115℃で48時間撹拌した。溶媒を除去して、橙色油として標題の化合物を得た(15g、粗製物)。方法H:Rt=1.36分;[M+H]+=291.9。
工程1:3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸
トルエン(131mL)中の3-ヨードアニリン(10g、45.66mmol)の溶液に、アクリル酸(4.28g、59.36mmol)を加えた。混合物を115℃で48時間撹拌した。溶媒を除去して、橙色油として標題の化合物を得た(15g、粗製物)。方法H:Rt=1.36分;[M+H]+=291.9。
工程2:1-(3-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
AcOH(125mL)中の3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸(15g、51.5mmol)の溶液に、尿素(9.284g、154.6mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、水(200mL)を加えた。混合物を濾過した。濾塊を水(2×20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をEtOAc(60mL)中で懸濁させ、RTで16時間トリチュレートした。混合物を濾過した。濾塊をEtOAc(2×5mL)で洗浄し、乾燥させて、淡色の固体として標題の化合物を得た(7.9g)。方法E:Rt=1.43分;[M+H]+=317.0。
AcOH(125mL)中の3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸(15g、51.5mmol)の溶液に、尿素(9.284g、154.6mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、水(200mL)を加えた。混合物を濾過した。濾塊を水(2×20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をEtOAc(60mL)中で懸濁させ、RTで16時間トリチュレートした。混合物を濾過した。濾塊をEtOAc(2×5mL)で洗浄し、乾燥させて、淡色の固体として標題の化合物を得た(7.9g)。方法E:Rt=1.43分;[M+H]+=317.0。
中間体FF:4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド
工程1:4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシベンズアミド)ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(5mL)中の4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ安息香酸(ILB-81、155mg、0.539mmol)、4-(4-アミノ-ブチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(CAS No.[745048-07-1]、146mg、0.539mmol)、HATU(293mg、0.755mmol)及びNMM(0.30mL、2.70mmol)の溶液を、RTで3時間撹拌した。粗生成物を、Redisep(登録商標)C18カラム上にロードし、(水+0.1% TFA/ACN 98:2~1:9)から溶出して、白色粉末として標題の化合物を得た(179mg)。方法LCMS1:Rt=0.59分;[M+H]+=504。
工程1:4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシベンズアミド)ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(5mL)中の4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ安息香酸(ILB-81、155mg、0.539mmol)、4-(4-アミノ-ブチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(CAS No.[745048-07-1]、146mg、0.539mmol)、HATU(293mg、0.755mmol)及びNMM(0.30mL、2.70mmol)の溶液を、RTで3時間撹拌した。粗生成物を、Redisep(登録商標)C18カラム上にロードし、(水+0.1% TFA/ACN 98:2~1:9)から溶出して、白色粉末として標題の化合物を得た(179mg)。方法LCMS1:Rt=0.59分;[M+H]+=504。
工程2:4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド
4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシベンズアミド)ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(175mg、0.269mmol)及びジオキサン中のHCl 4N(4mL、16mmol)の溶液を、メタノール(2mL)中においてRTで1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をACN/H2O中で再溶解させ、凍結乾燥させて、淡ベージュ色粉末として標題の化合物を得た(131mg)。方法LCMS2:Rt=0.69分;[M+H]+=404。
4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシベンズアミド)ブチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(175mg、0.269mmol)及びジオキサン中のHCl 4N(4mL、16mmol)の溶液を、メタノール(2mL)中においてRTで1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をACN/H2O中で再溶解させ、凍結乾燥させて、淡ベージュ色粉末として標題の化合物を得た(131mg)。方法LCMS2:Rt=0.69分;[M+H]+=404。
中間体GG:3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
100mLの丸底フラスコに、ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.7g、23.66mmol)及び無水DMPU(35mL)を加えた。THF(25mL、25.00mmol)中のLiHMDS(1M)の溶液をアルゴン下で加え、RMを60℃で40分間激しく撹拌した。RMをRTに冷却した。SEM-Cl(5mL、28.20mmol)を加え、RMを60℃で18時間撹拌した。RMを、飽和NaHCO3溶液及び塩水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、CHX中のEtOAc(0%~100%)、続いてMeOH(0%~20%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(4.7g)。方法LCMS4:Rt=0.76分;[M-H]-=243。
100mLの丸底フラスコに、ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.7g、23.66mmol)及び無水DMPU(35mL)を加えた。THF(25mL、25.00mmol)中のLiHMDS(1M)の溶液をアルゴン下で加え、RMを60℃で40分間激しく撹拌した。RMをRTに冷却した。SEM-Cl(5mL、28.20mmol)を加え、RMを60℃で18時間撹拌した。RMを、飽和NaHCO3溶液及び塩水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、CHX中のEtOAc(0%~100%)、続いてMeOH(0%~20%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(4.7g)。方法LCMS4:Rt=0.76分;[M-H]-=243。
化合物HH:4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブタナール
工程1:4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
MWバイアルに、レナリドミド(CAS No.[191732-72-6]、50mg、0.193mmol)、N-Boc-4-ピペリジンプロピオン酸(CAS No.[154775-43-6]、65mg、0.212mmol)及びHATU(83mg、0.212mmol)に続いて、1.25mLのACN及び0.5mLのDMFを入れた。DIPEA(0.1mL、0.579mmol)を加えた後、バイアルをN2でフラッシングし、蓋をした。淡黄色混合物を21時間撹拌した。RMを濃縮し、EtOAc(5~6mL)と緩衝液pH=4(市販の溶液、Fluka製品番号33643、クエン酸、水酸化ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有する、5mL)の間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(5mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、HV下で一晩濃縮して、淡黄色レジンを得た。粗生成物を、DCM/iPrOH勾配によるRedisep(登録商標)ISCO-カラム 12g SiO2によって精製して、白色固体として標題の化合物を得た(87mg)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M-H]+=499.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.92-1.03(m,2H)1.34-1.46(m,10H)1.54(q,J=7.09Hz,2H)1.64(br d,J=11.86Hz,2H)1.96-2.06(m,1H)2.30-2.40(m,3H)2.55-2.75(m,3H)2.83-2.97(m,1H)3.91(br d,J=12.10Hz,2H)4.25-4.42(m,2H)5.13(dd,J=13.27,5.07Hz,1H)7.42-7.54(m,2H)7.79(dd,J=6.97,1.47Hz,1H)9.76(s,1H)11.00(s,1H).
工程1:4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
MWバイアルに、レナリドミド(CAS No.[191732-72-6]、50mg、0.193mmol)、N-Boc-4-ピペリジンプロピオン酸(CAS No.[154775-43-6]、65mg、0.212mmol)及びHATU(83mg、0.212mmol)に続いて、1.25mLのACN及び0.5mLのDMFを入れた。DIPEA(0.1mL、0.579mmol)を加えた後、バイアルをN2でフラッシングし、蓋をした。淡黄色混合物を21時間撹拌した。RMを濃縮し、EtOAc(5~6mL)と緩衝液pH=4(市販の溶液、Fluka製品番号33643、クエン酸、水酸化ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有する、5mL)の間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(5mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、HV下で一晩濃縮して、淡黄色レジンを得た。粗生成物を、DCM/iPrOH勾配によるRedisep(登録商標)ISCO-カラム 12g SiO2によって精製して、白色固体として標題の化合物を得た(87mg)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M-H]+=499.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.92-1.03(m,2H)1.34-1.46(m,10H)1.54(q,J=7.09Hz,2H)1.64(br d,J=11.86Hz,2H)1.96-2.06(m,1H)2.30-2.40(m,3H)2.55-2.75(m,3H)2.83-2.97(m,1H)3.91(br d,J=12.10Hz,2H)4.25-4.42(m,2H)5.13(dd,J=13.27,5.07Hz,1H)7.42-7.54(m,2H)7.79(dd,J=6.97,1.47Hz,1H)9.76(s,1H)11.00(s,1H).
工程2:N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド
4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.532mmol)及び3.98mLの4M HClにより白色懸濁液を得て、これをN2雰囲気下にてRTで撹拌した。1時間後、RMを乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させた。次に、固体残渣を、DCM(2×)と共蒸発させて、淡黄色粉末を得て、これをHVで一晩乾燥させて、NMRにより決定される86%の純度において最終生成物を得た。化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M-H]+=399.2。
4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.532mmol)及び3.98mLの4M HClにより白色懸濁液を得て、これをN2雰囲気下にてRTで撹拌した。1時間後、RMを乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させた。次に、固体残渣を、DCM(2×)と共蒸発させて、淡黄色粉末を得て、これをHVで一晩乾燥させて、NMRにより決定される86%の純度において最終生成物を得た。化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M-H]+=399.2。
工程3:4-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(20mg、0.046mmol)及びBODIPY-FLプロピオン酸(13.43mg、0.046mmol)を、DMF(体積:0.5mL)中で溶解させて、蛍光の赤みがかった溶液(市販、調製物Krajcovicova et al.,Chemistry-A European Journal、24(19):4957-4966(2018)を参照のこと)を得た。DIPEA(0.060mL、0.343mmol)を加え、反応物を暗室で撹拌し、45分後にUPLC/MSによってモニターした。トリフルオロ酢酸(14.17μL、0.184mmol)を、緑がかった色に変化するまで加えた。粗生成物を、方法XS(Sunfire C18(5μm、30×100mm)、40mL/分、16分間かけて29~49%、合計21分)を使用するRP精製にかけた。純粋な画分を一晩凍結乾燥させて、明橙色のふわふわした粉末として標題の化合物を得て、これはDMSO中の溶液において蛍光性の黄色に変わる(27mg)。方法LCMS1:Rt=0.93分;[M-H]+=673.4。
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(20mg、0.046mmol)及びBODIPY-FLプロピオン酸(13.43mg、0.046mmol)を、DMF(体積:0.5mL)中で溶解させて、蛍光の赤みがかった溶液(市販、調製物Krajcovicova et al.,Chemistry-A European Journal、24(19):4957-4966(2018)を参照のこと)を得た。DIPEA(0.060mL、0.343mmol)を加え、反応物を暗室で撹拌し、45分後にUPLC/MSによってモニターした。トリフルオロ酢酸(14.17μL、0.184mmol)を、緑がかった色に変化するまで加えた。粗生成物を、方法XS(Sunfire C18(5μm、30×100mm)、40mL/分、16分間かけて29~49%、合計21分)を使用するRP精製にかけた。純粋な画分を一晩凍結乾燥させて、明橙色のふわふわした粉末として標題の化合物を得て、これはDMSO中の溶液において蛍光性の黄色に変わる(27mg)。方法LCMS1:Rt=0.93分;[M-H]+=673.4。
実施例5:中間体化合物の合成
ILB-1:1-((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-(アミノメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1Lの丸底フラスコに、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(CAS No.[20577-27-9]、12g、100mmol)、ラネーNi(3g)、MeOH(100mL)中のNH3の溶液(7M)及びMeOH(150mL)を加えた。反応混合物を、H2(1atm)下にてRTで48時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油を得て(13.5g)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。方法A:Rt=0.48分;[M+H]+=125。
ILB-1:1-((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-(アミノメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1Lの丸底フラスコに、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(CAS No.[20577-27-9]、12g、100mmol)、ラネーNi(3g)、MeOH(100mL)中のNH3の溶液(7M)及びMeOH(150mL)を加えた。反応混合物を、H2(1atm)下にてRTで48時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油を得て(13.5g)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。方法A:Rt=0.48分;[M+H]+=125。
工程2:((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
1Lの丸底フラスコに、3-(アミノメチル)ピリジン-2(1H)-オン(13.5g、100mmol)、DIEA(25.8g、200mmol)、MeOH(200mL)、DCM(300mL)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(21.8g、100mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、濃縮し、残渣を、DCM中の0%~8% MeOHで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(10.0g)。方法B:Rt=1.61分;[M+H]+=225。
1Lの丸底フラスコに、3-(アミノメチル)ピリジン-2(1H)-オン(13.5g、100mmol)、DIEA(25.8g、200mmol)、MeOH(200mL)、DCM(300mL)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(21.8g、100mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、濃縮し、残渣を、DCM中の0%~8% MeOHで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(10.0g)。方法B:Rt=1.61分;[M+H]+=225。
工程3:((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
250mLの丸底フラスコに、((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(10.0g、45mmol)、K2CO3(12.4g、90mmol)、DMF(80mL)及び3-ブロモプロパ-1-エン(CAS No.[106-95-6]、8.1g、67mmol)を加えた。RMをRTで16時間撹拌し、濾過し、濾液を水(500mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(4×300mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて、油として標題の化合物を得た(14.0g)。方法B:Rt=1.78分;[M+H]+=265。
250mLの丸底フラスコに、((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(10.0g、45mmol)、K2CO3(12.4g、90mmol)、DMF(80mL)及び3-ブロモプロパ-1-エン(CAS No.[106-95-6]、8.1g、67mmol)を加えた。RMをRTで16時間撹拌し、濾過し、濾液を水(500mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(4×300mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて、油として標題の化合物を得た(14.0g)。方法B:Rt=1.78分;[M+H]+=265。
工程4:1-アリル-3-(アミノメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1Lの丸底フラスコに、((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(14.0g)、DCM(300mL)、及び1,4-ジオキサン(50mL)中のHClの溶液(4M)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 5%~40%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(7.2g)。方法B:Rt=1.14分;[M+H]+=165。
1Lの丸底フラスコに、((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(14.0g)、DCM(300mL)、及び1,4-ジオキサン(50mL)中のHClの溶液(4M)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 5%~40%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(7.2g)。方法B:Rt=1.14分;[M+H]+=165。
工程5:3-(((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン酸
250mLの丸底フラスコに、1-アリル-3-(アミノメチル)ピリジン-2(1H)-オン(3.28g、20mmol)、アクリル酸(4.32g、60mmol)及びトルエン(100mL)を加えた。RMを100℃で18時間撹拌し、濃縮して、粗製の標題の化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。方法C:Rt=0.34分;[M+H]+=237。
250mLの丸底フラスコに、1-アリル-3-(アミノメチル)ピリジン-2(1H)-オン(3.28g、20mmol)、アクリル酸(4.32g、60mmol)及びトルエン(100mL)を加えた。RMを100℃で18時間撹拌し、濃縮して、粗製の標題の化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。方法C:Rt=0.34分;[M+H]+=237。
工程6:1-((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
250mLの丸底フラスコに、3-(((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン酸(8g)、尿素(3.6g、60mmol)及び酢酸(40mL)を加えた。反応混合物を120℃で18時間撹拌し、濃縮し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 5%~50%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(3.4g)。方法B:Rt=1.40分;[M+H]+=262。
250mLの丸底フラスコに、3-(((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン酸(8g)、尿素(3.6g、60mmol)及び酢酸(40mL)を加えた。反応混合物を120℃で18時間撹拌し、濃縮し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 5%~50%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(3.4g)。方法B:Rt=1.40分;[M+H]+=262。
ILB-2:2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド
250mLの丸底フラスコに、1-((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-1、3.9g、15mmol)、THF(120mL)、及び水(8mL)中のOsO4(4%)の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気にてRTで45分間撹拌した。固体NaIO4(9.6g、45mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気にてRTで16時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 0%~30%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(3.6g)。方法D:Rt=0.42分;[M+H]+=264
250mLの丸底フラスコに、1-((1-アリル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-1、3.9g、15mmol)、THF(120mL)、及び水(8mL)中のOsO4(4%)の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気にてRTで45分間撹拌した。固体NaIO4(9.6g、45mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気にてRTで16時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 0%~30%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(3.6g)。方法D:Rt=0.42分;[M+H]+=264
ILB-3:1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
THF(3mL)中のILB-2(80mg、0.30mmol)の混合物に、NaBH4(17mg、0.46mmol)を25℃で加え、反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次に、RMを0℃に冷却し、水(1mL)を注意深く加えた。溶媒を真空中で除去し、粗製の混合物を、DCM中の0~10% MeOHで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として所望の生成物、1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(52mg)。方法G:Rt=0.466分;[M+H]+=266。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.16(s,1H),7.55(m,1H),7.28(d,J=6.8Hz,1H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.88(t,J=5.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.62(q,J=5.4Hz,2H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,J=6.8Hz,2H).
THF(3mL)中のILB-2(80mg、0.30mmol)の混合物に、NaBH4(17mg、0.46mmol)を25℃で加え、反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次に、RMを0℃に冷却し、水(1mL)を注意深く加えた。溶媒を真空中で除去し、粗製の混合物を、DCM中の0~10% MeOHで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として所望の生成物、1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(52mg)。方法G:Rt=0.466分;[M+H]+=266。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.16(s,1H),7.55(m,1H),7.28(d,J=6.8Hz,1H),6.20(t,J=6.8Hz,1H),4.88(t,J=5.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.62(q,J=5.4Hz,2H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,J=6.8Hz,2H).
ILB-5:4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブタナール
工程1:12,12-ジメチル-1,11,11-トリフェニル-2,5,10-トリオキサ-11-シラトリデカン
THF(150mL)中の2-(ベンジルオキシ)エタン-1-オール(CAS No.[622-08-2]、市販、9.91g、65.15mmol)の溶液に、NaH(6.95g、173.73mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を80℃まで温め、この温度で1時間撹拌した。RTに冷却した後、(4-ブロモブトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(CAS No.[125010-58-4]、Angew.Chem.Int.Ed.54(51):15717-15720(2015)、17g、43.43mmol)を滴下して加えた。反応混合物の溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)にゆっくりと加え、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製の混合物を、石油エーテル及びEtOAcの0~5%勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として所望の生成物を得た(7g)。方法G:Rf=2.88分、[M+NH4]+=480.3。
工程1:12,12-ジメチル-1,11,11-トリフェニル-2,5,10-トリオキサ-11-シラトリデカン
THF(150mL)中の2-(ベンジルオキシ)エタン-1-オール(CAS No.[622-08-2]、市販、9.91g、65.15mmol)の溶液に、NaH(6.95g、173.73mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を80℃まで温め、この温度で1時間撹拌した。RTに冷却した後、(4-ブロモブトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(CAS No.[125010-58-4]、Angew.Chem.Int.Ed.54(51):15717-15720(2015)、17g、43.43mmol)を滴下して加えた。反応混合物の溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)にゆっくりと加え、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製の混合物を、石油エーテル及びEtOAcの0~5%勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として所望の生成物を得た(7g)。方法G:Rf=2.88分、[M+NH4]+=480.3。
工程2:2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エタン-1-オール
EtOH/H2O(100mL/4mL)中の12,12-ジメチル-1,11,11-トリフェニル-2,5,10-トリオキサ-11-シラトリデカン(10.8g、23.34mmol)の溶液に、Pd/C(150mg)をゆっくりと加えた。混合物を、H2雰囲気下にて40℃で16時間撹拌した。RM溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の混合物を、石油エーテル及びEtOAcの0~50%勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(8.1g)。方法G:Rf=2.310分、[M+H]+=373.3。
EtOH/H2O(100mL/4mL)中の12,12-ジメチル-1,11,11-トリフェニル-2,5,10-トリオキサ-11-シラトリデカン(10.8g、23.34mmol)の溶液に、Pd/C(150mg)をゆっくりと加えた。混合物を、H2雰囲気下にて40℃で16時間撹拌した。RM溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の混合物を、石油エーテル及びEtOAcの0~50%勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(8.1g)。方法G:Rf=2.310分、[M+H]+=373.3。
工程3:メタンスルホン酸2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エチル
DCM(50mL)中の2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エタン-1-オール(8.1g、21.74mmol)及びTEA(6.60g、65.22mmol)の溶液に、滴下漏斗を介してDCM(20mL)中で溶解されたMsCl(2.49g、21.74mmol)を0℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を0℃で3時間撹拌した。水(20mL)をゆっくりと加え、混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油として粗製の標題の化合物を得て(9.23g)、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。方法G:Rf=2.355分、[M+NH4]+=468。
DCM(50mL)中の2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エタン-1-オール(8.1g、21.74mmol)及びTEA(6.60g、65.22mmol)の溶液に、滴下漏斗を介してDCM(20mL)中で溶解されたMsCl(2.49g、21.74mmol)を0℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を0℃で3時間撹拌した。水(20mL)をゆっくりと加え、混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油として粗製の標題の化合物を得て(9.23g)、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。方法G:Rf=2.355分、[M+NH4]+=468。
工程4:tert-ブチル(4-(2-ヨードエトキシ)ブトキシ)ジフェニルシラン
MeCN(100mL)中のメタンスルホン酸2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エチル(9.23g、20.48mmol)の溶液に、KI(34g、204.81mmol)をRTで加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、黄色油として粗製の標題の化合物を得て(9.25g)、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。方法G:Rf=2.879分、質量は観測されなかった(非イオン化)純度:100%(254nm)。
MeCN(100mL)中のメタンスルホン酸2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エチル(9.23g、20.48mmol)の溶液に、KI(34g、204.81mmol)をRTで加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、黄色油として粗製の標題の化合物を得て(9.25g)、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。方法G:Rf=2.879分、質量は観測されなかった(非イオン化)純度:100%(254nm)。
工程5:((1-(2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF(20mL)中の((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(ILB-1 工程2、4.3g、19.17mmol)及びtert-ブチル(4-(2-ヨードエトキシ)ブトキシ)ジフェニルシラン(9.25g、19.17mmol)の溶液に、K2CO3(7.95g、33.44mmol)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出し;合わせた有機層を塩水(5×5mL)で洗浄して、DMFを除去した。有機層を濃縮して、黄色油として粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル、10~60% 酢酸エチル)により精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(6.3g)。方法G:Rf=2.48分、[M+H]+=579。
DMF(20mL)中の((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(ILB-1 工程2、4.3g、19.17mmol)及びtert-ブチル(4-(2-ヨードエトキシ)ブトキシ)ジフェニルシラン(9.25g、19.17mmol)の溶液に、K2CO3(7.95g、33.44mmol)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出し;合わせた有機層を塩水(5×5mL)で洗浄して、DMFを除去した。有機層を濃縮して、黄色油として粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル、10~60% 酢酸エチル)により精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(6.3g)。方法G:Rf=2.48分、[M+H]+=579。
工程6:((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
TBAF(3.4g、13.06mmol)を、20mL THF中の((1-(2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(6.3g、10.88mmol)の溶液に加え、混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の10~100% EtOAc、続いてDCM中の0~10% MeOH)により精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(3.3g)。方法G:Rf=1.56分、[M+H]+=341。
TBAF(3.4g、13.06mmol)を、20mL THF中の((1-(2-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(6.3g、10.88mmol)の溶液に加え、混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の10~100% EtOAc、続いてDCM中の0~10% MeOH)により精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た(3.3g)。方法G:Rf=1.56分、[M+H]+=341。
工程7:3-(アミノメチル)-1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン
DCM/MeOH(30mL/3mL)中の((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.8g、5.29mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4M)(13.2mL、52.9mmol)中のHClの溶液に0℃でゆっくりと加えた。RMをRTに温め、撹拌を16時間続けた。減圧下で揮発性成分を除去した後、残渣をH2O/MeOH(8mL/2mL)中で溶解させ、pHを、Na2CO3水溶液で7.0に調整した。混合溶液を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(800mg)。方法H:Rf=0.94分、[M+H]+=241.3。
DCM/MeOH(30mL/3mL)中の((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.8g、5.29mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4M)(13.2mL、52.9mmol)中のHClの溶液に0℃でゆっくりと加えた。RMをRTに温め、撹拌を16時間続けた。減圧下で揮発性成分を除去した後、残渣をH2O/MeOH(8mL/2mL)中で溶解させ、pHを、Na2CO3水溶液で7.0に調整した。混合溶液を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(800mg)。方法H:Rf=0.94分、[M+H]+=241.3。
工程8:3-(((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン酸
ACN(30mL)中の3-(アミノメチル)-1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.3g、5.42mmol)及びアクリル酸(780mg、10.8mmol)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色油として標題の化合物を得て(1.5g)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。方法H:Rf=0.89分、[M+H]+=313.2。
ACN(30mL)中の3-(アミノメチル)-1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.3g、5.42mmol)及びアクリル酸(780mg、10.8mmol)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色油として標題の化合物を得て(1.5g)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。方法H:Rf=0.89分、[M+H]+=313.2。
工程9:酢酸4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブチル
HOAc(20mL)中の3-(((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン酸(1.5g、粗製物、4.8mmol)及び尿素(1.15g、19.2mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(800mg)。方法XH:Rf=1.44分、[M+H]+=380.0。
HOAc(20mL)中の3-(((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン酸(1.5g、粗製物、4.8mmol)及び尿素(1.15g、19.2mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(800mg)。方法XH:Rf=1.44分、[M+H]+=380.0。
工程10:1-((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1,4-ジオキサン(10mL)中の酢酸4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブチル(800mg、2.11mmol)の溶液に、HCl(aq.、6M、20mL)を加えた。反応混合物を90℃で30分間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、蒸発残渣を水/MeCN(8mL/2mL)中で溶解させ、pH値を、Na2CO3水溶液で7.0に調整した。粗生成物溶液を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として標題の化合物を得た(600mg)。方法H:Rf=1.10分、[M+H]+=338.3。
1,4-ジオキサン(10mL)中の酢酸4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブチル(800mg、2.11mmol)の溶液に、HCl(aq.、6M、20mL)を加えた。反応混合物を90℃で30分間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、蒸発残渣を水/MeCN(8mL/2mL)中で溶解させ、pH値を、Na2CO3水溶液で7.0に調整した。粗生成物溶液を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として標題の化合物を得た(600mg)。方法H:Rf=1.10分、[M+H]+=338.3。
工程11:4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブタナール
DCM(10mL)中の1-((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg、0.593mmol)及びクロロクロム酸ピリジニウム(255mg、1.187mmol)の混合物を、RTで4時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。蒸発後の残渣を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(70mg)。方法G:Rf=1.50分、[M+H]+=336.1。
DCM(10mL)中の1-((1-(2-(4-ヒドロキシブトキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg、0.593mmol)及びクロロクロム酸ピリジニウム(255mg、1.187mmol)の混合物を、RTで4時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。蒸発後の残渣を、方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(70mg)。方法G:Rf=1.50分、[M+H]+=336.1。
ILB-6:1-((2-オキソ-1-(2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(1-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
250mLの丸底フラスコに、2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(ILB-2、3.6g、13.6mmol)、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、3.86g、13.6mmol)、THF(20.4mL、20.4mmol)中のZnCl2の溶液(1M)及びDMSO(40mL)を加えた。RMをRTで2時間撹拌し、固体NaBH3CN(2.57g、40.8mmol)及びMeOH(8mL)を加え、反応混合物をRTで16時間撹拌し、濃縮し、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 5%~60%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(2.8g)。方法A:Rt=1.81分;[M+H]+=532。
工程1:4-(1-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
250mLの丸底フラスコに、2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(ILB-2、3.6g、13.6mmol)、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、3.86g、13.6mmol)、THF(20.4mL、20.4mmol)中のZnCl2の溶液(1M)及びDMSO(40mL)を加えた。RMをRTで2時間撹拌し、固体NaBH3CN(2.57g、40.8mmol)及びMeOH(8mL)を加え、反応混合物をRTで16時間撹拌し、濃縮し、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 5%~60%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(2.8g)。方法A:Rt=1.81分;[M+H]+=532。
工程2:1-((2-オキソ-1-(2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
250mLの丸底フラスコに、4-(1-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.8g、5.2mmol)、DCM(30mL)、及び1,4-ジオキサン(10mL)中のHClの溶液(4M)を加えた。反応混合物をRTで6時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 0%~50%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(1.8g)。方法B:Rt=1.36分;[M+H]+=432。
250mLの丸底フラスコに、4-(1-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.8g、5.2mmol)、DCM(30mL)、及び1,4-ジオキサン(10mL)中のHClの溶液(4M)を加えた。反応混合物をRTで6時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣を、aq.炭酸水素アンモニウム(0.1%)中のACN 0%~50%で溶出するBiotage Agela C18カラム(120g、球状の20~35μm、100Å)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(1.8g)。方法B:Rt=1.36分;[M+H]+=432。
ILB-7:1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:2-(3-(アミノメチル)フェニル)エタン-1-オール
THF(30mL)中の2-(3-(アミノメチル)フェニル)酢酸エチル(600mg、4.0mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中の1M、8mL、8mmol)の溶液を0℃で滴下して加え、混合物をRTで4時間撹拌した。Na2SO4の水溶液を0℃で滴下して加えて反応をクエンチし、混合物を濾過し、続いて蒸発させた。残渣を、NH4CO3H(0.1%)の水溶液中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物、2-(3-(アミノメチル)フェニル)エタン-1-オールを得た(240mg)。LCMS方法XJ:Rt=1.45分;[M+H]+=152。
工程1:2-(3-(アミノメチル)フェニル)エタン-1-オール
THF(30mL)中の2-(3-(アミノメチル)フェニル)酢酸エチル(600mg、4.0mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中の1M、8mL、8mmol)の溶液を0℃で滴下して加え、混合物をRTで4時間撹拌した。Na2SO4の水溶液を0℃で滴下して加えて反応をクエンチし、混合物を濾過し、続いて蒸発させた。残渣を、NH4CO3H(0.1%)の水溶液中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物、2-(3-(アミノメチル)フェニル)エタン-1-オールを得た(240mg)。LCMS方法XJ:Rt=1.45分;[M+H]+=152。
工程2:酢酸3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェネチル
トルエン(10mL)中の2-(3-(アミノメチル)フェニル)エタン-1-オール(240mg、1.6mmol)及びアクリル酸(137mg、1.9mmol)の混合物を100℃で16時間加熱し、続いてRTに冷却した。溶媒を真空下で除去して、黄色固体を得た。酢酸(5mL)を加え、続いて尿素(384mg、6.4mmol)を加えた。反応混合物を120℃で72時間加熱し、続いてRTに冷却し、酢酸を真空下で除去した。ギ酸(0.1%)の水溶液中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製によって、黄色固体として所望の生成物を得た(170mg)。LCMS方法XJ:Rt=1.57分;[M+H]+=291。
トルエン(10mL)中の2-(3-(アミノメチル)フェニル)エタン-1-オール(240mg、1.6mmol)及びアクリル酸(137mg、1.9mmol)の混合物を100℃で16時間加熱し、続いてRTに冷却した。溶媒を真空下で除去して、黄色固体を得た。酢酸(5mL)を加え、続いて尿素(384mg、6.4mmol)を加えた。反応混合物を120℃で72時間加熱し、続いてRTに冷却し、酢酸を真空下で除去した。ギ酸(0.1%)の水溶液中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製によって、黄色固体として所望の生成物を得た(170mg)。LCMS方法XJ:Rt=1.57分;[M+H]+=291。
工程3:1-(3-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
塩酸水溶液(6M、2mL)を、ジオキサン(4mL)中の酢酸3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェネチル(170mg、0.6mmol)に加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、続いてRTに冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、NH4CO3Hの水溶液中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィー(方法PB)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た(50mg)。LCMS方法XE:Rt=1.27分;[M+H]+=249。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.25(t,J=7.9Hz,1H),7.13-7.09(m,3H),4.63(br.s,1H),4.49(s,2H),3.60-3.57(m,2H),3.27(t,J=6.8Hz,2H),2.71(t,J=7Hz,2H),2.53(t,J=6.8Hz,2H).
塩酸水溶液(6M、2mL)を、ジオキサン(4mL)中の酢酸3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェネチル(170mg、0.6mmol)に加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、続いてRTに冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、NH4CO3Hの水溶液中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィー(方法PB)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た(50mg)。LCMS方法XE:Rt=1.27分;[M+H]+=249。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.25(t,J=7.9Hz,1H),7.13-7.09(m,3H),4.63(br.s,1H),4.49(s,2H),3.60-3.57(m,2H),3.27(t,J=6.8Hz,2H),2.71(t,J=7Hz,2H),2.53(t,J=6.8Hz,2H).
ILB-8:2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)イソニコチン酸
工程1:3-(((4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン酸
MeOH(100mL)中の2-シアノイソニコチン酸メチル(7g、43.2mmol)の混合物に、Pd/C(500mg)及び濃HCl(5mL)を加えた。次に、混合物を、H2(15psi)雰囲気下にて30℃で2時間撹拌した。混合物を濾過してPd/Cを除去し、続いて濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として2-(アミノメチル)イソニコチン酸メチルを得た(7g、粗製物)。さらに精製することなく使用されたこの材料(7g、42.1mmol)に、MeCN(35mL)、水(7mL)及び最後にアクリル酸(3.96g、54.7mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し、続いて混合物を真空下で濃縮乾固させた。固体を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~100% DCM/MeOHの溶出液)により精製して、黄色油として標題の化合物3-(((4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン酸を得た(5g、純度92%)。方法LCMS10:Rt=0.26分;[M+H]+=239.0。
工程1:3-(((4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン酸
MeOH(100mL)中の2-シアノイソニコチン酸メチル(7g、43.2mmol)の混合物に、Pd/C(500mg)及び濃HCl(5mL)を加えた。次に、混合物を、H2(15psi)雰囲気下にて30℃で2時間撹拌した。混合物を濾過してPd/Cを除去し、続いて濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として2-(アミノメチル)イソニコチン酸メチルを得た(7g、粗製物)。さらに精製することなく使用されたこの材料(7g、42.1mmol)に、MeCN(35mL)、水(7mL)及び最後にアクリル酸(3.96g、54.7mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し、続いて混合物を真空下で濃縮乾固させた。固体を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);40g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~100% DCM/MeOHの溶出液)により精製して、黄色油として標題の化合物3-(((4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン酸を得た(5g、純度92%)。方法LCMS10:Rt=0.26分;[M+H]+=239.0。
工程2:2-(((2-カルボキシエチル)アミノ)メチル)イソニコチン酸
MeOH(5mL)中の3-(((4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン酸(2g、8.39mmol)の溶液に、THF(5mL)、H2O(5mL)及びLiOH(1.01g、42mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、黄色固体として粗製の2-(((2-カルボキシエチル)アミノ)メチル)イソニコチン酸を得た(2g)。方法LCMS10:Rt=0.13分;[M+H]+=225.0。
MeOH(5mL)中の3-(((4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン酸(2g、8.39mmol)の溶液に、THF(5mL)、H2O(5mL)及びLiOH(1.01g、42mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、黄色固体として粗製の2-(((2-カルボキシエチル)アミノ)メチル)イソニコチン酸を得た(2g)。方法LCMS10:Rt=0.13分;[M+H]+=225.0。
工程3:2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)イソニコチン酸
HOAc(20mL)中の2-(((2-カルボキシエチル)アミノ)メチル)イソニコチン酸(2g、8.92mmol)の溶液に、尿素(1.61g、26.8mmol)を25℃で加えた。次に、反応混合物を、100℃で12時間撹拌しながら加熱した。RTまで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、HOAcを除去して、油を得た(2.5g、粗製物)。油を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);10g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~100% DCM/MeOHの溶出液)により精製して、凍結乾燥後に黄色固体を得た(500mg、純度91%)。この生成物をさらに、分取HPLC(方法PA2)により精製して、白色固体として得られた標題の化合物2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)イソニコチン酸を得た(156mg、0.6mmol、純度97.8%)。方法LCMS11:Rt=2.66分;[M+H]+=250.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.25(s,1H),8.75-8.69(m,1H),7.74-7.70(m,2H),4.71(s,2H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H).
HOAc(20mL)中の2-(((2-カルボキシエチル)アミノ)メチル)イソニコチン酸(2g、8.92mmol)の溶液に、尿素(1.61g、26.8mmol)を25℃で加えた。次に、反応混合物を、100℃で12時間撹拌しながら加熱した。RTまで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、HOAcを除去して、油を得た(2.5g、粗製物)。油を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);10g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~100% DCM/MeOHの溶出液)により精製して、凍結乾燥後に黄色固体を得た(500mg、純度91%)。この生成物をさらに、分取HPLC(方法PA2)により精製して、白色固体として得られた標題の化合物2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)イソニコチン酸を得た(156mg、0.6mmol、純度97.8%)。方法LCMS11:Rt=2.66分;[M+H]+=250.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.25(s,1H),8.75-8.69(m,1H),7.74-7.70(m,2H),4.71(s,2H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H).
ILB-9:3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸
工程1:3-((2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)プロパン酸
トルエン(48.7mL)中の3-(アミノメチル)-4-メトキシ安息香酸メチル(CAS[771579-95-4]、1.90g、9.73mmol)及びアクリル酸(2.004mL、29.2mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させて、黄色レジンとして標題の化合物を得た(3.75g)。方法LCMS7:Rt=0.41分;[M+H]+=268。
工程1:3-((2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)プロパン酸
トルエン(48.7mL)中の3-(アミノメチル)-4-メトキシ安息香酸メチル(CAS[771579-95-4]、1.90g、9.73mmol)及びアクリル酸(2.004mL、29.2mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させて、黄色レジンとして標題の化合物を得た(3.75g)。方法LCMS7:Rt=0.41分;[M+H]+=268。
工程2:3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸メチル
アルゴン下で、酢酸(18.5mL)中の3-((2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)プロパン酸(3.7g、13.84mmol)及び尿素(1.663g、27.7mmol)の混合物を、120℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、続いて約100mLの氷及び20mLの濃HClと混合した。不透明なベージュ色の混合物を30分間撹拌したままにし、続いて冷蔵庫で一晩保管した。冷却した混合物を濾過し、残渣を少量の水、続いてEt2Oで洗浄し、続いて高真空下で乾燥させて、灰白色固体として1.82gの所望の生成物を得た。方法LCMS7:Rt=0.69分;[M+H]+=293
アルゴン下で、酢酸(18.5mL)中の3-((2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)プロパン酸(3.7g、13.84mmol)及び尿素(1.663g、27.7mmol)の混合物を、120℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、続いて約100mLの氷及び20mLの濃HClと混合した。不透明なベージュ色の混合物を30分間撹拌したままにし、続いて冷蔵庫で一晩保管した。冷却した混合物を濾過し、残渣を少量の水、続いてEt2Oで洗浄し、続いて高真空下で乾燥させて、灰白色固体として1.82gの所望の生成物を得た。方法LCMS7:Rt=0.69分;[M+H]+=293
工程3:3-((1-(2-カルボキシエチル)ウレイド)メチル)-4-メトキシ安息香酸
水(30.8mL)中の水酸化リチウム一水和物(CAS[1310-66-3]、2.58g、61.6mmol)の溶液を、THF(30.8mL)中の3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸メチル(1.80g、6.16mmol)の混合物に加えた。混合物をRTで2.5時間撹拌した。次に、THFを減圧下で除去し、水層をDCMで洗浄し、1N HClで約pH3に酸性化した(白色沈殿物が、数分間静置して現れた)。次に、混合物を超音波処理し、濾過した。残渣を、水、続いてEt2Oで洗浄し、続いて乾燥させて、灰白色固体として1.69gの生成物を得た。方法LCMS7:Rt=0.54分;[M+H]+=297
水(30.8mL)中の水酸化リチウム一水和物(CAS[1310-66-3]、2.58g、61.6mmol)の溶液を、THF(30.8mL)中の3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸メチル(1.80g、6.16mmol)の混合物に加えた。混合物をRTで2.5時間撹拌した。次に、THFを減圧下で除去し、水層をDCMで洗浄し、1N HClで約pH3に酸性化した(白色沈殿物が、数分間静置して現れた)。次に、混合物を超音波処理し、濾過した。残渣を、水、続いてEt2Oで洗浄し、続いて乾燥させて、灰白色固体として1.69gの生成物を得た。方法LCMS7:Rt=0.54分;[M+H]+=297
工程4:3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸
濃HCl(15.6mL、513mmol)中の3-((1-(2-カルボキシエチル)ウレイド)メチル)-4-メトキシ安息香酸(1.52g、5.13mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。次に、混合物をRTに冷却し、氷水で希釈した。沈殿物を濾別し、水及びEt2Oで洗浄し、続いて乾燥させて、白色固体として1.23gの所望の生成物を得た。方法LCMS7:Rt=0.60分;[M+H]+=279
濃HCl(15.6mL、513mmol)中の3-((1-(2-カルボキシエチル)ウレイド)メチル)-4-メトキシ安息香酸(1.52g、5.13mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。次に、混合物をRTに冷却し、氷水で希釈した。沈殿物を濾別し、水及びEt2Oで洗浄し、続いて乾燥させて、白色固体として1.23gの所望の生成物を得た。方法LCMS7:Rt=0.60分;[M+H]+=279
ILB-10:3-((2,4-ジオキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアルデヒド
工程1:3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
100mLの丸底フラスコに、アルゴン下でジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.7g、23.66mmol)及びDMPU(35mL)を加えた。THF(25mL、25.00mmol)中のLiHMDS(1M)の溶液を加え、RMを60℃で40分間激しく撹拌した。RMをRTに冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(5mL、28.20mmol)を加え、RMを60℃で18時間撹拌した。RMをNaHCO3の飽和溶液及び塩水で希釈し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、残渣を、CHX中のEtOAc(0%~100%)に続いてEtOAc中のMeOH(0%~20%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(4.7g)。方法LCMS4:Rt=0.76分;[M-H]+243。
工程1:3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
100mLの丸底フラスコに、アルゴン下でジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.7g、23.66mmol)及びDMPU(35mL)を加えた。THF(25mL、25.00mmol)中のLiHMDS(1M)の溶液を加え、RMを60℃で40分間激しく撹拌した。RMをRTに冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(5mL、28.20mmol)を加え、RMを60℃で18時間撹拌した。RMをNaHCO3の飽和溶液及び塩水で希釈し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、残渣を、CHX中のEtOAc(0%~100%)に続いてEtOAc中のMeOH(0%~20%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(4.7g)。方法LCMS4:Rt=0.76分;[M-H]+243。
工程2:3-((2,4-ジオキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアルデヒド
10mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150mg、0.602mmol)及びDMF(3mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、固体NaH(鉱油中の60%分散系、16mg、25.0mmol)を加え、混合物をRTで10分間撹拌した。3-(ブロモメチル)-ベンズアルデヒド(132mg、0.632mmol)を加え、RMをRTで2時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液及び水を加え、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、残渣を、NH4HCO3(0.1%)の水溶液中のACN(1%~100%)で溶出するRediSep(登録商標)Gold HP C18カラム(15.5g)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(62mg)。方法LCMS1:Rt=1.06分;[M+H]+=380。
10mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150mg、0.602mmol)及びDMF(3mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、固体NaH(鉱油中の60%分散系、16mg、25.0mmol)を加え、混合物をRTで10分間撹拌した。3-(ブロモメチル)-ベンズアルデヒド(132mg、0.632mmol)を加え、RMをRTで2時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液及び水を加え、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、残渣を、NH4HCO3(0.1%)の水溶液中のACN(1%~100%)で溶出するRediSep(登録商標)Gold HP C18カラム(15.5g)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(62mg)。方法LCMS1:Rt=1.06分;[M+H]+=380。
ILB-12:1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)プロパン酸、3,3’-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
トルエン(体積:10mL)中の4-メトキシ-2-メチルアニリン(4.82g、30.6mmol)及びアクリル酸(8.40mL、122mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。1.5時間後、RMを蒸発乾固させて、黒色レジンとして7.02gの構造I及びIIの混合物を得た。UPLC-MSは、47% 構造I/19% 構造IIを示した。構造Iに関する方法LCMS1:Rt=0.78分;[M+H]+=230.1。構造IIに関する方法LCMS1:Rt=0.84分;[M+H]+=302.1。
工程1:3-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)プロパン酸、3,3’-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
トルエン(体積:10mL)中の4-メトキシ-2-メチルアニリン(4.82g、30.6mmol)及びアクリル酸(8.40mL、122mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。1.5時間後、RMを蒸発乾固させて、黒色レジンとして7.02gの構造I及びIIの混合物を得た。UPLC-MSは、47% 構造I/19% 構造IIを示した。構造Iに関する方法LCMS1:Rt=0.78分;[M+H]+=230.1。構造IIに関する方法LCMS1:Rt=0.84分;[M+H]+=302.1。
工程2:1-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
トルエン(35mL、比:1.0)/酢酸(35.0mL、比:1.0)中の3-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)プロパン酸、3,3’-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(7.02g、30.6mmol)の混合物に、尿素(9.18g、153mmol)を加えた。RMを120℃で一晩加熱した。RMを蒸発乾固させた。グリース状の残渣を300mLの氷中に注ぎ、室温に到達するまで撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。濾塊をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、50℃の真空中で一晩乾燥させて、青紫色の固体として標題の化合物を得た(5.11g)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[2M+H]+=509.2。
トルエン(35mL、比:1.0)/酢酸(35.0mL、比:1.0)中の3-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)プロパン酸、3,3’-((2-クロロ-4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(7.02g、30.6mmol)の混合物に、尿素(9.18g、153mmol)を加えた。RMを120℃で一晩加熱した。RMを蒸発乾固させた。グリース状の残渣を300mLの氷中に注ぎ、室温に到達するまで撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。濾塊をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、50℃の真空中で一晩乾燥させて、青紫色の固体として標題の化合物を得た(5.11g)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[2M+H]+=509.2。
工程3:1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(40mL)中の1-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.29g、8.27mmol)の混合物に、CH2Cl2(23.16mL、23.16mL)中のBBr3 1MをRTで滴下して加えた。RMを室温で1.5時間撹拌した。RMを蒸発させ、シリカゲル上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム 24g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.69g)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M-H]+=239.1。
DCM(40mL)中の1-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.29g、8.27mmol)の混合物に、CH2Cl2(23.16mL、23.16mL)中のBBr3 1MをRTで滴下して加えた。RMを室温で1.5時間撹拌した。RMを蒸発させ、シリカゲル上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム 24g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.69g)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M-H]+=239.1。
ILB-13:1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-((4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸、3,3’-((4-メトキシ-2-メチルフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
トルエン(10mL)中の4-メトキシ-2-メチルアニリン(4.82g、35.1mmol)及びアクリル酸(9.65mL、141mmol)の混合物を、100℃で1.5時間加熱した。RMを蒸発乾固させて、黒色レジンを得た。黒色レジンを、1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンにおいて直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.53分;[M+H]+=210.1分 構造I。方法LCMS1:Rt=0.49分;[M+H]+=282.2 構造II。
工程1:3-((4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸、3,3’-((4-メトキシ-2-メチルフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
トルエン(10mL)中の4-メトキシ-2-メチルアニリン(4.82g、35.1mmol)及びアクリル酸(9.65mL、141mmol)の混合物を、100℃で1.5時間加熱した。RMを蒸発乾固させて、黒色レジンを得た。黒色レジンを、1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンにおいて直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.53分;[M+H]+=210.1分 構造I。方法LCMS1:Rt=0.49分;[M+H]+=282.2 構造II。
工程2:1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
トルエン(35mL、比:1.0)/酢酸(35.0mL、比:1.0)中の3-((4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(7.34g、35.1mmol)の混合物に、尿素(10.54g、176mmol)を加えた。RMを120℃で一晩加熱した。RMを蒸発乾固させた。グリース状の残渣を300mLの氷中に注ぎ、室温に到達するまで撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で十分に洗浄した。塊をジイソプロピルエーテル(アセトニトリル中で可溶性)中に溶解させ、濾過した後、50℃にて真空中で一晩乾燥させて、青紫色固体として標題の化合物を得た(4.34g)。方法LCMS1:Rt=0.61分;[M+H]+=235.1。
トルエン(35mL、比:1.0)/酢酸(35.0mL、比:1.0)中の3-((4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(7.34g、35.1mmol)の混合物に、尿素(10.54g、176mmol)を加えた。RMを120℃で一晩加熱した。RMを蒸発乾固させた。グリース状の残渣を300mLの氷中に注ぎ、室温に到達するまで撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で十分に洗浄した。塊をジイソプロピルエーテル(アセトニトリル中で可溶性)中に溶解させ、濾過した後、50℃にて真空中で一晩乾燥させて、青紫色固体として標題の化合物を得た(4.34g)。方法LCMS1:Rt=0.61分;[M+H]+=235.1。
工程3:1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(30mL)中の1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5g、10.03mmol)の混合物に、CH2Cl2中のBBr3 1M(27.1mL、27.1mmol)をRTで滴下して加えた。RMをRTで2時間撹拌した。RMを蒸発乾固させた。残渣を、1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンにおいて精製することなく使用した。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M+H]+=221.1。
DCM(30mL)中の1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5g、10.03mmol)の混合物に、CH2Cl2中のBBr3 1M(27.1mL、27.1mmol)をRTで滴下して加えた。RMをRTで2時間撹拌した。RMを蒸発乾固させた。残渣を、1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンにおいて精製することなく使用した。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M+H]+=221.1。
ILB-14:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸
工程1:2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル
アセトン(75mL)中の(4-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(7g、31.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(11.4g、35mmol)及びヨウ化カリウム(50mg、0.301mmol)を加えた。ブロモ酢酸メチル(3mL、32.6mmol)を加え、RMを還流で4時間撹拌した。RMをRTに冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をEtOAc中で溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をCHX中のEtOAc(10%~25%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(8.83g)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=282.2。
工程1:2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル
アセトン(75mL)中の(4-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(7g、31.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(11.4g、35mmol)及びヨウ化カリウム(50mg、0.301mmol)を加えた。ブロモ酢酸メチル(3mL、32.6mmol)を加え、RMを還流で4時間撹拌した。RMをRTに冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をEtOAc中で溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をCHX中のEtOAc(10%~25%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(8.83g)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=282.2。
工程2:2-(4-アミノフェノキシ)酢酸メチル
1,4-ジオキサン(30mL)中の2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル(8.83g、31.4mmol)の溶液に、TFA(30mL)を加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させ、残渣をDCM中で溶解させた。有機相を、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させて、油として標題の化合物を得た(5.35g)。方法LCMS1:Rt=0.37分;[M+H]+=182.1。
1,4-ジオキサン(30mL)中の2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル(8.83g、31.4mmol)の溶液に、TFA(30mL)を加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させ、残渣をDCM中で溶解させた。有機相を、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させて、油として標題の化合物を得た(5.35g)。方法LCMS1:Rt=0.37分;[M+H]+=182.1。
工程3:3,3’-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
水(5mL)中の2-(4-アミノフェノキシ)酢酸メチル(5347mg、25.7mmol)の溶液に、アクリル酸(11mL、160mmol)をRTで加えた。RMを70℃で90分間撹拌した。RMをRTに冷却し、シリカゲル上に吸着させた。粗製の材料を、DCM中のiPrOH(0%~10%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、灰色固体として標題の化合物を得た(8.24g)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M+H]+=326.2。
水(5mL)中の2-(4-アミノフェノキシ)酢酸メチル(5347mg、25.7mmol)の溶液に、アクリル酸(11mL、160mmol)をRTで加えた。RMを70℃で90分間撹拌した。RMをRTに冷却し、シリカゲル上に吸着させた。粗製の材料を、DCM中のiPrOH(0%~10%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、灰色固体として標題の化合物を得た(8.24g)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M+H]+=326.2。
工程4:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸
AcOH(60mL)中の3,3’-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(8243mg、25.09mmol)及び尿素(2260mg、37.6mmol)の懸濁液を、120℃で一晩撹拌した。RMを0℃に冷却し、濾過して、灰白色固体として標題の化合物を得た(4.93g)。方法LCMS2:Rt=0.75分;[M+H]+=265.2。
AcOH(60mL)中の3,3’-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(8243mg、25.09mmol)及び尿素(2260mg、37.6mmol)の懸濁液を、120℃で一晩撹拌した。RMを0℃に冷却し、濾過して、灰白色固体として標題の化合物を得た(4.93g)。方法LCMS2:Rt=0.75分;[M+H]+=265.2。
ILB-16:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸
工程1:2-(3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル
アセトン(10mL)中の3-ニトロフェノール(3.0g、21.57mmol)及びK2CO3(4.0g、28.9mmol)の混合物に、ブロモ酢酸メチル(2.58mL、28.1mmol)をRTで滴下して加えた。混合物を70℃で6時間撹拌した。RMをRTに冷却し、水(40mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾塊をHV下で乾燥させて、淡橙色粉末として標題の化合物を得た(4323mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85(m,1H),7.73(m,1H),7.59(m,1H),7.45(m,1H),4.99(s,2H),3.72(s,3H).
工程1:2-(3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル
アセトン(10mL)中の3-ニトロフェノール(3.0g、21.57mmol)及びK2CO3(4.0g、28.9mmol)の混合物に、ブロモ酢酸メチル(2.58mL、28.1mmol)をRTで滴下して加えた。混合物を70℃で6時間撹拌した。RMをRTに冷却し、水(40mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾塊をHV下で乾燥させて、淡橙色粉末として標題の化合物を得た(4323mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85(m,1H),7.73(m,1H),7.59(m,1H),7.45(m,1H),4.99(s,2H),3.72(s,3H).
工程2:2-(3-アミノフェノキシ)酢酸メチル
MeOH(30mL)中の2-(3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル(1000mg、4.74mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム10%(150mg、1.41mmol)をアルゴン雰囲気下にてRTで加えた。フラスコをアルゴンで2回パージし、バルーンから得られる水素ガスによって3回置き換えた。RMをRTで22時間撹拌した。RMをMeOH(25mL)で希釈し、Hyflow Super Cel(登録商標)に通して濾過し、MeOH(2×20mL)ですすいだ。濾液を濃縮した。残渣を、DCM/溶出液として2% MeOH(3×50mL)を使用してシリカゲル60(230~400メッシュ)上での濾過により精製して、褐色油として標題の化合物を得た(875mg)。方法LCMS1:Rt=0.57分;[M+H]+=182.0。
MeOH(30mL)中の2-(3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル(1000mg、4.74mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム10%(150mg、1.41mmol)をアルゴン雰囲気下にてRTで加えた。フラスコをアルゴンで2回パージし、バルーンから得られる水素ガスによって3回置き換えた。RMをRTで22時間撹拌した。RMをMeOH(25mL)で希釈し、Hyflow Super Cel(登録商標)に通して濾過し、MeOH(2×20mL)ですすいだ。濾液を濃縮した。残渣を、DCM/溶出液として2% MeOH(3×50mL)を使用してシリカゲル60(230~400メッシュ)上での濾過により精製して、褐色油として標題の化合物を得た(875mg)。方法LCMS1:Rt=0.57分;[M+H]+=182.0。
工程3:3,3’-((3-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸
H2O(0.5mL)中の2-(3-アミノフェノキシ)酢酸メチル(800mg、4.42mmol)の混合物に、アクリル酸(1.740mL、27.8mmol)をRTで加えた。RMをアルゴン下にて70℃で1.5時間撹拌した。残渣を、DCM中のiPrOH(0.4%~20%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.30g)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=326.1。
H2O(0.5mL)中の2-(3-アミノフェノキシ)酢酸メチル(800mg、4.42mmol)の混合物に、アクリル酸(1.740mL、27.8mmol)をRTで加えた。RMをアルゴン下にて70℃で1.5時間撹拌した。残渣を、DCM中のiPrOH(0.4%~20%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.30g)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=326.1。
工程4:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸
AcOH(8mL)中の3,3’-((3-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸(1.30g、4.00mmol)及び尿素(0.360g、5.99mmol)の混合物を、アルゴン下にて120℃で一晩撹拌した。10%のHCl水溶液(20mL)を加え、RMを1時間還流させた。RMをRTに冷却し、蒸発乾固させた。残留している固体を、10%のHCl水溶液中で懸濁させ、0℃に冷却し、濾過して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(575mg)。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M+H]+=265.1。
AcOH(8mL)中の3,3’-((3-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸(1.30g、4.00mmol)及び尿素(0.360g、5.99mmol)の混合物を、アルゴン下にて120℃で一晩撹拌した。10%のHCl水溶液(20mL)を加え、RMを1時間還流させた。RMをRTに冷却し、蒸発乾固させた。残留している固体を、10%のHCl水溶液中で懸濁させ、0℃に冷却し、濾過して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(575mg)。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M+H]+=265.1。
ILB-17:2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸
工程1:1-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
H2O(1mL)中の3-アミノ-4-クロロフェノール(1436mg、10.00mmol)の混合物に、アクリル酸(2.057mL、30.00mmol)をRTで加えた。RMをアルゴン下にて70℃で5.5時間撹拌した。RMをRTに冷却し、乾燥させた。残渣をAcOH(15mL)中で希釈した。尿素(901mg、15.00mmol)を加え、RMをアルゴン下にて130℃で一晩撹拌した。尿素(500mg、8.33mmol)を加え、RMをアルゴン下にて130℃で4.5時間撹拌した。尿素(1000mg、16.65mmol)を加え、RMをアルゴン下にて130℃で一晩撹拌した。RMをRTに冷却した。10%のHCl水溶液(20mL)を加え、RMを30分間還流させた。RMをRTに冷却し、部分的に蒸発させた。EtOH(20mL)を加え、混合物を0℃に20分間冷却し、濾過した。濾液を部分的に蒸発させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、CHX中のEtOAc(80%~100%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、高温のアセトンから再結晶させて、白色粉末として標題の化合物を得た(1.09g)。方法LCMS1:Rt=0.53分;[M+H]+=241.1。
工程1:1-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
H2O(1mL)中の3-アミノ-4-クロロフェノール(1436mg、10.00mmol)の混合物に、アクリル酸(2.057mL、30.00mmol)をRTで加えた。RMをアルゴン下にて70℃で5.5時間撹拌した。RMをRTに冷却し、乾燥させた。残渣をAcOH(15mL)中で希釈した。尿素(901mg、15.00mmol)を加え、RMをアルゴン下にて130℃で一晩撹拌した。尿素(500mg、8.33mmol)を加え、RMをアルゴン下にて130℃で4.5時間撹拌した。尿素(1000mg、16.65mmol)を加え、RMをアルゴン下にて130℃で一晩撹拌した。RMをRTに冷却した。10%のHCl水溶液(20mL)を加え、RMを30分間還流させた。RMをRTに冷却し、部分的に蒸発させた。EtOH(20mL)を加え、混合物を0℃に20分間冷却し、濾過した。濾液を部分的に蒸発させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、CHX中のEtOAc(80%~100%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、高温のアセトンから再結晶させて、白色粉末として標題の化合物を得た(1.09g)。方法LCMS1:Rt=0.53分;[M+H]+=241.1。
工程2:2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸メチル
DMF(15mL)中の1-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(353mg、1.467mmol)及び炭酸セシウム(478mg、1.467mmol)の溶液に、2-ブロモ酢酸メチル(0.135mL、1.467mmol)をRTで加えた。RMをRTで一晩撹拌し、濃縮し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、ヘキサン中のEtOAc(20%~100%)、続いてAcOH(0%~1%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(400mg)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=313.1。
DMF(15mL)中の1-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(353mg、1.467mmol)及び炭酸セシウム(478mg、1.467mmol)の溶液に、2-ブロモ酢酸メチル(0.135mL、1.467mmol)をRTで加えた。RMをRTで一晩撹拌し、濃縮し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、ヘキサン中のEtOAc(20%~100%)、続いてAcOH(0%~1%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(400mg)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=313.1。
工程3:2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸
THF(6mL)中の2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸メチル(310mg、0.991mmol)の混合物に、アルゴン下にてRTで水酸化リチウム一水和物(74.9mg、1.784mmol)を加えた。RMをRTで30分間撹拌した。HCl 1Mの水溶液を加え、RMを濃縮して、THFを除去した。得られた白色懸濁液を、冷えた0.1N HCl溶液で希釈し、濾別した。濾塊を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た(222mg)。方法LCMS1:Rt=0.48分;[M+H]+=299.1。
THF(6mL)中の2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸メチル(310mg、0.991mmol)の混合物に、アルゴン下にてRTで水酸化リチウム一水和物(74.9mg、1.784mmol)を加えた。RMをRTで30分間撹拌した。HCl 1Mの水溶液を加え、RMを濃縮して、THFを除去した。得られた白色懸濁液を、冷えた0.1N HCl溶液で希釈し、濾別した。濾塊を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た(222mg)。方法LCMS1:Rt=0.48分;[M+H]+=299.1。
ILB-18:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド
工程1:(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF(200mL)中の(3-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[19962-06-2]、市販、5.025g、24.02mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.0g、36.2mmol)に続いて滴下して加えられるアリルブロミド(CAS No.[106-95-6]、市販、2.4mL、28.4mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。得られたRMをRTで3日間撹拌し、濾過し、続いてジエチルエーテルですすいだ。濾液をEt2O中で溶解させ、大量の水、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、続いて蒸発乾固させて、淡ベージュ色固体として標題の化合物を得た(5.59g)。方法LCMS1:Rt=1.20分;[M+H]+=250。
工程1:(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF(200mL)中の(3-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[19962-06-2]、市販、5.025g、24.02mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.0g、36.2mmol)に続いて滴下して加えられるアリルブロミド(CAS No.[106-95-6]、市販、2.4mL、28.4mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。得られたRMをRTで3日間撹拌し、濾過し、続いてジエチルエーテルですすいだ。濾液をEt2O中で溶解させ、大量の水、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、続いて蒸発乾固させて、淡ベージュ色固体として標題の化合物を得た(5.59g)。方法LCMS1:Rt=1.20分;[M+H]+=250。
工程2:3-(アリルオキシ)アニリン
DCM(80mL)中の(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5.547g、21.14mmol)の溶液に、TFA(8.0mL、104mmol)を加えた。得られた溶液をRTで一晩撹拌した。RMを真空中で濃縮した。粗製物をDCM中で溶解させ、炭酸水素塩飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題の化合物を得た(3181mg)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=150.1。
DCM(80mL)中の(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5.547g、21.14mmol)の溶液に、TFA(8.0mL、104mmol)を加えた。得られた溶液をRTで一晩撹拌した。RMを真空中で濃縮した。粗製物をDCM中で溶解させ、炭酸水素塩飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題の化合物を得た(3181mg)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=150.1。
工程3:3,3’-((3-(アリルオキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
水(5mL)中の3-(アリルオキシ)アニリン(CAS No.[74900-81-5]、市販、3174mg、18.51mmol)の懸濁液に、アクリル酸(CAS No.[79-10-7]、市販、8mL、117mmol)をRTで加え、RMをアルゴン下にて70℃で1.5時間加熱した。RMをRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM中のメタノール(0~10%)で溶出する順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色フォームとして標題の化合物を得た(5.27g)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=294.1。
水(5mL)中の3-(アリルオキシ)アニリン(CAS No.[74900-81-5]、市販、3174mg、18.51mmol)の懸濁液に、アクリル酸(CAS No.[79-10-7]、市販、8mL、117mmol)をRTで加え、RMをアルゴン下にて70℃で1.5時間加熱した。RMをRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM中のメタノール(0~10%)で溶出する順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色フォームとして標題の化合物を得た(5.27g)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=294.1。
工程4:1-(3-(アリルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
AcOH(20mL)中の3,3’-((3-(アリルオキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(5.27g、16.89mmol)及び尿素(1.5g、24.98mmol)の懸濁液を、アルゴン下にて120℃で一晩加熱した。RMを部分的に蒸発させ、続いてRTに冷却した。10%のHCl水溶液を加え、RMを0℃に冷却し、続いてP4フィルターフリット上で濾過した。約55%の生成物を含有する3105mgの固体を得た。濾液はまた、約56%の生成物を含有した。それらは両方とも別々に精製された。固体を、DCM中のメタノール(0~10%)で溶出する順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(2383mg、ただし約75%の純度)。濾液を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、1213mgの標題の化合物を得た(純度95%)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=247.1。
AcOH(20mL)中の3,3’-((3-(アリルオキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(5.27g、16.89mmol)及び尿素(1.5g、24.98mmol)の懸濁液を、アルゴン下にて120℃で一晩加熱した。RMを部分的に蒸発させ、続いてRTに冷却した。10%のHCl水溶液を加え、RMを0℃に冷却し、続いてP4フィルターフリット上で濾過した。約55%の生成物を含有する3105mgの固体を得た。濾液はまた、約56%の生成物を含有した。それらは両方とも別々に精製された。固体を、DCM中のメタノール(0~10%)で溶出する順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(2383mg、ただし約75%の純度)。濾液を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、1213mgの標題の化合物を得た(純度95%)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=247.1。
工程5:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド
無水DCM(10.0mL)中の1-(3-(アリルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(460mg、1.775mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。オゾン発生器を使用し、得られたRMを10分間撹拌した。RMをRTまで温め、トリフェニルホスフィンポリマー結合(2218mg、7.10mmol)を加えて、オゾン化物を破壊した。RMをRTで30分間撹拌し、続いてCelite(登録商標)濾過助剤上で濾過し、DCMで洗浄して、酸化トリフェニルホスフィンを除去した。濾液を蒸発乾固させて、白色固体として標題の化合物を得た(435mg)。方法LCMS2:Rt=0.76分;[M+H]+=249.1。
無水DCM(10.0mL)中の1-(3-(アリルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(460mg、1.775mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。オゾン発生器を使用し、得られたRMを10分間撹拌した。RMをRTまで温め、トリフェニルホスフィンポリマー結合(2218mg、7.10mmol)を加えて、オゾン化物を破壊した。RMをRTで30分間撹拌し、続いてCelite(登録商標)濾過助剤上で濾過し、DCMで洗浄して、酸化トリフェニルホスフィンを除去した。濾液を蒸発乾固させて、白色固体として標題の化合物を得た(435mg)。方法LCMS2:Rt=0.76分;[M+H]+=249.1。
ILB-19:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)アセトアルデヒド
工程1:4-(アリルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン
ACN(100mL)中の4-メチル-3-ニトロフェノール(CAS No.[2042-14-0]、15.3g、100mmol)及びK2CO3(27.8g、200mmol)の混合物を、RTで撹拌し、続いてアリルブロミド(CAS No.[106-95-6]、15.5g、130mmol)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物4-(アリルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼンを得た(19g)。方法XF:Rt=1.39分。
工程1:4-(アリルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン
ACN(100mL)中の4-メチル-3-ニトロフェノール(CAS No.[2042-14-0]、15.3g、100mmol)及びK2CO3(27.8g、200mmol)の混合物を、RTで撹拌し、続いてアリルブロミド(CAS No.[106-95-6]、15.5g、130mmol)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物4-(アリルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼンを得た(19g)。方法XF:Rt=1.39分。
工程2:5-(アリルオキシ)-2-メチルアニリン
EtOH(250mL)中の4-(アリルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン(19g、100mmol)及びZn(39g、600mmol)の混合物をRTで撹拌し、続いてAcOH(9g、75mmol)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。濾過の後、溶液を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)に注ぎ、水(200mL)を加えた。混合物をK2CO3で塩基性化して、pH=9に達した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として標題の化合物5-(アリルオキシ)-2-メチルアニリンを得た(17.4g)。方法XF:Rt=1.13分;[M+H]+=164。
EtOH(250mL)中の4-(アリルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン(19g、100mmol)及びZn(39g、600mmol)の混合物をRTで撹拌し、続いてAcOH(9g、75mmol)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。濾過の後、溶液を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)に注ぎ、水(200mL)を加えた。混合物をK2CO3で塩基性化して、pH=9に達した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として標題の化合物5-(アリルオキシ)-2-メチルアニリンを得た(17.4g)。方法XF:Rt=1.13分;[M+H]+=164。
工程3:3-((5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸
トルエン(50mL)中の5-(アリルオキシ)-2-メチルアニリン(17.4g、100mmol)及びアクリル酸(CAS No.[79-10-7]、12.4g、200mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、茶色油として標題の化合物3-((5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸を得た(26g)。方法XF:Rt=0.78分;[M+H]+=236。
トルエン(50mL)中の5-(アリルオキシ)-2-メチルアニリン(17.4g、100mmol)及びアクリル酸(CAS No.[79-10-7]、12.4g、200mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、茶色油として標題の化合物3-((5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸を得た(26g)。方法XF:Rt=0.78分;[M+H]+=236。
工程4:1-(5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
AcOH(500mL)中の3-((5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(26g、100mmol)及び尿素(CAS No.[57-13-6]、48g、800mmol)の混合物を、120℃で30時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(500mL)に注ぎ、得られた混合物を、NaHCO3でpH=7に調整した。次に、固体を濾過し、水及びMTBEで洗浄して、淡桃色固体として標題の化合物を得た(16g)。方法XF:Rt=1.05分;[M+H]+=261。
AcOH(500mL)中の3-((5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(26g、100mmol)及び尿素(CAS No.[57-13-6]、48g、800mmol)の混合物を、120℃で30時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(500mL)に注ぎ、得られた混合物を、NaHCO3でpH=7に調整した。次に、固体を濾過し、水及びMTBEで洗浄して、淡桃色固体として標題の化合物を得た(16g)。方法XF:Rt=1.05分;[M+H]+=261。
工程5:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)アセトアルデヒド
DCM(200mL)中の1-(5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8g、30mmol)の混合物を-78℃で撹拌し、続いてO3で20分間バブリングした。次に、混合物をN2により-78℃で30分間バブリングした。Me2S(15mL)を加え、混合物を-78℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、DCM中のTHFの1:3混合物で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(6.1g)。方法XF:Rt=0.65分;[M+H]+=263。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.34-10.30(m,1H)9.67(s,1H)7.18-7.16(m,1H)6.97-6.75(m,2H)4.84-4.64(m,2H)3.77-3.75(m,1H)3.51-3.47(m,1H)2.74-2.64(m,2H)2.10(s,3H).
DCM(200mL)中の1-(5-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8g、30mmol)の混合物を-78℃で撹拌し、続いてO3で20分間バブリングした。次に、混合物をN2により-78℃で30分間バブリングした。Me2S(15mL)を加え、混合物を-78℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、DCM中のTHFの1:3混合物で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(6.1g)。方法XF:Rt=0.65分;[M+H]+=263。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.34-10.30(m,1H)9.67(s,1H)7.18-7.16(m,1H)6.97-6.75(m,2H)4.84-4.64(m,2H)3.77-3.75(m,1H)3.51-3.47(m,1H)2.74-2.64(m,2H)2.10(s,3H).
ILB-20:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)酢酸
工程1:2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル
アセトン(140mL)中の4-メチル-3-ニトロフェノール(6.34g、41.4mmol)の溶液に炭酸セシウム(2023g、62.1mmol)を加えた。ブロモ酢酸メチル(5.10mL、53.8mmol)を加え、RMを50℃で1時間撹拌した。RMをRTに冷却し、水で希釈し、Et2Oで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、DCM中のMeOH(0%~12/5%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ固体として標題の化合物を得た(1183mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51(d,J=2.8Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),4.90(s,2H),3.69(s,3H),2.41(s,3H).
工程1:2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル
アセトン(140mL)中の4-メチル-3-ニトロフェノール(6.34g、41.4mmol)の溶液に炭酸セシウム(2023g、62.1mmol)を加えた。ブロモ酢酸メチル(5.10mL、53.8mmol)を加え、RMを50℃で1時間撹拌した。RMをRTに冷却し、水で希釈し、Et2Oで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、DCM中のMeOH(0%~12/5%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ固体として標題の化合物を得た(1183mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51(d,J=2.8Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),4.90(s,2H),3.69(s,3H),2.41(s,3H).
工程2:2-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)酢酸メチル
MeOH(100mL)中の2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル(9120mg、39.6mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム10%(421mg、0.396mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。RMを水素雰囲気下にてRTで18時間撹拌した。RMを、Celite(登録商標)濾過助剤に通して濾過し、MeOHですすいだ。濾液を濃縮して、標題の化合物(7411mg)を得て、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=196.2。
MeOH(100mL)中の2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)酢酸メチル(9120mg、39.6mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム10%(421mg、0.396mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。RMを水素雰囲気下にてRTで18時間撹拌した。RMを、Celite(登録商標)濾過助剤に通して濾過し、MeOHですすいだ。濾液を濃縮して、標題の化合物(7411mg)を得て、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=196.2。
工程3:3-((5-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸
H2O(10mL)中の2-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)酢酸メチル(7350mg、35.0mmol)の混合物に、アクリル酸(15mL、219mmol)をRTで加えた。RMを70℃で一晩撹拌した。残渣をRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM中のMeOH(0%~25%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(23.7g)。方法LCMS1:Rt=0.76分;[M+H]+=268.2。
H2O(10mL)中の2-(3-アミノ-4-メチルフェノキシ)酢酸メチル(7350mg、35.0mmol)の混合物に、アクリル酸(15mL、219mmol)をRTで加えた。RMを70℃で一晩撹拌した。残渣をRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM中のMeOH(0%~25%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(23.7g)。方法LCMS1:Rt=0.76分;[M+H]+=268.2。
工程4:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)酢酸
AcOH(60mL)中の3-((5-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(23.7g、35.00mmol)及び尿素(3.15g、52.5mmol)の混合物を、アルゴン下にて120℃で一晩撹拌した。水中のHCl溶液4M(50mL)を加え、RMを45分間還流した。RMをRTに冷却し、続いて0℃で撹拌し、濾過した。濾塊をMTBEですすぎ、乾燥させて、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(4.31g)。方法LCMS1:Rt=0.49分;[M+H]+=279.2。
AcOH(60mL)中の3-((5-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(23.7g、35.00mmol)及び尿素(3.15g、52.5mmol)の混合物を、アルゴン下にて120℃で一晩撹拌した。水中のHCl溶液4M(50mL)を加え、RMを45分間還流した。RMをRTに冷却し、続いて0℃で撹拌し、濾過した。濾塊をMTBEですすぎ、乾燥させて、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(4.31g)。方法LCMS1:Rt=0.49分;[M+H]+=279.2。
ILB-21:1-(4-(2,2-ジメトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(4.54mL、38.4mmol)を、100mLのDMF中のILB-36、工程1(8g、38.4mmol)、ヨウ化カリウム(7g、42.3mmol)及び炭酸カリウム(8g、57.6mmol)の混合物に115℃で加えた。RMを115℃で16時間撹拌した。RTに冷却した後、固体を濾過により除去し、ACNで洗浄した。濾液をロータバップ上で濃縮し、残渣を20mLのDMSO中で溶解させ、25分間かけて5~40% ACN/水で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、275g)により精製した。凍結乾燥によって標題の化合物を得た(4.1g)。方法XQ:Rt=0.63分;[M+H]+=295.3。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.65(s,1H),7.26-7.19(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),4.03(d,J=5.2Hz,2H),3.84(t,J=6.7Hz,2H),3.48(s,6H),2.84(t,J=6.7Hz,2H).
2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(4.54mL、38.4mmol)を、100mLのDMF中のILB-36、工程1(8g、38.4mmol)、ヨウ化カリウム(7g、42.3mmol)及び炭酸カリウム(8g、57.6mmol)の混合物に115℃で加えた。RMを115℃で16時間撹拌した。RTに冷却した後、固体を濾過により除去し、ACNで洗浄した。濾液をロータバップ上で濃縮し、残渣を20mLのDMSO中で溶解させ、25分間かけて5~40% ACN/水で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、275g)により精製した。凍結乾燥によって標題の化合物を得た(4.1g)。方法XQ:Rt=0.63分;[M+H]+=295.3。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.65(s,1H),7.26-7.19(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),4.03(d,J=5.2Hz,2H),3.84(t,J=6.7Hz,2H),3.48(s,6H),2.84(t,J=6.7Hz,2H).
ILB-22:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-ヒドロキシ安息香酸
N2でフラッシングされた乾燥ACN(1.9mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸(ILB-26、50mg、0.189mmol)の白色懸濁液に、ヨウ化アルミニウム(CAS No.[7784-23-8]、231mg、0.568mmol)を加えた。得られた黄色混合物を、N2で再度フラッシングし、続いて80℃で2.5時間撹拌し、続いてRTで一晩静置した。RMをACN及び水で希釈し、Isolute(登録商標)上で吸着させ、濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させた後、標題の化合物を得た(39mg)。方法LCMS1:Rt=0.41分;[M-H]-=249.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.71(t,J=6.71Hz,2H),3.62(t,J=6.71Hz,2H),6.99(d,J=8.36Hz,1H),7.67-7.88(m,2H),10.33(s,1H),10.50(s,1H),12.60(s,1H).
N2でフラッシングされた乾燥ACN(1.9mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸(ILB-26、50mg、0.189mmol)の白色懸濁液に、ヨウ化アルミニウム(CAS No.[7784-23-8]、231mg、0.568mmol)を加えた。得られた黄色混合物を、N2で再度フラッシングし、続いて80℃で2.5時間撹拌し、続いてRTで一晩静置した。RMをACN及び水で希釈し、Isolute(登録商標)上で吸着させ、濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させた後、標題の化合物を得た(39mg)。方法LCMS1:Rt=0.41分;[M-H]-=249.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.71(t,J=6.71Hz,2H),3.62(t,J=6.71Hz,2H),6.99(d,J=8.36Hz,1H),7.67-7.88(m,2H),10.33(s,1H),10.50(s,1H),12.60(s,1H).
ILB-24:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチル安息香酸
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体8に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体8に記載されるとおりに調製された。
ILB25:4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)安息香酸
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物37、工程4に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物37、工程4に記載されるとおりに調製された。
ILB-26:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体5に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体5に記載されるとおりに調製された。
ILB-27:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ安息香酸
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体9に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体9に記載されるとおりに調製された。
ILB-28:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)安息香酸
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物12、工程8に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物12、工程8に記載されるとおりに調製された。
ILB-29:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-フルオロ-4-メチル安息香酸
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体22に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体22に記載されるとおりに調製された。
ILB-30:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-6-メチルニコチン酸
N2でフラッシングされた乾燥ACN(2mL)中の5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-6-メチルニコチン酸エチル(ILB-82、22mg、0.079mmol)の濁った溶液に、ヨウ化アルミニウム(97mg、0.238mmol)をRTで加えた。黄褐色混合物を80℃で4.5時間撹拌し、続いてRMをACN及び水で希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体TFA塩として標題の化合物を得た(22mg)。方法LCMS1:Rt=0.19分;[M+H]+=250.1。
N2でフラッシングされた乾燥ACN(2mL)中の5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-6-メチルニコチン酸エチル(ILB-82、22mg、0.079mmol)の濁った溶液に、ヨウ化アルミニウム(97mg、0.238mmol)をRTで加えた。黄褐色混合物を80℃で4.5時間撹拌し、続いてRMをACN及び水で希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体TFA塩として標題の化合物を得た(22mg)。方法LCMS1:Rt=0.19分;[M+H]+=250.1。
ILB-33:1-(3-エチニルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-((3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)プロパン酸
3-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(155mg、0.819mmol)及びアクリル酸(225μL、3.27mmol)の混合物をRTで30分間、続いて50℃で3時間撹拌した。反応混合物をMeOH中で溶解させ、粗製の混合物を、方法XNを使用する逆相分取HPLCにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(0.11g)。方法LCMS1:Rt=1.13分;[M+H]+=262.2。
工程1:3-((3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)プロパン酸
3-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(155mg、0.819mmol)及びアクリル酸(225μL、3.27mmol)の混合物をRTで30分間、続いて50℃で3時間撹拌した。反応混合物をMeOH中で溶解させ、粗製の混合物を、方法XNを使用する逆相分取HPLCにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(0.11g)。方法LCMS1:Rt=1.13分;[M+H]+=262.2。
工程2:1-(3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-((3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)プロパン酸(0.11g、0.332mmol)に、尿素(0.998g、16.62mmol)に続いてAcOH(2.85mL、49.9mmol)を加えた。反応混合物を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をEtOAcで希釈した。有機相をHCl水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗製の混合物を、方法XNを使用する逆相分取HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、NaHCO3で処理し、ACNを蒸発させ、得られた水相をEtOAcで抽出した。有機相を分離し、濃縮乾固させて、灰白色固体として標題の化合物を得た(0.05g)。方法LCMS1:Rt=1.05分;[M+H]+=288.2。
3-((3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)プロパン酸(0.11g、0.332mmol)に、尿素(0.998g、16.62mmol)に続いてAcOH(2.85mL、49.9mmol)を加えた。反応混合物を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をEtOAcで希釈した。有機相をHCl水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗製の混合物を、方法XNを使用する逆相分取HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、NaHCO3で処理し、ACNを蒸発させ、得られた水相をEtOAcで抽出した。有機相を分離し、濃縮乾固させて、灰白色固体として標題の化合物を得た(0.05g)。方法LCMS1:Rt=1.05分;[M+H]+=288.2。
工程3:1-(3-エチニルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
THF(3mL)中の1-(3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.11g、0.384mmol)の溶液を、氷浴を使用して冷却し、これにTHF中のTBAF 1.0M(0.461mL、0.461mmol)を加えた。反応混合物を、氷浴で冷却しながら90分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗製の混合物を、方法XN-Aを使用する逆相分取HPLCにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(0.19g)。方法LCMS1:Rt=0.63分;[M+H]+=215.1。
THF(3mL)中の1-(3-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.11g、0.384mmol)の溶液を、氷浴を使用して冷却し、これにTHF中のTBAF 1.0M(0.461mL、0.461mmol)を加えた。反応混合物を、氷浴で冷却しながら90分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗製の混合物を、方法XN-Aを使用する逆相分取HPLCにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(0.19g)。方法LCMS1:Rt=0.63分;[M+H]+=215.1。
ILB-34:1-(3-(アリルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル
500mLの丸底フラスコに、(3-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5025mg、24.02mmol)、炭酸カリウム(5000mg、36.20mmol)及びDMF(200mL)を加えた。アリルブロミド(2.4mL、28.40mmol)を滴下して加え、RMをRTで3日間撹拌した。RMを濾過し、Et2Oですすいだ。濾液をEt2O中で溶解させ、水及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(5599mg)。方法LCMS1:Rt=1.20分;[M+H]+=250.2。
工程1:(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル
500mLの丸底フラスコに、(3-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5025mg、24.02mmol)、炭酸カリウム(5000mg、36.20mmol)及びDMF(200mL)を加えた。アリルブロミド(2.4mL、28.40mmol)を滴下して加え、RMをRTで3日間撹拌した。RMを濾過し、Et2Oですすいだ。濾液をEt2O中で溶解させ、水及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(5599mg)。方法LCMS1:Rt=1.20分;[M+H]+=250.2。
工程2:3-(アリルオキシ)アニリン
250mLの丸底フラスコに、(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5547mg、21.14mmol)及びDCM(80mL)を加えた。TFA(8mL、104mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮した。残渣をDCM中で溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、橙色液体として標題の化合物を得た(3181mg)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=150.1。
250mLの丸底フラスコに、(3-(アリルオキシ)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(5547mg、21.14mmol)及びDCM(80mL)を加えた。TFA(8mL、104mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮した。残渣をDCM中で溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、橙色液体として標題の化合物を得た(3181mg)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=150.1。
工程3:3,3’-((3-(アリルオキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸
100mLの丸底フラスコに、3-(アリルオキシ)アニリン(3174mg、18.51mmol)及び水(5mL)を加えた。アクリル酸(8mL、117.00mmol)をRTで加え、混合物を70℃で1.5時間撹拌した。RMをRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM中のiPrOH(0%~10%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、褐色フォームとして標題の化合物を得た(5.27g)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=294.1。
100mLの丸底フラスコに、3-(アリルオキシ)アニリン(3174mg、18.51mmol)及び水(5mL)を加えた。アクリル酸(8mL、117.00mmol)をRTで加え、混合物を70℃で1.5時間撹拌した。RMをRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM中のiPrOH(0%~10%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、褐色フォームとして標題の化合物を得た(5.27g)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=294.1。
工程4:1-(3-(アリルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
AcOH(6mL)中の3,3’-((3-(アリルオキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸(713mg、0.778mmol)及び尿素(200mg、3.33mmol)の懸濁液を、120℃で一晩撹拌した。RMを部分的に蒸発させた。残渣を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Gold HP C18カラム(50g)上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(176mg)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=247.1。
AcOH(6mL)中の3,3’-((3-(アリルオキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸(713mg、0.778mmol)及び尿素(200mg、3.33mmol)の懸濁液を、120℃で一晩撹拌した。RMを部分的に蒸発させた。残渣を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Gold HP C18カラム(50g)上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(176mg)。方法LCMS1:Rt=0.74分;[M+H]+=247.1。
ILB-35:1-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N2でフラッシングされ及び氷水浴により0~5℃で冷却された29mLの乾燥THF中の1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36 工程1、600mg、2.91mmol)、1-Boc-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(804mg、3.49mmol)、及びPPh3(916mg、3.49mmol)の撹拌された褐色懸濁液に、トルエン中のDEAD 40%(1.382mL、3.49mmol.)を10分間かけてゆっくりと加えた。次に、得られたRMを浴中で1時間撹拌した後、3日間かけてRTで撹拌した。RMをACNで希釈し、乾燥するまで濃縮した。粗製物:3.09g。次に、暗色の残渣を最小量のACN中で再溶解させ、Isolute上に吸着させ、ACN/TFA 0.1%の水溶液で溶出する275gのRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(550mg)。方法LCMS1:Rt=0.58分;[M+H]+=419.3。
工程1:4-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N2でフラッシングされ及び氷水浴により0~5℃で冷却された29mLの乾燥THF中の1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36 工程1、600mg、2.91mmol)、1-Boc-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(804mg、3.49mmol)、及びPPh3(916mg、3.49mmol)の撹拌された褐色懸濁液に、トルエン中のDEAD 40%(1.382mL、3.49mmol.)を10分間かけてゆっくりと加えた。次に、得られたRMを浴中で1時間撹拌した後、3日間かけてRTで撹拌した。RMをACNで希釈し、乾燥するまで濃縮した。粗製物:3.09g。次に、暗色の残渣を最小量のACN中で再溶解させ、Isolute上に吸着させ、ACN/TFA 0.1%の水溶液で溶出する275gのRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(550mg)。方法LCMS1:Rt=0.58分;[M+H]+=419.3。
工程2:1-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
15mLのDCM中の4-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(548mg、1.029mmol)の無色の溶液に、TFA(2.38mL、30当量)を加えた。得られたRM(溶液)をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCM(2×)と共蒸発させ、HVポンプ下で数時間乾燥させた。次に、残渣を長い週末の間凍結乾燥させて、ベージュ色の吸湿性の固体として標題の化合物のTFA塩を得た(590mg)。方法LCMS1:Rt=0.36分;[M+H]+=319.2。
15mLのDCM中の4-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(548mg、1.029mmol)の無色の溶液に、TFA(2.38mL、30当量)を加えた。得られたRM(溶液)をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCM(2×)と共蒸発させ、HVポンプ下で数時間乾燥させた。次に、残渣を長い週末の間凍結乾燥させて、ベージュ色の吸湿性の固体として標題の化合物のTFA塩を得た(590mg)。方法LCMS1:Rt=0.36分;[M+H]+=319.2。
ILB-36:1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
IPrOH(5mL)中の4-アミノフェノール(CAS No.[123-30-8]、5.5g、50.4mmol)、アクリル酸メチル(CAS No.[96-33-3]、5mL、55.5mmol)、AcOH(0.5mL、8.73mmol)及びヒドロキノン(CAS No.[123-31-9]、20mg、0.182mmol)の紫色混合物を、85℃で17時間還流させ、続いて濃縮した。得られた粗製の混合物を、20%のHCl水溶液(20mL)中で溶解させ、RTで1時間撹拌し、一晩還流させ、続いてRMを真空中で濃縮した。得られた粗製の混合物に尿素(CAS No.[57-13-6]、6.1g、102mmol)を加え、続いてそれをAcOH(20mL)中において120℃で一晩加熱し、RTに冷却した。次に、10%のHCl水溶液を加え、溶液を0℃に冷却し、続いてフリットに通して濾過した。固体を減圧下で乾燥させて、暗色の結晶として標題の化合物を得た(4.325g)。方法LCMS2:Rt=0.72分;[M+H]+=207.1。
工程1:1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
IPrOH(5mL)中の4-アミノフェノール(CAS No.[123-30-8]、5.5g、50.4mmol)、アクリル酸メチル(CAS No.[96-33-3]、5mL、55.5mmol)、AcOH(0.5mL、8.73mmol)及びヒドロキノン(CAS No.[123-31-9]、20mg、0.182mmol)の紫色混合物を、85℃で17時間還流させ、続いて濃縮した。得られた粗製の混合物を、20%のHCl水溶液(20mL)中で溶解させ、RTで1時間撹拌し、一晩還流させ、続いてRMを真空中で濃縮した。得られた粗製の混合物に尿素(CAS No.[57-13-6]、6.1g、102mmol)を加え、続いてそれをAcOH(20mL)中において120℃で一晩加熱し、RTに冷却した。次に、10%のHCl水溶液を加え、溶液を0℃に冷却し、続いてフリットに通して濾過した。固体を減圧下で乾燥させて、暗色の結晶として標題の化合物を得た(4.325g)。方法LCMS2:Rt=0.72分;[M+H]+=207.1。
工程2:4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N2でフラッシングされ及び0~5℃に冷却された乾燥THF(14.5mL)中の1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(300mg、1.455mmol)、1-Boc-4-ヒドロキシピペリジン(CAS No.[109384-19-2]、351mg、1.746mmol)、及びPPh3(CAS No.[603-35-0]、458mg、1.746mmol)の撹拌された褐色混合物に、トルエン中のDEAD 40%(CAS No.[1972-28-7]、691μL、1.746mmol)を10分間かけてゆっくりと加えた。次に、得られたRMを0~5℃で10分間撹拌した後、RTで撹拌した。RTで3時間後、RMをEtOAc(75mL)及び水(30mL)で希釈した。さらなるEtOAc(30mL)及び塩水(15mL)を加えて、分離を助けた。層を分離し、水層をEtOAc(1×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、HV下で濃縮して、淡褐色固体を得た(1.47g)。DCM中の1~20%(DCM/iPrOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、灰白色固体として標題の化合物を得た(388mg)。方法LCMS1:Rt=0.96分;[M+H]+=390.3。
N2でフラッシングされ及び0~5℃に冷却された乾燥THF(14.5mL)中の1-(4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(300mg、1.455mmol)、1-Boc-4-ヒドロキシピペリジン(CAS No.[109384-19-2]、351mg、1.746mmol)、及びPPh3(CAS No.[603-35-0]、458mg、1.746mmol)の撹拌された褐色混合物に、トルエン中のDEAD 40%(CAS No.[1972-28-7]、691μL、1.746mmol)を10分間かけてゆっくりと加えた。次に、得られたRMを0~5℃で10分間撹拌した後、RTで撹拌した。RTで3時間後、RMをEtOAc(75mL)及び水(30mL)で希釈した。さらなるEtOAc(30mL)及び塩水(15mL)を加えて、分離を助けた。層を分離し、水層をEtOAc(1×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、HV下で濃縮して、淡褐色固体を得た(1.47g)。DCM中の1~20%(DCM/iPrOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、灰白色固体として標題の化合物を得た(388mg)。方法LCMS1:Rt=0.96分;[M+H]+=390.3。
工程3:1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(3.8mL)中の4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(387mg、0.994mmol)の無色の溶液に、TFA(2.297mL、29.8mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌し、DCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCM(1×)と共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させて、レジンを得た。レジンを、ACN及び水の混合物中で再溶解させ、続いて凍結乾燥させて、灰白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(419mg)。方法LCMS1:Rt=0.37分;[M+H]+=290.3。
DCM(3.8mL)中の4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(387mg、0.994mmol)の無色の溶液に、TFA(2.297mL、29.8mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌し、DCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCM(1×)と共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させて、レジンを得た。レジンを、ACN及び水の混合物中で再溶解させ、続いて凍結乾燥させて、灰白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(419mg)。方法LCMS1:Rt=0.37分;[M+H]+=290.3。
ILB-37:1-(3-((6-アミノヘキシル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
水(9mL)中の3-アミノフェノール(CAS No.[591-27-5]、市販、10.9g、100mmol)の懸濁液に、アクリル酸(CAS No.[79-10-7]、市販、18.5mL、295mmol)をRTで加え、RMをアルゴン下にて70℃で3時間加熱した。RMをRTに冷却し、EtOH(18mL)を加え、RMを4℃で12時間保管した。不均一な混合物をP4フィルターフリット上で濾過し、固体をEtOAcで注意深く洗浄し、続いてP2O5上で真空中にて乾燥させて、白色粉末として標題の化合物を得た(15.77g)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=254.1。
工程1:3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
水(9mL)中の3-アミノフェノール(CAS No.[591-27-5]、市販、10.9g、100mmol)の懸濁液に、アクリル酸(CAS No.[79-10-7]、市販、18.5mL、295mmol)をRTで加え、RMをアルゴン下にて70℃で3時間加熱した。RMをRTに冷却し、EtOH(18mL)を加え、RMを4℃で12時間保管した。不均一な混合物をP4フィルターフリット上で濾過し、固体をEtOAcで注意深く洗浄し、続いてP2O5上で真空中にて乾燥させて、白色粉末として標題の化合物を得た(15.77g)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=254.1。
工程2:1-(3-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
AcOH(7.5mL)中の3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(1266mg、5mmol)及び尿素(450mg、7.5mmol)の懸濁液を、アルゴン下にて130℃で一晩加熱した。RMをRTに冷却し、HClの10%水溶液(20mL)を加え、RMを還流まで30分間加熱した。RMをRTに冷却し、溶媒の3/4を蒸発させて、不均一な橙色混合物を得た。混合物を0℃に20分間冷却し、P4フィルターフリット上で濾過した。固体を、HClの氷冷水溶液(0.1M)(2×3mL)で洗浄し、続いてP2O5上で真空下にて乾燥させて、淡黄色粉末として標題の化合物を得た(506mg)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=207.1。
AcOH(7.5mL)中の3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(1266mg、5mmol)及び尿素(450mg、7.5mmol)の懸濁液を、アルゴン下にて130℃で一晩加熱した。RMをRTに冷却し、HClの10%水溶液(20mL)を加え、RMを還流まで30分間加熱した。RMをRTに冷却し、溶媒の3/4を蒸発させて、不均一な橙色混合物を得た。混合物を0℃に20分間冷却し、P4フィルターフリット上で濾過した。固体を、HClの氷冷水溶液(0.1M)(2×3mL)で洗浄し、続いてP2O5上で真空下にて乾燥させて、淡黄色粉末として標題の化合物を得た(506mg)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=207.1。
工程3:(6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF(3mL)中の(6-ブロモヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[142356-33-0]、市販、326mg、1.164mmol)の溶液に、1-(3-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg、0.970mmol)に続いて、炭酸カリウム(402mg、2.91mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。得られたRMをRTで一晩撹拌した。RMを水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、5分間撹拌した後、相を分離した。水相をEtOAc(5×20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。蒸発させて無色の油を得て、これをIsolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、予想される生成物を含有する170mgの無色油を得た。次に、それをさらに、16%~22%のメタノールで溶出するReprospher PEIカラム(250×30mm、100A、5μm)上で方法XUを使用するSFCにより精製して、標題の化合物を得た(110mg)。方法LCMS1:Rt=1.05分;[M+H]+=406.3。
DMF(3mL)中の(6-ブロモヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[142356-33-0]、市販、326mg、1.164mmol)の溶液に、1-(3-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg、0.970mmol)に続いて、炭酸カリウム(402mg、2.91mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。得られたRMをRTで一晩撹拌した。RMを水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、5分間撹拌した後、相を分離した。水相をEtOAc(5×20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。蒸発させて無色の油を得て、これをIsolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、予想される生成物を含有する170mgの無色油を得た。次に、それをさらに、16%~22%のメタノールで溶出するReprospher PEIカラム(250×30mm、100A、5μm)上で方法XUを使用するSFCにより精製して、標題の化合物を得た(110mg)。方法LCMS1:Rt=1.05分;[M+H]+=406.3。
工程4:1-(3-((6-アミノヘキシル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(105mg、0.259mmol)に、ジオキサン(4.0mL、16.00mmol)中のHCl(4.0M)をRTで加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌し、続いて蒸発乾固させ、さらにP2O5上で真空下にて一晩乾燥させて、HCl塩として標題の化合物を得た(85mg)。方法LCMS1:Rt=0.51分;[M+H]+=306.2。
(6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(105mg、0.259mmol)に、ジオキサン(4.0mL、16.00mmol)中のHCl(4.0M)をRTで加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌し、続いて蒸発乾固させ、さらにP2O5上で真空下にて一晩乾燥させて、HCl塩として標題の化合物を得た(85mg)。方法LCMS1:Rt=0.51分;[M+H]+=306.2。
ILB-38:1-(2,6-ジフルオロ-4-(ピペリジン-4-イルエチニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(0.5mL)中の1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-45 工程2、20mg、0.066mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(20mg、0.066mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(48.8mg、0.393mmol)、ヨウ化銅(I)(4.99mg、0.026mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.15mg、0.013mmol)、TEA(0.091mL、0.656mmol)の混合物を、115℃で0.5時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ACN/水中の10~100% 0.1%TFAで溶出される逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、白色固体のTFA塩として所望の生成物を得た(4mg)。方法XR-A:Rt=0.65分;MS[M+H]+=334.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.67(s,1H),8.45(s,1H),7.65-7.06(m,2H),3.70(t,J=6.7Hz,2H),3.36-2.78(m,7H),2.15-1.92(m,4H).
DMF(0.5mL)中の1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-45 工程2、20mg、0.066mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(20mg、0.066mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(48.8mg、0.393mmol)、ヨウ化銅(I)(4.99mg、0.026mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.15mg、0.013mmol)、TEA(0.091mL、0.656mmol)の混合物を、115℃で0.5時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ACN/水中の10~100% 0.1%TFAで溶出される逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、白色固体のTFA塩として所望の生成物を得た(4mg)。方法XR-A:Rt=0.65分;MS[M+H]+=334.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.67(s,1H),8.45(s,1H),7.65-7.06(m,2H),3.70(t,J=6.7Hz,2H),3.36-2.78(m,7H),2.15-1.92(m,4H).
ILB-39:1-(4-(5-ヨードペンタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:1-(4-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMSO(2mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、203mg、0.642mmol)、DBU(0.232mL、1.541mmol)及びPd(PPh3)4(18.55mg、0.016mmol)の黄色溶液を、アルゴンで5分間バブリングし、続いてペンタ-4-イン-1-オール(0.034mL、0.357mmol)を加え、RMを80℃で1時間撹拌した。次に、水中のTPGS-750-M 2wt.%溶液(=DL-α-トコフェロールメトキシポリエチレングリコールコハク酸塩溶液)(CAS No.[1309573-60-1]、1mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌し、RTで一晩静置した。RMを、EtOAc及びMeOH(9:1、50mL)の混合物中で溶解させ、Na2CO3(2×50mL)飽和水溶液で洗浄した。水層を、EtOAc及びMeOH(9:1、50mL)の混合物で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて黄色固体を得て、これを、CHX中の5~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(118mg)。方法LCMS1:Rt=0.59分;[M+H]+=273.2。
工程1:1-(4-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMSO(2mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、203mg、0.642mmol)、DBU(0.232mL、1.541mmol)及びPd(PPh3)4(18.55mg、0.016mmol)の黄色溶液を、アルゴンで5分間バブリングし、続いてペンタ-4-イン-1-オール(0.034mL、0.357mmol)を加え、RMを80℃で1時間撹拌した。次に、水中のTPGS-750-M 2wt.%溶液(=DL-α-トコフェロールメトキシポリエチレングリコールコハク酸塩溶液)(CAS No.[1309573-60-1]、1mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌し、RTで一晩静置した。RMを、EtOAc及びMeOH(9:1、50mL)の混合物中で溶解させ、Na2CO3(2×50mL)飽和水溶液で洗浄した。水層を、EtOAc及びMeOH(9:1、50mL)の混合物で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて黄色固体を得て、これを、CHX中の5~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(118mg)。方法LCMS1:Rt=0.59分;[M+H]+=273.2。
工程2:1-(4-(5-ヨードペンタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
THF(2mL)中の1-(4-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(162mg、0.595mmol)及びイミダゾール(CAS No.[288-32-4]、60.8mg、0.892mmol)の黄色懸濁液に、DCM(2mL)に続いてPPh3(203mg、0.773mmol)及びI2(226mg、0.892mmol)を一度に加えた。バイアルをアルミ箔で覆い、褐色懸濁液をRTで4時間撹拌した。RMをEtOAc(50mL)中で溶解させ、Na2CO3飽和水溶液(50mL)に続いて、20%のNa2S2O3水溶液(50mL)及び水(50mL)で抽出した。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて黄色固体を得て、これを、CHX中の5~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(186mg)。方法LCMS1:Rt=0.99分;[M+H]+=383.1。
THF(2mL)中の1-(4-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(162mg、0.595mmol)及びイミダゾール(CAS No.[288-32-4]、60.8mg、0.892mmol)の黄色懸濁液に、DCM(2mL)に続いてPPh3(203mg、0.773mmol)及びI2(226mg、0.892mmol)を一度に加えた。バイアルをアルミ箔で覆い、褐色懸濁液をRTで4時間撹拌した。RMをEtOAc(50mL)中で溶解させ、Na2CO3飽和水溶液(50mL)に続いて、20%のNa2S2O3水溶液(50mL)及び水(50mL)で抽出した。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて黄色固体を得て、これを、CHX中の5~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(186mg)。方法LCMS1:Rt=0.99分;[M+H]+=383.1。
ILB-40:1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
DMF(1582μL)中の4-(プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(中間体DD、51.2mg、0.174mmol)、1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(中間体BB、50mg、0.158mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.55mg、7.91μmol)、及びCuI(1.506mg、7.91μmol)の溶液に、TEA(110μL、0.791mmol)を窒素の雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で90分間撹拌し、続いて室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水(2×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~30% MeOH/DCM)により精製して、標題の化合物を得た(50mg)。方法XV:Rt=0.95分;[M+H]+=483.4。
工程1:4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
DMF(1582μL)中の4-(プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(中間体DD、51.2mg、0.174mmol)、1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(中間体BB、50mg、0.158mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.55mg、7.91μmol)、及びCuI(1.506mg、7.91μmol)の溶液に、TEA(110μL、0.791mmol)を窒素の雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で90分間撹拌し、続いて室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水(2×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~30% MeOH/DCM)により精製して、標題の化合物を得た(50mg)。方法XV:Rt=0.95分;[M+H]+=483.4。
工程2:1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ジオキサン中の4N HClの溶液(777μL、3.11mmol)を、4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.104mmol)に加え、得られた溶液をRTで18時間撹拌した。溶媒を濃縮して、HCl塩として標題の化合物を得た(43.4mg)。方法XV:Rt=0.71分;[M+H]+=383.3。
ジオキサン中の4N HClの溶液(777μL、3.11mmol)を、4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.104mmol)に加え、得られた溶液をRTで18時間撹拌した。溶媒を濃縮して、HCl塩として標題の化合物を得た(43.4mg)。方法XV:Rt=0.71分;[M+H]+=383.3。
ILB-41:1-(4-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(4-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ACN(5.0mL)中の4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.503mmol)の溶液に、K2CO3(208mg、1.508mmol)に続いて4-ブロモブタ-1-イン(0.090mL、1.005mmol)を加えた。得られた溶液を75℃で72時間撹拌した。次に、RMをRTに冷却し、EtOAcで希釈し、水(2×25mL)で洗浄した。次に、合わせた水層をEtOAc(3×15mL)で再度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た(160mg)。方法XV:Rt=0.87分;[M+H]+=351.3。
工程1:4-(4-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ACN(5.0mL)中の4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.503mmol)の溶液に、K2CO3(208mg、1.508mmol)に続いて4-ブロモブタ-1-イン(0.090mL、1.005mmol)を加えた。得られた溶液を75℃で72時間撹拌した。次に、RMをRTに冷却し、EtOAcで希釈し、水(2×25mL)で洗浄した。次に、合わせた水層をEtOAc(3×15mL)で再度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た(160mg)。方法XV:Rt=0.87分;[M+H]+=351.3。
工程2:1-(4-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ジオキサン(300μL)中の4-(4-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(14.41mg、0.041mmol)、1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、中間体BB、10mg、0.032mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.110mg、1.582μmol)、及びCuI(0.301mg、1.582μmol)の溶液に、TEA(150μL、1.076mmol)を加え、得られた溶液を80℃30分間撹拌した。次に、RMをRTに冷却し、HClの溶液(ジオキサン中の4M)(395μL、1.582mmol)を加え、RTをRTで72時間撹拌した。溶液を濾過し、H2O:ACN:DMSOの1:1:1溶液で希釈し、分取HPLC(XBridge C18 30×50mm 10~30% MeCN/H2O(5mM NH4OH)により精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(5mg)。方法XV:Rt=0.61分;[M+H]+=439.4。
ジオキサン(300μL)中の4-(4-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(14.41mg、0.041mmol)、1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、中間体BB、10mg、0.032mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.110mg、1.582μmol)、及びCuI(0.301mg、1.582μmol)の溶液に、TEA(150μL、1.076mmol)を加え、得られた溶液を80℃30分間撹拌した。次に、RMをRTに冷却し、HClの溶液(ジオキサン中の4M)(395μL、1.582mmol)を加え、RTをRTで72時間撹拌した。溶液を濾過し、H2O:ACN:DMSOの1:1:1溶液で希釈し、分取HPLC(XBridge C18 30×50mm 10~30% MeCN/H2O(5mM NH4OH)により精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(5mg)。方法XV:Rt=0.61分;[M+H]+=439.4。
ILB-43:(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF(0.5mL)中の1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-45 工程2、20mg、0.066mmol)、プロパ-2-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(61.0mg、0.393mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(48.8mg、0.393mmol)、ヨウ化銅(I)(4.99mg、0.026mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.15mg、0.013mmol)、TEA(0.091mL、0.656mmol)の混合物を、115℃で0.5時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~10% MeOH/DCM)で精製して、淡褐色固体として所望の生成物を得た(10mg)。方法XR-A:Rt=1.81分;[M-55]+=324.1。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 8.40(s,1H),7.24-7.08(m,2H),5.68(s,1H),4.07(d,J=6.0Hz,2H),3.74(t,J=6.6Hz,2H),2.79(s,2H),1.46(s,9H).
DMF(0.5mL)中の1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-45 工程2、20mg、0.066mmol)、プロパ-2-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(61.0mg、0.393mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(48.8mg、0.393mmol)、ヨウ化銅(I)(4.99mg、0.026mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.15mg、0.013mmol)、TEA(0.091mL、0.656mmol)の混合物を、115℃で0.5時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~10% MeOH/DCM)で精製して、淡褐色固体として所望の生成物を得た(10mg)。方法XR-A:Rt=1.81分;[M-55]+=324.1。1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 8.40(s,1H),7.24-7.08(m,2H),5.68(s,1H),4.07(d,J=6.0Hz,2H),3.74(t,J=6.6Hz,2H),2.79(s,2H),1.46(s,9H).
ILB-44:1-(4-(4-アミノブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF(8mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.:[1528991-21-0]、300mg、0.949mmol)、CuI(36.2mg、0.190mmol)及びPdCl2(PPh3)2(66.6mg、0.095mmol)に、TEA(0.794mL、5.69mmol)をゆっくりと加えた。RMをアルゴン雰囲気下にて80℃で30分間撹拌した。残渣を、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、灰色固体として標題の化合物を得た(346mg)。方法LCMS1:Rt=0.87分;[M-H]-=356.2。
工程1:(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF(8mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.:[1528991-21-0]、300mg、0.949mmol)、CuI(36.2mg、0.190mmol)及びPdCl2(PPh3)2(66.6mg、0.095mmol)に、TEA(0.794mL、5.69mmol)をゆっくりと加えた。RMをアルゴン雰囲気下にて80℃で30分間撹拌した。残渣を、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、灰色固体として標題の化合物を得た(346mg)。方法LCMS1:Rt=0.87分;[M-H]-=356.2。
工程2:1-(4-(4-アミノブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ジオキサン(2mL)中の(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(346mg、0.661mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4N(6.61mL、26.4mmol)を加え、RMをRTで1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、続いて真空中で濃縮して、橙色粉末のHCl塩として標題の化合物を得た(250mg)。方法LCMS2:Rt=0.66分;[M+H]+=258.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),8.06(s,3H),7.49-7.43(m,2H),7.36-7.31(m,2H),3.80(t,J=6.6Hz,2H),3.03(q,J=6.7Hz,2H),2.78(t,J=7.1Hz,2H),2.70(t,J=6.6Hz,2H).
ジオキサン(2mL)中の(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(346mg、0.661mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4N(6.61mL、26.4mmol)を加え、RMをRTで1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、続いて真空中で濃縮して、橙色粉末のHCl塩として標題の化合物を得た(250mg)。方法LCMS2:Rt=0.66分;[M+H]+=258.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),8.06(s,3H),7.49-7.43(m,2H),7.36-7.31(m,2H),3.80(t,J=6.6Hz,2H),3.03(q,J=6.7Hz,2H),2.78(t,J=7.1Hz,2H),2.70(t,J=6.6Hz,2H).
ILB-45:1-(2,6-ジフルオロ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-((4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)プロパン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸(0.021mL、0.240mmol)を、4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(1g、4.81mmol)、アクリル酸メチル(4.33mL、48.1mmol)の混合物に加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~30% EtOAc/ヘプタン)により精製して、ガラス状の固体として所望の生成物を得た(470mg)。方法XQ:Rt=1.07分;MS[M+H]+=294.1。
工程1:3-((4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)プロパン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸(0.021mL、0.240mmol)を、4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(1g、4.81mmol)、アクリル酸メチル(4.33mL、48.1mmol)の混合物に加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~30% EtOAc/ヘプタン)により精製して、ガラス状の固体として所望の生成物を得た(470mg)。方法XQ:Rt=1.07分;MS[M+H]+=294.1。
工程2:1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
THF(2mL)中のイソシアン酸2,2,2-トリクロロアセチル(169mg、0.898mmol)を、THF(8mL)中の3-((4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)プロパン酸メチル(240mg、0.816mmol)の混合物に0℃で加えた。30分間撹拌した後、メタノール中のアンモニア(2.332mL、16.32mmol)を加えた。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。次に、さらなるメタノール中のアンモニア(2.332mL、16.32mmol)を加え、混合物を60℃まで温めた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、固体として所望の生成物を得た(130mg)。方法XQ:Rt=0.71分;[M+H]+=304.9。
THF(2mL)中のイソシアン酸2,2,2-トリクロロアセチル(169mg、0.898mmol)を、THF(8mL)中の3-((4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)プロパン酸メチル(240mg、0.816mmol)の混合物に0℃で加えた。30分間撹拌した後、メタノール中のアンモニア(2.332mL、16.32mmol)を加えた。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。次に、さらなるメタノール中のアンモニア(2.332mL、16.32mmol)を加え、混合物を60℃まで温めた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、固体として所望の生成物を得た(130mg)。方法XQ:Rt=0.71分;[M+H]+=304.9。
工程3:1-(2,6-ジフルオロ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(0.5mL)中の1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20mg、0.066mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(48.8mg、0.393mmol)、ヨウ化銅(I)(4.99mg、0.026mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.15mg、0.013mmol)、TEA(0.091mL、0.656mmol)の混合物を、115℃で0.5時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ACN/水中の10~100% 0.1%TFAで溶出される逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、白色固体のTFA塩として所望の生成物を得た(2.7mg)。方法XR-A:Rt=0.62分;[M+H]+=349.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.69(s,1H),8.75(s,1H),7.33-6.94(m,2H),3.79-3.42(m,6H),3.28-3.05(m,4H),2.87-2.65(m,5H).
DMF(0.5mL)中の1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20mg、0.066mmol)、1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(48.8mg、0.393mmol)、ヨウ化銅(I)(4.99mg、0.026mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.15mg、0.013mmol)、TEA(0.091mL、0.656mmol)の混合物を、115℃で0.5時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ACN/水中の10~100% 0.1%TFAで溶出される逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、白色固体のTFA塩として所望の生成物を得た(2.7mg)。方法XR-A:Rt=0.62分;[M+H]+=349.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.69(s,1H),8.75(s,1H),7.33-6.94(m,2H),3.79-3.42(m,6H),3.28-3.05(m,4H),2.87-2.65(m,5H).
ILB-46:1-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
N2でフラッシングされたRTのジオキサン(10.5mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、200mg、0.633mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS No.[286961-14-6]、215mg、0.696mmol)及びK3PO4(403mg、1.898mmol)の混合物に、PdCl2(dppf)(46.3mg、0.063mmol)に続いて水(2.1mL)を加えた。RMをN2でフラッシングし、バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて120℃で30分間加熱した。RMをACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮して、DCM中の1~25%(DCM/iPrOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(154mg)。方法LCMS1:Rt=0.98分;[M-tBu+H]+=316.3。
工程1:4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
N2でフラッシングされたRTのジオキサン(10.5mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、200mg、0.633mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS No.[286961-14-6]、215mg、0.696mmol)及びK3PO4(403mg、1.898mmol)の混合物に、PdCl2(dppf)(46.3mg、0.063mmol)に続いて水(2.1mL)を加えた。RMをN2でフラッシングし、バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて120℃で30分間加熱した。RMをACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮して、DCM中の1~25%(DCM/iPrOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(154mg)。方法LCMS1:Rt=0.98分;[M-tBu+H]+=316.3。
工程2:4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
乾燥EtOH(12mL)中の4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(151mg、0.386mmol)の淡黄色混合物を、活性炭上の10%パラジウム(CAS No.[7440-05-3]、41.1mg、0.039mmol)で処理し、RMをH2雰囲気下にてRTで20時間撹拌した。次に、RMをEtOAcで希釈し、Hyflo(登録商標)に通して濾過し、EtOH及びEtOAcの混合物ですすいだ。次に、淡黄色の濾液を乾燥するまで濃縮して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(154mg)。方法LCMS1:Rt=0.99分;[M+H2O]+=391.4。
乾燥EtOH(12mL)中の4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(151mg、0.386mmol)の淡黄色混合物を、活性炭上の10%パラジウム(CAS No.[7440-05-3]、41.1mg、0.039mmol)で処理し、RMをH2雰囲気下にてRTで20時間撹拌した。次に、RMをEtOAcで希釈し、Hyflo(登録商標)に通して濾過し、EtOH及びEtOAcの混合物ですすいだ。次に、淡黄色の濾液を乾燥するまで濃縮して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(154mg)。方法LCMS1:Rt=0.99分;[M+H2O]+=391.4。
工程3:1-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(5.4mL)中の4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(153mg、0.373mmol)の無色の溶液に、TFA(862μL、11.18mmol)を加え、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、DCMと共蒸発させ、続いてHVポンプ下で乾燥させ、凍結乾燥させて、固体TFA塩として標題の化合物を得た(166mg)。方法LCMS1:Rt=0.36分;[M+H]+=274.3。
DCM(5.4mL)中の4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(153mg、0.373mmol)の無色の溶液に、TFA(862μL、11.18mmol)を加え、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、DCMと共蒸発させ、続いてHVポンプ下で乾燥させ、凍結乾燥させて、固体TFA塩として標題の化合物を得た(166mg)。方法LCMS1:Rt=0.36分;[M+H]+=274.3。
ILB-47:1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロピル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
EtOH(10mL)中の4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(ILB-40 工程2、200mg、0.41mmol)の混合物に、Pd/C(50mg、10% w/w)を加えた。混合物をH2でパージし、25℃で8時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、DCM中のEtOAc(30~90%)、20mL/分で溶出する12g シリカBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(122mg)。方法G:Rt=1.92分;[M+H]+=487.3
工程1:4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
EtOH(10mL)中の4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(ILB-40 工程2、200mg、0.41mmol)の混合物に、Pd/C(50mg、10% w/w)を加えた。混合物をH2でパージし、25℃で8時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、DCM中のEtOAc(30~90%)、20mL/分で溶出する12g シリカBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(122mg)。方法G:Rt=1.92分;[M+H]+=487.3
工程2:1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロピル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(3mL)中の4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(118mg、0.24mmol)の混合物に、TFA(1mL)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(5mL)で希釈し、MeOH中のアンモニア(7N)でpH9に塩基性化した。シリカゲル(100~200メッシュ、10mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、DCM中のメタノール性アンモニア溶液(0.7N)(5~25%)、20mL/分で溶出する12g シリカBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(85mg)。方法G:Rt=1.47分;[M+H]+=387.2
DCM(3mL)中の4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(118mg、0.24mmol)の混合物に、TFA(1mL)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(5mL)で希釈し、MeOH中のアンモニア(7N)でpH9に塩基性化した。シリカゲル(100~200メッシュ、10mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、DCM中のメタノール性アンモニア溶液(0.7N)(5~25%)、20mL/分で溶出する12g シリカBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(85mg)。方法G:Rt=1.47分;[M+H]+=387.2
ILB-49:1-(4-(3-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-1H-ピラゾール(CAS No.[2075-45-8]、1.104g、7.51mmol)をDMF(15.02mL)中で溶解させ、0℃に冷却した。NaH(0.330g、8.26mmol)を加え、RMを0℃で1時間撹拌し、続いて4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[141699-59-4]、2.098g、7.51mmol)を加え、得られた懸濁液を100℃で1時間撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CHX中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.876g)。方法LCMS1:Rt=1.16分;[M+H]+=330.2/332.2。
工程1:4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-1H-ピラゾール(CAS No.[2075-45-8]、1.104g、7.51mmol)をDMF(15.02mL)中で溶解させ、0℃に冷却した。NaH(0.330g、8.26mmol)を加え、RMを0℃で1時間撹拌し、続いて4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[141699-59-4]、2.098g、7.51mmol)を加え、得られた懸濁液を100℃で1時間撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CHX中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.876g)。方法LCMS1:Rt=1.16分;[M+H]+=330.2/332.2。
工程2:4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.850g、5.60mmol)を、DCM(56mL)中で溶解させ、続いてTFA(2.158mL、28mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。さらなるTFA(2.158mL、28.0mmol)を加え、RMをRTで3時間撹拌した。RMをNH4OHで塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た(1.250g)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=230.1/232.1。
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.850g、5.60mmol)を、DCM(56mL)中で溶解させ、続いてTFA(2.158mL、28mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。さらなるTFA(2.158mL、28.0mmol)を加え、RMをRTで3時間撹拌した。RMをNH4OHで塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た(1.250g)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=230.1/232.1。
工程3:4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(1.24g、5.39mmol)をTHF(53.9mL)中で溶解させ、Cs2CO3(1.756g、5.39mmol)を加えた後、トルエン中の臭化プロパルギル 80%(0.581mL、5.39mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CHX中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.140g)。方法LCMS1:Rt=0.51分;[M+H]+=268.2/270.2。
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(1.24g、5.39mmol)をTHF(53.9mL)中で溶解させ、Cs2CO3(1.756g、5.39mmol)を加えた後、トルエン中の臭化プロパルギル 80%(0.581mL、5.39mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CHX中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1.140g)。方法LCMS1:Rt=0.51分;[M+H]+=268.2/270.2。
工程4:1-(4-(3-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、50mg、0.158mmol)を、DMF(1.582mL)中で溶解させ、4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン(42.4mg、0.158mmol)を加えた後、CuI(6.03mg、0.032mmol)、TEA(132μL、0.949mmol)、及びPdCl2(PPh3)2(11.10mg、0.016mmol)を加えた。RMをRTで18時間撹拌し、続いてDCM/MeOH(95/5)で洗浄するシリカゲルプレカラムに通して濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、DCM中の0~5% MeOHで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(52mg)。方法LCMS1:Rt=0.61分;[M+H]+=456.2/458.2。
1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(CAS No.[1528991-21-0]、50mg、0.158mmol)を、DMF(1.582mL)中で溶解させ、4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン(42.4mg、0.158mmol)を加えた後、CuI(6.03mg、0.032mmol)、TEA(132μL、0.949mmol)、及びPdCl2(PPh3)2(11.10mg、0.016mmol)を加えた。RMをRTで18時間撹拌し、続いてDCM/MeOH(95/5)で洗浄するシリカゲルプレカラムに通して濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、DCM中の0~5% MeOHで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(52mg)。方法LCMS1:Rt=0.61分;[M+H]+=456.2/458.2。
ILB-50:(6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
工程1:3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
水(9mL)中の3-アミノフェノール(CAS No.[591-27-5]、市販、10.9g、100mmol)の懸濁液に、アクリル酸(CAS No.[79-10-7]、市販、18.5mL、295mmol)をRTで加え、RMをアルゴン下にて70℃で3時間加熱した。RMをRTに冷却し、EtOH(18mL)を加え、RMを4℃で12時間保管した。不均一な混合物をP4フィルターフリット上で濾過し、固体をEtOAcで注意深く洗浄し、続いてP2O5上で真空中にて乾燥させて、白色粉末として標題の化合物を得た(15.77g)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=254.1。
工程1:3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸
水(9mL)中の3-アミノフェノール(CAS No.[591-27-5]、市販、10.9g、100mmol)の懸濁液に、アクリル酸(CAS No.[79-10-7]、市販、18.5mL、295mmol)をRTで加え、RMをアルゴン下にて70℃で3時間加熱した。RMをRTに冷却し、EtOH(18mL)を加え、RMを4℃で12時間保管した。不均一な混合物をP4フィルターフリット上で濾過し、固体をEtOAcで注意深く洗浄し、続いてP2O5上で真空中にて乾燥させて、白色粉末として標題の化合物を得た(15.77g)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=254.1。
工程2:1-(3-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
AcOH(7.5mL)中の3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(1266mg、5mmol)及び尿素(450mg、7.5mmol)の懸濁液を、アルゴン下にて130℃で一晩加熱した。RMをRTに冷却し、HClの10%水溶液(20mL)を加え、RMを還流まで30分間加熱した。RMをRTに冷却し、溶媒の3/4を蒸発させて、不均一な橙色混合物を得た。混合物を0℃に20分間冷却し、P4フィルターフリット上で濾過した。固体を、HClの氷冷水溶液(0.1M)(2×3mL)で洗浄し、続いてP2O5上で真空下にて乾燥させて、淡黄色粉末として標題の化合物を得た(506mg)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=207.1。
AcOH(7.5mL)中の3,3’-((3-ヒドロキシフェニル)アザンジイル)ジプロパン酸(1266mg、5mmol)及び尿素(450mg、7.5mmol)の懸濁液を、アルゴン下にて130℃で一晩加熱した。RMをRTに冷却し、HClの10%水溶液(20mL)を加え、RMを還流まで30分間加熱した。RMをRTに冷却し、溶媒の3/4を蒸発させて、不均一な橙色混合物を得た。混合物を0℃に20分間冷却し、P4フィルターフリット上で濾過した。固体を、HClの氷冷水溶液(0.1M)(2×3mL)で洗浄し、続いてP2O5上で真空下にて乾燥させて、淡黄色粉末として標題の化合物を得た(506mg)。方法LCMS1:Rt=0.44分;[M+H]+=207.1。
工程3:(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
DCM(30mL)中の(6-ヒドロキシヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[75937-12-1]、市販、5.0g、23.01mmol)及びイミダゾール(2.036g、29.9mmol)の溶液に、DCM(10mL)中のtert-ブチルクロロジメチルシラン(3.81g、25.3mmol)の溶液を15分間かけてアルゴン下にて0℃で滴下して加えた。添加の後、RMを0℃で15分間撹拌し、続いて冷浴を取り外し、撹拌をRTで2日間続けた。RMをP4フィルターフリット上で濾過し、固体をPE(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、DCM(150mL)中で再溶解させ、HClの水溶液(1M)(3×30mL)及び塩水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、無色油を得た。次に、それをIsolute(登録商標)上に吸着させ、CHX中のEtOAc(0~10%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf 220gカラム上での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(7.35g)。
DCM(30mL)中の(6-ヒドロキシヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[75937-12-1]、市販、5.0g、23.01mmol)及びイミダゾール(2.036g、29.9mmol)の溶液に、DCM(10mL)中のtert-ブチルクロロジメチルシラン(3.81g、25.3mmol)の溶液を15分間かけてアルゴン下にて0℃で滴下して加えた。添加の後、RMを0℃で15分間撹拌し、続いて冷浴を取り外し、撹拌をRTで2日間続けた。RMをP4フィルターフリット上で濾過し、固体をPE(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、DCM(150mL)中で再溶解させ、HClの水溶液(1M)(3×30mL)及び塩水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、無色油を得た。次に、それをIsolute(登録商標)上に吸着させ、CHX中のEtOAc(0~10%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf 220gカラム上での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(7.35g)。
工程4:(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
THF(80mL)中のNaH(鉱油中の60%)(3.64g、91mmol)の懸濁液に、THF(20mL)中の(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(7.3g、22.02mmol)の溶液をアルゴン下にて0℃で15分間かけて滴下して加えた。添加の後、RMを0℃で30分間撹拌し、続いてヨードメタン(3.38mL、54mmol)を10分間かけて滴下して加え、添加の後、反応混合物をRTにした。得られたRMをRTで一晩撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(100mL)を、反応混合物に0℃で注意深く加え、混合物を30分間撹拌しながらRTまで温め、P4フィルターフリット上で濾過した。固体をMTBE(3×25mL)で洗浄し、相を分離した。水相をMTBE(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油を得た(8.70g)。次に、それをIsolute(登録商標)上に吸着させ、CHX中のEtOAc(0~10%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf 220gカラム上での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(7.03g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d6)δ 3.59(t,J=6.5Hz,2H),3.18(t,J=7.3Hz,2H),2.82(s,3H),1.56-1.47(m,4H),1.45(s,9H),1.39-1.22(m,4H),0.89(s,9H),0.04(s,6H).
THF(80mL)中のNaH(鉱油中の60%)(3.64g、91mmol)の懸濁液に、THF(20mL)中の(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(7.3g、22.02mmol)の溶液をアルゴン下にて0℃で15分間かけて滴下して加えた。添加の後、RMを0℃で30分間撹拌し、続いてヨードメタン(3.38mL、54mmol)を10分間かけて滴下して加え、添加の後、反応混合物をRTにした。得られたRMをRTで一晩撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(100mL)を、反応混合物に0℃で注意深く加え、混合物を30分間撹拌しながらRTまで温め、P4フィルターフリット上で濾過した。固体をMTBE(3×25mL)で洗浄し、相を分離した。水相をMTBE(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油を得た(8.70g)。次に、それをIsolute(登録商標)上に吸着させ、CHX中のEtOAc(0~10%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf 220gカラム上での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(7.03g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d6)δ 3.59(t,J=6.5Hz,2H),3.18(t,J=7.3Hz,2H),2.82(s,3H),1.56-1.47(m,4H),1.45(s,9H),1.39-1.22(m,4H),0.89(s,9H),0.04(s,6H).
工程5:(6-ヒドロキシヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
THF(30.0mL)中の(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.0g、5.8mmol)の溶液に、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M)(17.36mL、17.36mmol)をRTで滴下して加えた。得られたRMをRTで一晩撹拌した。次に、溶媒を除去し、氷冷水(30mL)を加え、混合物をRTで30分間撹拌した。シクロヘキサン(50mL)を加え、さらに10分間撹拌した後、相を分離した。水相をシクロヘキサン(4×50mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た:1.97g。次に、それをIsolute(登録商標)上に吸着させ、シクロヘキサン中のEtOAc(0~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf 80gカラム上での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(1.26g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 3.63(t,J=6.5Hz,2H),3.19(t,J=7.2Hz,2H),2.84-2.79(m,3H),1.62-1.46(m,4H),1.45(s,9H),1.42-1.34(m,2H),1.34-1.24(m,2H).
THF(30.0mL)中の(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.0g、5.8mmol)の溶液に、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M)(17.36mL、17.36mmol)をRTで滴下して加えた。得られたRMをRTで一晩撹拌した。次に、溶媒を除去し、氷冷水(30mL)を加え、混合物をRTで30分間撹拌した。シクロヘキサン(50mL)を加え、さらに10分間撹拌した後、相を分離した。水相をシクロヘキサン(4×50mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た:1.97g。次に、それをIsolute(登録商標)上に吸着させ、シクロヘキサン中のEtOAc(0~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf 80gカラム上での順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油として標題の化合物を得た(1.26g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 3.63(t,J=6.5Hz,2H),3.19(t,J=7.2Hz,2H),2.84-2.79(m,3H),1.62-1.46(m,4H),1.45(s,9H),1.42-1.34(m,2H),1.34-1.24(m,2H).
工程6:(6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
1-(3-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(工程2、200mg、0.970mmol)、(6-ヒドロキシヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(工程5、269mg、1.164mmol)及びトリフェニルホスフィン(356mg、1.358mmol)を、反応フラスコに加え、続いてこれをアルゴンでフラッシングし、シリンジを介してTHF(5mL)を加えた。懸濁液を0℃に冷却し、トルエン中のDEAD 40%(0.537mL、1.358mmol)を滴下して加えた。添加の後、撹拌を0℃で続け、反応混合物を、冷却浴を取り外すことなくRTまで温めた。得られたRMをRTで一晩撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、続いてIsolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100% ACN)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、予想される生成物を含有する176mgの無色油を得た。次に、それをさらに、12%~18%のメタノールで溶出するReprospher PEIカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でのSFCにより精製して、標題の化合物を得た(105mg)。方法LCMS1:Rt=1.12分;[M+H]+=420.3。
1-(3-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(工程2、200mg、0.970mmol)、(6-ヒドロキシヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(工程5、269mg、1.164mmol)及びトリフェニルホスフィン(356mg、1.358mmol)を、反応フラスコに加え、続いてこれをアルゴンでフラッシングし、シリンジを介してTHF(5mL)を加えた。懸濁液を0℃に冷却し、トルエン中のDEAD 40%(0.537mL、1.358mmol)を滴下して加えた。添加の後、撹拌を0℃で続け、反応混合物を、冷却浴を取り外すことなくRTまで温めた。得られたRMをRTで一晩撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、続いてIsolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100% ACN)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、予想される生成物を含有する176mgの無色油を得た。次に、それをさらに、12%~18%のメタノールで溶出するReprospher PEIカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でのSFCにより精製して、標題の化合物を得た(105mg)。方法LCMS1:Rt=1.12分;[M+H]+=420.3。
ILB-52:1-(4-(3-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:9-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル
N2でフラッシングされたRTのACN(175mL)中の3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[173405-78-2]、8g、31.5mmol)の撹拌された無色溶液に、K2CO3(6.52g、47.2mmol)を加えて、白色懸濁液を得た。RTで10分間撹拌した後、トルエン中の臭化プロパルギル 80%(4.20mL、37.7mmol)をゆっくりと加え、RMを60℃で22時間撹拌した。RMを濾過して無機物を除去し、ACNですすぎ、濾液を乾燥するまで濃縮して、黄橙色固体を得た。固体を、CHX中の10~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(6.31g)。方法LCMS1:Rt=0.64分;[M+H]+=293.3。
工程1:9-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル
N2でフラッシングされたRTのACN(175mL)中の3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[173405-78-2]、8g、31.5mmol)の撹拌された無色溶液に、K2CO3(6.52g、47.2mmol)を加えて、白色懸濁液を得た。RTで10分間撹拌した後、トルエン中の臭化プロパルギル 80%(4.20mL、37.7mmol)をゆっくりと加え、RMを60℃で22時間撹拌した。RMを濾過して無機物を除去し、ACNですすぎ、濾液を乾燥するまで濃縮して、黄橙色固体を得た。固体を、CHX中の10~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(6.31g)。方法LCMS1:Rt=0.64分;[M+H]+=293.3。
工程2:9-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル
乾燥DMF(4.5mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(中間体BB、CAS No.[1528991-21-0]、300mg、0.949mmol)、9-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(305mg、1.044mmol)、CuI(36.2mg、0.190mmol)及びPdCl2(PPh3)2(68mg、0.095mmol)の混合物を、N2でフラッシングした。次に、撹拌しながら、TEA(0.789mL、5.69mmol)をゆっくりと加え、続いて得られた黄色混合物を、N2でフラッシングし、80℃で3時間加熱し、続いてRTで一晩静置した。RMをDCM(30mL)で希釈し、水及び塩水の混合物(15mL)で洗浄した。水層をDCM(20mL、続いて10mL)で2回抽出した。次に、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、褐色固体を得た。固体を、DCM中の2~30%(DCM/MeOH=80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として標題の化合物を得た(358mg)。方法LCMS1:Rt=0.69分;[M+H]+=481.6。
乾燥DMF(4.5mL)中の1-(4-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(中間体BB、CAS No.[1528991-21-0]、300mg、0.949mmol)、9-(プロパ-2-イン-1-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(305mg、1.044mmol)、CuI(36.2mg、0.190mmol)及びPdCl2(PPh3)2(68mg、0.095mmol)の混合物を、N2でフラッシングした。次に、撹拌しながら、TEA(0.789mL、5.69mmol)をゆっくりと加え、続いて得られた黄色混合物を、N2でフラッシングし、80℃で3時間加熱し、続いてRTで一晩静置した。RMをDCM(30mL)で希釈し、水及び塩水の混合物(15mL)で洗浄した。水層をDCM(20mL、続いて10mL)で2回抽出した。次に、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、褐色固体を得た。固体を、DCM中の2~30%(DCM/MeOH=80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として標題の化合物を得た(358mg)。方法LCMS1:Rt=0.69分;[M+H]+=481.6。
工程3:1-(4-(3-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
9-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(87mg、0.163mmol)を、DCM(2mL)中で溶解させた。TFA(2mL、26.0mmol)を加え、透明な溶液をRTで20分間撹拌し、続いてIsolute(登録商標)上で蒸発させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、黄色固体のビス-TFA塩として標題の化合物を得た(76mg)。方法LCMS1:Rt=0.32分;[M+H]+=381.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.47(s,1H),10.06(s,1H),8.40(s,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),4.36(s,2H),3.82(t,J=6.6Hz,2H),3.45(s,2H),3.14(s,2H),3.06(s,4H),2.72(t,J=6.6Hz,2H),1.92(s,2H),1.74(s,2H),1.52(s,4H).
9-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(87mg、0.163mmol)を、DCM(2mL)中で溶解させた。TFA(2mL、26.0mmol)を加え、透明な溶液をRTで20分間撹拌し、続いてIsolute(登録商標)上で蒸発させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、黄色固体のビス-TFA塩として標題の化合物を得た(76mg)。方法LCMS1:Rt=0.32分;[M+H]+=381.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.47(s,1H),10.06(s,1H),8.40(s,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),4.36(s,2H),3.82(t,J=6.6Hz,2H),3.45(s,2H),3.14(s,2H),3.06(s,4H),2.72(t,J=6.6Hz,2H),1.92(s,2H),1.74(s,2H),1.52(s,4H).
ILB-53:N-(5-アミノペンチル)-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
工程1:(5-(4-メチル-3-ニトロフェニルスルホンアミド)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル
DCM(25mL)中のN-Boc-カダベリン(650mg、3.12mmol)及びTEA(0.900mL、6.39mmol)の溶液を、0℃で冷却し、これにDCM(50mL)中の4-メチル-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(795mg、3.27mmol)の溶液を滴下して加えた。反応物をRTに温め、RTで2時間撹拌した。RMを減圧下で部分的に濃縮し、水(×3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗製の材料を、CHX中のEtOAc(0%~100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1165mg)。方法LCMS1:Rt=1.09分;[M+H]+=402.3。
工程1:(5-(4-メチル-3-ニトロフェニルスルホンアミド)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル
DCM(25mL)中のN-Boc-カダベリン(650mg、3.12mmol)及びTEA(0.900mL、6.39mmol)の溶液を、0℃で冷却し、これにDCM(50mL)中の4-メチル-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(795mg、3.27mmol)の溶液を滴下して加えた。反応物をRTに温め、RTで2時間撹拌した。RMを減圧下で部分的に濃縮し、水(×3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗製の材料を、CHX中のEtOAc(0%~100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(1165mg)。方法LCMS1:Rt=1.09分;[M+H]+=402.3。
工程2:(5-(3-アミノ-4-メチルフェニルスルホンアミド)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(15mL)中の(5-(4-メチル-3-ニトロフェニルスルホンアミド)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(1150mg、2.86mmol)の溶液を、アルゴンで3回パージした。次に、炭素上のパラジウム10%(305mg、0.286mmol)を加えた。RMを水素雰囲気下で2時間激しく撹拌した。RMをアルゴンでフラッシングし、黒色懸濁液を、Celite(登録商標)濾過助剤プラグ上で濾過し、MeOHですすいだ。濾液を濃縮乾固させて、標題の化合物を得た(1056mg)。方法LCMS1:Rt=0.96分;[M+H]+=372.3。
MeOH(15mL)中の(5-(4-メチル-3-ニトロフェニルスルホンアミド)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(1150mg、2.86mmol)の溶液を、アルゴンで3回パージした。次に、炭素上のパラジウム10%(305mg、0.286mmol)を加えた。RMを水素雰囲気下で2時間激しく撹拌した。RMをアルゴンでフラッシングし、黒色懸濁液を、Celite(登録商標)濾過助剤プラグ上で濾過し、MeOHですすいだ。濾液を濃縮乾固させて、標題の化合物を得た(1056mg)。方法LCMS1:Rt=0.96分;[M+H]+=372.3。
工程3:3-((5-(N-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル)スルファモイル)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸
水(5mL)中の(5-(3-アミノ-4-メチルフェニルスルホンアミド)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(1045mg、2.67mmol)の溶液に、アクリル酸(1.2mL、17.48mmol)をRTで加えた。得られた暗色の溶液を70℃で5時間、続いてRTで2日間撹拌した。RMを濃縮乾固させ、さらに精製することなく次の工程において使用した。
水(5mL)中の(5-(3-アミノ-4-メチルフェニルスルホンアミド)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(1045mg、2.67mmol)の溶液に、アクリル酸(1.2mL、17.48mmol)をRTで加えた。得られた暗色の溶液を70℃で5時間、続いてRTで2日間撹拌した。RMを濃縮乾固させ、さらに精製することなく次の工程において使用した。
工程4:N-(5-アミノペンチル)-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
AcOH(10mL)中の3-((5-(N-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル)スルファモイル)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(粗製物、2.56mmol)の溶液に、尿素(0.5g、8.33mmol)を加えた。RMを120℃で一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させた。粗製の材料を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、液体として標題の化合物のTFA塩を得た(245mg)。方法LCMS1:Rt=0.42分;[M+H]+=369.2。
AcOH(10mL)中の3-((5-(N-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル)スルファモイル)-2-メチルフェニル)アミノ)プロパン酸(粗製物、2.56mmol)の溶液に、尿素(0.5g、8.33mmol)を加えた。RMを120℃で一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させた。粗製の材料を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、液体として標題の化合物のTFA塩を得た(245mg)。方法LCMS1:Rt=0.42分;[M+H]+=369.2。
ILB-54:1-(3-((6-(メチルアミノ)ヘキシル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
THF中の溶液(5mL)中の(6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(ILB-50、105mg、0.250mmol)に、ジオキサン中のHCl(4M)(2.0mL、8.00mmol)を加えた。得られた溶液をRTで2時間撹拌し、続いて蒸発乾固させ、さらにP2O5上で真空下にて一晩乾燥させて、HCl塩として標題の化合物を得た(85mg)。方法LCMS1:Rt=0.56分;[M+H]+=320.2。
THF中の溶液(5mL)中の(6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(ILB-50、105mg、0.250mmol)に、ジオキサン中のHCl(4M)(2.0mL、8.00mmol)を加えた。得られた溶液をRTで2時間撹拌し、続いて蒸発乾固させ、さらにP2O5上で真空下にて一晩乾燥させて、HCl塩として標題の化合物を得た(85mg)。方法LCMS1:Rt=0.56分;[M+H]+=320.2。
ILB-55:1-(4-(2-オキソ-2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル
250mlの丸底フラスコに、(4-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(7g、31.8mmol)、Cs2CO3(11.4g、35.0mmol)、KI(5mg、0.301mmol)、及びアセトン(75mL)を加えた。ブロモ酢酸メチルを加え、RMを70℃で4時間撹拌した。RMをRTまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHX中のEtOAc(0%~25%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(8.83g)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=282。
工程1:2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル
250mlの丸底フラスコに、(4-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(7g、31.8mmol)、Cs2CO3(11.4g、35.0mmol)、KI(5mg、0.301mmol)、及びアセトン(75mL)を加えた。ブロモ酢酸メチルを加え、RMを70℃で4時間撹拌した。RMをRTまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、CHX中のEtOAc(0%~25%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(8.83g)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=282。
工程2:2-(4-アミノフェノキシ)酢酸メチル
100mLの丸底フラスコに、2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル(8.83g、31.4mmol)、TFA(30mL、389mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を加えた。RMをRTで18時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、油として標題の化合物を得て(5.35g)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.37分;[M+H]+=182。
100mLの丸底フラスコに、2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)酢酸メチル(8.83g、31.4mmol)、TFA(30mL、389mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を加えた。RMをRTで18時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、油として標題の化合物を得て(5.35g)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.37分;[M+H]+=182。
工程3:3,3’-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸
100mLの丸底フラスコに、2-(4-アミノフェノキシ)酢酸メチル(5.35g、25.7mmol)、アクリル酸(11mL、160mmol)及び水(5mL)を加えた。RMを70℃で1.5時間撹拌した。RMをRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM及びDCM中のiPrOH(0%~50%)の混合物(4:1)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(8.24g)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M+H]+=326。
100mLの丸底フラスコに、2-(4-アミノフェノキシ)酢酸メチル(5.35g、25.7mmol)、アクリル酸(11mL、160mmol)及び水(5mL)を加えた。RMを70℃で1.5時間撹拌した。RMをRTに冷却し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、DCM及びDCM中のiPrOH(0%~50%)の混合物(4:1)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(8.24g)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M+H]+=326。
工程4:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸
250mLの丸底フラスコに、3,3’-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸(8.24g、25.09mmol)、尿素(2.26g、37.6mmol)及びHOAc(60mL)を加えた。RMを120℃で一晩撹拌し、HClの水溶液(4M、80mL)を加え、RMを120℃で45分間撹拌した。RMを0℃に冷却し、濾過して、固体として標題の化合物を得た(4.93g)。方法LCMS1:Rt=0.75分;[M+H]+=265。
250mLの丸底フラスコに、3,3’-((4-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)フェニル)アザンジイル)ジプロピオン酸(8.24g、25.09mmol)、尿素(2.26g、37.6mmol)及びHOAc(60mL)を加えた。RMを120℃で一晩撹拌し、HClの水溶液(4M、80mL)を加え、RMを120℃で45分間撹拌した。RMを0℃に冷却し、濾過して、固体として標題の化合物を得た(4.93g)。方法LCMS1:Rt=0.75分;[M+H]+=265。
工程5:4-((1-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
50mLの丸底フラスコに、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体A、538mg、1.892mmol)、2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(500mg、1.892mmol)、HATU(863mg、2.271mmol)、TEA(0.800mL、5.74mmol)及びDMF(8mL)を加えた。RMをRTで6時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、固体として標題の化合物を得て(795mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.90分;[M+H]+=531。
50mLの丸底フラスコに、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体A、538mg、1.892mmol)、2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(500mg、1.892mmol)、HATU(863mg、2.271mmol)、TEA(0.800mL、5.74mmol)及びDMF(8mL)を加えた。RMをRTで6時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、固体として標題の化合物を得て(795mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。方法LCMS1:Rt=0.90分;[M+H]+=531。
工程6:1-(4-(2-オキソ-2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
25mlの丸底フラスコに、4-((1-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(795mg、1.423mmol)、1,4-ジオキサン(10mL、40.0mmol)中のHClの溶液(4M)、MeOH(5mL)、及びDCM(5mL)を加えた。RMをRTで1時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応するHCl塩を得た(785mg)。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M+H]+=431。
25mlの丸底フラスコに、4-((1-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(795mg、1.423mmol)、1,4-ジオキサン(10mL、40.0mmol)中のHClの溶液(4M)、MeOH(5mL)、及びDCM(5mL)を加えた。RMをRTで1時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応するHCl塩を得た(785mg)。方法LCMS1:Rt=0.43分;[M+H]+=431。
ILB-56:1-(2-メトキシ-5-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体21に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの中間体21に記載されるとおりに調製された。
ILB-57:1-(2-メトキシ-5-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
DMF(6mL)中の1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[930785-40-3]、256mg、1mmol)、3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸(ILB-26、264mg、1mmol)及びK2CO3(276mg、2mmol)の混合物を、RTで撹拌し、続いてHATU(570mg、1.5mmol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。濾過の後、混合物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するXtimate(登録商標)C18カラム上で方法PAを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(450mg)。方法XF:Rt=1.16分;[M-Boc+H]+=403。
工程1:4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
DMF(6mL)中の1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[930785-40-3]、256mg、1mmol)、3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸(ILB-26、264mg、1mmol)及びK2CO3(276mg、2mmol)の混合物を、RTで撹拌し、続いてHATU(570mg、1.5mmol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。濾過の後、混合物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するXtimate(登録商標)C18カラム上で方法PAを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(450mg)。方法XF:Rt=1.16分;[M-Boc+H]+=403。
工程2:1-(2-メトキシ-5-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(3mL)中の4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(450mg、0.9mmol)の混合物を、RTで撹拌した。次に、TFA(3mL)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(760mg)。方法XF:Rt=0.72分;[M+H]+=403。
DCM(3mL)中の4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(450mg、0.9mmol)の混合物を、RTで撹拌した。次に、TFA(3mL)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(760mg)。方法XF:Rt=0.72分;[M+H]+=403。
ILB-58:1-(4-(2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド
アセトン(2mL)中の1-(4-(2,2-ジメトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-21、190mg、0.646mmol)の溶液に、2M HCl(1.6mL、3.23mmol)を加えた。RMを50℃で18時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、高真空下で18時間乾燥させて、標題の化合物を得た(91mg)。方法XP-A:Rt=046分;[M+H]+=249.2。
工程1:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド
アセトン(2mL)中の1-(4-(2,2-ジメトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-21、190mg、0.646mmol)の溶液に、2M HCl(1.6mL、3.23mmol)を加えた。RMを50℃で18時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、高真空下で18時間乾燥させて、標題の化合物を得た(91mg)。方法XP-A:Rt=046分;[M+H]+=249.2。
工程2:9-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル
MeOH(8mL)中の2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(100mg、0.403mmol)及び3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[173405-78-2]、113mg、0.443mmol)の白色混合物に、THF(0.886mL、0.443mmol)中のZnCl2 0.5Mを加えた。得られた白色混合物をN2でフラッシングし、RTで4.5時間撹拌した。次に、NaBH3CN(40mg、0.604mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌し、ACNで希釈し、濃縮して、白色レジンを得た。レジンをMeOH/ACN中で溶解させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(229mg)。方法LCMS1:Rt=0.69分;[M+H]+=487.4。
MeOH(8mL)中の2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(100mg、0.403mmol)及び3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[173405-78-2]、113mg、0.443mmol)の白色混合物に、THF(0.886mL、0.443mmol)中のZnCl2 0.5Mを加えた。得られた白色混合物をN2でフラッシングし、RTで4.5時間撹拌した。次に、NaBH3CN(40mg、0.604mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌し、ACNで希釈し、濃縮して、白色レジンを得た。レジンをMeOH/ACN中で溶解させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(229mg)。方法LCMS1:Rt=0.69分;[M+H]+=487.4。
工程3:1-(4-(2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(5.4mL)中の9-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(228mg、0.380mmol)の無色の溶液に、TFA(877μL、11.39mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌し、DCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCMと共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させ、凍結乾燥させて、灰白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(266mg)。方法LCMS1:Rt=0.19分;[M+H]+=387.3。
DCM(5.4mL)中の9-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(228mg、0.380mmol)の無色の溶液に、TFA(877μL、11.39mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌し、DCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCMと共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させ、凍結乾燥させて、灰白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(266mg)。方法LCMS1:Rt=0.19分;[M+H]+=387.3。
ILB-59:1-(2-メトキシ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物32、工程2に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物32、工程2に記載されるとおりに調製された。
ILB-60:1-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-((1-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
50mLの丸底フラスコに、HATU(849mg、2.233mmol)、4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)安息香酸(ILB-25、500mg、1.861mmol)、DIPEA(1mL、5.73mmol)及びDMF(10mL)を加えた。RMをRTで30分間撹拌し、固体4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、529mg、1.861mmol)を加え、RMをRTで1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Gold HP C18カラム(50g)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(1.07g)。方法LCMS1:Rt=0.98分;[M+H]+=535。
工程1:4-((1-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
50mLの丸底フラスコに、HATU(849mg、2.233mmol)、4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)安息香酸(ILB-25、500mg、1.861mmol)、DIPEA(1mL、5.73mmol)及びDMF(10mL)を加えた。RMをRTで30分間撹拌し、固体4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、529mg、1.861mmol)を加え、RMをRTで1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Gold HP C18カラム(50g)上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た(1.07g)。方法LCMS1:Rt=0.98分;[M+H]+=535。
工程2:1-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
25mLの丸底フラスコに、4-((1-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.07g、1.820mmol)、1,4-ジオキサン中のHClの溶液(4M)(9mL)及び1,4-ジオキサン(9mL)を加えた。RMをRTで3時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、水及びACNの混合物中で再溶解させ、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得た(884mg)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M+H]+=435。
25mLの丸底フラスコに、4-((1-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.07g、1.820mmol)、1,4-ジオキサン中のHClの溶液(4M)(9mL)及び1,4-ジオキサン(9mL)を加えた。RMをRTで3時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、水及びACNの混合物中で再溶解させ、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得た(884mg)。方法LCMS1:Rt=0.47分;[M+H]+=435。
ILB-61:1-(2-クロロ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(18mL)中の1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-12、1.69g、7.02mmol)の混合物に、炭酸カリウム(4.37g、31.6mmol)及びヨウ化カリウム(0.583g、3.51mmol)をRTで加えた。RMをRTで0.5時間撹拌した。その後、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(1.091mL、7.02mmol)を加え、RMを80℃で一晩加熱した。翌朝、UPLC-MSは反応が不完全であることを示した。再び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(1.091mL、7.02mmol)を加え、80℃で一晩撹拌し、続いて週末の間室温で静置した。反応は停止した。RMをAcOEtで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料:褐色油を得た。粗製の材料を、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム24g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(0.99g)。方法LCMS1:Rt=0.87分;[M+NH3]+=374.2。
DMF(18mL)中の1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-12、1.69g、7.02mmol)の混合物に、炭酸カリウム(4.37g、31.6mmol)及びヨウ化カリウム(0.583g、3.51mmol)をRTで加えた。RMをRTで0.5時間撹拌した。その後、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(1.091mL、7.02mmol)を加え、RMを80℃で一晩加熱した。翌朝、UPLC-MSは反応が不完全であることを示した。再び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(1.091mL、7.02mmol)を加え、80℃で一晩撹拌し、続いて週末の間室温で静置した。反応は停止した。RMをAcOEtで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料:褐色油を得た。粗製の材料を、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム24g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(0.99g)。方法LCMS1:Rt=0.87分;[M+NH3]+=374.2。
ILB-62:1-(4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(10mL)中の1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-13、0.95g、4.31mmol)の混合物に、炭酸カリウム(2.68g、19.41mmol)及びヨウ化カリウム(0.358g、2.157mmol)を室温で加えた。RMをRTで0.5時間撹拌した。その後、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.670mL、4.31mmol)を加え、RMを80℃で一晩加熱した。再び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.670mL、4.31mmol)を加え、80℃で一晩撹拌した。RMをAcOEtで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料:1.68g 褐色油を得た。RMを濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム 24g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(0.52g)。方法LCMS1:Rt=0.83分;[M+H2O]+=354.2。
DMF(10mL)中の1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-13、0.95g、4.31mmol)の混合物に、炭酸カリウム(2.68g、19.41mmol)及びヨウ化カリウム(0.358g、2.157mmol)を室温で加えた。RMをRTで0.5時間撹拌した。その後、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.670mL、4.31mmol)を加え、RMを80℃で一晩加熱した。再び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.670mL、4.31mmol)を加え、80℃で一晩撹拌した。RMをAcOEtで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料:1.68g 褐色油を得た。RMを濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム 24g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(0.52g)。方法LCMS1:Rt=0.83分;[M+H2O]+=354.2。
ILB-63:1-(3-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:4-(3-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
DMF(5mL)中の中間体EE(500mg、1.58mmol)、中間体DD(559mg、1.90mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(56mg、0.08mmol)、CuI(30mg、0.16mmol)、及びEt3N(0.7mL、4.75mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を50mL H2Oに注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の0%~60% EtOAc)により精製して、淡黄色固体として所望の生成物を得た(500mg)。方法G:Rt=1.86分、[M-Boc+H]+=383。
工程1:4-(3-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル
DMF(5mL)中の中間体EE(500mg、1.58mmol)、中間体DD(559mg、1.90mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(56mg、0.08mmol)、CuI(30mg、0.16mmol)、及びEt3N(0.7mL、4.75mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を50mL H2Oに注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中の0%~60% EtOAc)により精製して、淡黄色固体として所望の生成物を得た(500mg)。方法G:Rt=1.86分、[M-Boc+H]+=383。
工程2:1-(3-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
4-(3-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(工程1、500mg、1.04mmol)を、TFA/DCM(3mL/1mL)中においてRTで溶解させ、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濃縮して、暗褐色のゴム性の油として500mgの所望の生成物を得た。方法G:Rt=1.41分、[M+H]+=383
4-(3-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル(工程1、500mg、1.04mmol)を、TFA/DCM(3mL/1mL)中においてRTで溶解させ、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濃縮して、暗褐色のゴム性の油として500mgの所望の生成物を得た。方法G:Rt=1.41分、[M+H]+=383
ILB-64:1-(3-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸
トルエン(131mL)中の3-ヨードアニリン(10g、45.66mmol)の溶液に、アクリル酸(4.28g、59.36mmol)を加えた。混合物を115℃で48時間撹拌した。溶媒を除去して、橙色油として標題の化合物を得た(15g、粗製物)。方法H:Rt=1.36分;[M+H]+=291.9。
工程1:3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸
トルエン(131mL)中の3-ヨードアニリン(10g、45.66mmol)の溶液に、アクリル酸(4.28g、59.36mmol)を加えた。混合物を115℃で48時間撹拌した。溶媒を除去して、橙色油として標題の化合物を得た(15g、粗製物)。方法H:Rt=1.36分;[M+H]+=291.9。
工程2:1-(3-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
AcOH(125mL)中の3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸(15g、51.5mmol)の溶液に、尿素(9.284g、154.6mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、水(200mL)を加えた。混合物を濾過した。濾塊を水(2×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をEtOAc(60mL)中で懸濁させ、RTで16時間トリチュレートした。混合物を濾過した。濾塊をEtOAc(2×5mL)で洗浄し、乾燥させて、淡色の固体として標題の化合物を得た(7.9g)。方法E:Rt=1.43分;[M+H]+=317.0。
AcOH(125mL)中の3-((3-ヨードフェニル)アミノ)プロパン酸(15g、51.5mmol)の溶液に、尿素(9.284g、154.6mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、水(200mL)を加えた。混合物を濾過した。濾塊を水(2×20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をEtOAc(60mL)中で懸濁させ、RTで16時間トリチュレートした。混合物を濾過した。濾塊をEtOAc(2×5mL)で洗浄し、乾燥させて、淡色の固体として標題の化合物を得た(7.9g)。方法E:Rt=1.43分;[M+H]+=317.0。
工程3:4-(4-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
アルゴンでフラッシングしたDCM(54mL)中の1-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン二塩酸塩(3.86g、17.36mmol)の懸濁液に、TEA(9.82mL、70.5mmol)をRTで加えた。次に、DMF(18mL)中の4-Boc-1-ピペラジンカルボニルクロリドの溶液を、ゆっくりと加え(発熱を伴う)、淡褐色のRMをRTで2日間撹拌した。RMをDCM(25~30mL)及び水(90mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(60mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、HV下で濃縮して、黄色がかったベージュ色の固体として標題の化合物を得た(6.23g)。方法LCMS1:Rt=0.59分;[M+H]+=351.1。
アルゴンでフラッシングしたDCM(54mL)中の1-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン二塩酸塩(3.86g、17.36mmol)の懸濁液に、TEA(9.82mL、70.5mmol)をRTで加えた。次に、DMF(18mL)中の4-Boc-1-ピペラジンカルボニルクロリドの溶液を、ゆっくりと加え(発熱を伴う)、淡褐色のRMをRTで2日間撹拌した。RMをDCM(25~30mL)及び水(90mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(60mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、HV下で濃縮して、黄色がかったベージュ色の固体として標題の化合物を得た(6.23g)。方法LCMS1:Rt=0.59分;[M+H]+=351.1。
工程4:4-(4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(3mL)中の4-(4-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(420mg、1.2mmol)の溶液に、1-(3-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(316mg、1mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)及びTEA(607mg、6mmol)をRTで加えた。RMを、N2を混合物に5分間バブリングすることによって脱気し、続いてPd(PPh3)2Cl2(70mg、0.1mmol)を加えた。RMを45℃で1時間撹拌した。RMを100mLの水に注ぎ、濾過した。粗製の濾塊を乾燥させ、続いて30分間かけてDCM中のMeOH(0~10%)で溶出する25g シリカゲルBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、灰色フォームとして標題の化合物を得た(350mg)。方法H:Rt=1.76分;[M+H]+=539。
DMF(3mL)中の4-(4-(ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(420mg、1.2mmol)の溶液に、1-(3-ヨードフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(316mg、1mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)及びTEA(607mg、6mmol)をRTで加えた。RMを、N2を混合物に5分間バブリングすることによって脱気し、続いてPd(PPh3)2Cl2(70mg、0.1mmol)を加えた。RMを45℃で1時間撹拌した。RMを100mLの水に注ぎ、濾過した。粗製の濾塊を乾燥させ、続いて30分間かけてDCM中のMeOH(0~10%)で溶出する25g シリカゲルBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、灰色フォームとして標題の化合物を得た(350mg)。方法H:Rt=1.76分;[M+H]+=539。
工程5:1-(3-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(5mL)及びTFA(1mL)中の4-(4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.492mmol)の溶液を、RTで3時間撹拌した。溶媒を除去した。MTBE(10mL)を加え、混合物を濃縮して(3回の反復)、灰色の半固体のTFA塩として標題の化合物を得た(300mg、粗製物)。方法H:Rt=1.357分;[M+H]+=439。
DCM(5mL)及びTFA(1mL)中の4-(4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.492mmol)の溶液を、RTで3時間撹拌した。溶媒を除去した。MTBE(10mL)を加え、混合物を濃縮して(3回の反復)、灰色の半固体のTFA塩として標題の化合物を得た(300mg、粗製物)。方法H:Rt=1.357分;[M+H]+=439。
ILB-65:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
工程1:2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル
ACN(100mL)中の4-ニトロ-1H-ピラゾール(10g、88.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム(8mL、8mmol)及び2-ブロモ酢酸tert-ブチル(14.3mL、17.3g、88.4mmol)を25℃で加え、反応混合物を80℃で5時間加熱した。RMを水に注ぎ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色固体として粗製の2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(21g)を得て、これをさらに精製することなく工程2において直接的に使用した。LCMS10:Rt=1.006分;[M+H-56]+=172。
工程1:2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル
ACN(100mL)中の4-ニトロ-1H-ピラゾール(10g、88.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム(8mL、8mmol)及び2-ブロモ酢酸tert-ブチル(14.3mL、17.3g、88.4mmol)を25℃で加え、反応混合物を80℃で5時間加熱した。RMを水に注ぎ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色固体として粗製の2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(21g)を得て、これをさらに精製することなく工程2において直接的に使用した。LCMS10:Rt=1.006分;[M+H-56]+=172。
工程2:2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル
MeOH(100mL)中の粗製の2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(21g)の溶液に、鉄(51.6g、924mmol)及び水中の塩化アンモニウムの飽和溶液(100mL)を25℃で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。RMをRTに冷却し、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過し、塊をEtOAc(5×70mL)で洗浄した。濾液を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の油を得た(12g)。粗製物を、PE中の50~66% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黒色油として2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチルを得た(7g)。LCMS10:Rt=0.329分;[M+H-56]+=142。
MeOH(100mL)中の粗製の2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(21g)の溶液に、鉄(51.6g、924mmol)及び水中の塩化アンモニウムの飽和溶液(100mL)を25℃で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。RMをRTに冷却し、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過し、塊をEtOAc(5×70mL)で洗浄した。濾液を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の油を得た(12g)。粗製物を、PE中の50~66% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黒色油として2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチルを得た(7g)。LCMS10:Rt=0.329分;[M+H-56]+=142。
工程3:3-((1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)プロパン酸
H2O(50mL)中の2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(5g、25.4mmol)の溶液に、アクリル酸(2.26mL、33.0mmol)を25℃で加えた。反応混合物を、70℃で4時間加熱し、続いてRTに冷却した。RMを真空中で濃縮して、黒色固体として粗製の3-((1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)プロパン酸を得て(6.8g)、これをさらに精製することなく工程4のために直接的に使用した。LCMS10:Rt=0.141分;[M+H]+=214。
H2O(50mL)中の2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(5g、25.4mmol)の溶液に、アクリル酸(2.26mL、33.0mmol)を25℃で加えた。反応混合物を、70℃で4時間加熱し、続いてRTに冷却した。RMを真空中で濃縮して、黒色固体として粗製の3-((1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)プロパン酸を得て(6.8g)、これをさらに精製することなく工程4のために直接的に使用した。LCMS10:Rt=0.141分;[M+H]+=214。
工程4:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
AcOH(50mL)中の粗製の3-((1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)プロパン酸(6.8g)の溶液に、尿素(4.55g、75.8mmol)を25℃で加えた。反応混合物を、100℃で12時間加熱し、続いてRTに冷却した。RMを真空中で濃縮した。次に、EtOH(10ml)及びPE(10ml)を加え、混合物をRTで撹拌した。固体を濾過により回収し、冷却したPEで洗浄して粗製のバッチ(3g)を得て、さらなる精製の前にこれを同様の条件下で作製された追加のバッチ(2.1g)と合わせた。したがって、合わせた濾塊をMeOH中でトリチュレートし、固体を濾過により再度回収した。黒色の濾塊(2.3g)にEtOH(5mL)を加え、RMを80℃で2時間加熱した。熱いRMを濾過し、濾塊を真空中で乾燥させて、固体の材料を得た(1.7g)。この材料の一定分量(300mg)を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(1%~25%)方法PA3で溶出するWater Atlantis(登録商標)T3Cカラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸を得た(127mg)。LCMS13:Rt=2.558分;[M+H]+=239。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),4.92(s,2H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),2.73-2.67(m,2H).
AcOH(50mL)中の粗製の3-((1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)プロパン酸(6.8g)の溶液に、尿素(4.55g、75.8mmol)を25℃で加えた。反応混合物を、100℃で12時間加熱し、続いてRTに冷却した。RMを真空中で濃縮した。次に、EtOH(10ml)及びPE(10ml)を加え、混合物をRTで撹拌した。固体を濾過により回収し、冷却したPEで洗浄して粗製のバッチ(3g)を得て、さらなる精製の前にこれを同様の条件下で作製された追加のバッチ(2.1g)と合わせた。したがって、合わせた濾塊をMeOH中でトリチュレートし、固体を濾過により再度回収した。黒色の濾塊(2.3g)にEtOH(5mL)を加え、RMを80℃で2時間加熱した。熱いRMを濾過し、濾塊を真空中で乾燥させて、固体の材料を得た(1.7g)。この材料の一定分量(300mg)を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(1%~25%)方法PA3で溶出するWater Atlantis(登録商標)T3Cカラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸を得た(127mg)。LCMS13:Rt=2.558分;[M+H]+=239。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),4.92(s,2H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),2.73-2.67(m,2H).
ILB-66:3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
工程1:3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル
DMF(50mL)中の4-ニトロ-1H-ピラゾール(5g、44.2mmol)の溶液に、アクリル酸tert-ブチル(5.67g、44.2mmol)及びDBU(10.09g、9.9mL、66.33mmol)を25℃で加えた。反応混合物を、50℃で12時間加熱し、続いてRTに冷却した。RMを水(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色油として所望の生成物を得て(11g)、これをさらに精製することなく工程2において直接的に使用した。LCMS10:Rt=1.05分、(M+H-56)+=186.0
工程1:3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル
DMF(50mL)中の4-ニトロ-1H-ピラゾール(5g、44.2mmol)の溶液に、アクリル酸tert-ブチル(5.67g、44.2mmol)及びDBU(10.09g、9.9mL、66.33mmol)を25℃で加えた。反応混合物を、50℃で12時間加熱し、続いてRTに冷却した。RMを水(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色油として所望の生成物を得て(11g)、これをさらに精製することなく工程2において直接的に使用した。LCMS10:Rt=1.05分、(M+H-56)+=186.0
工程2:3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル
メタノール(80mL)中の3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル(11g)の溶液に、鉄粉末(25.46g、456mmol)及びNH4Cl飽和水溶液(80mL)を25℃で加えた。次に、反応混合物を加熱し、80℃で2時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、Celiteのパッドに通して濾過し、塊を酢酸エチル(4×100mL)で洗浄した。合わせた有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色油として粗生成物を得て(10g)、これを次の工程において直接的に使用した。LCMS10:Rt=0.628分、(M+H-56)+=156.0
メタノール(80mL)中の3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル(11g)の溶液に、鉄粉末(25.46g、456mmol)及びNH4Cl飽和水溶液(80mL)を25℃で加えた。次に、反応混合物を加熱し、80℃で2時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、Celiteのパッドに通して濾過し、塊を酢酸エチル(4×100mL)で洗浄した。合わせた有機相を塩水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色油として粗生成物を得て(10g)、これを次の工程において直接的に使用した。LCMS10:Rt=0.628分、(M+H-56)+=156.0
工程3:3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル
水(100mL)中の3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル(10g)の溶液に、アクリル酸3.41g、47.3mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に4時間加熱し、続いてRTに冷却した。混合物を真空下で濃縮して黒色油を得て(12.5g)、続いてこれを酢酸(100mL)中で溶解させた。尿素(7.95g、132mmol)を加え、反応混合物を100℃に12時間加熱し、続いて冷却し、真空下で濃縮して、酢酸を除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黒色固体として3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチルを得た(1.8g)。LCMS10:Rt=0.942分、(M+H-56)+=253.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm=10.36(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),4.37-4.20(m,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),2.80-2.65(m,4H),1.42-1.33(m,9H).
水(100mL)中の3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル(10g)の溶液に、アクリル酸3.41g、47.3mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に4時間加熱し、続いてRTに冷却した。混合物を真空下で濃縮して黒色油を得て(12.5g)、続いてこれを酢酸(100mL)中で溶解させた。尿素(7.95g、132mmol)を加え、反応混合物を100℃に12時間加熱し、続いて冷却し、真空下で濃縮して、酢酸を除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黒色固体として3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチルを得た(1.8g)。LCMS10:Rt=0.942分、(M+H-56)+=253.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm=10.36(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),4.37-4.20(m,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),2.80-2.65(m,4H),1.42-1.33(m,9H).
工程4:3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル(1.8g、5.6mmol)を、DCM(10mL)中で溶解させ、TFA(2mL)を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、続いて真空下で濃縮した。固体残渣を、NH4CO3Hの水溶液(10mM)中のACNで溶出する逆相分取HPLCを使用して精製して、白色固体として標題の化合物を得た(125mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.88(s,1H),7.54(s,1H),4.21(t,J=7.2Hz,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),2.55-2.40(m,2H).LCMS方法LCMS10:Rt=0.325分、(M+H)+=253。
3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸tert-ブチル(1.8g、5.6mmol)を、DCM(10mL)中で溶解させ、TFA(2mL)を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、続いて真空下で濃縮した。固体残渣を、NH4CO3Hの水溶液(10mM)中のACNで溶出する逆相分取HPLCを使用して精製して、白色固体として標題の化合物を得た(125mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.88(s,1H),7.54(s,1H),4.21(t,J=7.2Hz,2H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),2.55-2.40(m,2H).LCMS方法LCMS10:Rt=0.325分、(M+H)+=253。
ILB-68:1-(4-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(10mL)中の1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36、200mg、0.496mmol)、N-Boc-アミノアセトアルデヒド(CAS No.[89711-08-8]、91mg、0.545mmol)、及びTEA(69μL、0.496mmol)の無色の溶液に、THF(1.091mL、0.545mmol)中のZnCl2 0.5Mを加えた。得られた濁った溶液を、N2でフラッシングし、RTで撹拌した。RTで3時間後、NaBH3CN(49.2mg、0.744mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。MeOH(0.2mL)中のさらなるN-Boc-アミノアセトアルデヒド(25mg、0.150mmol)に続いて、さらなるTHF中のZnCl2 0.5M(300μL、0.150mmol)を加え、RMをRTで2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(23mg、0.348mmol)を加えた。次に、得られたRMをRTで一晩撹拌した。RMをACNで希釈し、乾燥するまで濃縮して白色レジンを得て、続いてこれをMeOH/ACN中で再溶解させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(169mg)。方法LCMS1:Rt=0.60分;[M+H]+=433.3。
工程1:(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(10mL)中の1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36、200mg、0.496mmol)、N-Boc-アミノアセトアルデヒド(CAS No.[89711-08-8]、91mg、0.545mmol)、及びTEA(69μL、0.496mmol)の無色の溶液に、THF(1.091mL、0.545mmol)中のZnCl2 0.5Mを加えた。得られた濁った溶液を、N2でフラッシングし、RTで撹拌した。RTで3時間後、NaBH3CN(49.2mg、0.744mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。MeOH(0.2mL)中のさらなるN-Boc-アミノアセトアルデヒド(25mg、0.150mmol)に続いて、さらなるTHF中のZnCl2 0.5M(300μL、0.150mmol)を加え、RMをRTで2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(23mg、0.348mmol)を加えた。次に、得られたRMをRTで一晩撹拌した。RMをACNで希釈し、乾燥するまで濃縮して白色レジンを得て、続いてこれをMeOH/ACN中で再溶解させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(169mg)。方法LCMS1:Rt=0.60分;[M+H]+=433.3。
工程2:1-(4-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(4.35mL)中の(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(166mg、0.304mmol)の無色の溶液に、TFA(702μL、9.11mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、DCM(1×)と共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させ、凍結乾燥させて、白色レジンのTFA塩として標題の化合物を得た(188mg)。方法LCMS1:Rt=0.19分;[M+H]+=333.2。
DCM(4.35mL)中の(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(166mg、0.304mmol)の無色の溶液に、TFA(702μL、9.11mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、DCM(1×)と共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させ、凍結乾燥させて、白色レジンのTFA塩として標題の化合物を得た(188mg)。方法LCMS1:Rt=0.19分;[M+H]+=333.2。
ILB-69:3-(3-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸
工程1:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸ベンジル
DMF(25mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸(ILB-26、800mg、3.03mmol)の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(CAS No.[1122-58-3],407mg、3.33mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(CAS No.[25952-53-8]、638mg、3.33mmol)及びベンジルアルコール(CAS No.[100-51-6]、0.345mL、3.33mmol)をN2下にてRTで加えた。RMをRTで一晩撹拌し、続いて真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(730mg)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M+H]+=355.3。
工程1:3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸ベンジル
DMF(25mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸(ILB-26、800mg、3.03mmol)の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(CAS No.[1122-58-3],407mg、3.33mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(CAS No.[25952-53-8]、638mg、3.33mmol)及びベンジルアルコール(CAS No.[100-51-6]、0.345mL、3.33mmol)をN2下にてRTで加えた。RMをRTで一晩撹拌し、続いて真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(730mg)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M+H]+=355.3。
工程2:3-(3-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸ベンジル
乾燥ACN(1mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸ベンジル(100mg、0.282mmol)、リン酸ジ-tert-ブチル(クロロメチル)(CAS No.[229625-50-7])(0.144mL、0.621mmol)、Cs2CO3(276mg、0.847mmol)及びKI(94mg、0.564mmol)の混合物を、N2でフラッシングし、RTで三晩撹拌した。RMをEtOAc(5mL)で希釈し、フリットに通して濾過し、EtOAc(2×)ですすぎ、続いて濾液を35℃で濃縮し、HV下で一晩乾燥させて、粗製の黄色油を得た。油を、CHX中の30~100%(CHX/アセトン 1/1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(48mg)。方法LCMS1:Rt=1.21分;[M+H]+=577.2。
乾燥ACN(1mL)中の3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸ベンジル(100mg、0.282mmol)、リン酸ジ-tert-ブチル(クロロメチル)(CAS No.[229625-50-7])(0.144mL、0.621mmol)、Cs2CO3(276mg、0.847mmol)及びKI(94mg、0.564mmol)の混合物を、N2でフラッシングし、RTで三晩撹拌した。RMをEtOAc(5mL)で希釈し、フリットに通して濾過し、EtOAc(2×)ですすぎ、続いて濾液を35℃で濃縮し、HV下で一晩乾燥させて、粗製の黄色油を得た。油を、CHX中の30~100%(CHX/アセトン 1/1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(48mg)。方法LCMS1:Rt=1.21分;[M+H]+=577.2。
工程3:3-(3-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸
EtOAc(1.28mL)及びEtOH(0.64mL)の混合物中の3-(3-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸ベンジル(46mg、0.077mmol)の無色の溶液を、活性炭上の10%パラジウム(CAS No.[7440-05-3])(8.2mg、7.7μmol)で処理し、得られた黒色RMをH2雰囲気下にてRTで1時間撹拌した。次に、RMをEtOAc/EtOH 2/1(2mL)で希釈し、続いてHyflo(登録商標)に通して濾過し、EtOAc/EtOH 2/1(3×2mL)ですすいだ。次に、濾液を乾燥するまで濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た(40mg)。方法LCMS1:Rt=0.88分;[M+H]+=487.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41(s,18H)2.79-3.02(m,2H)3.62(br t,J=6.28Hz,2H)3.87(s,3H)5.47(br d,J=5.53Hz,2H)7.22(d,J=8.83Hz,1H)7.86(d,J=1.80Hz,1H)7.93(dd,J=8.60,2.02Hz,1H)12.83(s,1H).
EtOAc(1.28mL)及びEtOH(0.64mL)の混合物中の3-(3-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシ安息香酸ベンジル(46mg、0.077mmol)の無色の溶液を、活性炭上の10%パラジウム(CAS No.[7440-05-3])(8.2mg、7.7μmol)で処理し、得られた黒色RMをH2雰囲気下にてRTで1時間撹拌した。次に、RMをEtOAc/EtOH 2/1(2mL)で希釈し、続いてHyflo(登録商標)に通して濾過し、EtOAc/EtOH 2/1(3×2mL)ですすいだ。次に、濾液を乾燥するまで濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た(40mg)。方法LCMS1:Rt=0.88分;[M+H]+=487.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41(s,18H)2.79-3.02(m,2H)3.62(br t,J=6.28Hz,2H)3.87(s,3H)5.47(br d,J=5.53Hz,2H)7.22(d,J=8.83Hz,1H)7.86(d,J=1.80Hz,1H)7.93(dd,J=8.60,2.02Hz,1H)12.83(s,1H).
ILB-71:2-(5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸エチル
ILB-72:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸メチル
ILB-73:1-(5-クロロピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-74:1-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-75:1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-76:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-77:1-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-78:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル
ILB-79:1-(1H-ピラゾール-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-80:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
化合物ILB-71~ILB-80は、合成中間体PMB-DHU及びDMB-DHUを必要とする、並行する合成形式で調製された。
ILB-72:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸メチル
ILB-73:1-(5-クロロピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-74:1-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-75:1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-76:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-77:1-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-78:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル
ILB-79:1-(1H-ピラゾール-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-80:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
化合物ILB-71~ILB-80は、合成中間体PMB-DHU及びDMB-DHUを必要とする、並行する合成形式で調製された。
3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
8つの並行した反応:H2O(1.5L)中のピリミジン-2,4-ジオール(25.0g、223mmol)及びRh/C(10.0g)の混合物を真空下で脱気し、H2で複数回パージした。混合物を、H2(30psi)下にて80℃で32時間撹拌した。8つの並行した反応を合わせ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをMeOH(2×200mL)で洗浄して、白色固体としてジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(192g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.93(br s,1H),7.49(br s,1H),3.20(dt,J=2.1,6.7Hz,2H),2.43(t,J=6.7Hz,2H).
工程1:ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
8つの並行した反応:H2O(1.5L)中のピリミジン-2,4-ジオール(25.0g、223mmol)及びRh/C(10.0g)の混合物を真空下で脱気し、H2で複数回パージした。混合物を、H2(30psi)下にて80℃で32時間撹拌した。8つの並行した反応を合わせ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをMeOH(2×200mL)で洗浄して、白色固体としてジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(192g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.93(br s,1H),7.49(br s,1H),3.20(dt,J=2.1,6.7Hz,2H),2.43(t,J=6.7Hz,2H).
工程2:3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3つの並行した反応:DMSO(1.2L)中のジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60.0g、525mmol)及びCs2CO3(257g、789mmol)の混合物に、CH2Cl2(500mL)中のPMBCl(82.4g、526mmol)の溶液を20℃で加えた。混合物を20℃で15時間撹拌した。3つの並行した反応を合わせ、濾過した。濾液への塩水(6.0L)の添加の後、白色沈殿物が形成された。固体を濾過により回収し、EtOAc(2×300mL)で洗浄した。次に、水性の濾液をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAc(2×150mL)で洗浄して、白色固体を得た。固体収集物を合わせ、乾燥させて、白色固体として3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(195g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.86-7.77(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),4.71(s,2H),3.71(s,3H),3.27-3.14(m,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H).
3つの並行した反応:DMSO(1.2L)中のジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60.0g、525mmol)及びCs2CO3(257g、789mmol)の混合物に、CH2Cl2(500mL)中のPMBCl(82.4g、526mmol)の溶液を20℃で加えた。混合物を20℃で15時間撹拌した。3つの並行した反応を合わせ、濾過した。濾液への塩水(6.0L)の添加の後、白色沈殿物が形成された。固体を濾過により回収し、EtOAc(2×300mL)で洗浄した。次に、水性の濾液をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAc(2×150mL)で洗浄して、白色固体を得た。固体収集物を合わせ、乾燥させて、白色固体として3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(195g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.86-7.77(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),4.71(s,2H),3.71(s,3H),3.27-3.14(m,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H).
3-(2,4-ジメトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:(3-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル
CH2Cl2(2.4L)中の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(400g、2.11mol)の混合物に、CH2Cl2(0.8L)中のCDI(360g、2.22mol)の懸濁液を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。DMBNH2(424g、2.53mol)を、混合物に0℃で加えた。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。混合物を、水(800mL)Na2CO3(2×800mL)飽和水溶液、HCl水溶液(2×800mL)及び塩水(500mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として(3-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(540g)を得て、これをさらに精製することなく工程2のために直接的に使用した。[M+H]+=339.1。
工程1:(3-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル
CH2Cl2(2.4L)中の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(400g、2.11mol)の混合物に、CH2Cl2(0.8L)中のCDI(360g、2.22mol)の懸濁液を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。DMBNH2(424g、2.53mol)を、混合物に0℃で加えた。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。混合物を、水(800mL)Na2CO3(2×800mL)飽和水溶液、HCl水溶液(2×800mL)及び塩水(500mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として(3-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(540g)を得て、これをさらに精製することなく工程2のために直接的に使用した。[M+H]+=339.1。
工程2:3-アミノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパンアミド塩酸塩
EtOAc(4L)中の(3-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート(工程1、540g、1.6mol)の混合物に、EtOAc中のHClの溶液(4mol/L、1.6L)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、白色固体として3-アミノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパンアミド塩酸塩(430g)を得て、これをさらに精製することなく工程3のために直接的に使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.41(br t,J=5.3Hz,1H),8.29-8.05(m,3H),7.13-7.03(m,1H),6.52(s,1H),6.48-6.43(m,1H),6.40-6.27(m,4H),4.21-4.10(m,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.04-2.88(m,2H),2.58(s,2H).
EtOAc(4L)中の(3-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート(工程1、540g、1.6mol)の混合物に、EtOAc中のHClの溶液(4mol/L、1.6L)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、白色固体として3-アミノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパンアミド塩酸塩(430g)を得て、これをさらに精製することなく工程3のために直接的に使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.41(br t,J=5.3Hz,1H),8.29-8.05(m,3H),7.13-7.03(m,1H),6.52(s,1H),6.48-6.43(m,1H),6.40-6.27(m,4H),4.21-4.10(m,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.04-2.88(m,2H),2.58(s,2H).
工程3:3-(2,4-ジメトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCE(2L)中の3-アミノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパンアミド塩酸塩(工程2、215g、0.78mol)の混合物に、DIEA(299g、1.56mol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次に、混合物を、DCE(2L)中のCDI(152g、0.94mol)の懸濁液に加え、25℃で16時間撹拌した。混合物を100℃に温め、100℃でさらに4時間撹拌した。混合物を、クエン酸水溶液(2×800mL)及び塩水(500mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として3-(2,4-ジメトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(170g、0.64mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.83(br s,1H),6.83-6.68(m,1H),6.58-6.50(m,1H),6.47-6.34(m,1H),4.74-4.63(m,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.32-3.24(m,2H),2.73-2.62(m,2H).
DCE(2L)中の3-アミノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパンアミド塩酸塩(工程2、215g、0.78mol)の混合物に、DIEA(299g、1.56mol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次に、混合物を、DCE(2L)中のCDI(152g、0.94mol)の懸濁液に加え、25℃で16時間撹拌した。混合物を100℃に温め、100℃でさらに4時間撹拌した。混合物を、クエン酸水溶液(2×800mL)及び塩水(500mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として3-(2,4-ジメトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た(170g、0.64mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.83(br s,1H),6.83-6.68(m,1H),6.58-6.50(m,1H),6.47-6.34(m,1H),4.74-4.63(m,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.32-3.24(m,2H),2.73-2.62(m,2H).
化合物ILB-71~ILB-80は、並行した合成形式において、3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は3-(2,4-ジメトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンのいずれかから2工程で調製された。
工程1:PMB-ILB-76:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
PMB-ILB-80:1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
PMB-ILB-79:3-(4-メトキシベンジル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(5mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150mg、0.64mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.83mmol、1.3当量)、K2CO3(266mg、3.0当量)及びDMEDA(6mg、0.1当量)の混合物に、CuI(12mg、0.1当量)をN2下で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液をRTで2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
PMB-ILB-80:1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
PMB-ILB-79:3-(4-メトキシベンジル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(5mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150mg、0.64mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.83mmol、1.3当量)、K2CO3(266mg、3.0当量)及びDMEDA(6mg、0.1当量)の混合物に、CuI(12mg、0.1当量)をN2下で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液をRTで2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
PMB-ILB-73:1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
PMB-ILB-78:5-(3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル
DMF(4mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150mg、0.64mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.83mol、1.3当量)及びK2CO3(266mg、1.92mmol)の混合物に、DMEDA(6mg、0.06mmol)及びCuI(12mg、0.06mmol)をN2下にて20℃で加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
PMB-ILB-78:5-(3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル
DMF(4mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150mg、0.64mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.83mol、1.3当量)及びK2CO3(266mg、1.92mmol)の混合物に、DMEDA(6mg、0.06mmol)及びCuI(12mg、0.06mmol)をN2下にて20℃で加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
PMB-ILB-77:1-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
PMB-ILB-75:1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(2mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50mg、0.21mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.19mol、0.9当量)及びK2CO3(89mg、0.64mmol)の混合物に、DMEDA(2mg、0.02mmol)及びCuI(4mg、0.02mmol)をN2下にて20℃で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
PMB-ILB-75:1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DMF(2mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50mg、0.21mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.19mol、0.9当量)及びK2CO3(89mg、0.64mmol)の混合物に、DMEDA(2mg、0.02mmol)及びCuI(4mg、0.02mmol)をN2下にて20℃で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
PMB-ILB-72:5-(3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸メチル
DMF(2mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50mg、0.21mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.19mmol、0.9当量)、KI(43mg、1.2当量)及びK2CO3(89mg、0.64mmol)の混合物に、DMEDA(2mg、0.02mmol)及びCuI(4mg、0.02mmol)をN2下にて20℃で加えた。混合物を110℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
DMF(2mL)中の3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50mg、0.21mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.19mmol、0.9当量)、KI(43mg、1.2当量)及びK2CO3(89mg、0.64mmol)の混合物に、DMEDA(2mg、0.02mmol)及びCuI(4mg、0.02mmol)をN2下にて20℃で加えた。混合物を110℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(500mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
DMB-ILB-71:2-(5-(3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸エチル
DMF(1mL)中の3-(2,4-ジメトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50mg、0.19mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.17mmol、0.9当量)、KI(38mg、1.2当量)及びK2CO3(78mg、0.58mmol)の混合物に、DMEDA(2mg、0.02mmol)及びCuI(4mg、0.02mmol)をN2にて20℃で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(200mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
DMF(1mL)中の3-(2,4-ジメトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50mg、0.19mmol)、ヘテロアリールブロミド(0.17mmol、0.9当量)、KI(38mg、1.2当量)及びK2CO3(78mg、0.58mmol)の混合物に、DMEDA(2mg、0.02mmol)及びCuI(4mg、0.02mmol)をN2にて20℃で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶液に、チオールレジン(200mg、LS-2000)を加え、懸濁液を25℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、Cu触媒を伴わずに粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCl又はHCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。
工程2:ILB-76:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-80:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
TFA/TfOH(1/1、2mL)中の1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.0当量、0.32mmol)のいずれかの混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-76[M+H]+=270.0/272.0。ILB-80[M+H]+=275.0/277.0。
ILB-80:1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
TFA/TfOH(1/1、2mL)中の1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.0当量、0.32mmol)のいずれかの混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-76[M+H]+=270.0/272.0。ILB-80[M+H]+=275.0/277.0。
ILB-73:1-(5-クロロピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-78:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル
TFA/TfOH(1/1、2mL)中の1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は5-(3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル(1.0当量、0.20mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH又はHCl)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-73[M+H]+=226.1。ILB-78[M+H]+=264.1。
ILB-78:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル
TFA/TfOH(1/1、2mL)中の1-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は5-(3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸エチル(1.0当量、0.20mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH又はHCl)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-73[M+H]+=226.1。ILB-78[M+H]+=264.1。
ILB-79:1-(1H-ピラゾール-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
TFA/TfOH(5/1、1mL)中の3-(4-メトキシベンジル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.12mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(HCl)により精製して、ILB-79を得た。ILB-79[M+H]+=181.0。
TFA/TfOH(5/1、1mL)中の3-(4-メトキシベンジル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.12mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC(HCl)により精製して、ILB-79を得た。ILB-79[M+H]+=181.0。
ILB-77:1-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-74:1-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-75:1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-72:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸メチル
TFA/TfOH(5/1、1mL)中の1-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は5-(3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸メチル(1.0当量、0.10mmol)のいずれかの混合物を、60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-77[M+H]+=208.1。ILB-74[M+H]+=232.1。ILB-75[M+H]+=236.1。ILB-72[M+H]+=250.0。
ILB-74:1-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-75:1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-72:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸メチル
TFA/TfOH(5/1、1mL)中の1-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は1-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は1-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン又は5-(3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ニコチン酸メチル(1.0当量、0.10mmol)のいずれかの混合物を、60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-77[M+H]+=208.1。ILB-74[M+H]+=232.1。ILB-75[M+H]+=236.1。ILB-72[M+H]+=250.0。
ILB-71:2-(5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸エチル
TFA(1mL)中の2-(5-(3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸エチル(1.0当量、0.10mmol)の混合物を、80℃で48時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-71[M+H]+=278.1。
TFA(1mL)中の2-(5-(3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)酢酸エチル(1.0当量、0.10mmol)の混合物を、80℃で48時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(HCOOH)により精製して、所望の生成物を得た。ILB-71[M+H]+=278.1。
ILB-81:4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ安息香酸
4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(6g、35.9mmol)及びアクリル酸(7.5mL、108mmol)を、酢酸(23mL)中においてRTで溶解させた。H2SO4(11滴)を加え、得られた褐色懸濁液を100℃で一晩撹拌した。RMに尿素(10.8g、180mmol)を加えた。得られた褐色懸濁液を120℃で2日間撹拌した。反応物を濃縮乾固させた。粗製の材料を10%HCl水溶液中で懸濁させ、0℃に冷却し、濾過した。得られた固体をMBTEでトリチュレートし、濾過して、標題の化合物を得た(541mg)。方法LCMS2:Rt=0.80分;[M+H]+=265.1。
4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(6g、35.9mmol)及びアクリル酸(7.5mL、108mmol)を、酢酸(23mL)中においてRTで溶解させた。H2SO4(11滴)を加え、得られた褐色懸濁液を100℃で一晩撹拌した。RMに尿素(10.8g、180mmol)を加えた。得られた褐色懸濁液を120℃で2日間撹拌した。反応物を濃縮乾固させた。粗製の材料を10%HCl水溶液中で懸濁させ、0℃に冷却し、濾過した。得られた固体をMBTEでトリチュレートし、濾過して、標題の化合物を得た(541mg)。方法LCMS2:Rt=0.80分;[M+H]+=265.1。
さらなる材料を濾液から単離した。母液を濃縮乾固させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固させ、アセトンで処理して、沈殿を観察した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、固体として標題の化合物を得た(4.67g)。方法LCMS2:Rt=0.80分;[M+H]+=265.2。
ILB-82:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-6-メチルニコチン酸エチル
工程1:5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-6-メチルニコチン酸エチル
DMF(1.7mL)及びAcOH(170μL)中の5-アミノ-6-メチルニコチン酸エチル(CAS[1008138-73-5])(700mg、3.88mmol)、アクリル酸メチル(CAS No.[96-33-3]、1.75mL、19.42mmol)の混合物を、蓋をしたバイアル中において100℃で7日間加熱した。RMをEtOAcで希釈し、水(3×)及び塩水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM中の20~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(420mg)。方法XO:Rt=1.34分;[M+H]+=267.2。
工程1:5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-6-メチルニコチン酸エチル
DMF(1.7mL)及びAcOH(170μL)中の5-アミノ-6-メチルニコチン酸エチル(CAS[1008138-73-5])(700mg、3.88mmol)、アクリル酸メチル(CAS No.[96-33-3]、1.75mL、19.42mmol)の混合物を、蓋をしたバイアル中において100℃で7日間加熱した。RMをEtOAcで希釈し、水(3×)及び塩水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM中の20~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(420mg)。方法XO:Rt=1.34分;[M+H]+=267.2。
工程2:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-6-メチルニコチン酸エチル
5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-6-メチルニコチン酸エチル(600mg、2.253mmol)及び撹拌子を含有する300mLの丸底フラスコに蓋をし、N2でパージした。次に、THF(20mL)を加え、フラスコを氷浴中で冷却し、トリホスゲン(334mg、1.127mmol)を加えた。次に、フラスコに、DIPEA(590μL、3.38mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。混合物を0℃で撹拌し、続いてRTにゆっくりと温め、2時間撹拌した。フラスコを氷浴中で冷却し、MeOH中のNH3 7N(22.53mL、158mmol)を滴下して加え、混合物をRTにゆっくりと温め、一晩撹拌した。RMを密封された圧力チューブに移し、90℃で一晩、続いて100℃で24時間加熱した。RMを減圧下で濃縮し、DCM中の5~15% MeOHで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物及びその対応するメチルエステルの混合物を得た(500mg)。次に、混合物を、NH4OHの水溶液(0.1%)中のACN(5%~80%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、EtOHからの再結晶の後、無色結晶として標題の化合物を得た(80mg)。方法XP:Rt=0.99分;[M+H]+=278.1
5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-6-メチルニコチン酸エチル(600mg、2.253mmol)及び撹拌子を含有する300mLの丸底フラスコに蓋をし、N2でパージした。次に、THF(20mL)を加え、フラスコを氷浴中で冷却し、トリホスゲン(334mg、1.127mmol)を加えた。次に、フラスコに、DIPEA(590μL、3.38mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。混合物を0℃で撹拌し、続いてRTにゆっくりと温め、2時間撹拌した。フラスコを氷浴中で冷却し、MeOH中のNH3 7N(22.53mL、158mmol)を滴下して加え、混合物をRTにゆっくりと温め、一晩撹拌した。RMを密封された圧力チューブに移し、90℃で一晩、続いて100℃で24時間加熱した。RMを減圧下で濃縮し、DCM中の5~15% MeOHで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物及びその対応するメチルエステルの混合物を得た(500mg)。次に、混合物を、NH4OHの水溶液(0.1%)中のACN(5%~80%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、EtOHからの再結晶の後、無色結晶として標題の化合物を得た(80mg)。方法XP:Rt=0.99分;[M+H]+=278.1
ILB-83:1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-84:1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-85:1-((4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-87:2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)チアゾール-4-カルボン酸
ILB-88:1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-89:1-((3-ブロモピリジン-4-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-90:1-((5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-91:1-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-92:1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-93:1-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
化合物ILB-83~ILB-93は、一般的な手順に従って、並行した合成形式で調製された。
ILB-84:1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-85:1-((4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-87:2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)チアゾール-4-カルボン酸
ILB-88:1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-89:1-((3-ブロモピリジン-4-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-90:1-((5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-91:1-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-92:1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ILB-93:1-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
化合物ILB-83~ILB-93は、一般的な手順に従って、並行した合成形式で調製された。
工程1:カルボキシエチル-R-メタンアミン及びビス(カルボキシエチル)-R-メタンアミンの混合物
ACN(2.0mL)中のアミン又はその塩(1.0当量)の溶液に、アクリル酸(1.1又は2.0当量)及びTEA(アミン塩が使用される場合、各酸の当量当たり1.1又は4.0当量)を加えた。得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製の固体を、追加の後処理を伴わずに次の工程において使用した。
ACN(2.0mL)中のアミン又はその塩(1.0当量)の溶液に、アクリル酸(1.1又は2.0当量)及びTEA(アミン塩が使用される場合、各酸の当量当たり1.1又は4.0当量)を加えた。得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製の固体を、追加の後処理を伴わずに次の工程において使用した。
工程2:1-R-メタンジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1からの粗生成物(1.0当量)を、AcOH(2.0mL)中で溶解させ、尿素(3.0当量)を加えた。反応混合物を130℃で16時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、HPLC(C18カラム;MeOH-H2O移動相、勾配は作表されたデータにおいて与えられる、実行時間5分)により精製して、純粋な生成物を得た。
工程1からの粗生成物(1.0当量)を、AcOH(2.0mL)中で溶解させ、尿素(3.0当量)を加えた。反応混合物を130℃で16時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、HPLC(C18カラム;MeOH-H2O移動相、勾配は作表されたデータにおいて与えられる、実行時間5分)により精製して、純粋な生成物を得た。
ILB-83:1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(3-ブロモチオフェン-2-イル)メタンアミン(100.1mg、0.52mmol)、アクリル酸(75.1mg、1.04mmol)及び尿素(93.9mg、1.56mmol)から;精製(H2O、15~65% MeOH勾配)後に、黄色固体として50.6mgの1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=291。
(3-ブロモチオフェン-2-イル)メタンアミン(100.1mg、0.52mmol)、アクリル酸(75.1mg、1.04mmol)及び尿素(93.9mg、1.56mmol)から;精製(H2O、15~65% MeOH勾配)後に、黄色固体として50.6mgの1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=291。
ILB-84:1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン二塩酸塩(90.8mg、0.38mmol)、アクリル酸(30.2mg、0.42mmol)、尿素(68.7mg、1.14mmol)及びTEA(84.9mg、0.84mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)後に、白色固体として2.7mgの1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=263。
(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン二塩酸塩(90.8mg、0.38mmol)、アクリル酸(30.2mg、0.42mmol)、尿素(68.7mg、1.14mmol)及びTEA(84.9mg、0.84mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)後に、白色固体として2.7mgの1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=263。
ILB-85:1-((4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(99.7mg、0.52mmol)、アクリル酸(75.6mg、1.05mmol)及び尿素(94.5mg、1.57mmol)から;精製(H2O、5~50% MeOH勾配)後に、ベージュ色固体として75.2mgの1-((4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=287。
(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(99.7mg、0.52mmol)、アクリル酸(75.6mg、1.05mmol)及び尿素(94.5mg、1.57mmol)から;精製(H2O、5~50% MeOH勾配)後に、ベージュ色固体として75.2mgの1-((4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=287。
ILB-87:2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)チアゾール-4-カルボン酸
2-(アミノメチル)チアゾール-4-カルボン酸塩酸塩(76.3mg、0.39mmol)、アクリル酸(56.5mg、0.78mmol)、尿素(70.6mg、1.18mmol)及びTEA(158.6mg、1.57mmol)から;精製(H2O、0~25% ACN勾配)後に、黄色固体として2.6mgの2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)チアゾール-4-カルボン酸を得た。[M+H]+=256。
2-(アミノメチル)チアゾール-4-カルボン酸塩酸塩(76.3mg、0.39mmol)、アクリル酸(56.5mg、0.78mmol)、尿素(70.6mg、1.18mmol)及びTEA(158.6mg、1.57mmol)から;精製(H2O、0~25% ACN勾配)後に、黄色固体として2.6mgの2-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)チアゾール-4-カルボン酸を得た。[M+H]+=256。
ILB-88:1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン臭化水素酸塩(94.1mg、0.37mmol)、アクリル酸(29.0mg、0.40mmol)、尿素(66.0mg、1.10mmol)及びTEA(40.8mg、0.40mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)後に、白色固体として2.8mgの1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=287。
(4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン臭化水素酸塩(94.1mg、0.37mmol)、アクリル酸(29.0mg、0.40mmol)、尿素(66.0mg、1.10mmol)及びTEA(40.8mg、0.40mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)後に、白色固体として2.8mgの1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=287。
ILB-89:1-((3-ブロモピリジン-4-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(3-ブロモピリジン-4-イル)メタンアミン二塩酸塩(137.8mg、0.53mmol)、アクリル酸(76.4mg、1.06mmol)、尿素(95.5mg、1.59mmol)及びTEA(118mg、1.17mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)後に、黄色固体として55.7mgの1-((3-ブロモピリジン-4-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=284/286。
(3-ブロモピリジン-4-イル)メタンアミン二塩酸塩(137.8mg、0.53mmol)、アクリル酸(76.4mg、1.06mmol)、尿素(95.5mg、1.59mmol)及びTEA(118mg、1.17mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)後に、黄色固体として55.7mgの1-((3-ブロモピリジン-4-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=284/286。
ILB-90:1-((5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(5-ブロモピリミジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(118.1mg、0.53mmol)、アクリル酸(75.8mg、1.05mmol)、尿素(94.8mg、1.58mmol)及びTEA(58.6mg、0.58mmol)から;精製(H2O、5~55% MeOH勾配)後に、褐色固体として8.7mgの1-((5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=285/287。
(5-ブロモピリミジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(118.1mg、0.53mmol)、アクリル酸(75.8mg、1.05mmol)、尿素(94.8mg、1.58mmol)及びTEA(58.6mg、0.58mmol)から;精製(H2O、5~55% MeOH勾配)後に、褐色固体として8.7mgの1-((5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=285/287。
ILB-91:1-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(4-クロロピリジン-2-イル)メタンアミン(89.2mg、0.63mmol)、アクリル酸(90.2mg、1.25mmol)及び尿素(112.8mg、1.88mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)の後、黄色固体として2.4mgの1-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=240。
(4-クロロピリジン-2-イル)メタンアミン(89.2mg、0.63mmol)、アクリル酸(90.2mg、1.25mmol)及び尿素(112.8mg、1.88mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)の後、黄色固体として2.4mgの1-((4-クロロピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=240。
ILB-92:1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
(4-ブロモピリジン-2-イル)メタンアミン(98.7mg、0.53mmol)、アクリル酸(76.1mg、1.04mmol)及び尿素(95.1mg、1.58mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)の後、黄色固体として2.9mgの1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=284/286。
(4-ブロモピリジン-2-イル)メタンアミン(98.7mg、0.53mmol)、アクリル酸(76.1mg、1.04mmol)及び尿素(95.1mg、1.58mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)の後、黄色固体として2.9mgの1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=284/286。
ILB-93:1-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(アミノメチル)-5-ブロモピリジン-2-アミン(76.5mg、0.33mmol)、アクリル酸(26.5mg、0.37mmol)及び尿素(60.2mg、1.0mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)の後、黄色固体として9.1mgの1-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=299/301。
3-(アミノメチル)-5-ブロモピリジン-2-アミン(76.5mg、0.33mmol)、アクリル酸(26.5mg、0.37mmol)及び尿素(60.2mg、1.0mmol)から;精製(H2O、10~60% MeOH勾配)の後、黄色固体として9.1mgの1-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。[M+H]+=299/301。
ILB-94:ベンジル-4-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
工程1:1-(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
この化合物は、国際公開第2015/89143A1号パンフレットにおいて公表される手順に従って調製された。
工程1:1-(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
この化合物は、国際公開第2015/89143A1号パンフレットにおいて公表される手順に従って調製された。
工程2:4-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
乾燥THF(23mL)中の1-(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(1g、2.295mmol)の溶液に、-1℃を超えないようにするためにトルエン中のDIBAL-H、1M(5.05mL、5.05mmol)をAr下にて-4℃(内部温度)で少量ずつ加えた。添加の完了時に、反応物を温め、0℃と5℃の間で撹拌を120分間維持した後、トルエン中の追加のDIBAL-H、1M(2mL、2mmol)を0℃で加えた。0℃で3時間後、反応をMeOH(1.3mL)、水(1.3mL)、15%NaOH水溶液(1.3mL)及び水(2.6mL)の少量ずつの添加によりクエンチした。反応物を、プレパックのCelite(登録商標)フィルター上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、21分間かけてDCM中のMeOH(0~20%)で溶出する40gシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色/橙色固体として標題の化合物を得た(450mg)。方法LCMS9:Rt=0.75分;[M+H]+=343.3。
乾燥THF(23mL)中の1-(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(1g、2.295mmol)の溶液に、-1℃を超えないようにするためにトルエン中のDIBAL-H、1M(5.05mL、5.05mmol)をAr下にて-4℃(内部温度)で少量ずつ加えた。添加の完了時に、反応物を温め、0℃と5℃の間で撹拌を120分間維持した後、トルエン中の追加のDIBAL-H、1M(2mL、2mmol)を0℃で加えた。0℃で3時間後、反応をMeOH(1.3mL)、水(1.3mL)、15%NaOH水溶液(1.3mL)及び水(2.6mL)の少量ずつの添加によりクエンチした。反応物を、プレパックのCelite(登録商標)フィルター上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、21分間かけてDCM中のMeOH(0~20%)で溶出する40gシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色/橙色固体として標題の化合物を得た(450mg)。方法LCMS9:Rt=0.75分;[M+H]+=343.3。
工程3:4-(3-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
乾燥ACN(5mL)中の4-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(450mg、1.235mmol)の溶液に、CBr4(574mg、1.730mmol)をAr下にて0℃で加えた。乾燥ACN(6.5mL)中で溶解されたPPh3(421mg、1.606mmol)を10分間かけて滴下して加えた。添加の完了後、反応物をさらに0℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、油を残し、これを、23.5分間かけてシクロヘキサン中のEtOAc(0~100%)で溶出する24gシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色フォームとして標題の化合物を得た(330mg)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.48(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.41-7.31(m,5H),7.30-7.22(m,1H),6.23(t,J=6.9Hz,1H),5.26-5.07(m,3H),4.47(s,2H),4.45-4.27(m,2H),3.13-2.87(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.78-1.59(m,2H).
乾燥ACN(5mL)中の4-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(450mg、1.235mmol)の溶液に、CBr4(574mg、1.730mmol)をAr下にて0℃で加えた。乾燥ACN(6.5mL)中で溶解されたPPh3(421mg、1.606mmol)を10分間かけて滴下して加えた。添加の完了後、反応物をさらに0℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、油を残し、これを、23.5分間かけてシクロヘキサン中のEtOAc(0~100%)で溶出する24gシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色フォームとして標題の化合物を得た(330mg)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.48(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.41-7.31(m,5H),7.30-7.22(m,1H),6.23(t,J=6.9Hz,1H),5.26-5.07(m,3H),4.47(s,2H),4.45-4.27(m,2H),3.13-2.87(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.78-1.59(m,2H).
工程4:4-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
乾燥DMF(5mL)中の中間体GG(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(180mg、0.737mmol)の溶液に、NaH、鉱油中の60%分散系(58.9mg、1.473mmol)をAr下にてRTで加えた。5分後、乾燥DMF(3mL)中の4-(3-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(320mg、0.790mmol)を滴下して加えて、透明な黄色溶液を得た。反応物をRTで50分間撹拌した。RTで、RMを、NH4Cl飽和水溶液に少量ずつ注いだ。EtOAc及び水を加えた。2つの層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を、0.1M LiBr水溶液で1回、NaCl飽和水溶液及び水の1:1混合物で1回、NaCl飽和水溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4-(3-((2,4-ジオキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル及び4-(3-((3-(ヒドロキシメチル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの混合物を得た。26.4分間かけてシクロヘキサン中のEtOAc(20%~100%)、続いてDCM中のMeOH(0%~20%)で溶出する12g シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって、純粋な4-(3-((2,4-ジオキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを得た(91mg)。方法LCMS9:Rt=1.24分;[M+H]+=569.5。
乾燥DMF(5mL)中の中間体GG(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(180mg、0.737mmol)の溶液に、NaH、鉱油中の60%分散系(58.9mg、1.473mmol)をAr下にてRTで加えた。5分後、乾燥DMF(3mL)中の4-(3-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(320mg、0.790mmol)を滴下して加えて、透明な黄色溶液を得た。反応物をRTで50分間撹拌した。RTで、RMを、NH4Cl飽和水溶液に少量ずつ注いだ。EtOAc及び水を加えた。2つの層を分離した。水層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を、0.1M LiBr水溶液で1回、NaCl飽和水溶液及び水の1:1混合物で1回、NaCl飽和水溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4-(3-((2,4-ジオキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル及び4-(3-((3-(ヒドロキシメチル)-2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの混合物を得た。26.4分間かけてシクロヘキサン中のEtOAc(20%~100%)、続いてDCM中のMeOH(0%~20%)で溶出する12g シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって、純粋な4-(3-((2,4-ジオキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを得た(91mg)。方法LCMS9:Rt=1.24分;[M+H]+=569.5。
残留している混合物(140mg)を、DCM(2mL)及びTFA(1mL)中で溶解させ、RTで15分間撹拌した。RMを蒸発乾固させ、THF(1mL)及び5% NH4OH溶液(1mL)中で溶解させ、1時間撹拌した。RMを、Isolute(登録商標)HM-N上に吸着させ、14.2分間かけてTFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~100%)で溶出する15.5g C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、MeOH(1.4mL)中で溶解させ、方法XUを使用するSFC(250×30 Rsprospher PEI 100A 5μm、9.3分でMeOH/CO2 14~22%、合計:13分)によりさらに精製して、白色固体として標題の化合物を得た(3.5mg)。方法LCMS9:Rt=0.69分;[M+H]+=439.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.15(s,1H),7.70(d,J=6.7Hz,1H),7.41-7.37(m,4H),7.36-7.29(m,1H),7.26(d,J=6.8Hz,1H),6.25(t,J=6.9Hz,1H),5.10(s,2H),5.02-4.84(m,1H),4.27(s,2H),4.17(d,J=13.8Hz,2H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),3.12-2.85(m,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),1.82-1.71(m,4H).
ILB-95:2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸
3mLのアセトン中の2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(ILB-2、60mg、0.228mmol)の撹拌溶液に、KMnO4(72.0mg、0.456mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。得られた紫色のRMをRTで2時間撹拌した。RMを、TFAの0.1%水溶液及びACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの0.1%水溶液中のACN(1~100%)で溶出する5.5g Redisep(登録商標)C18 Goldカラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(15mg)。方法LCMS12:Rt=0.14分;[M+H]+=280.1。
3mLのアセトン中の2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(ILB-2、60mg、0.228mmol)の撹拌溶液に、KMnO4(72.0mg、0.456mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。得られた紫色のRMをRTで2時間撹拌した。RMを、TFAの0.1%水溶液及びACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの0.1%水溶液中のACN(1~100%)で溶出する5.5g Redisep(登録商標)C18 Goldカラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た(15mg)。方法LCMS12:Rt=0.14分;[M+H]+=280.1。
実施例6:二機能性分解誘導薬の合成
化合物01:N-(3-(6-(4-((4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMSO(4mL)中の1-(2-メトキシ-5-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-57、380mg、0.45mmol)及びK2CO3(124mg、0.9mmol)の混合物を、RTで30分間撹拌した。次に、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 236mg、0.5mmol)及びTHF中のZnCl2 1M(0.5mL、0.5mmol)を加えた。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。次に、NaBH3CN(126mg、2mmol)及びMeOH(4mL)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌し、続いてNH4HCO3の水溶液(10mM)中のACNで溶出するXtimate(登録商標)C18カラム上での方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(120mg)。方法XI:Rt=0.96分;[M+H]+=913。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H)10.35(s,1H)9.95(s,1H)8.85(s,1H)7.94(s,2H)7.73(t,J=8.0Hz,1H)7.66(d,J=9.6Hz,1H)7.44-7.35(m,5H)7.24(d,J=8.9Hz,1H)7.16(d,J=8.9Hz,1H)6.84(s,1H)5.31(s,1H)3.84(s,3H)3.60-3.48(m,9H)3.33-3.30(m,2H)2.67(s,2H)2.48-2.36(m,6H)2.18(s,3H)1.74(s,2H)1.45(s,6H).
化合物01:N-(3-(6-(4-((4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMSO(4mL)中の1-(2-メトキシ-5-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-57、380mg、0.45mmol)及びK2CO3(124mg、0.9mmol)の混合物を、RTで30分間撹拌した。次に、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 236mg、0.5mmol)及びTHF中のZnCl2 1M(0.5mL、0.5mmol)を加えた。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。次に、NaBH3CN(126mg、2mmol)及びMeOH(4mL)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌し、続いてNH4HCO3の水溶液(10mM)中のACNで溶出するXtimate(登録商標)C18カラム上での方法PBを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(120mg)。方法XI:Rt=0.96分;[M+H]+=913。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H)10.35(s,1H)9.95(s,1H)8.85(s,1H)7.94(s,2H)7.73(t,J=8.0Hz,1H)7.66(d,J=9.6Hz,1H)7.44-7.35(m,5H)7.24(d,J=8.9Hz,1H)7.16(d,J=8.9Hz,1H)6.84(s,1H)5.31(s,1H)3.84(s,3H)3.60-3.48(m,9H)3.33-3.30(m,2H)2.67(s,2H)2.48-2.36(m,6H)2.18(s,3H)1.74(s,2H)1.45(s,6H).
化合物02:N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物9に記載されるとおりに調製された。
この化合物は、PCT/IB2019/052346号パンフレットの化合物9に記載されるとおりに調製された。
化合物03:N-(3-(6-(4-((4-(4-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMSO(5mL)中の1-(3-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(300mg、0.49mmol)の溶液に、K2CO3(204mg、1.48mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、続いて2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 216mg、0.41mmol)及びZnCl2(0.54mL、THF中の1N)を加えた。30分後、NaBH3CN(46mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。溶液を、1時間かけてNH4HCO3の水溶液(0.1%)中のACN(0~60%)で溶出する120g C18 Biotage(登録商標)カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(114mg)。方法G:Rt=1.77分;[M+H]+=949。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.86-12.68(m,1H),10.39(s,1H),9.94(d,J=2.6Hz,1H),8.85(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.46-7.37(m,4H),7.36-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.26-7.20(m,2H),6.84(d,J=1.7Hz,1H),5.30(s,1H),3.78(t,J=6.6Hz,2H),3.52(s,2H),3.21-3.09(m,8H),2.69(t,J=6.6Hz,2H),2.58(s,4H),2.46-2.39(m,4H),2.39-2.32(m,4H),2.18(s,3H),1.45(s,6H).
DMSO(5mL)中の1-(3-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(300mg、0.49mmol)の溶液に、K2CO3(204mg、1.48mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、続いて2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 216mg、0.41mmol)及びZnCl2(0.54mL、THF中の1N)を加えた。30分後、NaBH3CN(46mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。溶液を、1時間かけてNH4HCO3の水溶液(0.1%)中のACN(0~60%)で溶出する120g C18 Biotage(登録商標)カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(114mg)。方法G:Rt=1.77分;[M+H]+=949。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.86-12.68(m,1H),10.39(s,1H),9.94(d,J=2.6Hz,1H),8.85(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.46-7.37(m,4H),7.36-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.26-7.20(m,2H),6.84(d,J=1.7Hz,1H),5.30(s,1H),3.78(t,J=6.6Hz,2H),3.52(s,2H),3.21-3.09(m,8H),2.69(t,J=6.6Hz,2H),2.58(s,4H),2.46-2.39(m,4H),2.39-2.32(m,4H),2.18(s,3H),1.45(s,6H).
化合物04:4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-(4-((1-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
DMA(483μL)中の3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、21.74mg、0.048mmol)及び1-(2-メトキシ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-59、20.8mg、0.048mmol)の懸濁液に、ヨウ化カリウム(16.04mg、0.097mmol)及びDIPEA(50.6μL、0.290mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で90分間、続いて60℃で18時間撹拌した。反応混合物をACN及びDMSOで希釈し、分取HPLC(XBridge 30×50mm 10~30% MeCN/H2O(0.1% ギ酸))により精製し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して純粋な標的化合物を含有する画分を濾過し、凍結乾燥させた後、白色粉末として標題の化合物を得た(20mg)。方法XR:Rt=2.04分;[M+H]+=844.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.31-7.12(m,5H),4.19(t,J=6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.69(s,2H),3.59(t,J=6.6Hz,2H),3.50(s,1H),3.26-3.16(m,3H),2.82(s,2H),2.76(s,6H),2.73-2.63(m,3H),2.57(d,J=13.5Hz,2H),2.42(d,J=5.2Hz,3H),2.33(q,J=1.8Hz,1H),1.97(s,2H),1.82(s,4H),1.43(s,4H).
DMA(483μL)中の3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、21.74mg、0.048mmol)及び1-(2-メトキシ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-59、20.8mg、0.048mmol)の懸濁液に、ヨウ化カリウム(16.04mg、0.097mmol)及びDIPEA(50.6μL、0.290mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で90分間、続いて60℃で18時間撹拌した。反応混合物をACN及びDMSOで希釈し、分取HPLC(XBridge 30×50mm 10~30% MeCN/H2O(0.1% ギ酸))により精製し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して純粋な標的化合物を含有する画分を濾過し、凍結乾燥させた後、白色粉末として標題の化合物を得た(20mg)。方法XR:Rt=2.04分;[M+H]+=844.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.31-7.12(m,5H),4.19(t,J=6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.69(s,2H),3.59(t,J=6.6Hz,2H),3.50(s,1H),3.26-3.16(m,3H),2.82(s,2H),2.76(s,6H),2.73-2.63(m,3H),2.57(d,J=13.5Hz,2H),2.42(d,J=5.2Hz,3H),2.33(q,J=1.8Hz,1H),1.97(s,2H),1.82(s,4H),1.43(s,4H).
化合物05:4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
DMA(1.0mL)中の3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、45.0mg、0.100mmol)及び1-(2-メトキシ-5-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-56、51.4mg、0.100mmol)の懸濁液に、ヨウ化カリウム(16.60mg、0.100mmol)及びDIPEA(105μL、0.600mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で72時間撹拌した。RMを濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~40% MeOH/DCM)により精製し、続いて分取HPLC(XBridge 30×50mm 5~20% MeCN/H2O(0.1% ギ酸)によりさらに精製し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して純粋な標的化合物を含有する画分を濾過し、凍結乾燥させた後、白色粉末として標題の化合物を得た(23mg、0.028mmol)。方法XR:Rt=2.07分;[M+H]+=814.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.27(q,J=5.0Hz,1H),7.25-7.13(m,4H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.45(d,J=23.4Hz,4H),2.76(s,6H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.46-2.41(m,5H),2.41-2.31(m,4H),2.00-1.88(m,2H),1.51(d,J=6.9Hz,4H),1.42(s,4H).
DMA(1.0mL)中の3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、45.0mg、0.100mmol)及び1-(2-メトキシ-5-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-56、51.4mg、0.100mmol)の懸濁液に、ヨウ化カリウム(16.60mg、0.100mmol)及びDIPEA(105μL、0.600mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で72時間撹拌した。RMを濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0~40% MeOH/DCM)により精製し、続いて分取HPLC(XBridge 30×50mm 5~20% MeCN/H2O(0.1% ギ酸)によりさらに精製し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して純粋な標的化合物を含有する画分を濾過し、凍結乾燥させた後、白色粉末として標題の化合物を得た(23mg、0.028mmol)。方法XR:Rt=2.07分;[M+H]+=814.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.27(q,J=5.0Hz,1H),7.25-7.13(m,4H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.45(d,J=23.4Hz,4H),2.76(s,6H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.46-2.41(m,5H),2.41-2.31(m,4H),2.00-1.88(m,2H),1.51(d,J=6.9Hz,4H),1.42(s,4H).
化合物06:N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(8-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-8-オキソoctイル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(TFA塩として)
工程1:N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(30mL)中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(CAS No.[302964-08-5]、1g、2.54mmol)の懸濁液に、ピペラジン(CAS No.[110-85-0]、2.185g、25.4mmol)及びDIPEA(0.886mL、5.07mmol)を加えた。RMを撹拌しながら100℃で2時間加熱した。次に、それをRTに到達させ、5日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これをMeOH/H2O/、Et2O/H2O、及びEt2O中で順次トリチュレートして、白色固体として標題の化合物を得た(1.1g)。方法LCMS1:Rt=0.70分。[M+H]+=444.1。
工程1:N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(30mL)中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(CAS No.[302964-08-5]、1g、2.54mmol)の懸濁液に、ピペラジン(CAS No.[110-85-0]、2.185g、25.4mmol)及びDIPEA(0.886mL、5.07mmol)を加えた。RMを撹拌しながら100℃で2時間加熱した。次に、それをRTに到達させ、5日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これをMeOH/H2O/、Et2O/H2O、及びEt2O中で順次トリチュレートして、白色固体として標題の化合物を得た(1.1g)。方法LCMS1:Rt=0.70分。[M+H]+=444.1。
工程2:8-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)オクタン酸
1,4-ジオキサン(1mL)中のN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(J.Med.Chem.50:5853-5857(2007)に従って調製されたCAS No.[910297-51-7]、100mg、0.225mmol)の懸濁液に、8-ブロモオクタン酸(CAS No.[17696-11-6]、50.0mg、0.225mmol)及びDIPEA(79μL、0.452mmol)を加えた。RMを100℃に加熱し、3日間撹拌し、その後RTで2日間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)及び塩水(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、固体の粗製の材料を得た。固体を水中で溶解させ、TFAをpH1まで加えた。この水溶液を、DCM:イソプロパノール(7:3)で抽出し、有機相を蒸発させて、固体として粗製の材料を得た。最後に、粗製の材料を、方法XXを使用する分取HPLC(TFA水溶液(0.1%)中のACNで溶出する、5%~40%)により精製し、凍結乾燥させた後、TFA塩として標題の化合物を得た(150mg)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=586.3。
1,4-ジオキサン(1mL)中のN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(J.Med.Chem.50:5853-5857(2007)に従って調製されたCAS No.[910297-51-7]、100mg、0.225mmol)の懸濁液に、8-ブロモオクタン酸(CAS No.[17696-11-6]、50.0mg、0.225mmol)及びDIPEA(79μL、0.452mmol)を加えた。RMを100℃に加熱し、3日間撹拌し、その後RTで2日間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)及び塩水(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、固体の粗製の材料を得た。固体を水中で溶解させ、TFAをpH1まで加えた。この水溶液を、DCM:イソプロパノール(7:3)で抽出し、有機相を蒸発させて、固体として粗製の材料を得た。最後に、粗製の材料を、方法XXを使用する分取HPLC(TFA水溶液(0.1%)中のACNで溶出する、5%~40%)により精製し、凍結乾燥させた後、TFA塩として標題の化合物を得た(150mg)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=586.3。
工程3:N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(8-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-8-オキソオクチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
TEA(0.023mL、0.166mmol)を、DMF(0.5mL)中のTFA塩としての8-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)オクタン酸(27mg、0.017mmol)及びHBTU(12.59mg、0.033mmol)の混合物に加えた。得られたRMをRTで20分間撹拌した。DMF(0.2mL)中のHCl塩としての1-(2-メトキシ-5-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-56、12.81mg、0.025mmol)の溶液を加えた。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を、分取HPLC 方法XX(TFA(0.1%)水溶液中のACNで溶出する、5%~50%)により直接的に精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(16mg)。方法LCMS1:Rt=0.84分;[M+H]+=968.6及び[M-H]-=966.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.63(s,1H),10.33(s,1H),9.90(s,1H),9.60(s,1H),8.24(s,1H),7.43-7.20(m,5H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.36(d,J=12.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.63-3.54(m,3H),3.39(s,4H),3.20(dd,J=22.1,9.5Hz,4H),3.11(s,2H),3.04(d,J=9.5Hz,2H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.26(d,J=17.5Hz,5H),1.65(s,2H),1.43(d,J=28.4Hz,10H),1.30(s,8H).
TEA(0.023mL、0.166mmol)を、DMF(0.5mL)中のTFA塩としての8-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)オクタン酸(27mg、0.017mmol)及びHBTU(12.59mg、0.033mmol)の混合物に加えた。得られたRMをRTで20分間撹拌した。DMF(0.2mL)中のHCl塩としての1-(2-メトキシ-5-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-56、12.81mg、0.025mmol)の溶液を加えた。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を、分取HPLC 方法XX(TFA(0.1%)水溶液中のACNで溶出する、5%~50%)により直接的に精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(16mg)。方法LCMS1:Rt=0.84分;[M+H]+=968.6及び[M-H]-=966.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.63(s,1H),10.33(s,1H),9.90(s,1H),9.60(s,1H),8.24(s,1H),7.43-7.20(m,5H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.36(d,J=12.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.63-3.54(m,3H),3.39(s,4H),3.20(dd,J=22.1,9.5Hz,4H),3.11(s,2H),3.04(d,J=9.5Hz,2H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.26(d,J=17.5Hz,5H),1.65(s,2H),1.43(d,J=28.4Hz,10H),1.30(s,8H).
化合物07:N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
工程1:2-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸tert-ブチル
DIPEA(2mL、11.45mmol)を、DMF(18mL)中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(CAS No.[302964-08-5]、500mg、1.268mmol)及び2-(ピペラジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(CAS No.[827614-56-2]、2000mg、9.99mmol)の混合物に加えた。RMを、密封されたバイアル中において110℃で一晩加熱した。RMをRTに冷却し、続いてそれをEtOAc(100mL)中で希釈した。得られた溶液をH2O(100mL×2)、塩水(100mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製の材料を、DCM中の0%~10% MeOHの勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム(シリカ40g)を備えたCombiFlash RF200上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で蒸発させた後、固体材料を得た。これをEtOAc(40mL)中でトリチュレートして、白色固体として標題の化合物を得た(532mg)。方法LCMS1:Rt=0.61分;[M+H]+=558.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.47(s,1H),9.87(s,1H),8.21(s,1H),7.40(d,J=6.8Hz,1H),7.27(d,J=10.1Hz,2H),6.05(s,1H),3.52(s,4H),3.17(s,2H),2.58(s,4H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.42(s,9H).
工程1:2-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸tert-ブチル
DIPEA(2mL、11.45mmol)を、DMF(18mL)中の2-((6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(CAS No.[302964-08-5]、500mg、1.268mmol)及び2-(ピペラジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(CAS No.[827614-56-2]、2000mg、9.99mmol)の混合物に加えた。RMを、密封されたバイアル中において110℃で一晩加熱した。RMをRTに冷却し、続いてそれをEtOAc(100mL)中で希釈した。得られた溶液をH2O(100mL×2)、塩水(100mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製の材料を、DCM中の0%~10% MeOHの勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム(シリカ40g)を備えたCombiFlash RF200上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で蒸発させた後、固体材料を得た。これをEtOAc(40mL)中でトリチュレートして、白色固体として標題の化合物を得た(532mg)。方法LCMS1:Rt=0.61分;[M+H]+=558.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.47(s,1H),9.87(s,1H),8.21(s,1H),7.40(d,J=6.8Hz,1H),7.27(d,J=10.1Hz,2H),6.05(s,1H),3.52(s,4H),3.17(s,2H),2.58(s,4H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.42(s,9H).
工程2:2-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸
ジオキサン中のHCl(4M)(20mL、80mmol)を、50% ジオキサン/水(10mL)中の2-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(532mg、0.953mmol)の懸濁液に加えた。RMをRTで14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をn-ヘキサン中でトリチュレートして、白色固体のHCl塩として標題の化合物を得た(580mg)。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=502.2。
ジオキサン中のHCl(4M)(20mL、80mmol)を、50% ジオキサン/水(10mL)中の2-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(532mg、0.953mmol)の懸濁液に加えた。RMをRTで14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をn-ヘキサン中でトリチュレートして、白色固体のHCl塩として標題の化合物を得た(580mg)。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=502.2。
工程3:N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(2-(9-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
TEA(0.045mL、0.324mmol)を、DMF(1mL)中の2-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸(31mg、0.054mmol)及びHBTU(30.7mg、0.081mmol)の混合物に加えた。RMをRTで30分間撹拌した。次に、1-(2-メトキシ-5-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(28.3mg、0.065mmol)を加え、反応物をRTで一晩撹拌した。最後に、RMを、分取HPLC 方法XX(TFA(0.1%)水溶液中のACNで溶出する、5%~70%)により精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(27mg)。方法LCMS1:Rt=0.80分;[M+H]+=884.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.65(s,1H),10.33(s,1H),10.06(s,1H),9.90(s,1H),8.24(s,1H),7.32(m,5H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.35(s,2H),4.27(s,1H),3.85(s,4H),3.64-3.51(m,8H),3.42(s,3H),3.31(s,2H),3.15(d,J=16.7Hz,2H),2.69(d,J=6.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),1.51(d,J=20.8Hz,8H).
TEA(0.045mL、0.324mmol)を、DMF(1mL)中の2-(4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸(31mg、0.054mmol)及びHBTU(30.7mg、0.081mmol)の混合物に加えた。RMをRTで30分間撹拌した。次に、1-(2-メトキシ-5-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(28.3mg、0.065mmol)を加え、反応物をRTで一晩撹拌した。最後に、RMを、分取HPLC 方法XX(TFA(0.1%)水溶液中のACNで溶出する、5%~70%)により精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(27mg)。方法LCMS1:Rt=0.80分;[M+H]+=884.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.65(s,1H),10.33(s,1H),10.06(s,1H),9.90(s,1H),8.24(s,1H),7.32(m,5H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.35(s,2H),4.27(s,1H),3.85(s,4H),3.64-3.51(m,8H),3.42(s,3H),3.31(s,2H),3.15(d,J=16.7Hz,2H),2.69(d,J=6.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),1.51(d,J=20.8Hz,8H).
化合物08:N-(3-(6-(4-(((5-((5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)アミノ)-5-オキソペンチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMSO(2mL)中のN-(5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)-5-(メチルアミノ)ペンタンアミド(200mg、0.38mmol)を、DMSO(3mL)中のK2CO3(200mg)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 145mg、0.42mmol)の混合物に加えた後、ZnCl2 1M(0.4mL、0.42mmol)を加えた。RMをRTで30分間撹拌した。NaBH3CN(48mg、0.76mmol)をRTに加えた。RMをRTでさらに30分間撹拌した。MeOH(1mL)を混合物に加えた。RMをRTで16時間撹拌した。RMを濃縮し、濾過して、褐色液体として粗生成物を得た。粗生成物を、方法PBを使用する逆相HPLC(H2O中の5%~95% ACN、0.1% NH4HCO3)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た(38mg)。方法G:Rt=1.77分;[M+H]+=857。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.34(s,1H),9.96(s,1H),8.85(s,1H),8.30(t,J=5.7Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,2H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.45-7.35(m,4H),7.24(dd,J=9.0 ,2.8Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.84(s,1H),5.31(s,1H),4.22(d,J=5.9Hz,2H),3.72-3.69(m,1H),3.52-3.43(m,3H),2.80-2.70(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),2.18(s,3H),2.16-2.11(m,5H),2.09(s,3H),1.59-1.50(m,2H),1.45(s,8H).
DMSO(2mL)中のN-(5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンジル)-5-(メチルアミノ)ペンタンアミド(200mg、0.38mmol)を、DMSO(3mL)中のK2CO3(200mg)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 145mg、0.42mmol)の混合物に加えた後、ZnCl2 1M(0.4mL、0.42mmol)を加えた。RMをRTで30分間撹拌した。NaBH3CN(48mg、0.76mmol)をRTに加えた。RMをRTでさらに30分間撹拌した。MeOH(1mL)を混合物に加えた。RMをRTで16時間撹拌した。RMを濃縮し、濾過して、褐色液体として粗生成物を得た。粗生成物を、方法PBを使用する逆相HPLC(H2O中の5%~95% ACN、0.1% NH4HCO3)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た(38mg)。方法G:Rt=1.77分;[M+H]+=857。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.34(s,1H),9.96(s,1H),8.85(s,1H),8.30(t,J=5.7Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,2H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.66-7.64(m,1H),7.45-7.35(m,4H),7.24(dd,J=9.0 ,2.8Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.84(s,1H),5.31(s,1H),4.22(d,J=5.9Hz,2H),3.72-3.69(m,1H),3.52-3.43(m,3H),2.80-2.70(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),2.18(s,3H),2.16-2.11(m,5H),2.09(s,3H),1.59-1.50(m,2H),1.45(s,8H).
化合物09:N-(3-(6-(4-((4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(2mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-16、100mg、0.378mmol)の混合物に、NMM(0.208mL、1.892mmol)を加えた。混合物をRTで5分間撹拌した。HATU(201mg、0.530mmol)を加え、混合物をRTで5分間撹拌した。4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(174mg、0.757mmol)を加え、RMをRTで3時間撹拌した。RMを部分的に濃縮し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(185mg)。方法LCMS1:Rt=0.58分;[M+H]+=476.3。
工程1:4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(2mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-16、100mg、0.378mmol)の混合物に、NMM(0.208mL、1.892mmol)を加えた。混合物をRTで5分間撹拌した。HATU(201mg、0.530mmol)を加え、混合物をRTで5分間撹拌した。4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(174mg、0.757mmol)を加え、RMをRTで3時間撹拌した。RMを部分的に濃縮し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(185mg)。方法LCMS1:Rt=0.58分;[M+H]+=476.3。
工程2:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アセトアミド
DMF(2mL)中の4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルTFA塩(185mg、0.389mmol)の溶液に、ジオキサン(5mL、20.0mmol)中のHCl 4Mの溶液をアルゴン下にて0℃で加えた。RMをRTで45分間撹拌し、濃縮した。レジンを、ACN及び水の混合物中で再溶解させ、凍結乾燥させて、白色粉末として標題の化合物のHCl塩を得た(145mg)。方法LCMS1:Rt=0.38分;[M+H]+=376.3。
DMF(2mL)中の4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルTFA塩(185mg、0.389mmol)の溶液に、ジオキサン(5mL、20.0mmol)中のHCl 4Mの溶液をアルゴン下にて0℃で加えた。RMをRTで45分間撹拌し、濃縮した。レジンを、ACN及び水の混合物中で再溶解させ、凍結乾燥させて、白色粉末として標題の化合物のHCl塩を得た(145mg)。方法LCMS1:Rt=0.38分;[M+H]+=376.3。
工程3:N-(3-(6-(4-((4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アセトアミドHCl塩(120mg、0.291mmol)、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットに記載されるとおりの中間体3 184mg、0.350mmol)の混合物に、TEA(0.081mL、0.583mmol)及びMeOH(0.5mL)をアルゴン下にてRTで加えた。得られた混合物をRTで5分間撹拌した。THF中のZnCl2 0.5M(0.699mL、0.350mmol)の溶液を加え、RMをRTで7.5時間撹拌した。NaBH3CN(27.5mg、0.437mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを部分的に濃縮し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、ギ酸の水溶液(0.5%)中のACN(5%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、ギ酸塩として標題の化合物を得た(105mg)。方法LCMS1:Rt=0.78分;[M+H]+=886.6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.66(m,1H),10.40(s,1H),10.08(d,J=2.5Hz,1H),9.15(s,1H),8.39(t,J=5.9Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),7.84-7.77(m,1H),7.74(m,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.41(m,2H),7.38(m,1H),7.32(m,1H),7.24(s,1H),6.99(m,1H),6.96(m,1H),6.86(m,1H),4.53(s,2H),4.33(s,2H),3.80-3.07(m,14H),2.70(t,J=6.6Hz,2H),2.20(s,3H),1.46(s,6H).
2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アセトアミドHCl塩(120mg、0.291mmol)、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットに記載されるとおりの中間体3 184mg、0.350mmol)の混合物に、TEA(0.081mL、0.583mmol)及びMeOH(0.5mL)をアルゴン下にてRTで加えた。得られた混合物をRTで5分間撹拌した。THF中のZnCl2 0.5M(0.699mL、0.350mmol)の溶液を加え、RMをRTで7.5時間撹拌した。NaBH3CN(27.5mg、0.437mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを部分的に濃縮し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、ギ酸の水溶液(0.5%)中のACN(5%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、ギ酸塩として標題の化合物を得た(105mg)。方法LCMS1:Rt=0.78分;[M+H]+=886.6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 13.66(m,1H),10.40(s,1H),10.08(d,J=2.5Hz,1H),9.15(s,1H),8.39(t,J=5.9Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),7.84-7.77(m,1H),7.74(m,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.41(m,2H),7.38(m,1H),7.32(m,1H),7.24(s,1H),6.99(m,1H),6.96(m,1H),6.86(m,1H),4.53(s,2H),4.33(s,2H),3.80-3.07(m,14H),2.70(t,J=6.6Hz,2H),2.20(s,3H),1.46(s,6H).
化合物10:N-(3-(6-(4-(2-(4-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:4-(2-(4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(7.5mL)及び水(7.5mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(CAS No.[876343-10-1]、733mg、2.493mmol)、4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[1310404-00-2]、1100mg、2.493mmol)及び炭酸セシウム(2031mg、6.23mmol)の溶液を、アルゴンで脱気した。Pd(dppf)Cl2(200mg、0.245mmol)を加え、RMを100℃で1.5時間撹拌した。RMを、EtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、DCM中のMeOH(0%~12.5%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(1183mg)。方法LCMS1:Rt=0.85分;[M+H]+=458.3。
工程1:4-(2-(4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(7.5mL)及び水(7.5mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(CAS No.[876343-10-1]、733mg、2.493mmol)、4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[1310404-00-2]、1100mg、2.493mmol)及び炭酸セシウム(2031mg、6.23mmol)の溶液を、アルゴンで脱気した。Pd(dppf)Cl2(200mg、0.245mmol)を加え、RMを100℃で1.5時間撹拌した。RMを、EtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、DCM中のMeOH(0%~12.5%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(1183mg)。方法LCMS1:Rt=0.85分;[M+H]+=458.3。
工程2:2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMF(100mL)中の2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(6.35g、32.0mmol)、HATU(17.06g、44.9mmol)及びDIPEA(16.79mL、96mmol)の混合物を、RTで30分間撹拌した。次に、5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(公開された特許出願の国際公開第2013/008095A1号パンフレット、37頁、中間体5に記載される手順に従って調製され得る)(8.47g、32.0mmol)を加え、RMを50℃で一晩撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、有機相を、NaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。合わせた水相をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、DCM中のMeOH(0~10%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、濾過し、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た(9.28g)。方法A:Rt=1.28分;[M+H]+=432.3。注記:中間体2の代替的な調製は、国際公開第2013/008095A1号パンフレット、81頁、中間体35に記載される。
DMF(100mL)中の2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(6.35g、32.0mmol)、HATU(17.06g、44.9mmol)及びDIPEA(16.79mL、96mmol)の混合物を、RTで30分間撹拌した。次に、5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(公開された特許出願の国際公開第2013/008095A1号パンフレット、37頁、中間体5に記載される手順に従って調製され得る)(8.47g、32.0mmol)を加え、RMを50℃で一晩撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、有機相を、NaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。合わせた水相をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、DCM中のMeOH(0~10%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、濾過し、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た(9.28g)。方法A:Rt=1.28分;[M+H]+=432.3。注記:中間体2の代替的な調製は、国際公開第2013/008095A1号パンフレット、81頁、中間体35に記載される。
工程3:4-(2-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(4mL)及び水(4mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、535mg、1.178mmol)、4-(2-(4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(535mg、0.946mmol)及びK2CO3(330mg、2.366mmol)の溶液を、アルゴンで脱気した。Pd(dppf)Cl2(77mg、0.095mmol)を加え、RMを100℃で1.5時間撹拌した。RMを、EtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、DCM中のMeOH(0%~15%)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色残渣として標題の化合物を得た(561mg)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=727.4。
1,4-ジオキサン(4mL)及び水(4mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、535mg、1.178mmol)、4-(2-(4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(535mg、0.946mmol)及びK2CO3(330mg、2.366mmol)の溶液を、アルゴンで脱気した。Pd(dppf)Cl2(77mg、0.095mmol)を加え、RMを100℃で1.5時間撹拌した。RMを、EtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、DCM中のMeOH(0%~15%)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色残渣として標題の化合物を得た(561mg)。方法LCMS1:Rt=0.97分;[M+H]+=727.4。
工程4:2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DCM(5mL)中の4-(2-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(561mg、0.633mmol)及びTFA(1mL、12.98mmol)の溶液を、RTで1.5時間撹拌した。RMを濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物のTFA塩を得た(477mg)。方法LCMS1:Rt=0.76分;[M+H]+=627.5。
DCM(5mL)中の4-(2-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(561mg、0.633mmol)及びTFA(1mL、12.98mmol)の溶液を、RTで1.5時間撹拌した。RMを濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物のTFA塩を得た(477mg)。方法LCMS1:Rt=0.76分;[M+H]+=627.5。
工程5:N-(3-(6-(4-(2-(4-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMF(2mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)酢酸(ILB-20、85mg、0.117mmol)の混合物に、NMM(0.050mL、0.455mmol)を加えた。HATU(106mg、0.279mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌した。2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドTFA塩(185mg、0.214mmol)及びNMM(0.050mL、0.455mmol)を加え、RMをRTで2.5時間撹拌した。RMを、TFA(0.1%)の水溶液中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、5%~55%のMeOHで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100A、5μm)上でのSFC 方法XUにより精製して、標題の化合物を得た(36mg)。方法LCMS5:Rt=3.83分;[M+H]+=887.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.92(m,2H),8.74(s,1H),7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.14(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.87(m,1H),6.79(m,1H),6.65(s,1H),5.29(m,1H),4.75(s,2H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),3.74(m,1H),3.51-3.40(m,7H),2.82-2.58(m,6H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),1.44(s,6H).
DMF(2mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェノキシ)酢酸(ILB-20、85mg、0.117mmol)の混合物に、NMM(0.050mL、0.455mmol)を加えた。HATU(106mg、0.279mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌した。2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドTFA塩(185mg、0.214mmol)及びNMM(0.050mL、0.455mmol)を加え、RMをRTで2.5時間撹拌した。RMを、TFA(0.1%)の水溶液中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、5%~55%のMeOHで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100A、5μm)上でのSFC 方法XUにより精製して、標題の化合物を得た(36mg)。方法LCMS5:Rt=3.83分;[M+H]+=887.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.92(m,2H),8.74(s,1H),7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.14(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.87(m,1H),6.79(m,1H),6.65(s,1H),5.29(m,1H),4.75(s,2H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),3.74(m,1H),3.51-3.40(m,7H),2.82-2.58(m,6H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),1.44(s,6H).
化合物11:N-(3-(6-(4-((4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(2mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-16、100mg、0.375mmol)、4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.394mmol)、NMM(0.050mL、0.455mmol)及びHATU(142mg、0.375mmol)の混合物を、RTで3時間撹拌した。RMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(150mg)。方法LCMS1:Rt=0.91分;[M+H]+=475.3。
工程1:4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(2mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-16、100mg、0.375mmol)、4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.394mmol)、NMM(0.050mL、0.455mmol)及びHATU(142mg、0.375mmol)の混合物を、RTで3時間撹拌した。RMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(150mg)。方法LCMS1:Rt=0.91分;[M+H]+=475.3。
工程2:2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アセトアミド
MeOH(2mL)中の4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(143.5mg、0.302mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4Mの溶液(1.5mL、6.0mmol)を加えた。RMをRTで1.5時間撹拌し、濃縮乾固させて、さらに精製することなく次の工程において使用される標題の化合物のHCl塩を得た(131mg)。方法LCMS2:Rt=0.80分;[M+H]+=375.3。
MeOH(2mL)中の4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(143.5mg、0.302mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4Mの溶液(1.5mL、6.0mmol)を加えた。RMをRTで1.5時間撹拌し、濃縮乾固させて、さらに精製することなく次の工程において使用される標題の化合物のHCl塩を得た(131mg)。方法LCMS2:Rt=0.80分;[M+H]+=375.3。
工程3:N-(3-(6-(4-((4-(2-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アセトアミドHCl塩(130mg、0.302mmol)、及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおいて記載されるとおりの中間体3 162mg、0.302mmol)の混合物に、TEA(0.100mL、0.717mmol)及びMeOH(2mL)をRTで加えた。THF中のZnCl2 0.5Mの溶液(0.700mL、0.350mmol)を加え、RMをRTで3時間撹拌した。NaBH3CN(22mg、0.350mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮し、TFA(0.1%)の水溶液中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、22%~54%のMeOHで溶出するReprospher PEIカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でSFC(方法XU)により精製して、標題の化合物を得た(118mg)。方法LCMS5:Rt=3.73分;[M+H]+=885.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),10.36(s,1H),9.93(s,1H),8.84(d,J=2.7Hz,1H),8.04(m,1H),7.93(d,J=7.7Hz,2H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.39(m,4H),7.32- 7.18(m,2H),6.94(m,2H),6.82(m,2H),5.28(s,1H),4.52-4.36(s,2H),3.75(m,2H),3.49(m,2H),3.15(m,2H),2.79(m,2H),2.68(m,2H),2.16(s,3H),1.91(m,2H),1.61(s,2H),1.51-1.30(m,9H),1.15(m,2H).
2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アセトアミドHCl塩(130mg、0.302mmol)、及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおいて記載されるとおりの中間体3 162mg、0.302mmol)の混合物に、TEA(0.100mL、0.717mmol)及びMeOH(2mL)をRTで加えた。THF中のZnCl2 0.5Mの溶液(0.700mL、0.350mmol)を加え、RMをRTで3時間撹拌した。NaBH3CN(22mg、0.350mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮し、TFA(0.1%)の水溶液中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、22%~54%のMeOHで溶出するReprospher PEIカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でSFC(方法XU)により精製して、標題の化合物を得た(118mg)。方法LCMS5:Rt=3.73分;[M+H]+=885.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),10.36(s,1H),9.93(s,1H),8.84(d,J=2.7Hz,1H),8.04(m,1H),7.93(d,J=7.7Hz,2H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.39(m,4H),7.32- 7.18(m,2H),6.94(m,2H),6.82(m,2H),5.28(s,1H),4.52-4.36(s,2H),3.75(m,2H),3.49(m,2H),3.15(m,2H),2.79(m,2H),2.68(m,2H),2.16(s,3H),1.91(m,2H),1.61(s,2H),1.51-1.30(m,9H),1.15(m,2H).
化合物12:N-(3-(6-(4-(((3-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:(3-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(5mL)中の3-(メチルアミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(129mg、0.684mmol)、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 300mg、0.570mmol)の混合物に、THF中のZnCl2 0.5Mの溶液(1.4mL、0.700mmol)をRTで加え、RMをRTで2日間撹拌した。NaBH3CN(40mg、0.637mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮し、DCM中のMeOH(0%~50%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(400mg)。方法LCMS1:Rt=0.87分;[M+H]+=699.4。
工程1:(3-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(5mL)中の3-(メチルアミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(129mg、0.684mmol)、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 300mg、0.570mmol)の混合物に、THF中のZnCl2 0.5Mの溶液(1.4mL、0.700mmol)をRTで加え、RMをRTで2日間撹拌した。NaBH3CN(40mg、0.637mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮し、DCM中のMeOH(0%~50%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(400mg)。方法LCMS1:Rt=0.87分;[M+H]+=699.4。
工程2:N-(3-(6-(4-(((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
MeOH(2mL)中の(3-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(400mg、0.561mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4Mの溶液(2mL、8.0mmol)を加えた。RMをRTで1時間撹拌し、濃縮して、黄色固体として標題の化合物のHCl塩を得た(395mg)。方法LCMS1:Rt=0.67分;[M+H]+=599.4。
MeOH(2mL)中の(3-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(400mg、0.561mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4Mの溶液(2mL、8.0mmol)を加えた。RMをRTで1時間撹拌し、濃縮して、黄色固体として標題の化合物のHCl塩を得た(395mg)。方法LCMS1:Rt=0.67分;[M+H]+=599.4。
工程3:N-(3-(6-(4-(((3-(2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMF(0.5mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-16、42mg、0.153mmol)の混合物に、NMM(0.020mL、0.182mmol)を加えた。HATU(60mg、0.158mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌した。DMF(1mL)中のN-(3-(6-(4-(((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(95mg、0.151mmol)及びNMM(0.020mL、0.182mmol)の溶液を加え、RMをRTで1.5時間撹拌した。RMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(5%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、5%~55%のMeOHで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でSFCの方法XUにより精製して、標題の化合物を得た(24mg)。方法LCMS5:Rt=3.46分;[M+H]+=845.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(m,2H),10.35(s,1H),9.94(s,1H),8.86(s,1H),8.04(m,3H),7.78-7.34(m,6H),7.24(m,2H),7.08-6.74(m,4H),5.29(s,1H),4.45(s,2H),3.74(m,4H),3.49(m,4H),2.66(m,2H),2.50(s,3H),2.16(s,3H),1.44(s,6H),1.22(m,2H).
DMF(0.5mL)中の2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-16、42mg、0.153mmol)の混合物に、NMM(0.020mL、0.182mmol)を加えた。HATU(60mg、0.158mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌した。DMF(1mL)中のN-(3-(6-(4-(((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(95mg、0.151mmol)及びNMM(0.020mL、0.182mmol)の溶液を加え、RMをRTで1.5時間撹拌した。RMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(5%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、5%~55%のMeOHで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でSFCの方法XUにより精製して、標題の化合物を得た(24mg)。方法LCMS5:Rt=3.46分;[M+H]+=845.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(m,2H),10.35(s,1H),9.94(s,1H),8.86(s,1H),8.04(m,3H),7.78-7.34(m,6H),7.24(m,2H),7.08-6.74(m,4H),5.29(s,1H),4.45(s,2H),3.74(m,4H),3.49(m,4H),2.66(m,2H),2.50(s,3H),2.16(s,3H),1.44(s,6H),1.22(m,2H).
化合物13:N-(3-(6-(6-(3-(4-(2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド
工程1:3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1-Boc-3-アゼチジンオン(5g、29.2mmol)を、THF中の塩化ランタン(III)ビス(塩化リチウム)0.6M(48.7mL、29.2mmol)の溶液中で溶解させ、RTで1時間撹拌した。混合物を0℃で冷却した。Et2O中の2,2-ジメチルプロピルマグネシウムクロリド1.0Mの溶液(30.7mL、30.7mmol)を滴下して加えた。RMを0℃で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(29mL)及びH2O(29mL)でクエンチし、Hyflo(登録商標)上で濾過し、Et2Oですすいだ。濾液の水層をEt2Oで2回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(6.6g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 1.02(s,9H)1.43(s,9H)1.73(s,2H)3.78(d,J=9.35Hz,2H)3.94(d,J=9.35Hz,2H).
工程1:3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1-Boc-3-アゼチジンオン(5g、29.2mmol)を、THF中の塩化ランタン(III)ビス(塩化リチウム)0.6M(48.7mL、29.2mmol)の溶液中で溶解させ、RTで1時間撹拌した。混合物を0℃で冷却した。Et2O中の2,2-ジメチルプロピルマグネシウムクロリド1.0Mの溶液(30.7mL、30.7mmol)を滴下して加えた。RMを0℃で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(29mL)及びH2O(29mL)でクエンチし、Hyflo(登録商標)上で濾過し、Et2Oですすいだ。濾液の水層をEt2Oで2回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(6.6g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 1.02(s,9H)1.43(s,9H)1.73(s,2H)3.78(d,J=9.35Hz,2H)3.94(d,J=9.35Hz,2H).
工程2:3-ネオペンチルアゼチジン-3-オール
DCM(60mL)中の3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.6g、6.58mmol)の混合物に、TFA(5.07mL、65.8mmol)をRTで加えた。RMをRTで4時間撹拌し、濃縮乾固させて、褐色油として標題の化合物のTFA塩を得た(2.6g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 1.02(s,9H),1.80(s,2H)4.12(m,2H)4.26(m,2H),8.08(m,1H),8.76(m,1H).
DCM(60mL)中の3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.6g、6.58mmol)の混合物に、TFA(5.07mL、65.8mmol)をRTで加えた。RMをRTで4時間撹拌し、濃縮乾固させて、褐色油として標題の化合物のTFA塩を得た(2.6g)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 1.02(s,9H),1.80(s,2H)4.12(m,2H)4.26(m,2H),8.08(m,1H),8.76(m,1H).
工程3:N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド
DCM(40mL)中の5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(CAS[1418128-33-2]、3.6g、14.34mmol)及びDIPEA(10.02mL、57.3mmol)の溶液に、トルエン中のホスゲン20%の溶液(9.05mL、17.20mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌し、続いてDCM(40.0mL)中の3-ネオペンチルアゼチジン-3-オールTFA塩(4.06g、15.77mmol)の撹拌溶液に0℃で移した。RMを0℃で1時間撹拌した。RMを濃縮し、続いて水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をDCM/MTBE(1:5)中でトリチュレートし、濾別し、HV下で乾燥させて、白色結晶として標題の化合物を得た(4g)。濾液を濃縮し、TBME中で再度結晶化させて、白色結晶として標題の化合物を得た(1g)。方法LCMS1:Rt=1.26分;[M+H]+=421.4。
DCM(40mL)中の5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(CAS[1418128-33-2]、3.6g、14.34mmol)及びDIPEA(10.02mL、57.3mmol)の溶液に、トルエン中のホスゲン20%の溶液(9.05mL、17.20mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌し、続いてDCM(40.0mL)中の3-ネオペンチルアゼチジン-3-オールTFA塩(4.06g、15.77mmol)の撹拌溶液に0℃で移した。RMを0℃で1時間撹拌した。RMを濃縮し、続いて水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をDCM/MTBE(1:5)中でトリチュレートし、濾別し、HV下で乾燥させて、白色結晶として標題の化合物を得た(4g)。濾液を濃縮し、TBME中で再度結晶化させて、白色結晶として標題の化合物を得た(1g)。方法LCMS1:Rt=1.26分;[M+H]+=421.4。
工程4:5-(4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-オール
脱気された1,4-ジオキサン(30mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体15 3g、7.32mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オール(1800mg、8.14mmol)及びH2O中のリン酸三カリウム2Mの溶液(8mL、216.00mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(540mg、0.738mmol)を加えた。RMを90℃で1時間撹拌した。5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オール(900mg、4.39mmol)を加え、RMを90℃で2時間撹拌した。RMをEtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相をH2Oで2回抽出し、塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、ヘキサン中のEtOAc(0%~100%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色残渣として標題の化合物を得た(270mg)。方法LCMS1:Rt=1.09分;[M+H]+=377.2。
脱気された1,4-ジオキサン(30mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体15 3g、7.32mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オール(1800mg、8.14mmol)及びH2O中のリン酸三カリウム2Mの溶液(8mL、216.00mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(540mg、0.738mmol)を加えた。RMを90℃で1時間撹拌した。5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オール(900mg、4.39mmol)を加え、RMを90℃で2時間撹拌した。RMをEtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相をH2Oで2回抽出し、塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、ヘキサン中のEtOAc(0%~100%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色残渣として標題の化合物を得た(270mg)。方法LCMS1:Rt=1.09分;[M+H]+=377.2。
工程5:4-(3-((5-(4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-(4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-オール(270mg、0.609mmol)、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(298mg、1.218mmol)、PPh3(399mg、1.522mmol)及び無水THF(5mL)の混合物に、DIAD(0.296mL、1.522mmol)を0℃で滴下して加え、RMを0℃で20分間撹拌した。RMを蒸発させ、ヘキサン中のEtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色残渣として標題の化合物を得た(218mg)。方法LCMS5:Rt=5.95分;[M+H]+=603.4。
5-(4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-オール(270mg、0.609mmol)、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(298mg、1.218mmol)、PPh3(399mg、1.522mmol)及び無水THF(5mL)の混合物に、DIAD(0.296mL、1.522mmol)を0℃で滴下して加え、RMを0℃で20分間撹拌した。RMを蒸発させ、ヘキサン中のEtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色残渣として標題の化合物を得た(218mg)。方法LCMS5:Rt=5.95分;[M+H]+=603.4。
工程6:4-(3-((5-(4-(5-フルオロ-3-(3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド)-2-メチルフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
脱気された1,4-ジオキサン(2.5mL)中の4-(3-((5-(4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(215mg、0.356mmol)、N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド(225mg、0.535mmol)及びH2O中のリン酸三カリウム2Mの溶液(0.446mL、0.891mmol)の溶液に、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.23mg、0.036mmol)を加えた。RMをRTで5分間撹拌した。RMをEtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、ヘキサン中のEtOAc/EtOH(95:5)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色残渣として標題の化合物を得た(270mg)。方法LCMS5:Rt=6.27分;[M+H]+=861.6。
脱気された1,4-ジオキサン(2.5mL)中の4-(3-((5-(4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(215mg、0.356mmol)、N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド(225mg、0.535mmol)及びH2O中のリン酸三カリウム2Mの溶液(0.446mL、0.891mmol)の溶液に、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23.23mg、0.036mmol)を加えた。RMをRTで5分間撹拌した。RMをEtOAcと水の間で分配し、抽出した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、ヘキサン中のEtOAc/EtOH(95:5)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色残渣として標題の化合物を得た(270mg)。方法LCMS5:Rt=6.27分;[M+H]+=861.6。
工程7:N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(6-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド
DCM(2mL)中の4-(3-((5-(4-(5-フルオロ-3-(3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド)-2-メチルフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(168mg、0.195mmol)の混合物に、TFA(0.750mL)をRTで加えた。RMをRTで3時間撹拌した。TFA(0.300mL)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。粗製物をMeOH(1mL)で希釈し、PoraPakカートリッジ(20mL、2g)に通して濾過して、黄色残渣として標題の化合物を得た(120mg)。方法LCMS1:Rt=0.73分;[M+H]+=631.5。
DCM(2mL)中の4-(3-((5-(4-(5-フルオロ-3-(3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド)-2-メチルフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(168mg、0.195mmol)の混合物に、TFA(0.750mL)をRTで加えた。RMをRTで3時間撹拌した。TFA(0.300mL)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。粗製物をMeOH(1mL)で希釈し、PoraPakカートリッジ(20mL、2g)に通して濾過して、黄色残渣として標題の化合物を得た(120mg)。方法LCMS1:Rt=0.73分;[M+H]+=631.5。
工程8:N-(3-(6-(6-(3-(4-(2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド
DMF(0.5mL)中の2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(20.27mg、0.061mmol)、TEA(0.020、0.141mmol)及びHATU(30.4mg、0.080mmol)の混合物に。混合物をRTで10分間撹拌し、DMF(0.5mL)中のN-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(6-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド(39mg、0.047mmol)の溶液に注いだ。RMをRTで20分間撹拌し、EtOAc及びH2Oの混合物に注いだ。水層をEtOAc/THFで逆抽出した。合わせた有機層を、H2O及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。RMを、分取TLC(Merck:PLC シリカゲル 60F254、0.5mm、移動相:DCM:MeOH、9:1)により精製して、標題の化合物を得た(13mg)。方法LCMS5:Rt=3.85分;[M+H]+=911.6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.80(d,J=2.2Hz,1H),10.49(s,1H),8.85(s,1H),8.79(d,J=2.5Hz,1H),8.29(m,1H),7.92(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.13(d,J=3.0Hz,1H),7.07(m,1H),6.99-6.87(m,2H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.87(s,2H),4.36(t,J=6.6Hz,2H),3.96(m,2H),3.84(m,2H),3.65(m,2H),3.46(m,4H),2.73(m,2H),2.50-2.31(m,6H),2.09(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.67(s,2H),0.99(s,9H).
DMF(0.5mL)中の2-(4-クロロ-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(20.27mg、0.061mmol)、TEA(0.020、0.141mmol)及びHATU(30.4mg、0.080mmol)の混合物に。混合物をRTで10分間撹拌し、DMF(0.5mL)中のN-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(6-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-ネオペンチルアゼチジン-1-カルボキサミド(39mg、0.047mmol)の溶液に注いだ。RMをRTで20分間撹拌し、EtOAc及びH2Oの混合物に注いだ。水層をEtOAc/THFで逆抽出した。合わせた有機層を、H2O及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。RMを、分取TLC(Merck:PLC シリカゲル 60F254、0.5mm、移動相:DCM:MeOH、9:1)により精製して、標題の化合物を得た(13mg)。方法LCMS5:Rt=3.85分;[M+H]+=911.6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.80(d,J=2.2Hz,1H),10.49(s,1H),8.85(s,1H),8.79(d,J=2.5Hz,1H),8.29(m,1H),7.92(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.13(d,J=3.0Hz,1H),7.07(m,1H),6.99-6.87(m,2H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.87(s,2H),4.36(t,J=6.6Hz,2H),3.96(m,2H),3.84(m,2H),3.65(m,2H),3.46(m,4H),2.73(m,2H),2.50-2.31(m,6H),2.09(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.67(s,2H),0.99(s,9H).
化合物14:N-(3-(6-(4-(((6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
1-(3-((6-アミノヘキシル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-37、85mg、0.244mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 154mg、0.292mmol)の混合物に、アルゴン下にてRTでTHF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及びTEA(0.068mL、0.487mmol)を加えた。混合物をRTで5分間撹拌した後、THF中の塩化亜鉛の溶液(0.5M)(0.731mL、0.366mmol)を滴下して加え、RTで撹拌を続けた。RTで5.5時間撹拌した後、NaBH3CN(16.85mg、0.268mmol)を一度に加え、撹拌をRTで一晩続けた。溶媒を部分的に蒸発させ、続いてIsolute(登録商標)上に吸着させ、AcOHの水溶液(0.5%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、純粋な標的化合物を含有する画分10をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、固体として標題の化合物を得た(41mg)。予想される化合物も含有する(ただし、純粋ではない)画分11を凍結乾燥させて、27mgのわずかに黄色の固体を得て、続いてこれを20%~52%のメタノールで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100A、5μm)上でのSFC方法XUによりさらに精製して、標題の化合物を得た(15mg)。方法LCMS1:Rt=0.86分;[M+H]+=816.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),10.33(s,1H),9.93(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J=7.9Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=9.9Hz,1H),7.45-7.34(m,4H),7.28-7.18(m,2H),6.92-6.72(m,4H),5.29(s,1H),3.94(t,J=6.3Hz,2H),3.78-3.66(m,4H),2.66(t,J=6.6Hz,3H),2.16(s,3H),1.69(q,J=7.0Hz,2H),1.50-1.30(m,14H).
1-(3-((6-アミノヘキシル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-37、85mg、0.244mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 154mg、0.292mmol)の混合物に、アルゴン下にてRTでTHF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及びTEA(0.068mL、0.487mmol)を加えた。混合物をRTで5分間撹拌した後、THF中の塩化亜鉛の溶液(0.5M)(0.731mL、0.366mmol)を滴下して加え、RTで撹拌を続けた。RTで5.5時間撹拌した後、NaBH3CN(16.85mg、0.268mmol)を一度に加え、撹拌をRTで一晩続けた。溶媒を部分的に蒸発させ、続いてIsolute(登録商標)上に吸着させ、AcOHの水溶液(0.5%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、純粋な標的化合物を含有する画分10をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、固体として標題の化合物を得た(41mg)。予想される化合物も含有する(ただし、純粋ではない)画分11を凍結乾燥させて、27mgのわずかに黄色の固体を得て、続いてこれを20%~52%のメタノールで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100A、5μm)上でのSFC方法XUによりさらに精製して、標題の化合物を得た(15mg)。方法LCMS1:Rt=0.86分;[M+H]+=816.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),10.33(s,1H),9.93(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J=7.9Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=9.9Hz,1H),7.45-7.34(m,4H),7.28-7.18(m,2H),6.92-6.72(m,4H),5.29(s,1H),3.94(t,J=6.3Hz,2H),3.78-3.66(m,4H),2.66(t,J=6.6Hz,3H),2.16(s,3H),1.69(q,J=7.0Hz,2H),1.50-1.30(m,14H).
化合物15:N-(3-(6-(4-((2-(((2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)モルホリノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:((4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
(モルホリン-2-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[173341-02-1]、140mg、0.641mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 300mg、0.558mmol)の混合物に、MeOH(5mL)をアルゴン下にてRTで加えた。混合物をRTで5分間撹拌した後、THF中の塩化亜鉛の溶液(0.5M)(1.3mL、0.650mmol)を加え、RTで撹拌を続けた。RTで6時間撹拌した後、NaBH3CN(40mg、0.637mmol)を一度に加え、撹拌をRTで一晩続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM中のMeOH(0~18%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(406mg)。方法LCMS1:Rt=0.90分;[M+H]+=727.4。
工程1:((4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
(モルホリン-2-イルメチル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS No.[173341-02-1]、140mg、0.641mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 300mg、0.558mmol)の混合物に、MeOH(5mL)をアルゴン下にてRTで加えた。混合物をRTで5分間撹拌した後、THF中の塩化亜鉛の溶液(0.5M)(1.3mL、0.650mmol)を加え、RTで撹拌を続けた。RTで6時間撹拌した後、NaBH3CN(40mg、0.637mmol)を一度に加え、撹拌をRTで一晩続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM中のMeOH(0~18%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(406mg)。方法LCMS1:Rt=0.90分;[M+H]+=727.4。
工程2:N-(3-(6-(4-((2-(アミノメチル)モルホリノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
((4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(406mg、0.547mmol)に、ジオキサン中のHCl(4.0M)(2.0mL、8.00mmol)を加えた。得られた溶液をRTで2時間撹拌し、続いて蒸発乾固させ、さらにHV下で一晩乾燥させて、HCl塩として標題の化合物を得た(409mg)。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=627.4。
((4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)モルホリン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(406mg、0.547mmol)に、ジオキサン中のHCl(4.0M)(2.0mL、8.00mmol)を加えた。得られた溶液をRTで2時間撹拌し、続いて蒸発乾固させ、さらにHV下で一晩乾燥させて、HCl塩として標題の化合物を得た(409mg)。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=627.4。
工程3:N-(3-(6-(4-((2-(((2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)モルホリノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
N-(3-(6-(4-((2-(アミノメチル)モルホリノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(116mg、0.156mmol)、TEA(0.050mL、0.359mmol)及び2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(ILB-18、38.7mg、0.156mmol)を、MeOH(1.5mL)中においてRTで溶解させた。THF中の塩化亜鉛(0.5M)(0.350mL、0.175mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(12mg、0.191mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、THF(0.5mL)中のさらなる2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(ILB-13、38.7mg、0.156mmol)を加え、RMをRTで3日間撹拌した。粗製物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、19mgの標題の化合物を得た(純度65%)。次に、それをさらに、22%~48%のメタノールで溶出するTorus 2PICカラム(250×30mm、130Å、5μm)上で方法XUを使用するSFCにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(3.4mg)。方法LCMS1:Rt=0.84分;[M+H]+=873.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),10.31(s,1H),9.92(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=9.9Hz,1H),7.44-7.34(m,4H),7.24-7.18(m,2H),6.91-6.78(m,3H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.28(s,1H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.78-3.68(m,3H),3.55(m,3H),3.47(m,3H),2.82-2.58(m,6H),2.42(m,2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.44(s,6H).
N-(3-(6-(4-((2-(アミノメチル)モルホリノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(116mg、0.156mmol)、TEA(0.050mL、0.359mmol)及び2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(ILB-18、38.7mg、0.156mmol)を、MeOH(1.5mL)中においてRTで溶解させた。THF中の塩化亜鉛(0.5M)(0.350mL、0.175mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(12mg、0.191mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、THF(0.5mL)中のさらなる2-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(ILB-13、38.7mg、0.156mmol)を加え、RMをRTで3日間撹拌した。粗製物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、19mgの標題の化合物を得た(純度65%)。次に、それをさらに、22%~48%のメタノールで溶出するTorus 2PICカラム(250×30mm、130Å、5μm)上で方法XUを使用するSFCにより精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(3.4mg)。方法LCMS1:Rt=0.84分;[M+H]+=873.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),10.31(s,1H),9.92(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=9.9Hz,1H),7.44-7.34(m,4H),7.24-7.18(m,2H),6.91-6.78(m,3H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.28(s,1H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.78-3.68(m,3H),3.55(m,3H),3.47(m,3H),2.82-2.58(m,6H),2.42(m,2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.44(s,6H).
化合物16:N-(3-(6-(4-(((6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:N-(3-(6-(4-(((6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
1-(3-((6-(メチルアミノ)ヘキシル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-54、85mg、0.239mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 151mg、0.287mmol)の混合物に、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及びTEA(0.067mL、0.478mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。混合物をRTで5分間撹拌した後、THF中の塩化亜鉛の溶液(0.5M)(0.717mL、0.358mmol)を滴下して加え、RTで撹拌を続けた。RTで5.5時間撹拌した後、NaBH3CN(16.51mg、0.263mmol)を一度に加え、撹拌をRTで一晩続けた。溶媒を部分的に蒸発させ、続いてIsolute(登録商標)上に吸着させ、AcOHの水溶液(0.5%)中のACN(2~100% ACN)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、酢酸塩として標題の化合物を得た(123mg)。方法LCMS1:Rt=0.85分;[M+H]+=830.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),10.32(s,1H),9.92(s,1H),8.84(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=10.1Hz,1H),7.47-7.33(m,4H),7.27-7.18(m,2H),6.92-6.80(m,3H),6.77(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.28(s,1H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.74(t,J=6.6Hz,2H),3.48(s,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.33(m,2H),2.23-2.02(m,6H),1.77-1.62(m,2H),1.57-1.27(m,13H).
工程1:N-(3-(6-(4-(((6-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ヘキシル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
1-(3-((6-(メチルアミノ)ヘキシル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-54、85mg、0.239mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 151mg、0.287mmol)の混合物に、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及びTEA(0.067mL、0.478mmol)をアルゴン下にてRTで加えた。混合物をRTで5分間撹拌した後、THF中の塩化亜鉛の溶液(0.5M)(0.717mL、0.358mmol)を滴下して加え、RTで撹拌を続けた。RTで5.5時間撹拌した後、NaBH3CN(16.51mg、0.263mmol)を一度に加え、撹拌をRTで一晩続けた。溶媒を部分的に蒸発させ、続いてIsolute(登録商標)上に吸着させ、AcOHの水溶液(0.5%)中のACN(2~100% ACN)で溶出するRedisep(登録商標)Rf Gold 50g HP C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、酢酸塩として標題の化合物を得た(123mg)。方法LCMS1:Rt=0.85分;[M+H]+=830.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),10.32(s,1H),9.92(s,1H),8.84(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=10.1Hz,1H),7.47-7.33(m,4H),7.27-7.18(m,2H),6.92-6.80(m,3H),6.77(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.28(s,1H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.74(t,J=6.6Hz,2H),3.48(s,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.33(m,2H),2.23-2.02(m,6H),1.77-1.62(m,2H),1.57-1.27(m,13H).
化合物17:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンチル)-6-メチルニコチンアミド
工程1:(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(12mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 300mg、0.570mmol)及び5-(メチルアミノ)-N-Boc-ペンタンアミン(CAS[1311458-36-2]、140mg、0.627mmol)の混合物に、THF中のZnCl2 0.5M(1.253mL、0.627mmol)を加えた。得られた黄色混合物を、N2でフラッシングし、RTで3時間撹拌した。次に、NaBH3CN(41.5mg、0.627mmol)を加え、それをRTで18時間撹拌した。MeOH(1mL)中のさらなる5-(メチルアミノ)-N-Boc-ペンタンアミン(25mg、0.112mmol)に続いて、THF中のさらなるZnCl2 0.5M(228μL、0.114mmol)を加え、RMをRTで撹拌した。6時間後、さらなるNaBH3CN(37mg、0.559mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、さらなるNaBH3CN(19mg、0.287mmol)を加え、それをRTで6時間撹拌した。次に、さらなる5-(メチルアミノ)-N-Boc-ペンタンアミン(64mg、0.287mmol)に続いて、THF中のさらなるZnCl2 0.5M(570μL、0.285mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを乾燥するまで濃縮し、DCM中の10~70%(DCM/MeOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(366mg)。方法LCMS1:Rt=0.92分;[M+H]+=727.5。
工程1:(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル
MeOH(12mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 300mg、0.570mmol)及び5-(メチルアミノ)-N-Boc-ペンタンアミン(CAS[1311458-36-2]、140mg、0.627mmol)の混合物に、THF中のZnCl2 0.5M(1.253mL、0.627mmol)を加えた。得られた黄色混合物を、N2でフラッシングし、RTで3時間撹拌した。次に、NaBH3CN(41.5mg、0.627mmol)を加え、それをRTで18時間撹拌した。MeOH(1mL)中のさらなる5-(メチルアミノ)-N-Boc-ペンタンアミン(25mg、0.112mmol)に続いて、THF中のさらなるZnCl2 0.5M(228μL、0.114mmol)を加え、RMをRTで撹拌した。6時間後、さらなるNaBH3CN(37mg、0.559mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、さらなるNaBH3CN(19mg、0.287mmol)を加え、それをRTで6時間撹拌した。次に、さらなる5-(メチルアミノ)-N-Boc-ペンタンアミン(64mg、0.287mmol)に続いて、THF中のさらなるZnCl2 0.5M(570μL、0.285mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを乾燥するまで濃縮し、DCM中の10~70%(DCM/MeOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(366mg)。方法LCMS1:Rt=0.92分;[M+H]+=727.5。
工程2:N-(3-(6-(4-(((5-アミノペンチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
ジオキサン(10mL)中の(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(366mg、0.493mmol)の黄色混合物に、ジオキサン中のHCl 4M(1.851mL、7.40mmol)を加えた。次に、得られた黄色混合物を、RTで2.5時間撹拌し、RMを乾燥するまで濃縮し、HV下で乾燥させて、黄色固体のHCl塩として標題の化合物を得た(431mg)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=627.4。
ジオキサン(10mL)中の(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(366mg、0.493mmol)の黄色混合物に、ジオキサン中のHCl 4M(1.851mL、7.40mmol)を加えた。次に、得られた黄色混合物を、RTで2.5時間撹拌し、RMを乾燥するまで濃縮し、HV下で乾燥させて、黄色固体のHCl塩として標題の化合物を得た(431mg)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=627.4。
工程3:5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-(5-((4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンチル)-6-メチルニコチンアミド
N2でフラッシングされた乾燥DMF(1.2mL)中のN-(3-(6-(4-(((5-アミノペンチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(36mg、0.049mmol)、5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-6-メチルニコチン酸(ILB-30、19.54mg、0.054mmol)及びHBTU(20.82mg、0.054mmol)の黄色溶液に、DIPEA(68μL、0.391mmol)を加えた。得られたRMをRTで1時間撹拌した。RMを冷凍庫中で一晩保管し、続いてACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させた。それを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、純粋ではない灰白色固体を得た。次に、固体を、MeOH中の30~45% CO2で溶出するSFC 方法XU(カラム:Princeton PPU 250×30mm、100Å、5μM)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た(5mg)。方法LCMS1:Rt=0.75分;[M+H]+=858.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.32-1.40(m,2H)1.47(s,6H)1.49-1.63(m,4H)1.97-2.35(m,6H)2.43(s,3H)2.45-2.49(m,2H)2.71-2.75(m,1H)2.79-2.84(m,1H)3.22-3.28(m,2H)3.51(m,J=10.00Hz,2H)3.58-3.64(m,1H)3.80-3.89(m,1H)5.32(s,1H)6.86(br s,1H)7.26(dd,J=8.74,2.75Hz,1H)7.32-7.49(m,4H)7.67(br d,J=10.15Hz,1H)7.72-7.77(m,1H)7.86-8.07(m,2H)8.10(d,J=1.83Hz,1H)8.64(t,J=1.00Hz,1H)8.82-8.89(m,2H)9.96(s,1H)10.52(s,1H)12.78(br s,1H).
N2でフラッシングされた乾燥DMF(1.2mL)中のN-(3-(6-(4-(((5-アミノペンチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(36mg、0.049mmol)、5-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-6-メチルニコチン酸(ILB-30、19.54mg、0.054mmol)及びHBTU(20.82mg、0.054mmol)の黄色溶液に、DIPEA(68μL、0.391mmol)を加えた。得られたRMをRTで1時間撹拌した。RMを冷凍庫中で一晩保管し、続いてACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させた。それを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、純粋ではない灰白色固体を得た。次に、固体を、MeOH中の30~45% CO2で溶出するSFC 方法XU(カラム:Princeton PPU 250×30mm、100Å、5μM)により精製して、白色固体として標題の化合物を得た(5mg)。方法LCMS1:Rt=0.75分;[M+H]+=858.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.32-1.40(m,2H)1.47(s,6H)1.49-1.63(m,4H)1.97-2.35(m,6H)2.43(s,3H)2.45-2.49(m,2H)2.71-2.75(m,1H)2.79-2.84(m,1H)3.22-3.28(m,2H)3.51(m,J=10.00Hz,2H)3.58-3.64(m,1H)3.80-3.89(m,1H)5.32(s,1H)6.86(br s,1H)7.26(dd,J=8.74,2.75Hz,1H)7.32-7.49(m,4H)7.67(br d,J=10.15Hz,1H)7.72-7.77(m,1H)7.86-8.07(m,2H)8.10(d,J=1.83Hz,1H)8.64(t,J=1.00Hz,1H)8.82-8.89(m,2H)9.96(s,1H)10.52(s,1H)12.78(br s,1H).
化合物18:N-(3-(6-(4-(((5-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルフェニルスルホンアミド)ペンチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
N-(5-アミノペンチル)-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミドTFA塩(ILB-53、228mg、0.392mmol)、TEA(0.150mL、1.076mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 220mg、0.418mmol)を、MeOH(3mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(1mL、0.500mmol)の溶液を加え、RMをRTで一晩撹拌した。NaBH3CN(30mg、0.477mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させた。粗製の材料を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、35%~52%のMeOHで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でSFCの方法XUにより精製して、標題の化合物を得た(36mg)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=879.5。
N-(5-アミノペンチル)-3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミドTFA塩(ILB-53、228mg、0.392mmol)、TEA(0.150mL、1.076mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 220mg、0.418mmol)を、MeOH(3mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(1mL、0.500mmol)の溶液を加え、RMをRTで一晩撹拌した。NaBH3CN(30mg、0.477mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させた。粗製の材料を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、粗製の材料を得た。材料をさらに、35%~52%のMeOHで溶出するPrinceton PPUカラム(250×30mm、100Å、5μm)上でSFCの方法XUにより精製して、標題の化合物を得た(36mg)。方法LCMS1:Rt=0.79分;[M+H]+=879.5。
化合物19:N-(3-(6-(4-(((6-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ヘキシル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:(6-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
THF(4mL)及び水(2mL)中の1-(3-エチニルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-33、0.19g、0.579mmol)及び(6-アジドヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS[129392-87-6]、0.154g、0.637mmol)の懸濁液に、L-アスコルビン酸ナトリウム(0.3M、0.965mL、0.289mmol)に続いて、硫酸銅(II)ペンタ水和物(1M、0.058mL、0.058mmol)を加えた。反応混合物をRTで3日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相をNH4OH水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、油として標題の化合物を得た(0.18g)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M+H]+=457.3。
工程1:(6-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
THF(4mL)及び水(2mL)中の1-(3-エチニルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-33、0.19g、0.579mmol)及び(6-アジドヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS[129392-87-6]、0.154g、0.637mmol)の懸濁液に、L-アスコルビン酸ナトリウム(0.3M、0.965mL、0.289mmol)に続いて、硫酸銅(II)ペンタ水和物(1M、0.058mL、0.058mmol)を加えた。反応混合物をRTで3日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相をNH4OH水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、油として標題の化合物を得た(0.18g)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M+H]+=457.3。
工程2:1-(3-(1-(6-アミノヘキシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(3mL)中の(6-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(0.18g、0.359mmol)の溶液に、TFA(0.829mL、10.76mmol)を加えた。反応混合物をRTで45分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗製の混合物を、逆相分取HPLCにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(0.04g)。方法LCMS1:Rt=0.46分;[M+H]+=357.3。
DCM(3mL)中の(6-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(0.18g、0.359mmol)の溶液に、TFA(0.829mL、10.76mmol)を加えた。反応混合物をRTで45分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗製の混合物を、逆相分取HPLCにより精製して、TFA塩として標題の化合物を得た(0.04g)。方法LCMS1:Rt=0.46分;[M+H]+=357.3。
工程3:N-(3-(6-(4-(((6-(4-(3-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ヘキシル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
MeOH(2mL)及びTHF(1mL、比:1.000)中の1-(3-(1-(6-アミノヘキシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.041g、0.088mmol)、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 0.06g、0.114mmol)の混合物に、AcOH(0.015mL、0.263mmol)を加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。NaBH3CN(0.017g、0.263mmol)を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をMeOH/TFA中で溶解させ、逆相分取HPLC(方法XN)により精製して、固体TFA塩として標題の化合物を得た。方法LCMS1:Rt=0.82分;[M+H]+=867.6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.88(s,1H),10.44(s,1H),9.99(d,J=2.4Hz,1H),8.90(s,1H),8.70(s,2H),8.63(s,1H),8.08(d,J=8.2Hz,2H),7.82(t,J=1.9Hz,1H),7.72(dt,J=24.5,7.1Hz,3H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.53-7.36(m,2H),7.34-7.22(m,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),5.33(br s,1H),4.42(t,J=6.9Hz,2H),3.85(t,J=6.7Hz,2H),2.94(d,J=14.3Hz,2H),2.74(t,J=6.6Hz,2H),2.54-2.49(m,2H),2.18(s,3H),1.88(t,J=7.4Hz,2H),1.61(s,2H),1.46(s,6H),1.40-1.20(m,4H).
MeOH(2mL)及びTHF(1mL、比:1.000)中の1-(3-(1-(6-アミノヘキシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.041g、0.088mmol)、2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 0.06g、0.114mmol)の混合物に、AcOH(0.015mL、0.263mmol)を加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。NaBH3CN(0.017g、0.263mmol)を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をMeOH/TFA中で溶解させ、逆相分取HPLC(方法XN)により精製して、固体TFA塩として標題の化合物を得た。方法LCMS1:Rt=0.82分;[M+H]+=867.6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.88(s,1H),10.44(s,1H),9.99(d,J=2.4Hz,1H),8.90(s,1H),8.70(s,2H),8.63(s,1H),8.08(d,J=8.2Hz,2H),7.82(t,J=1.9Hz,1H),7.72(dt,J=24.5,7.1Hz,3H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.53-7.36(m,2H),7.34-7.22(m,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),5.33(br s,1H),4.42(t,J=6.9Hz,2H),3.85(t,J=6.7Hz,2H),2.94(d,J=14.3Hz,2H),2.74(t,J=6.6Hz,2H),2.54-2.49(m,2H),2.18(s,3H),1.88(t,J=7.4Hz,2H),1.61(s,2H),1.46(s,6H),1.40-1.20(m,4H).
化合物20:N-(3-(6-(4-((4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMSO(3mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 135mg、0.26mmol)、1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロピル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-47、90mg、0.23mmol)の混合物に、THF中のZnCl2の溶液(1M、0.35mL、0.35mmol)を加えた。RMを25℃で1時間撹拌し、続いてNaBH3CN(147mg、2.33mmol)及びMeOH(1mL)を加えた。混合物を40℃で6時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を加えた。淡黄色固体が沈殿した。固体を濾過し、DCM/MeOH(1:1)中で溶解させ、シリカゲル(100~200メッシュ)を加えた。混合物を真空中で濃縮し、DCM中のメタノール性アンモニア溶液(1N)(5~10%)、20mL/分で溶出する12g シリカBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。生成物をさらに、分取TLC(シリカ、MeOH中のアンモニア(0.7N)/DCM 1:8)により精製して、白色固体を得た(40mg)。粗生成物を、NH4HCO3の水溶液(10mM)中のMeOH(10~80%)で溶出するC18カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(31mg)。方法G:Rt=1.89分;[M+H]+=897.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),10.33(s,1H),9.94(s,1H),8.85(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=9.5Hz,1H),7.46-7.33(m,4H),7.26-7.16(m,5H),6.83(s,1H),5.30(s,1H),3.75(t,J=6.7Hz,2H),3.66-3.54(m,2H),3.49(s,2H),2.69(t,J=6.7Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),2.46-2.38(m,2H),2.35-2.24(m,4H),2.24-2.10(m,7H),1.90-1.76(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.45(s,6H).
DMSO(3mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 135mg、0.26mmol)、1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロピル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-47、90mg、0.23mmol)の混合物に、THF中のZnCl2の溶液(1M、0.35mL、0.35mmol)を加えた。RMを25℃で1時間撹拌し、続いてNaBH3CN(147mg、2.33mmol)及びMeOH(1mL)を加えた。混合物を40℃で6時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を加えた。淡黄色固体が沈殿した。固体を濾過し、DCM/MeOH(1:1)中で溶解させ、シリカゲル(100~200メッシュ)を加えた。混合物を真空中で濃縮し、DCM中のメタノール性アンモニア溶液(1N)(5~10%)、20mL/分で溶出する12g シリカBiotage(登録商標)カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。生成物をさらに、分取TLC(シリカ、MeOH中のアンモニア(0.7N)/DCM 1:8)により精製して、白色固体を得た(40mg)。粗生成物を、NH4HCO3の水溶液(10mM)中のMeOH(10~80%)で溶出するC18カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た(31mg)。方法G:Rt=1.89分;[M+H]+=897.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),10.33(s,1H),9.94(s,1H),8.85(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=9.5Hz,1H),7.46-7.33(m,4H),7.26-7.16(m,5H),6.83(s,1H),5.30(s,1H),3.75(t,J=6.7Hz,2H),3.66-3.54(m,2H),3.49(s,2H),2.69(t,J=6.7Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),2.46-2.38(m,2H),2.35-2.24(m,4H),2.24-2.10(m,7H),1.90-1.76(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.45(s,6H).
化合物21:4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-(4-(4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
工程1:4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-ヨードプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、1.00g、2.222mmol)及びNaI(0.666g、4.44mmol)を、アセトン(20mL)中で懸濁させ、72時間還流させた。加熱時に、反応体は完全に溶解する。反応混合物をRTに冷却し、濃縮した。得られた固体を、アセトン(5mL)中で懸濁させ、濾過し、固体を回収して、黄色固体として標題の化合物を得た(1.20g)。方法XV:Rt=1.04分;[M+H]+=542.9。
工程1:4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-ヨードプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、1.00g、2.222mmol)及びNaI(0.666g、4.44mmol)を、アセトン(20mL)中で懸濁させ、72時間還流させた。加熱時に、反応体は完全に溶解する。反応混合物をRTに冷却し、濃縮した。得られた固体を、アセトン(5mL)中で懸濁させ、濾過し、固体を回収して、黄色固体として標題の化合物を得た(1.20g)。方法XV:Rt=1.04分;[M+H]+=542.9。
工程2:4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-(4-(4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
DMA(114μL)中の1-(4-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-41、5mg、0.011mmol)及び4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-ヨードプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド,(6.79mg、0.013mmol)の懸濁液に、DIPEA(11.95μL、0.068mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で18時間撹拌した。次に、反応混合物をRTに冷却し、ACN及びDMSOで希釈し、分取HPLC(XBridge 30×50mm 25~50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))により精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(2.0mg)。
方法XR:Rt=2.00分;[M+H]+=853.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=6.7Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.14(m,6H),4.19(s,2H),3.79(t,J=6.5Hz,2H),3.15(s,6H),2.76(s,6H),2.70(s,1H),2.59(s,4H),2.42(d,J=5.1Hz,4H),2.39(s,4H),2.11-2.03(m,4H),1.95(s,2H),1.24(s,4H).
DMA(114μL)中の1-(4-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-41、5mg、0.011mmol)及び4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-ヨードプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド,(6.79mg、0.013mmol)の懸濁液に、DIPEA(11.95μL、0.068mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で18時間撹拌した。次に、反応混合物をRTに冷却し、ACN及びDMSOで希釈し、分取HPLC(XBridge 30×50mm 25~50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))により精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(2.0mg)。
方法XR:Rt=2.00分;[M+H]+=853.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=6.7Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.14(m,6H),4.19(s,2H),3.79(t,J=6.5Hz,2H),3.15(s,6H),2.76(s,6H),2.70(s,1H),2.59(s,4H),2.42(d,J=5.1Hz,4H),2.39(s,4H),2.11-2.03(m,4H),1.95(s,2H),1.24(s,4H).
化合物22:4-(ジメチルアミノ)-3-((7-(3-(4-(3-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
DMA(764μL)中の3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、34.4mg、0.076mmol)及び1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-40、32mg、0.076mmol)の懸濁液に、ヨウ化カリウム(25.4mg、0.153mmol)及びDIPEA(50.6μL、0.290mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で72時間撹拌した。RMをACN及びDMSOで希釈し、分取HPLC(XBridge 30×50mm 10~30% MeCN/H2O(0.1% ギ酸)及びさらに分取HPLC(XBridge 30×50mm 25~50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)により精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(15mg)。方法XR:Rt=2.19分;[M+H]+=796.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J=9.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.27(q,J=5.1Hz,1H),7.25-7.14(m,3H),4.18(t,J=6.3Hz,2H),3.80(t,J=6.7Hz,2H),3.65(t,J=4.7Hz,2H),3.49(s,2H),3.30-3.27(m,3H),2.76(s,6H),2.70(t,J=6.7Hz,2H),2.42(d,J=5.2Hz,6H),2.37(s,2H),2.09(s,2H),2.01-1.89(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.57(d,J=11.8Hz,2H).
DMA(764μL)中の3-((7-(3-クロロプロポキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(中間体CC、34.4mg、0.076mmol)及び1-(4-(3-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-40、32mg、0.076mmol)の懸濁液に、ヨウ化カリウム(25.4mg、0.153mmol)及びDIPEA(50.6μL、0.290mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で72時間撹拌した。RMをACN及びDMSOで希釈し、分取HPLC(XBridge 30×50mm 10~30% MeCN/H2O(0.1% ギ酸)及びさらに分取HPLC(XBridge 30×50mm 25~50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)により精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(15mg)。方法XR:Rt=2.19分;[M+H]+=796.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J=9.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.27(q,J=5.1Hz,1H),7.25-7.14(m,3H),4.18(t,J=6.3Hz,2H),3.80(t,J=6.7Hz,2H),3.65(t,J=4.7Hz,2H),3.49(s,2H),3.30-3.27(m,3H),2.76(s,6H),2.70(t,J=6.7Hz,2H),2.42(d,J=5.2Hz,6H),2.37(s,2H),2.09(s,2H),2.01-1.89(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.57(d,J=11.8Hz,2H).
化合物23:N-(3-(6-(4-((4-(4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
MeOH(8mL)及びDMSO(3mL)中の1-(4-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-41、420mg、0.63mmol)及びDIPEA(215mg、1.66mmol)の溶液を、12℃で5分間撹拌した。DMSO(5mL)及びZnCl2(0.5mL、THF中の1N)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 216mg、0.41mmol)の溶液を12℃で加えた。混合物を22℃で2時間撹拌し、続いてNaBH3CN(40mg、0.636mmol)を加えた。RMを22℃で2時間撹拌し、続いてNaBH3CN(22mg 0.35mmol)を加えた。RMを22℃で18時間撹拌した。RM(試験反応のRMと合わせた)を真空下で濃縮して、DMSO溶液を得て、これを、NH4HCO3の水溶液(10mM)中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。TFAの水溶液(0.01%)中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィー及び方法PB(NH4HCO3の水溶液(10mM)中のACN)を使用する分取HPLCによるさらなる精製によって、白色固体として標題の化合物を得た(36mg)。方法H:Rt=1.893分;[M+H]+=949。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.43(s,1H),9.97(s,1H),8.86(s,1H),7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.36(m,6H),7.30(d,J=8.5Hz,2H),7.24(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.31(s,1H),3.79(t,J=6.6Hz,2H),3.52(s,2H),3.14(s,8H),2.69(t,J=6.6Hz,2H),2.58(s,4H),2.45-2.33(m,8H),2.18(s,3H),1.45(s,6H).
MeOH(8mL)及びDMSO(3mL)中の1-(4-(4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-41、420mg、0.63mmol)及びDIPEA(215mg、1.66mmol)の溶液を、12℃で5分間撹拌した。DMSO(5mL)及びZnCl2(0.5mL、THF中の1N)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 216mg、0.41mmol)の溶液を12℃で加えた。混合物を22℃で2時間撹拌し、続いてNaBH3CN(40mg、0.636mmol)を加えた。RMを22℃で2時間撹拌し、続いてNaBH3CN(22mg 0.35mmol)を加えた。RMを22℃で18時間撹拌した。RM(試験反応のRMと合わせた)を真空下で濃縮して、DMSO溶液を得て、これを、NH4HCO3の水溶液(10mM)中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。TFAの水溶液(0.01%)中のACNで溶出する逆相クロマトグラフィー及び方法PB(NH4HCO3の水溶液(10mM)中のACN)を使用する分取HPLCによるさらなる精製によって、白色固体として標題の化合物を得た(36mg)。方法H:Rt=1.893分;[M+H]+=949。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.43(s,1H),9.97(s,1H),8.86(s,1H),7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.36(m,6H),7.30(d,J=8.5Hz,2H),7.24(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.31(s,1H),3.79(t,J=6.6Hz,2H),3.52(s,2H),3.14(s,8H),2.69(t,J=6.6Hz,2H),2.58(s,4H),2.45-2.33(m,8H),2.18(s,3H),1.45(s,6H).
化合物24:N-(3-(6-(4-((4-((1-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:4-((1-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、106.5mg、0.374mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 190mg、0.361mmol)を、MeOH(3mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(0.750mL、0.375mmol)の溶液を加え、得られた溶液をRTで一晩撹拌した。NaBH3CN(24mg、0.382mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させ、粗製の材料を、DCM中のMeOH(0%~50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(285mg)。方法LCMS1:Rt=0.98分;[M+H]+=795.5。
工程1:4-((1-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、106.5mg、0.374mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 190mg、0.361mmol)を、MeOH(3mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(0.750mL、0.375mmol)の溶液を加え、得られた溶液をRTで一晩撹拌した。NaBH3CN(24mg、0.382mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させ、粗製の材料を、DCM中のMeOH(0%~50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(285mg)。方法LCMS1:Rt=0.98分;[M+H]+=795.5。
工程2:2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
4-((1-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(269mg、0.332mmol)を、ジオキサン中のHCl 4M(1.5mL、6.00mmol)で処理した。MeOH(2mL)を加え、RMをRTで90分間撹拌した。RMを濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物のHCl塩を得た(304mg)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=695.5。
4-((1-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(269mg、0.332mmol)を、ジオキサン中のHCl 4M(1.5mL、6.00mmol)で処理した。MeOH(2mL)を加え、RMをRTで90分間撹拌した。RMを濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物のHCl塩を得た(304mg)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=695.5。
工程3:N-(3-(6-(4-((4-((1-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ安息香酸(ILB-81、32mg、0.105mmol)を、DMF(0.5mL)中で溶解させ、これにNMM(0.025mL、0.227mmol)を加えた後、HATU(44mg、0.116mmol)を加えた。DMF(0.5mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(90mg、0.100mmol)及びNMM(0.025mL、0.227mmol)の溶液を滴下して加えた。RMをRTで90分間撹拌した。粗製のRMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(5%~100%)で溶出するRediSep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(62mg)。方法LCMS5:Rt=3.72分;[M+H]+=941.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),10.32(s,1H),9.92(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J=7.9Hz,2H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.44-7.34(m,4H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.81(s,1H),5.28(s,1H),3.80(s,3H),3.72-3.63(m,1H),3.58(t,J=6.6Hz,2H),3.53-3.39(m,3H),2.66(m,6H),2.16(s,3H),2.08(m,4H),1.90-1.68(m,4H),1.51-1.33(m,10H).
4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ安息香酸(ILB-81、32mg、0.105mmol)を、DMF(0.5mL)中で溶解させ、これにNMM(0.025mL、0.227mmol)を加えた後、HATU(44mg、0.116mmol)を加えた。DMF(0.5mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(90mg、0.100mmol)及びNMM(0.025mL、0.227mmol)の溶液を滴下して加えた。RMをRTで90分間撹拌した。粗製のRMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(5%~100%)で溶出するRediSep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(62mg)。方法LCMS5:Rt=3.72分;[M+H]+=941.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),10.32(s,1H),9.92(s,1H),8.84(s,1H),7.92(d,J=7.9Hz,2H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.44-7.34(m,4H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.81(s,1H),5.28(s,1H),3.80(s,3H),3.72-3.63(m,1H),3.58(t,J=6.6Hz,2H),3.53-3.39(m,3H),2.66(m,6H),2.16(s,3H),2.08(m,4H),1.90-1.68(m,4H),1.51-1.33(m,10H).
化合物25:N-(3-(6-(4-((4-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシベンズアミド)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
RTで、10mLの丸底フラスコにおいて、4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド(中間体FF、103mg、0.205mmol)、TEA(0.050mL、0.359mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 110mg、0.205mmol)を、MeOH(2mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(0.5mL、0.250mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(15mg、0.239mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。反応物を蒸発させた。粗生成物を、Redisep(登録商標)C18カラム上にロードし、(水+0.1%TFA)/ACN 98:2~1:9から溶出させた。所望の画分を回収し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジ上で濾過し、凍結乾燥させた。SFC(250×30 Reprospher PEI 100A 5um、10分で33~50%)、方法XUによるさらなる精製によって、白色粉末として標題の化合物を得た(88mg)。方法LCMS6:Rt=0.78分;[M+H]+=915。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),10.33(s,1H),9.93(m,1H),8.84(m,1H),8.48(m,1H),7.93(m,2H),7.48(m,9H),6.82(s,1H),5.30(s,1H),3.84(m,3H),3.58(m,2H),3.26(m,5H),2.67(m,2H),2.47-2.13(m,13H),1.45(m,10H).
RTで、10mLの丸底フラスコにおいて、4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メトキシ-N-(4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド(中間体FF、103mg、0.205mmol)、TEA(0.050mL、0.359mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 110mg、0.205mmol)を、MeOH(2mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(0.5mL、0.250mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(15mg、0.239mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。反応物を蒸発させた。粗生成物を、Redisep(登録商標)C18カラム上にロードし、(水+0.1%TFA)/ACN 98:2~1:9から溶出させた。所望の画分を回収し、PL-HCO3 MP SPEカートリッジ上で濾過し、凍結乾燥させた。SFC(250×30 Reprospher PEI 100A 5um、10分で33~50%)、方法XUによるさらなる精製によって、白色粉末として標題の化合物を得た(88mg)。方法LCMS6:Rt=0.78分;[M+H]+=915。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),10.33(s,1H),9.93(m,1H),8.84(m,1H),8.48(m,1H),7.93(m,2H),7.48(m,9H),6.82(s,1H),5.30(s,1H),3.84(m,3H),3.58(m,2H),3.26(m,5H),2.67(m,2H),2.47-2.13(m,13H),1.45(m,10H).
化合物26:N-(3-(6-(4-((4-(2-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:(2-(4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
1-2-N-Boc-(2-アミノエチル)ピペラジン(103mg、0.450mmol)、TEA(0.100mL、0.717mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 220mg、0.409mmol)を、MeOH(4mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(1mL、0.500mmol)の溶液を加え、得られたRMをRTで一晩撹拌した。NaBH3CN(30mg、0.477mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させた。残渣を、DCM中のMeOH(0%~50%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(363mg)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M+H]+=740.6。
工程1:(2-(4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
1-2-N-Boc-(2-アミノエチル)ピペラジン(103mg、0.450mmol)、TEA(0.100mL、0.717mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 220mg、0.409mmol)を、MeOH(4mL)中で溶解させた。THF中のZnCl2 0.5M(1mL、0.500mmol)の溶液を加え、得られたRMをRTで一晩撹拌した。NaBH3CN(30mg、0.477mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。RMを濃縮乾固させた。残渣を、DCM中のMeOH(0%~50%)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(363mg)。方法LCMS1:Rt=0.89分;[M+H]+=740.6。
工程2:N-(3-(6-(4-((4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
(2-(4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(353mg、0.382mmol)に、ジオキサン中のHCl 4Mの溶液(2mL、8.00mmol)及びMeOH(2mL)を加えた。RMをRTで2時間撹拌し、濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物のHCl塩を得た(358mg)。方法LCMS1:Rt=0.65分;[M+H]+=640.4。
(2-(4-(4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(353mg、0.382mmol)に、ジオキサン中のHCl 4Mの溶液(2mL、8.00mmol)及びMeOH(2mL)を加えた。RMをRTで2時間撹拌し、濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物のHCl塩を得た(358mg)。方法LCMS1:Rt=0.65分;[M+H]+=640.4。
工程3:N-(3-(6-(4-((4-(2-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMF(0.5mL)中の2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-14、33mg、0.124mmol)の溶液に、NMM(0.025mL、0.227mmol)、続いてHATU(47mg、0.124mmol)を加えた。DMF(0.5mL)中のN-(3-(6-(4-((4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(100mg、0.112mmol)及びNMM(0.025mL、0.227mmol)の溶液を、混合物に滴下して加えた。RMをRTで90分間撹拌した。粗製のRMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRediSep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(70mg)。方法LCMS5:Rt=3.68分;[M+H]+=886.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.33(s,1H),9.97(s,1H),8.87(s,1H),8.01-7.86(m,3H),7.75(m,1H),7.67(m,1H),7.49-7.34(m,4H),7.27-7.18(m,3H),6.98(d,J=8.5Hz,2H),6.86(s,1H),5.32(s,1H),4.49(s,2H),3.73(t,J=6.7Hz,2H),3.60-3.42(m,2H),3.31-2.81(m,8H),2.70(m,2H),2.46-2.25(m,4H),2.19(s,3H),1.47(s,6H).
DMF(0.5mL)中の2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)酢酸(ILB-14、33mg、0.124mmol)の溶液に、NMM(0.025mL、0.227mmol)、続いてHATU(47mg、0.124mmol)を加えた。DMF(0.5mL)中のN-(3-(6-(4-((4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(100mg、0.112mmol)及びNMM(0.025mL、0.227mmol)の溶液を、混合物に滴下して加えた。RMをRTで90分間撹拌した。粗製のRMを、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2%~100%)で溶出するRediSep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な標的化合物を含有する画分を、PL-HCO3 MP SPEカートリッジに通して濾過し、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(70mg)。方法LCMS5:Rt=3.68分;[M+H]+=886.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.33(s,1H),9.97(s,1H),8.87(s,1H),8.01-7.86(m,3H),7.75(m,1H),7.67(m,1H),7.49-7.34(m,4H),7.27-7.18(m,3H),6.98(d,J=8.5Hz,2H),6.86(s,1H),5.32(s,1H),4.49(s,2H),3.73(t,J=6.7Hz,2H),3.60-3.42(m,2H),3.31-2.81(m,8H),2.70(m,2H),2.46-2.25(m,4H),2.19(s,3H),1.47(s,6H).
化合物27:N-(3-(6-(1-(5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:4-クロロ-6-ヨード-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
RTで、4-クロロ-6-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(CAS[876343-10-1]、11g、37.4mmol)を、DMF(40mL)中で懸濁させて、白色懸濁液を得た。0℃で、鉱油中のNaH 60%(1.795g、44.9mmol)を少量ずつ加えて、褐色溶液を得た。15分後、p-トルエンスルホニルクロリド(7.2g、37.4mmol)を少量ずつ加え、得られた赤褐色のRMをRTで4時間撹拌した。RMを氷及び水に注ぎ、続いて一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、Et2O/H2O/ACNの混合物で複数回洗浄して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(14.56g)。方法LCMS1:Rt=1.23分;[M+H]+=434.0。
工程1:4-クロロ-6-ヨード-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
RTで、4-クロロ-6-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(CAS[876343-10-1]、11g、37.4mmol)を、DMF(40mL)中で懸濁させて、白色懸濁液を得た。0℃で、鉱油中のNaH 60%(1.795g、44.9mmol)を少量ずつ加えて、褐色溶液を得た。15分後、p-トルエンスルホニルクロリド(7.2g、37.4mmol)を少量ずつ加え、得られた赤褐色のRMをRTで4時間撹拌した。RMを氷及び水に注ぎ、続いて一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、Et2O/H2O/ACNの混合物で複数回洗浄して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た(14.56g)。方法LCMS1:Rt=1.23分;[M+H]+=434.0。
工程2:4-(4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
IPrOH(120mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(9.5g、21.47mmol)及び3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-N-Boc-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS No.[286961-14-6]、8g、25.4mmol)の溶液に、2M Na2CO3水溶液(43mL、86mmol)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、続いてPdCl2(PPh3)2(1.5g、2.116mmol)を加え、RMを75℃で2時間加熱した。RMをRTに冷却し、Celite(登録商標)濾過助剤上で濾過し、EtOAcで洗浄した。得られた濾液を水で希釈し、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、CHX中の0~45% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色残渣を得た。残渣をEt2O中でトリチュレートし、濾過して、ベージュ色粉末として標題の化合物を得た(6.832g)。方法LCMS1:Rt=1.38分;[M+H]+=489.2。
IPrOH(120mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(9.5g、21.47mmol)及び3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-N-Boc-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS No.[286961-14-6]、8g、25.4mmol)の溶液に、2M Na2CO3水溶液(43mL、86mmol)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、続いてPdCl2(PPh3)2(1.5g、2.116mmol)を加え、RMを75℃で2時間加熱した。RMをRTに冷却し、Celite(登録商標)濾過助剤上で濾過し、EtOAcで洗浄した。得られた濾液を水で希釈し、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、CHX中の0~45% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色残渣を得た。残渣をEt2O中でトリチュレートし、濾過して、ベージュ色粉末として標題の化合物を得た(6.832g)。方法LCMS1:Rt=1.38分;[M+H]+=489.2。
工程3:4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
DME(150mL)中の4-(4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(7.915g、15.145mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体2 7.998g、18.174mmol)の溶液に、1M Na2CO3水溶液(45.4mL、45.4mmol)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、PdCl2(PPh3)2(1.074g、1.5145mmol)を加え、RMを100℃で1時間加熱した。RMをRTに冷却し、Celite(登録商標)濾過助剤上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水で希釈し、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、CHX中の0~65% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色フォームとして標題の化合物を得た(13.52g)。方法LCMS1:Rt=1.36分;[M+H]+=758.4。
DME(150mL)中の4-(4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(7.915g、15.145mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体2 7.998g、18.174mmol)の溶液に、1M Na2CO3水溶液(45.4mL、45.4mmol)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、PdCl2(PPh3)2(1.074g、1.5145mmol)を加え、RMを100℃で1時間加熱した。RMをRTに冷却し、Celite(登録商標)濾過助剤上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水で希釈し、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、CHX中の0~65% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色フォームとして標題の化合物を得た(13.52g)。方法LCMS1:Rt=1.36分;[M+H]+=758.4。
工程4:2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
ジオキサン(50mL)中の4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(13.52g、14.99mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4M(25mL、100mmol)を加えた。橙色溶液をRTで一晩撹拌し、RMを蒸発乾固させた。得られた残渣をEtOH中で希釈し、数mLの冷MTBEを加え、トリチュレーションの後、混合物を濾過した。粗生成物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。画分を蒸発させ、続いてNaHCO3飽和水溶液とDCMの間で分配した。抽出の後、溶液を蒸発させ、HV下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た(7.8g)。方法LCMS1:Rt=0.88分;[M+H]+=658.3。
ジオキサン(50mL)中の4-(4-(5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド)-2-メチルフェニル)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(13.52g、14.99mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl 4M(25mL、100mmol)を加えた。橙色溶液をRTで一晩撹拌し、RMを蒸発乾固させた。得られた残渣をEtOH中で希釈し、数mLの冷MTBEを加え、トリチュレーションの後、混合物を濾過した。粗生成物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。画分を蒸発させ、続いてNaHCO3飽和水溶液とDCMの間で分配した。抽出の後、溶液を蒸発させ、HV下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た(7.8g)。方法LCMS1:Rt=0.88分;[M+H]+=658.3。
工程5:2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
THF(19.5mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(1.29g、1.961mmol)の橙色溶液に、32% NaOH水溶液(363μL、3.92mmol)を加え、RMをRTで撹拌した。RTで三晩後、RMを乾燥するまで濃縮して、橙色レジンを得た。レジンをACN及び水で希釈し、続いてTFA(302μL、3.92mmol)を注意深く加えた。得られた溶液をIsolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HV下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、黄色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(830mg)。方法LCMS1:Rt=0.67分;[M+H]+=504.3。
THF(19.5mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(1.29g、1.961mmol)の橙色溶液に、32% NaOH水溶液(363μL、3.92mmol)を加え、RMをRTで撹拌した。RTで三晩後、RMを乾燥するまで濃縮して、橙色レジンを得た。レジンをACN及び水で希釈し、続いてTFA(302μL、3.92mmol)を注意深く加えた。得られた溶液をIsolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HV下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、黄色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(830mg)。方法LCMS1:Rt=0.67分;[M+H]+=504.3。
工程6:5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタン酸tert-ブチル
MeOH(6mL)中の1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36、123mg、0.305mmol)、5-オキソペンタン酸tert-ブチル(CAS[192123-41-4]、60.8mg、0.335mmol)及びTEA(42μL、0.305mmol)の無色溶液に、THF中のZnCl2 0.5M(671μL、0.335mmol)を加えた。得られた混合物をN2でフラッシングし、RTで撹拌した。RTで3時間後、NaBH3CN(21.1mg、0.335mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。次に、MeOH(0.2mL)中のさらなる5-オキソペンタン酸tert-ブチル(17mg、0.094mmol)を加えた後、THF中のさらなるZnCl2 0.5M(183μL、0.091mmol)を加え、得られたRMをRTで2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(14mg、0.222mmol)を加えた。次に、得られたRMをRTで一晩撹拌し、ACNで希釈し、乾燥するまで濃縮して、無色レジンを得た。粗生成物を、DCM/MeOH/ACNの混合物で希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、DCM中の5~80%(DCM/iPrOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色レジンとして標題の化合物を得た(118mg)。方法LCMS1:Rt=0.68分;[M+H]+=446.4。
MeOH(6mL)中の1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36、123mg、0.305mmol)、5-オキソペンタン酸tert-ブチル(CAS[192123-41-4]、60.8mg、0.335mmol)及びTEA(42μL、0.305mmol)の無色溶液に、THF中のZnCl2 0.5M(671μL、0.335mmol)を加えた。得られた混合物をN2でフラッシングし、RTで撹拌した。RTで3時間後、NaBH3CN(21.1mg、0.335mmol)を加え、RMをRTで18時間撹拌した。次に、MeOH(0.2mL)中のさらなる5-オキソペンタン酸tert-ブチル(17mg、0.094mmol)を加えた後、THF中のさらなるZnCl2 0.5M(183μL、0.091mmol)を加え、得られたRMをRTで2時間撹拌した後、さらなるNaBH3CN(14mg、0.222mmol)を加えた。次に、得られたRMをRTで一晩撹拌し、ACNで希釈し、乾燥するまで濃縮して、無色レジンを得た。粗生成物を、DCM/MeOH/ACNの混合物で希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、DCM中の5~80%(DCM/iPrOH 80/20)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色レジンとして標題の化合物を得た(118mg)。方法LCMS1:Rt=0.68分;[M+H]+=446.4。
工程7:5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタン酸
DCM(2.8mL)中の5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタン酸tert-ブチル(117mg、0.197mmol)の無色溶液に、TFA(455μL、5.91mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCM(1×)と共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させて、無色レジンを得た。レジンを凍結乾燥させて、灰白色固体を得た。固体をACN中で溶解させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(62mg)。方法LCMS1:Rt=0.42分;[M+H]+=390.3。
DCM(2.8mL)中の5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタン酸tert-ブチル(117mg、0.197mmol)の無色溶液に、TFA(455μL、5.91mmol)を加えた。得られた溶液をRTで1時間撹拌した。RMをDCMで希釈し、乾燥するまで濃縮し、続いてDCM(1×)と共蒸発させ、HVポンプ下で乾燥させて、無色レジンを得た。レジンを凍結乾燥させて、灰白色固体を得た。固体をACN中で溶解させ、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(62mg)。方法LCMS1:Rt=0.42分;[M+H]+=390.3。
工程8:N-(3-(6-(1-(5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタンoイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
N2でフラッシングされた乾燥DMF(1.2mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(45mg、0.062mmol)、5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタン酸(34.1mg、0.068mmol)及びHBTU(26.2mg、0.068mmol)の黄色溶液に、DIPEA(75μL、0.431mmol)を加えた。得られたRMをRTで1時間撹拌し、ACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、続いてHV下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、純粋な標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、白色固体として標題の化合物を得た(38mg)。方法LCMS1:Rt=0.77分;[M+H]+=875.6。方法LCMS5:Rt=3.64分;[M+H]+=875.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.44(s,8H)1.48-1.62(m,4H)1.89(br d,J=10.64Hz,2H)2.10-2.18(m,5H)2.27(br t,J=6.72Hz,2H)2.33-2.41(m,2H)2.45(br s,1H)2.55(br s,1H)2.62-2.69(m,4H)3.60-3.71(m,4H)4.15(br s,1H)4.22(br s,1H)4.30(br s,1H)5.27(s,1H)6.33(d,J=3.91Hz,1H)6.59(br s,1H)6.90(br dd,J=8.74,4.22Hz,2H)7.17(br d,J=7.82Hz,3H)7.37-7.43(m,2H)7.61(br d,J=10.15Hz,1H)7.71(t,J=7.89Hz,1H)8.81(s,1H)9.91(br s,1H)10.26(s,1H)12.43(br s,1H).
N2でフラッシングされた乾燥DMF(1.2mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(45mg、0.062mmol)、5-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)ペンタン酸(34.1mg、0.068mmol)及びHBTU(26.2mg、0.068mmol)の黄色溶液に、DIPEA(75μL、0.431mmol)を加えた。得られたRMをRTで1時間撹拌し、ACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、続いてHV下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、純粋な標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、白色固体として標題の化合物を得た(38mg)。方法LCMS1:Rt=0.77分;[M+H]+=875.6。方法LCMS5:Rt=3.64分;[M+H]+=875.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.44(s,8H)1.48-1.62(m,4H)1.89(br d,J=10.64Hz,2H)2.10-2.18(m,5H)2.27(br t,J=6.72Hz,2H)2.33-2.41(m,2H)2.45(br s,1H)2.55(br s,1H)2.62-2.69(m,4H)3.60-3.71(m,4H)4.15(br s,1H)4.22(br s,1H)4.30(br s,1H)5.27(s,1H)6.33(d,J=3.91Hz,1H)6.59(br s,1H)6.90(br dd,J=8.74,4.22Hz,2H)7.17(br d,J=7.82Hz,3H)7.37-7.43(m,2H)7.61(br d,J=10.15Hz,1H)7.71(t,J=7.89Hz,1H)8.81(s,1H)9.91(br s,1H)10.26(s,1H)12.43(br s,1H).
化合物28:N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
-78℃まで冷却された無水DCM(10mL)中の塩化オキサリル(380μL、4.25mmol)の撹拌溶液に、DMSO(538μL、7.58mmol)を加えた。RMを30分間撹拌し、続いてDCM(10mL)中の1-Boc-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(CAS No.[77279-24-4])(500mg、2.106mmol)を加えた。RMを同じ温度で30分間撹拌した後、TEA(2.4mL、17.22mmol)を加えた。次に、RMを、RTに到達させながら1.5時間撹拌し、続いてNaHCO3飽和水溶液によりクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、EtOAc中の0~30% EtOAc/MeOH/4/1で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色残渣として標題の化合物を得た(371mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(d,J=1.5Hz,1H),3.31(dd,J=10.0,5.0Hz,4H),3.18(d,J=1.5Hz,2H),2.38(t,J=5.1Hz,4H),1.38(s,9H).
工程1:4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
-78℃まで冷却された無水DCM(10mL)中の塩化オキサリル(380μL、4.25mmol)の撹拌溶液に、DMSO(538μL、7.58mmol)を加えた。RMを30分間撹拌し、続いてDCM(10mL)中の1-Boc-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(CAS No.[77279-24-4])(500mg、2.106mmol)を加えた。RMを同じ温度で30分間撹拌した後、TEA(2.4mL、17.22mmol)を加えた。次に、RMを、RTに到達させながら1.5時間撹拌し、続いてNaHCO3飽和水溶液によりクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、EtOAc中の0~30% EtOAc/MeOH/4/1で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色残渣として標題の化合物を得た(371mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(d,J=1.5Hz,1H),3.31(dd,J=10.0,5.0Hz,4H),3.18(d,J=1.5Hz,2H),2.38(t,J=5.1Hz,4H),1.38(s,9H).
工程2:4-(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
RTで、4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(73mg、0.304mmol)、TEA(100μL、0.717mmol)及び1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36、110mg、0.254mmol)を、MeOH(2mL)中で溶解させた。次に、THF中のZnCl2 0.7M(400μL、0.280mmol)を加え、RMをアルゴン下にてRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(19mg、0.302mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。さらなる4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(73mg、0.304mmol)を加え、RMをアルゴン下にてRTで3日間撹拌し、続いて蒸発させた。粗生成物を、TFAの水溶液(0.1%)中ACN(2~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥の後、白色粉末のTFA塩として標題のものを得た(130mg)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=502.3。
RTで、4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(73mg、0.304mmol)、TEA(100μL、0.717mmol)及び1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-36、110mg、0.254mmol)を、MeOH(2mL)中で溶解させた。次に、THF中のZnCl2 0.7M(400μL、0.280mmol)を加え、RMをアルゴン下にてRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(19mg、0.302mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。さらなる4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(73mg、0.304mmol)を加え、RMをアルゴン下にてRTで3日間撹拌し、続いて蒸発させた。粗生成物を、TFAの水溶液(0.1%)中ACN(2~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥の後、白色粉末のTFA塩として標題のものを得た(130mg)。方法LCMS1:Rt=0.66分;[M+H]+=502.3。
工程3:1-(4-((1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
DCM(2mL)中の4-(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(130mg、0.192mmol)及びTFA(250μL、3.24mmol)の溶液を、RTで2時間撹拌した。RMを濃縮乾固させ、粗生成物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(41mg)。方法LCMS2:Rt=0.65分;[M+H]+=402.3。
DCM(2mL)中の4-(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(130mg、0.192mmol)及びTFA(250μL、3.24mmol)の溶液を、RTで2時間撹拌した。RMを濃縮乾固させ、粗生成物を、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(2~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、白色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(41mg)。方法LCMS2:Rt=0.65分;[M+H]+=402.3。
工程4:N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
RTで、1-(4-((1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(41mg、0.040mmol)、TEA(50μL、0.359mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 29mg、0.055mmol)を、MeOH(500μL)中で溶解させた。次に、THF中のZnCl2 0.7M(100μL、0.070mmol)を加え、RMをアルゴン下にてRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(5mg、0.080mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌し、続いて蒸発させた。粗生成物を、NH4HCO3の水溶液(0.1%)中のACN(2~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、部分的に蒸発させた後、濁った白色懸濁液を得た。懸濁液を0℃まで冷却し、濾過して、純粋ではない材料を得て、続いてこれを、MeOH中の35~50% CO2で溶出する方法XUを使用するSFC(カラム:Princeton PPU 250×30mm、100A、5μM)により精製して、標題の化合物を得た(10.3mg)。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=912.6。方法LCMS5:Rt=3.14分;[M+H]+=912.6。
RTで、1-(4-((1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(41mg、0.040mmol)、TEA(50μL、0.359mmol)及び2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 29mg、0.055mmol)を、MeOH(500μL)中で溶解させた。次に、THF中のZnCl2 0.7M(100μL、0.070mmol)を加え、RMをアルゴン下にてRTで一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(5mg、0.080mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌し、続いて蒸発させた。粗生成物を、NH4HCO3の水溶液(0.1%)中のACN(2~90%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、部分的に蒸発させた後、濁った白色懸濁液を得た。懸濁液を0℃まで冷却し、濾過して、純粋ではない材料を得て、続いてこれを、MeOH中の35~50% CO2で溶出する方法XUを使用するSFC(カラム:Princeton PPU 250×30mm、100A、5μM)により精製して、標題の化合物を得た(10.3mg)。方法LCMS1:Rt=0.70分;[M+H]+=912.6。方法LCMS5:Rt=3.14分;[M+H]+=912.6。
化合物29:N-(3-(6-(4-(((2-(4-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
N2でフラッシングされた乾燥MeOH(2.3mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 60mg、0.114mmol)、1-(4-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-68、78mg、0.125mmol)及びTEA(35μL、0.251mmol)の黄緑色混合物に、THF中のZnCl2 0.5M(251μL、0.125mmol)を加えた。得られたRMをN2でフラッシングし、RTで4時間撹拌した。次に、NaBH3CN(11.3mg、0.171mmol)を加え、それをRTで18時間撹拌した。RMをACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、純粋な標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、灰白色固体として標題の化合物を得た(76mg)。方法LCMS1:Rt=0.75分;[M+H]+=843.5。方法LCMS5:Rt=3.33分;[M+H]+=843.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.45(s,6H)1.60(q,J=9.66Hz,2H)1.87-1.96(m,2H)2.15-2.23(m,5H)2.40-2.44(m,2H)2.56-2.61(m,2H)2.64-2.70(m,4H)3.65-3.77(m,4H)4.28-4.41(m,1H)5.29(s,1H)6.83(s,1H)6.94(d,J=8.93Hz,2H)7.17-7.26(m,3H)7.39-7.45(m,4H)7.66(br d,J=9.90Hz,1H)7.70-7.76(m,1H)7.94(d,J=8.19Hz,2H)8.84(s,1H)9.93(s,1H)10.28(s,1H)12.74(br s,1H).
N2でフラッシングされた乾燥MeOH(2.3mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 60mg、0.114mmol)、1-(4-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-68、78mg、0.125mmol)及びTEA(35μL、0.251mmol)の黄緑色混合物に、THF中のZnCl2 0.5M(251μL、0.125mmol)を加えた。得られたRMをN2でフラッシングし、RTで4時間撹拌した。次に、NaBH3CN(11.3mg、0.171mmol)を加え、それをRTで18時間撹拌した。RMをACNで希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACNで溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、純粋な標的化合物を含有する画分をPL-HCO3 MP SPFカートリッジに通す濾過及び凍結乾燥の後、灰白色固体として標題の化合物を得た(76mg)。方法LCMS1:Rt=0.75分;[M+H]+=843.5。方法LCMS5:Rt=3.33分;[M+H]+=843.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.45(s,6H)1.60(q,J=9.66Hz,2H)1.87-1.96(m,2H)2.15-2.23(m,5H)2.40-2.44(m,2H)2.56-2.61(m,2H)2.64-2.70(m,4H)3.65-3.77(m,4H)4.28-4.41(m,1H)5.29(s,1H)6.83(s,1H)6.94(d,J=8.93Hz,2H)7.17-7.26(m,3H)7.39-7.45(m,4H)7.66(br d,J=9.90Hz,1H)7.70-7.76(m,1H)7.94(d,J=8.19Hz,2H)8.84(s,1H)9.93(s,1H)10.28(s,1H)12.74(br s,1H).
化合物30:N-(3-(6-(4-((4-((1-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)アセトアルデヒド、2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸
中間体化合物Aの形成:THF(3.6mL)中の1-(4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.49g、1.457mmol)の混合物に、HCl 2N(3.64mL、7.28mmol)を加えた。RMを80℃で3時間加熱した。黄色溶液を、氷浴中に浸した。0.5時間後に沈殿はなかった。したがって、THFを蒸発させた。残留している水層を一晩凍結乾燥させた。粗製の材料を蒸発させ、シリカゲル上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム 12g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物Aを得た(0.52g)。
工程1:2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)アセトアルデヒド、2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸
中間体化合物Aの形成:THF(3.6mL)中の1-(4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.49g、1.457mmol)の混合物に、HCl 2N(3.64mL、7.28mmol)を加えた。RMを80℃で3時間加熱した。黄色溶液を、氷浴中に浸した。0.5時間後に沈殿はなかった。したがって、THFを蒸発させた。残留している水層を一晩凍結乾燥させた。粗製の材料を蒸発させ、シリカゲル上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム 12g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物Aを得た(0.52g)。
標題の化合物の形成:中間体化合物AをEtOH(2mL、比:12.50)/水(0.16mL、比:1.0)中で溶解させ、続いて二亜硫酸ナトリウム(0.388g、2.039mmol)(理論上0.7当量/1当量アルデヒド)で処理し、80℃で1.5時間加熱した。懸濁液をRTに冷却し、2mLのEtOHで希釈し、続いて沈殿物を濾別し、EtOHで洗浄し、真空中において50℃で一晩乾燥させて、標題の化合物を得た(51.6mg)。方法LCMS1:Rt=0.33分;[M-H]+=343.1。
工程2:N-(3-(6-(4-((4-((1-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
MeOH(体積:1.5mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける化合物8 工程2 30mg、0.043mmol)の溶液を、NaOAc(17.71mg、0.216mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。その後、2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸(20.62mg、0.056mmol)及びピコリンボラン錯体(5.43mg、0.043mmol)を加えた。RMをRTで一晩撹拌した。スラリーのRMをMeOHで希釈し、続いて使い捨てのシリンジフィルターに通して濾過した。濾液は、方法XNによる分取RP-HPLCにおいて注入する準備ができていた。粗製の化合物を、ACN/TFAの水溶液0.1%で溶出するReprosil 100 C18カラム上での分取HPLC方法XN(逆相)により精製した。F54を後処理した(NaHCO3の添加、AcOEtによる抽出)。残渣を、水/数滴のACN及びt-BuOH中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た(3mg)。方法LCMS5:Rt=3.12分;[M+H]+=941.3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.29(s,1H),9.96(s,1H),8.85(s,1H),7.94(d,J=7.8Hz,2H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.36(m,4H),7.24(m,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),6.88-6.75(m,3H),5.31(s,1H),4.03(s,2H),3.69(m,1H),3.51-3.43(m,4H),3.38(s,2H),2.87-2.70(m,4H),2.70-2.62(m,6H),2.15(m,9H),1.77(s,3H),1.45(m,10H).
MeOH(体積:1.5mL)中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドHCl塩(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける化合物8 工程2 30mg、0.043mmol)の溶液を、NaOAc(17.71mg、0.216mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。その後、2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-メチルフェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸(20.62mg、0.056mmol)及びピコリンボラン錯体(5.43mg、0.043mmol)を加えた。RMをRTで一晩撹拌した。スラリーのRMをMeOHで希釈し、続いて使い捨てのシリンジフィルターに通して濾過した。濾液は、方法XNによる分取RP-HPLCにおいて注入する準備ができていた。粗製の化合物を、ACN/TFAの水溶液0.1%で溶出するReprosil 100 C18カラム上での分取HPLC方法XN(逆相)により精製した。F54を後処理した(NaHCO3の添加、AcOEtによる抽出)。残渣を、水/数滴のACN及びt-BuOH中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た(3mg)。方法LCMS5:Rt=3.12分;[M+H]+=941.3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.29(s,1H),9.96(s,1H),8.85(s,1H),7.94(d,J=7.8Hz,2H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.36(m,4H),7.24(m,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),6.88-6.75(m,3H),5.31(s,1H),4.03(s,2H),3.69(m,1H),3.51-3.43(m,4H),3.38(s,2H),2.87-2.70(m,4H),2.70-2.62(m,6H),2.15(m,9H),1.77(s,3H),1.45(m,10H).
化合物31:N-(3-(6-(4-((9-(2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド、2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸
中間体化合物Aの形成:
ACN(5mL、比:31.3)中の1-(2-クロロ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.49g、1.373mmol)及びHCl 2M水溶液(0.034mL、0.069mmol)の混合物を、RTで撹拌した。RTで一晩撹拌した後、HCl 2M水溶液(0.103mL、0.206mmol)を再度加えた。RTで撹拌した後、RMをDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色レジンとして0.34gの粗製の中間体化合物Aを得た。粗製の材料を、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム4g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体の化合物Aを得た(0.24g)。
工程1:2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド、2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸
中間体化合物Aの形成:
ACN(5mL、比:31.3)中の1-(2-クロロ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.49g、1.373mmol)及びHCl 2M水溶液(0.034mL、0.069mmol)の混合物を、RTで撹拌した。RTで一晩撹拌した後、HCl 2M水溶液(0.103mL、0.206mmol)を再度加えた。RTで撹拌した後、RMをDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色レジンとして0.34gの粗製の中間体化合物Aを得た。粗製の材料を、DCM/MeOHで溶出するシリカフラッシュカラム4g上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体の化合物Aを得た(0.24g)。
標題の化合物の形成:
中間体化合物AをEtOH(2mL、比:12.5)/水(0.16mL、比:1.0)中で溶解させ、続いて二亜硫酸ナトリウム(0.091g、0.481mmol)(理論上0.7当量/1当量アルデヒド)で処理し、80℃で1.5時間加熱した。懸濁液をRTに冷却し、2mLのEtOHで希釈し、続いて沈殿物を濾別し、EtOHで洗浄し、真空中において50℃で一晩乾燥させて、ナトリウム塩として標題の化合物を得た(265mg)。方法LCMS1:Rt=0.35分;[M-H]+=363.0。
中間体化合物AをEtOH(2mL、比:12.5)/水(0.16mL、比:1.0)中で溶解させ、続いて二亜硫酸ナトリウム(0.091g、0.481mmol)(理論上0.7当量/1当量アルデヒド)で処理し、80℃で1.5時間加熱した。懸濁液をRTに冷却し、2mLのEtOHで希釈し、続いて沈殿物を濾別し、EtOHで洗浄し、真空中において50℃で一晩乾燥させて、ナトリウム塩として標題の化合物を得た(265mg)。方法LCMS1:Rt=0.35分;[M-H]+=363.0。
工程2:N-(3-(6-(4-((9-(2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
MeOH(1.5mL)中のN-(3-(6-(4-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体6 60mg、0.056mmol)の溶液を、NaOAc(22.96mg、0.280mmol)で処理し、RTで15分間撹拌した。その後、2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸(28.2mg、0.073mmol)及びピコリンボラン錯体(7.04mg、0.056mmol)を加えた。RMをRTで一晩撹拌した。スラリーのRMをMeOHで希釈し、続いて使い捨てのシリンジフィルターに通して濾過した。濾液は、分取RP-HPLCにおいて注入する準備ができていた。粗製の化合物を、方法XNを使用してACN/TFAの水溶液0.1%で溶出するReprosil(登録商標)100 C18カラム上での分取HPLC(逆相)により精製した。標題の化合物を後処理した(NaHCO3の添加、AcOEtによる抽出)。残渣を、水並びに数滴のACN及びt-BuOH中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(16.9mg)。方法LCMS5:Rt=2.97分;[M+H]+=932.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),10.41(s,1H),9.94(d,J=2.5Hz,1H),8.85(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),7.83-7.59(m,2H),7.51-7.32(m,5H),7.31-7.10(m,2H),6.97(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.30(s,1H),4.18(s,1H),4.10(m,2H),3.69-3.60(m,1H),3.59-3.44(m,3H),2.72(t,J=6.0Hz,2H),2.43(m,6H),2.37-2.26(m,5H),2.17(s,3H),1.43(m,J=14.2Hz,14H).
MeOH(1.5mL)中のN-(3-(6-(4-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体6 60mg、0.056mmol)の溶液を、NaOAc(22.96mg、0.280mmol)で処理し、RTで15分間撹拌した。その後、2-(3-クロロ-4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)-1-ヒドロキシエタンスルホン酸(28.2mg、0.073mmol)及びピコリンボラン錯体(7.04mg、0.056mmol)を加えた。RMをRTで一晩撹拌した。スラリーのRMをMeOHで希釈し、続いて使い捨てのシリンジフィルターに通して濾過した。濾液は、分取RP-HPLCにおいて注入する準備ができていた。粗製の化合物を、方法XNを使用してACN/TFAの水溶液0.1%で溶出するReprosil(登録商標)100 C18カラム上での分取HPLC(逆相)により精製した。標題の化合物を後処理した(NaHCO3の添加、AcOEtによる抽出)。残渣を、水並びに数滴のACN及びt-BuOH中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(16.9mg)。方法LCMS5:Rt=2.97分;[M+H]+=932.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),10.41(s,1H),9.94(d,J=2.5Hz,1H),8.85(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),7.83-7.59(m,2H),7.51-7.32(m,5H),7.31-7.10(m,2H),6.97(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.30(s,1H),4.18(s,1H),4.10(m,2H),3.69-3.60(m,1H),3.59-3.44(m,3H),2.72(t,J=6.0Hz,2H),2.43(m,6H),2.37-2.26(m,5H),2.17(s,3H),1.43(m,J=14.2Hz,14H).
化合物32:(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
工程1:(3R,4S)-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体3a、150mg、0.582mmol),(3R,4S)-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体7、269mg、0.640mmol)、及びK2CO3(201mg、1.455mmol)、PdCl2(dppf)(42.6mg、0.058mmol)を加えた。反応混合物を、ジオキサン(3mL、比:1.0)及びH2O(3mL、比:1.0)で希釈した。RMを100℃で1.5時間加熱した。RMをシリカ上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出する12gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(90mg)。方法LCMS1:Rt=0.95分;[M+H]+=516.2。
工程1:(3R,4S)-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体3a、150mg、0.582mmol),(3R,4S)-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体7、269mg、0.640mmol)、及びK2CO3(201mg、1.455mmol)、PdCl2(dppf)(42.6mg、0.058mmol)を加えた。反応混合物を、ジオキサン(3mL、比:1.0)及びH2O(3mL、比:1.0)で希釈した。RMを100℃で1.5時間加熱した。RMをシリカ上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出する12gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(90mg)。方法LCMS1:Rt=0.95分;[M+H]+=516.2。
工程2:(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((4-(2-(4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
丸底フラスコに、MeOH(3mL)中の(3R,4S)-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(103mg、0.200mmol)、1-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-35、131mg、0.240mmol)、及びTEA(0.056mL、0.400mmol)を加えて、無色溶液を得た。THF中のZnCl2溶液(0.420mL、0.210mmol)を加えた。RMをアルゴン下で3時間撹拌した。この時間の後、NaBH3CN(25.1mg、0.400mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。溶液をCH2Cl2で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層(懸濁液)を蒸発させ、逆相により精製した。粗製の化合物をIsolute上に吸着させ、ACN/TFAの水溶液(0.1%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。最も純粋な画分をさらに、方法XSを使用する逆相分取HPLC(XBridge Prep C18 OBD 5μm 100×30mm+30mL/分にて15分で0.1%TFA 13~43% ACN)により精製した。AgilentからのBond Elut SCX 2mg/12mLを使用して、TFAを除去した。カラムを、10mLのMeOHで2回洗浄し、続いて標題の化合物を、MeOH中のアンモニア 7Nで洗浄することによってカートリッジから回収した。濾液を蒸発乾固させて、標題の化合物を得た(33.6mg)。方法LCMS1:Rt=0.84分;[M-H]+=816.5。方法LCMS5:Rt=3.49分;[M-H]+=816.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),10.29(s,1H),8.83(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.57-7.30(m,3H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.06(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.77(s,1H),5.12(d,J=4.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.94-3.82(m,1H),3.75-3.59(m,5H),3.50(s,2H),3.30(m,1H),3.19(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.68(t,J=6.6Hz,5H),2.37(m,4H),2.09(m,4H),1.62(m,1H),1.35(m,1H),1.12(m,1H),0.90(m,7H).
丸底フラスコに、MeOH(3mL)中の(3R,4S)-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(103mg、0.200mmol)、1-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-35、131mg、0.240mmol)、及びTEA(0.056mL、0.400mmol)を加えて、無色溶液を得た。THF中のZnCl2溶液(0.420mL、0.210mmol)を加えた。RMをアルゴン下で3時間撹拌した。この時間の後、NaBH3CN(25.1mg、0.400mmol)を加え、RMをRTで一晩撹拌した。溶液をCH2Cl2で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層(懸濁液)を蒸発させ、逆相により精製した。粗製の化合物をIsolute上に吸着させ、ACN/TFAの水溶液(0.1%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。最も純粋な画分をさらに、方法XSを使用する逆相分取HPLC(XBridge Prep C18 OBD 5μm 100×30mm+30mL/分にて15分で0.1%TFA 13~43% ACN)により精製した。AgilentからのBond Elut SCX 2mg/12mLを使用して、TFAを除去した。カラムを、10mLのMeOHで2回洗浄し、続いて標題の化合物を、MeOH中のアンモニア 7Nで洗浄することによってカートリッジから回収した。濾液を蒸発乾固させて、標題の化合物を得た(33.6mg)。方法LCMS1:Rt=0.84分;[M-H]+=816.5。方法LCMS5:Rt=3.49分;[M-H]+=816.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),10.29(s,1H),8.83(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.57-7.30(m,3H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.06(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.77(s,1H),5.12(d,J=4.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.94-3.82(m,1H),3.75-3.59(m,5H),3.50(s,2H),3.30(m,1H),3.19(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.68(t,J=6.6Hz,5H),2.37(m,4H),2.09(m,4H),1.62(m,1H),1.35(m,1H),1.12(m,1H),0.90(m,7H).
化合物33:N-(3-(6-(4-((4-((1-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
1mLのDMSO中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 56mg、0.13mmol)及び1-((2-オキソ-1-(2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-6、89mg、0.169mmol)の溶液に、ZnCl2(0.26mL THF中の1M溶液、0.26mmol)を加えた。反応混合物を10℃で2時間撹拌した。混合物にNaBH3CN(26mg、0.416mmol)を加え、混合物をRTで18時間撹拌した。2mLのMeOHを加え、混合物を濾過し、H2O中の0.01M 炭酸水素アンモニウム/ACNで溶出する分取HPLC(Xbridge C18、21.2×250mm、10μm)により精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(11mg)。方法LCMS XG:Rt=1.99分;(M+H)+=942。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(br s,1H),10.16(s,1H),9.95(d,J=2.0Hz,1H),8.85(s,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.75-7.72(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.44-7.37(m,4H),7.27-7.23(m,2H),6.83(s,1H),6.21-6.18(m,1H),5.31(s,1H),4.26(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.47(s,2H),3.42-3.37(m,4H),2.73-2.64(m,4H),2.58-2.55(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.18(s,3H),2.12-2.05(m,4H),1.74-1.71(m,4H),1.45(s,6H),1.42-1.32(m,4H).
1mLのDMSO中の2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 56mg、0.13mmol)及び1-((2-オキソ-1-(2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ILB-6、89mg、0.169mmol)の溶液に、ZnCl2(0.26mL THF中の1M溶液、0.26mmol)を加えた。反応混合物を10℃で2時間撹拌した。混合物にNaBH3CN(26mg、0.416mmol)を加え、混合物をRTで18時間撹拌した。2mLのMeOHを加え、混合物を濾過し、H2O中の0.01M 炭酸水素アンモニウム/ACNで溶出する分取HPLC(Xbridge C18、21.2×250mm、10μm)により精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(11mg)。方法LCMS XG:Rt=1.99分;(M+H)+=942。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(br s,1H),10.16(s,1H),9.95(d,J=2.0Hz,1H),8.85(s,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.75-7.72(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.44-7.37(m,4H),7.27-7.23(m,2H),6.83(s,1H),6.21-6.18(m,1H),5.31(s,1H),4.26(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.47(s,2H),3.42-3.37(m,4H),2.73-2.64(m,4H),2.58-2.55(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.18(s,3H),2.12-2.05(m,4H),1.74-1.71(m,4H),1.45(s,6H),1.42-1.32(m,4H).
化合物34:N-(3-(6-(4-(((4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
工程1:N-(3-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 200mg、0.380mmol)、MeOH中のNH3 7N(5mL、35mmol)及びラネー-ニッケル(Ra-Ni(EtOH)Degussa B113W)(100mg)の黄色混合物を、ガラスオートクレーブ/hastelloy(登録商標)においてH2の3.5bar下にてRTで振盪させた。RTで16.5時間後、RMを、MeOH中のさらなるNH3 7N(25mL、175mmol)で希釈した。さらなるラネー-ニッケル(200mg)を加え、RMを、3.5barのH2下にてRTでさらに二晩振盪させた。RMを、Celite(登録商標)濾過助剤のパッドに通して濾過し、ACN及びMeOHですすいで、灰色がかっている緑色固体を得た。固体をACN/MeOH中で希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、黄色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(147mg)。方法LCMS1:Rt=0.72分;[M+H]+=528.3。
工程1:N-(3-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
2-フルオロ-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(PCT/IB2019/052346号パンフレットにおける中間体3 200mg、0.380mmol)、MeOH中のNH3 7N(5mL、35mmol)及びラネー-ニッケル(Ra-Ni(EtOH)Degussa B113W)(100mg)の黄色混合物を、ガラスオートクレーブ/hastelloy(登録商標)においてH2の3.5bar下にてRTで振盪させた。RTで16.5時間後、RMを、MeOH中のさらなるNH3 7N(25mL、175mmol)で希釈した。さらなるラネー-ニッケル(200mg)を加え、RMを、3.5barのH2下にてRTでさらに二晩振盪させた。RMを、Celite(登録商標)濾過助剤のパッドに通して濾過し、ACN及びMeOHですすいで、灰色がかっている緑色固体を得た。固体をACN/MeOH中で希釈し、Isolute(登録商標)上に吸着させ、乾燥するまで濃縮し、HVポンプ下で乾燥させ、TFAの水溶液(0.1%)中のACN(10~100%)で溶出するRedisep(登録商標)C18カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させた後、黄色固体のTFA塩として標題の化合物を得た(147mg)。方法LCMS1:Rt=0.72分;[M+H]+=528.3。
工程2:N-(3-(6-(4-(((4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブチル)アミノ)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
DMSO(5mL)中のN-(3-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩(110mg、0.219mmol)、K2CO3(43mg、0.3135mmol)及び4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブタナール(ILB-5、70mg、0.149mmol)の混合物に、ZnCl2(0.223mL、0.223mmol)を加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、続いてNaBH3CN(56mg、0.892mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィー方法PBにより直接的に精製して、白色固体として標題の化合物を得た。(15mg)。LC-MS方法H:Rt=1.93分、(M+H)+=848.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),10.16(s,1H),9.96(s,1H),8.85(s,1H),7.93(d,J=8.2Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.42(dd,J=13.8,7.4Hz,4H),7.31-7.20(m,2H),6.83(s,1H),6.19(t,J=6.8Hz,1H),5.31(s,1H),4.26(s,2H),4.05(t,J=5.3Hz,2H),3.69(s,2H),3.59(t,J=5.4Hz,2H),3.40(t,J=6.8Hz,2H),3.36-3.30(m,3H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=6.9Hz,2H),2.18(s,3H),1.56 -1.34(m,10H).
DMSO(5mL)中のN-(3-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩(110mg、0.219mmol)、K2CO3(43mg、0.3135mmol)及び4-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エトキシ)ブタナール(ILB-5、70mg、0.149mmol)の混合物に、ZnCl2(0.223mL、0.223mmol)を加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、続いてNaBH3CN(56mg、0.892mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィー方法PBにより直接的に精製して、白色固体として標題の化合物を得た。(15mg)。LC-MS方法H:Rt=1.93分、(M+H)+=848.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),10.16(s,1H),9.96(s,1H),8.85(s,1H),7.93(d,J=8.2Hz,2H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.42(dd,J=13.8,7.4Hz,4H),7.31-7.20(m,2H),6.83(s,1H),6.19(t,J=6.8Hz,1H),5.31(s,1H),4.26(s,2H),4.05(t,J=5.3Hz,2H),3.69(s,2H),3.59(t,J=5.4Hz,2H),3.40(t,J=6.8Hz,2H),3.36-3.30(m,3H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=6.9Hz,2H),2.18(s,3H),1.56 -1.34(m,10H).
化合物35:(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((4-((1-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
工程1:(3R,4S)-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体3a、150mg、0.582mmol),(3R,4S)-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体7、269mg、0.640mmol)、及びK2CO3(201mg、1.455mmol)、PdCl2(dppf)(42.6mg、0.058mmol)を加えた。反応混合物をジオキサン(3mL、比:1.0)及び水(3mL、比:1.0)で希釈した。RMを100℃で1.5時間加熱した。RMをシリカ上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出する12gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(90mg)。方法LCMS1:Rt=0.95分;[M+H]+=516.2。
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体3a、150mg、0.582mmol),(3R,4S)-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(PCT/IB2019/052392号パンフレットにおける中間体7、269mg、0.640mmol)、及びK2CO3(201mg、1.455mmol)、PdCl2(dppf)(42.6mg、0.058mmol)を加えた。反応混合物をジオキサン(3mL、比:1.0)及び水(3mL、比:1.0)で希釈した。RMを100℃で1.5時間加熱した。RMをシリカ上に吸着させ、DCM/MeOHで溶出する12gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(90mg)。方法LCMS1:Rt=0.95分;[M+H]+=516.2。
工程2:4-((1-(4-(4-(5-フルオロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMSO/MeOH(10mL)中の(3R,4S)-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(624mg、1.2mmol)に、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、344mg、1.2mmol)及びTHF中のZnCl2 1M(1.8mL、1.8mmol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。NaBH3CN(453mg、7.2mmol)を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。10mLの水を混合物に加え、30分間撹拌し、濾過して、標題の化合物として粗生成物を得た。方法G:Rt=2.29分;[M+H]+=784。
DMSO/MeOH(10mL)中の(3R,4S)-N-(5-フルオロ-3-(6-(4-ホルミルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(624mg、1.2mmol)に、4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS No.[845305-83-1]、344mg、1.2mmol)及びTHF中のZnCl2 1M(1.8mL、1.8mmol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。NaBH3CN(453mg、7.2mmol)を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。10mLの水を混合物に加え、30分間撹拌し、濾過して、標題の化合物として粗生成物を得た。方法G:Rt=2.29分;[M+H]+=784。
工程3:(3R,4S)-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
THF(20mL)及びDCM(20mL)中の4-((1-(4-(4-(5-フルオロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.2mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(10mL)をRTで加え、混合物をRTで2時間撹拌した。RMを濾過し、DCMにより洗浄して、標題の化合物を得た(0.52g)。方法F:Rt=1.32分;[M+H]+=684。
THF(20mL)及びDCM(20mL)中の4-((1-(4-(4-(5-フルオロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド)-2-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.2mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(10mL)をRTで加え、混合物をRTで2時間撹拌した。RMを濾過し、DCMにより洗浄して、標題の化合物を得た(0.52g)。方法F:Rt=1.32分;[M+H]+=684。
工程4:(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((4-((1-(2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド
DMSO(4mL)中の(3R,4S)-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(327mg、0.36mmol)の混合物に、K2CO3(57mg、0.41mmol)を加え、溶液をRTで10分間撹拌し、続いて2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(91mg、0.35mmol)及びZnCl2(0.9mL、THF中の1M)を加え、0.5時間後、NaBH3CN(177mg、2.77mmol)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を回収した。粗製の残渣を、ACN及びNH4HCO3の水溶液10mMで溶出する方法PBを使用する分取HPLCにより精製して、凍結乾燥させた後、標題の化合物を得た(60mg)。方法G:Rt=1.73分;[M+H]+=932。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),10.14(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.59-9.54(m,1H),7.50(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.27(d,J=6.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.19(t,J=6.8Hz,1H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),4.26(s,2H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.91-3.84(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.47(s,2H),3.41(t,J=6.8Hz,4H),3.22-3.15(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.72-2.62(m,4H),2.59-2.51(m,4H),2.16-2.00(m,8H),1.79-1.69(m,4H),1.67-1.56(m,1H),1.46-1.30(m,5H),1.18-1.07(m,1H),0.90(dd,J=10.7,6.6Hz,6H).
DMSO(4mL)中の(3R,4S)-N-(5-フルオロ-2-メチル-3-(6-(4-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-イソブチルピロリジン-1-カルボキサミド(327mg、0.36mmol)の混合物に、K2CO3(57mg、0.41mmol)を加え、溶液をRTで10分間撹拌し、続いて2-(3-((2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアルデヒド(91mg、0.35mmol)及びZnCl2(0.9mL、THF中の1M)を加え、0.5時間後、NaBH3CN(177mg、2.77mmol)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を回収した。粗製の残渣を、ACN及びNH4HCO3の水溶液10mMで溶出する方法PBを使用する分取HPLCにより精製して、凍結乾燥させた後、標題の化合物を得た(60mg)。方法G:Rt=1.73分;[M+H]+=932。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),10.14(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.59-9.54(m,1H),7.50(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.27(d,J=6.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.19(t,J=6.8Hz,1H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),4.26(s,2H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.91-3.84(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.47(s,2H),3.41(t,J=6.8Hz,4H),3.22-3.15(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.72-2.62(m,4H),2.59-2.51(m,4H),2.16-2.00(m,8H),1.79-1.69(m,4H),1.67-1.56(m,1H),1.46-1.30(m,5H),1.18-1.07(m,1H),0.90(dd,J=10.7,6.6Hz,6H).
実施例7
生物学的アッセイ
化合物を、以下の生化学及び細胞アッセイにおいて試験した。得られたデータは、表4、5、及び6並びに図3A~3E及び4A~4Bに示される。本明細書で開示される化合物を、以下の生化学アッセイにおいて試験して、CRBN相互作用を実証した。得られたデータは、表4及び5に示され、AC50は、参照プローブ化合物HHの50%が置換される濃度を指す。
生物学的アッセイ
化合物を、以下の生化学及び細胞アッセイにおいて試験した。得られたデータは、表4、5、及び6並びに図3A~3E及び4A~4Bに示される。本明細書で開示される化合物を、以下の生化学アッセイにおいて試験して、CRBN相互作用を実証した。得られたデータは、表4及び5に示され、AC50は、参照プローブ化合物HHの50%が置換される濃度を指す。
CRBNアッセイ形式1:
BodipyFLにコンジュゲートされたレナリドミド化合物HHが、蛍光プローブとして使用された。酵素反応は、50mM Tris/HCl pH7.4、100mM NaCl、0.1%(w/v)プルロニック F-127及び1mM TCEPを含む「アッセイ緩衝液」において実施された。タンパク質及び基質を、アッセイ緩衝液中で希釈した。
BodipyFLにコンジュゲートされたレナリドミド化合物HHが、蛍光プローブとして使用された。酵素反応は、50mM Tris/HCl pH7.4、100mM NaCl、0.1%(w/v)プルロニック F-127及び1mM TCEPを含む「アッセイ緩衝液」において実施された。タンパク質及び基質を、アッセイ緩衝液中で希釈した。
全てのタンパク質及びプローブを含有する溶液を、「Maxymum Recovery」チューブ(Axygen Scientific Inc.、Union City、USA)において操作した。化合物、タンパク質及び基質溶液を、CyBi-Well 96-チャンネルピペッター(CyBio AG、Jena、Germany)によって384ウェルプレート(Black Microtiter384プレート、円形ウェル;Cat.No.95040020 Thermo Electron Oy、Finland)に移した。プレート測定のために、PHERAstarリーダー(BMG Labtech、Offenburg、Germany)を使用した。機器は、蛍光偏光型アッセイを測定するためのフィルターを含有する特定の光学モジュール及びダイクロイック(dichoic)ミラーを備えた。このモジュールにより、Bodipy FL系プローブの蛍光は485nmで励起され、生成物の発光は520nmで測定された。各ウェルの蛍光は、測定当たり10回のフラッシュによって励起された。
AC50値の決定のために、アッセイを、ウェル当たり10.1μLの総アッセイ体積で384ウェルプレート中において室温で実施した。試験化合物を、90%(v/v)DMSO/水中で溶解させた。アッセイのために、100nLの90%(v/v)DMSO/水溶液又は化合物溶液をウェル毎に加えた後、5μLのタンパク質溶液(1×アッセイ緩衝液中のタンパク質)を加えた。
タンパク質の最終アッセイ濃度は、公称上は100nMであった。室温での45分間のプレインキュベーションの後、結合に関する競合を、5μLのプローブ溶液(アッセイ緩衝液中で溶解されたプローブ)の添加により開始した。アッセイにおけるプローブの最終濃度は、5nMであった。プローブ溶液の添加の後、アッセイにおける最終DMSO濃度は、0.9%(v/v)であった。事前準備された化合物-タンパク質複合体平衡に対するプローブの影響は、45分後(t=45分)に決定された。AC50値は、y=A2+(A1-A2)/(1+(x/AC50)p)(yは、試験化合物濃度、xの%-飽和値である)に従うロジスティックフィットによって試験化合物濃度に対するタンパク質飽和のパーセンテージのプロットから計算された。A1は、最小の飽和値、すなわち、0%であり、A2は、最大の飽和値、すなわち、100%である。指数部、pは、ヒル係数である。
CRBNアッセイ形式2a:
BodipyFLにコンジュゲートされたレナリドミド化合物HHが、蛍光プローブとして使用された。酵素反応は、50mM Tris/HCl pH7.4、100mM NaCl、0.1%(w/v)プルロニック F-127、1mM TCEP、及び水中の2mM EDTAを含む「アッセイ緩衝液」において実施された。タンパク質及び基質を、アッセイ緩衝液中で希釈した。
BodipyFLにコンジュゲートされたレナリドミド化合物HHが、蛍光プローブとして使用された。酵素反応は、50mM Tris/HCl pH7.4、100mM NaCl、0.1%(w/v)プルロニック F-127、1mM TCEP、及び水中の2mM EDTAを含む「アッセイ緩衝液」において実施された。タンパク質及び基質を、アッセイ緩衝液中で希釈した。
タンパク質及び基質溶液を、GNF Systems WDIIウォッシャーによって1536ウェルプレート(黒色底1536マイクロプレート、HiBase;Cat.No.789176-A Greiner Bio-One)に移した。化合物を、Echo液体ハンドラー(Echo 555、Labcyte)を使用して移した。プレート測定のために、Envisionリーダー(製品番号2104-0010、Perkin Elmer)を使用した。機器は、蛍光偏光型アッセイを測定するためにフィルター及びダイクロイック(dichoic)ミラーを備えた(製品番号2100-4070、2100-5040、2100-5140、及び2100-5150)。Bodipy FL系プローブの蛍光は480nmで励起され、生成物の発光は535nmで測定された。各ウェルの蛍光は、測定当たり30回のフラッシュによって励起された。
AC50値の決定のために、アッセイを、ウェル当たり6.03μLの総アッセイ体積で1536ウェルプレート中において室温で実施した。試験化合物を100% DMSO中で溶解させ、希釈した。アッセイのために、30nLのDMSO又は化合物溶液をウェル毎に加えた後、3μLのタンパク質溶液(1×アッセイ緩衝液中の80nMタンパク質)を加えた。
タンパク質の最終アッセイ濃度は、公称上は40nMであった。室温での45分間のプレインキュベーションの後、結合に関する競合を、3μLのプローブ溶液(アッセイ緩衝液中で溶解された10nMプローブ)の添加により開始した。アッセイにおけるプローブの最終濃度は、5nMであった。プローブ溶液の添加の後、アッセイにおける最終DMSO濃度は、0.5%(v/v)であった。事前準備された化合物-タンパク質複合体平衡に対するプローブの影響は、45分後(t=45分)に決定された。AC50値は、y=A2+(A1-A2)/(1+(x/AC50)p)(yは、試験化合物濃度、xの%-飽和値である)に従うロジスティックフィットによって試験化合物濃度に対するタンパク質飽和のパーセンテージのプロットから計算された。A1は、最小の飽和値、すなわち、0%であり、A2は、最大の飽和値、すなわち、100%である。指数部、pは、ヒル係数である。
CRBNアッセイ形式2b:
アッセイ条件は、以下を除いて、形式2aと同様である。
a.アッセイは、四つ組で実施された
b.PHERAstarリーダー(BMG Labtech、Offenburg、Germany)を、Envisionリーダーの代わりに使用した
c.AC50値の決定のために、アッセイを、ウェル当たり8.03μLの総アッセイ体積で1536ウェルプレート中において室温で実施した。試験化合物を100% DMSO中で溶解させ、希釈した。アッセイのために、30nLのDMSO又は化合物溶液をウェル毎に加えた後、3μLのタンパク質溶液(1×アッセイ緩衝液中の80nMタンパク質)を加えた
アッセイ条件は、以下を除いて、形式2aと同様である。
a.アッセイは、四つ組で実施された
b.PHERAstarリーダー(BMG Labtech、Offenburg、Germany)を、Envisionリーダーの代わりに使用した
c.AC50値の決定のために、アッセイを、ウェル当たり8.03μLの総アッセイ体積で1536ウェルプレート中において室温で実施した。試験化合物を100% DMSO中で溶解させ、希釈した。アッセイのために、30nLのDMSO又は化合物溶液をウェル毎に加えた後、3μLのタンパク質溶液(1×アッセイ緩衝液中の80nMタンパク質)を加えた
HEK293AにおけるBTK-GFP、CSK、ABL2、EPHA4及びYES1タンパク質存在量フローサイトメトリーアッセイ:
BTK、CSK、ABL2、EPHA4及びYES1の分解は、それぞれ安定に組み込まれたバイシストロニックなBTK-GFP-iresRFP、CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、GFP-ABL2-CHYSEL-mCherry、EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry、又はYES1-GFP-CHYSEL-mCherryコンストラクトからBTK-GFP及びRFP、CSK-GFP及びmCherry、GFP-ABL2及びmCherry、EPHA4-GFP及びmCherry、又はYES1-GFP及びmCherryのいずれかを発現するHEK293A細胞(Invitrogen R70507)において測定された。フローサイトメトリーによって測定されるGFPシグナルの低減は、分解誘導薬処理後のBTK、CSK、ABL2、EPHA4及びYES1分解に関する読み出し情報として機能した。
BTK、CSK、ABL2、EPHA4及びYES1の分解は、それぞれ安定に組み込まれたバイシストロニックなBTK-GFP-iresRFP、CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、GFP-ABL2-CHYSEL-mCherry、EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry、又はYES1-GFP-CHYSEL-mCherryコンストラクトからBTK-GFP及びRFP、CSK-GFP及びmCherry、GFP-ABL2及びmCherry、EPHA4-GFP及びmCherry、又はYES1-GFP及びmCherryのいずれかを発現するHEK293A細胞(Invitrogen R70507)において測定された。フローサイトメトリーによって測定されるGFPシグナルの低減は、分解誘導薬処理後のBTK、CSK、ABL2、EPHA4及びYES1分解に関する読み出し情報として機能した。
(A)pLenti6-BTK-GFP-Ires-RFPセンサーベクターのクローニング
バイシストロニックなBTK-GFP-iresRFPコンストラクトは、pLenti6-DESTベクター骨格に基づき、GFPを、デスティネーションカセット(DEST)の下流の固有のXho I部位に導入し、RFPを、配列内リボソーム進入部位(Ires)の後ろにクローン化した。
バイシストロニックなBTK-GFP-iresRFPコンストラクトは、pLenti6-DESTベクター骨格に基づき、GFPを、デスティネーションカセット(DEST)の下流の固有のXho I部位に導入し、RFPを、配列内リボソーム進入部位(Ires)の後ろにクローン化した。
詳細には、センサーコンストラクトを、pLenti6-DEST-NLuc-Ires-FFからナノルシフェラーゼ(NLuc)をGFPにより置き換え、ホタルルシフェラーゼ(FF)をRFPにより置き換えることによって操作した。
pLenti6-DEST-NLuc-Ires-FFセンサーコンストラクトを、pLenti6-DEST-Ires-eGFPからeGFPを合成されたスタッファー配列(2つのNhe I制限部位に隣接したFFを有するIres-FFをコードする)で置き換えることにより、2つのPml I間でIres-eGFPを置き換える平滑末端クローニングを用いてクローン化した。ナノルシフェラーゼ(NLuc)によるC末端タグ付けを可能にするため、NLucを、Xho1消化を使用して線状化pLenti6-DEST-Ires-FFにライゲートするためにpNL1.1(Promega #N1001)からXho1部位を有するリンカープライマーを使用して増幅して、コンストラクトpLenti6-DEST-NLuc-Ires-FFを得た。
pLenti6-DEST-NLuc-Ires-FFは、ギブソン・アセンブリを使用してpLenti6-DEST-GFP-Ires-RFPをクローン化するためのベースベクターとして機能し、FFをRFP及びNLucをGFPで置き換えた。第1のラウンドにおいて、FFを、Nhe1で消化され及びFF断片を除去するためにゲル精製されたpLenti6-DEST-NLuc-Ires-FFにクローン化するために以下のギブソン・アセンブリリンカープライマーを使用して、鋳型からRFPを増幅することによりRFPによって置き換えた。
得られたpLenti6-DEST-NLuc-Ires-RFPベクターは、Xho1で消化され及びNLuc断片を除去するためにゲル精製されたpLenti6-DEST-NLuc-Ires-RFPにクローン化するために以下のギブソン・アセンブリリンカープライマーを使用して、鋳型からGFPを増幅することによってNLucをGFPで置き換える鋳型として機能した。
全てのギブソン・アセンブリ反応を、製造業者のマニュアルに従ってギブソン・アセンブリマスターミックス(New England Biolabs NEB E2611L)で実施して、ゲートウェイクローニングを可能にするデスティネーションベクターpLenti6-DEST-GFP-Ires-RFPを得た。
ゲートウェイクローニング及びBTKのC末端でのGFPタグ付けを可能にするため、BTKオープンリーディングフレーム(ORF)を、製造業者のマニュアル(Invitrogen 11789-013)に従うゲートウェイBP反応を使用してpcDNA-DEST40-BTKベクター(Invitrogen library ID INV_20090504v1)からpDONR221(Invitrogen 12536-017)ベクターに最初に動かして、新規のコンストラクトpENTR221-BTKを得た。C末端タグ付けのために、STOPコドンをロイシンに変異させて、製造業者のマニュアルに従ってQuickChange Lightning変異誘発キット(Agilent Technologies #210518)を使用して以下のプライマーにより変異誘発反応を実施して、pENTR221-BTK(STOP-Leu)を得た。
最終的なpLenti6-BTK-GFP-Ires-RFPセンサーコンストラクトを得るため、ゲートウェイLR反応を、製造業者のマニュアルに従ってLR Clonaseキット(Invitrogen 11791-019)を使用してpLenti6-DEST-GFP-Ires-RFPとpENTR221-BTK(STOP-Leu)の間で実施した。上記の全てのベクターを、検証のために配列決定した。
(B)pLenti6-CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、mCherry-CHYSEL-GFP-ABL2、BTK(C481S)-GFP-CHYSEL-mCherry、-EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry及び-YES1-GFP-CHYSEL-mCherryセンサーベクターのクローニング
バイシストロニックなGFP-CHYSEL-mCherryコンストラクトは、pLenti6-DESTベクター骨格に基づき、2つのカセットが導入された:それぞれLRクローニングのためにpL6-CMV-DEST-GFP-CHYSEL-mCherry又はpL6-CMV-mCherry-CHYSEL-GFP-DESTデスティネーションベクターのいずれかを作製するためのXho1-EGFPCHYSEL-mCherry-Xho1又はSpe1-mCherryCHYSEL-EGFP-Spe1。両方のカセットが、外部ベンダー(GeneART)によって合成され、製造業者のマニュアル(New England Biolabs E5510)に従ってギブソン・アセンブリ(GA)を使用して線状化pLenti6-DESTベクターにクローン化された。
バイシストロニックなGFP-CHYSEL-mCherryコンストラクトは、pLenti6-DESTベクター骨格に基づき、2つのカセットが導入された:それぞれLRクローニングのためにpL6-CMV-DEST-GFP-CHYSEL-mCherry又はpL6-CMV-mCherry-CHYSEL-GFP-DESTデスティネーションベクターのいずれかを作製するためのXho1-EGFPCHYSEL-mCherry-Xho1又はSpe1-mCherryCHYSEL-EGFP-Spe1。両方のカセットが、外部ベンダー(GeneART)によって合成され、製造業者のマニュアル(New England Biolabs E5510)に従ってギブソン・アセンブリ(GA)を使用して線状化pLenti6-DESTベクターにクローン化された。
Xho1によるpLenti6-DESTの線状化及びXho1-EGFPCHYSEL-mCherry-Xho1断片によるGAは、ゲートウェイに適合性のpLenti6-DEST- EGFPCHYSEL-mCherryベクターをもたらし、Spe1によるpLenti6-DESTの線状化及びSpe1-mCherryCHYSEL-EGFP-Spe1断片によるGAは、ゲートウェイに適合性のpLenti6-mCherryCHYSEL-EGFP-DESTベクターをもたらした。
pLenti6-mCherryCHYSEL-EGFP-ABL2は、pENTR221-ABL2とpLenti6-mCherryCHYSEL-EGFP-DESTベクターの間のゲートウェイLRクローニングによって作製された。pLenti6-BTK(C481S)-GFP-CHYSEL-mCherry、pLenti6-CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、-EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry及び-YES1-GFP-CHYSEL-mCherryセンサーベクターをクローン化するため、STOPコドンを、以下のプライマーを使用して既存のpENTR221-CSK、-EPHA4及び-YESベクターに対してQuickchange反応を使用して最初にロイシンに変異させて、新規のベクターpENTR221-CSK(STOP-Leu)、pENTR221-EPHA4(STOP-Leu)及びpENTR221-YES(STOP-Leu)を得た。
pENTR221-CSK(STOP-Leu)若しくはpENTR221-EPHA4(STOP-Leu)、pENTR221-BTK(C481S)(STOP-Leu)若しくはpENTR221-YES(STOP-Leu)ベクターとpLenti6-DEST-GFP-CHYSEL-mCherry間でのLRゲートウェイクローニングは、それぞれpLenti6-CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、-EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry及び-YES1-GFP-CHYSEL-mCherryセンサーベクターをもたらした。記載される全てのベクターを、検証のために配列決定した。
(C)安定に発現する293A BTK-GFP-Ires-RFP、CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、GFP-ABL2-CHYSEL-mCherry、EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry、又はYES1-GFP-CHYSEL-mCherryコンストラクトセンサー細胞の操作
293A BTK-GFP-Ires-RFP、CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、GFP-ABL2-CHYSEL-mCherry、EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry、又はYES1-GFP-CHYSEL-mCherryセンサー細胞を、前に記載されるpLenti6-BTK-GFP-Ires-RFP、pLenti6-mCherryCHYSEL-EGFP-ABL2、pLenti6-CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、pLenti6-EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry又はpLenti6-YES1-GFP-CHYSEL-mCherryセンサーコンストラクトを使用するレンチウイルスベクター形質導入によって作製した。レンチウイルス粒子は、97μLのOptiMEM無血清培地中において3μLのリポフェクタミン2000(Invitrogen#11668-019)との5分間のプレインキュベーション後に混合された100μLのOptiMEM無血清培地(Invitrogen #11058-021)中で希釈された500ngのpLenti6-BTK-GFP-Ires-RFP又はpLenti6-IKZF3-GFP-Ires-RFP、500ngのdelta8.71及び200ngのpVSVGの同時形質移入によってHEK293FT細胞(Invitrogen R70007)において産生された。混合物をRTでさらに20分間インキュベートし、続いて6ウェルプレートのウェルにおいて新たに調製された1mLのHEK293FT細胞(濃度1.2×106細胞/mL)の懸濁液に加えた。形質移入の1日後、培地を1.5mLの完全増殖培地(DMEM高グルコース+10% FCS+1% L-グルタミン+1% NEAA+1% NaPyr)で置き換えた。形質移入の48時間後、ウイルス形質導入粒子を含有する上清を回収し、-80℃で凍結させた。
293A BTK-GFP-Ires-RFP、CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、GFP-ABL2-CHYSEL-mCherry、EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry、又はYES1-GFP-CHYSEL-mCherryセンサー細胞を、前に記載されるpLenti6-BTK-GFP-Ires-RFP、pLenti6-mCherryCHYSEL-EGFP-ABL2、pLenti6-CSK-GFP-CHYSEL-mCherry、pLenti6-EPHA4-GFP-CHYSEL-mCherry又はpLenti6-YES1-GFP-CHYSEL-mCherryセンサーコンストラクトを使用するレンチウイルスベクター形質導入によって作製した。レンチウイルス粒子は、97μLのOptiMEM無血清培地中において3μLのリポフェクタミン2000(Invitrogen#11668-019)との5分間のプレインキュベーション後に混合された100μLのOptiMEM無血清培地(Invitrogen #11058-021)中で希釈された500ngのpLenti6-BTK-GFP-Ires-RFP又はpLenti6-IKZF3-GFP-Ires-RFP、500ngのdelta8.71及び200ngのpVSVGの同時形質移入によってHEK293FT細胞(Invitrogen R70007)において産生された。混合物をRTでさらに20分間インキュベートし、続いて6ウェルプレートのウェルにおいて新たに調製された1mLのHEK293FT細胞(濃度1.2×106細胞/mL)の懸濁液に加えた。形質移入の1日後、培地を1.5mLの完全増殖培地(DMEM高グルコース+10% FCS+1% L-グルタミン+1% NEAA+1% NaPyr)で置き換えた。形質移入の48時間後、ウイルス形質導入粒子を含有する上清を回収し、-80℃で凍結させた。
ウイルス粒子による形質導入の2日前に、1×105のHEK293A細胞(Invitrogen R70507)を、6ウェルプレートのウェルにおいて2mLの増殖培地中に播種した。感染を、8μg/mLのポリブレンを含む1mLの培地中においてウイルス形質導入粒子を含有する90μLの回収された上清で実施した。感染の24時間後、安定に形質移入された細胞を、8μg/mlの濃度のブラストサイジンで選択し、これをHEK293Aセンサー細胞と称した。
(D)安定なHEK293Aセンサー細胞における定量的なBTK-GFP、CSK-GFP、GFP-ABL2、EPHA4-GFP及びYES1-GFP存在量測定
安定なHEK293A-センサー細胞を、完全増殖培地(DMEM高グルコース+10% FCS+1% L-グルタミン+1% NEAA+1% NaPyr)中で維持し、継代を1週間に2回実施した。0日目に、安定なHEK293Aセンサー細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて260μLの完全培地中で10,000細胞/ウェルにて播種した。1日目に、細胞を、HP D300デジタルディスペンサー(Tecan)を使用して10点の1:3希釈系列の化合物により二つ組で処理した。DMSO濃度を、プレート全体にわたって0.1%に標準化した。2日目に、37℃でのインキュベーションの24時間後、処理培地を捨て、細胞を100uL/ウェル PBSですすぎ、続いて40uLのトリプシン/ウェルを使用して5分間剥離させた。トリプシンを、100uL/ウェルのPBS+20% FCSで中和した。フローサイトメトリーを、BD FACS CANTO II(Becton Dickinson)を使用して試料に対して実施した。次に、細胞の同定を、側方散乱(SSC)に対する前方散乱(FSC)のプロットを使用して実施した。単一細胞の識別を、SSC-高さ(SSC-H)に対するSSC-幅(SSC-W)のプロットを使用して実施する。5,000個の単一細胞に関するGFP値の中央値を使用して、BTKレベルを決定する。HEK293A-iresRFPからのGFP値の中央値を、バックグラウンドシグナルとして使用し、それにより0% BTKシグナルを定義する。DMSOで処理されたHEK293A-BTK-GFP-iresRFPからのGFP値の中央値を使用して、後のDC50曲線(50% BTK分解時の濃度)に関する100% BTKシグナルを定義する。GFP及びRFPは、それぞれFITC及びPEと呼ばれるチャンネルにおいて読み取られる。
安定なHEK293A-センサー細胞を、完全増殖培地(DMEM高グルコース+10% FCS+1% L-グルタミン+1% NEAA+1% NaPyr)中で維持し、継代を1週間に2回実施した。0日目に、安定なHEK293Aセンサー細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて260μLの完全培地中で10,000細胞/ウェルにて播種した。1日目に、細胞を、HP D300デジタルディスペンサー(Tecan)を使用して10点の1:3希釈系列の化合物により二つ組で処理した。DMSO濃度を、プレート全体にわたって0.1%に標準化した。2日目に、37℃でのインキュベーションの24時間後、処理培地を捨て、細胞を100uL/ウェル PBSですすぎ、続いて40uLのトリプシン/ウェルを使用して5分間剥離させた。トリプシンを、100uL/ウェルのPBS+20% FCSで中和した。フローサイトメトリーを、BD FACS CANTO II(Becton Dickinson)を使用して試料に対して実施した。次に、細胞の同定を、側方散乱(SSC)に対する前方散乱(FSC)のプロットを使用して実施した。単一細胞の識別を、SSC-高さ(SSC-H)に対するSSC-幅(SSC-W)のプロットを使用して実施する。5,000個の単一細胞に関するGFP値の中央値を使用して、BTKレベルを決定する。HEK293A-iresRFPからのGFP値の中央値を、バックグラウンドシグナルとして使用し、それにより0% BTKシグナルを定義する。DMSOで処理されたHEK293A-BTK-GFP-iresRFPからのGFP値の中央値を使用して、後のDC50曲線(50% BTK分解時の濃度)に関する100% BTKシグナルを定義する。GFP及びRFPは、それぞれFITC及びPEと呼ばれるチャンネルにおいて読み取られる。
10種の化合物濃度(初期濃度10μM、3倍希釈段階)の化合物に対するGFPのシグナル(フローサイトメトリーにより測定される)の相対的な低減をプロットする濃度反応曲線が、DC50値の作成を可能にした。chyselを有する第2世代のベクターに関するタンパク質存在量の測定は、BTK存在量を測定するための上記の方法とほぼ同様になされた。
hTNNI3K WTを過剰発現するHEK293細胞(安定なクローン株)
HEK293-hTNNI3K安定細胞を、6ウェルプレートにおいて400,000細胞/ウェルで播種し、10% FBSを含有するDMEM中で37℃及び5% CO2で一晩インキュベートした。翌日、増殖培地を、0.5% FBSを含むDMEMを含有する低血清培地と置き換え、37℃及び5% CO2で一晩インキュベートした。一晩の血清飢餓の後、細胞を、低血清培地中で調製される1:5の段階希釈により20μMの開始用量で化合物により処理した。培地を除去し、化合物をウェル当たり2mLで6ウェルプレートに加え、細胞を37℃及び5% CO2で18時間インキュベートした。化合物処理の後、細胞を、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤カクテル(Thermo #1861284)を含有する冷DPBSで洗浄し、氷上でRIPA緩衝液(Pierce #89900、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤も含有する)中において溶解させた。4℃でおよそ1時間の超音波処理及び高頻度のボルテックス処理の後、試料を14,000rpmで20分間遠心分離した。上清を、タンパク質試料のために回収した。タンパク質濃度を、BioRad DCタンパク質アッセイを使用して決定した(図3A及び3C)。
HEK293-hTNNI3K安定細胞を、6ウェルプレートにおいて400,000細胞/ウェルで播種し、10% FBSを含有するDMEM中で37℃及び5% CO2で一晩インキュベートした。翌日、増殖培地を、0.5% FBSを含むDMEMを含有する低血清培地と置き換え、37℃及び5% CO2で一晩インキュベートした。一晩の血清飢餓の後、細胞を、低血清培地中で調製される1:5の段階希釈により20μMの開始用量で化合物により処理した。培地を除去し、化合物をウェル当たり2mLで6ウェルプレートに加え、細胞を37℃及び5% CO2で18時間インキュベートした。化合物処理の後、細胞を、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤カクテル(Thermo #1861284)を含有する冷DPBSで洗浄し、氷上でRIPA緩衝液(Pierce #89900、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤も含有する)中において溶解させた。4℃でおよそ1時間の超音波処理及び高頻度のボルテックス処理の後、試料を14,000rpmで20分間遠心分離した。上清を、タンパク質試料のために回収した。タンパク質濃度を、BioRad DCタンパク質アッセイを使用して決定した(図3A及び3C)。
ウエスタンブロッティングのための試料を、ローディング緩衝液(Thermo #NP0007)中で調製し、8μgのタンパク質を、4~12% Novex ビス-Trisゲル中の各レーンにロードし、60Vでおよそ1時間流した。ゲルを、Thermo ScientificからのセミドライトランスファーデバイスiBlot2を使用してPVDF膜にトランスファーした。ブロットを、Superblock T20ブロッキング溶液を使用して室温で2時間ブロッキングした(Thermo #37536)。次に、ブロットを、それぞれ1:1000及び1;2000にて4℃で(TNNI3K #ab136954及びベータ-アクチン CST #3700)穏やかに振盪しながら一次抗体と一晩インキュベートした。一晩の一次抗体のインキュベーションの後、ブロットを、それぞれ1×TBS-Tにより室温で5分間ロッカー上において3回洗浄した。次に、ブロットを、1:2000の希釈度の二次HRP-抗ウサギ(CST #7074)と室温で2時間インキュベートした。次に、ブロットを、ロッカー上においてそれぞれ5分間1×TBS-Tにより3回洗浄した。タンパク質バンドを、BioRad Chemi-Docステーション及びSupersignal West Dura基質(Thermo #34075)を使用して検出した。タンパク質バンドを、ImageJソフトウェアを使用して定量化した。TNNI3Kバンドを、ベータ-アクチンローディング対照に対して標準化した。データは、DMSO対照を超えるcpdの倍率変化によってグラフ化される。
表5の列は、以下のとおりに定義される:DC50は、50%の最大分解が観察された濃度を指し;deg Amaxは、分解の程度であり、その値は、最大分解が見られる濃度で残留しているタンパク質の%を指す。表に示される化合物は、部分的な分解、例えば、>50%の分解(Amax<50)から95%を超える分解(Amax<5)までに分類される広範囲の分解によりBTK分解を示す。化合物01は、この表における陰性対照である。化合物01はCRBN及びBTKと相互作用しているにもかかわらず、著しいBTK分解は観察されず、これは上記のインシリコでの方法の結果に一致し、三成分複合体はこのリンカーによって可能にならないであろう。
化合物06及び07の分解の議論
表6の列は、以下のとおりに定義される:DC50は、50%の最大分解が観察された濃度を指し;deg Amaxは、分解の程度であり、その値は、最大分解が見られる濃度で残留しているタンパク質の%を指す。化合物06及び化合物07は、表に示されるとおりのDC50値の範囲を有して4種のタンパク質のCSK、ABL2、EPHA4及びYES1の分解を示す。
表6の列は、以下のとおりに定義される:DC50は、50%の最大分解が観察された濃度を指し;deg Amaxは、分解の程度であり、その値は、最大分解が見られる濃度で残留しているタンパク質の%を指す。化合物06及び化合物07は、表に示されるとおりのDC50値の範囲を有して4種のタンパク質のCSK、ABL2、EPHA4及びYES1の分解を示す。
プロテオミクス実験
図3Eは、分解誘導薬依存性のCRBN基質候補の同定を示す火山プロットを示す。HEK293及びTMD8細胞を、それぞれDMSO(3つの複製物)、1μMのダサチニブ(2つの複製物)、1μMの化合物06(3つの複製物)及び1μMの化合物07(3つの複製物)で6時間処理した。TMT11plex標識ペプチドを、製造業者のプロトコル(PreOmics、Germany)に従ってPreOmics iST-NHSキットで作製した。試料の複雑度は、Yang F et al.High-pH reversed-phase chromatography with fraction concatenation for 2D proteomic analysis.Expert Rev Proteomics.2012,9(2):129-134に記載されるとおり高pH画分によって低減され、得られた72個の画分は、24個の画分にプールされた。24個の画分を、Orbitrap(商標)Fusion Lumos質量分析計(Thermo Fisher Scientific、USA)に連結されたEASY-nLC 1200システム上の25cm×75μm ID、1.6μm C18 Auroraシリーズエミッターカラム(IonOpticks、Australia)で分析した。データを、McAlister GC et al.MultiNotch MS3 enables accurate,sensitive,and multiplexed detection of differential expression across cancer cell line proteomes.Anal Chem.2014,86(14):7150-7158に記載されるとおりの同期的な前駆体選択方法により取得した。Proteome Discoverer(商標)2.1ソフトウェア及びSEQUESTアルゴリズムを、タンパク質同定及び相対的な定量化のために使用した。タンパク質存在量のLog2倍率変化及びp値を、limmaパッケージによりPython及びRにおいて計算した(Ritchie ME et al.Limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies.Nucleic Acids Res.2015,43(7):e47)。データは、式(I)の二機能性化合物が、複数の異なる標的をリクルートし、分解できることを示す。例えば、乱雑なキナーゼ結合モチーフを含有する化合物06及び07は、それらが結合する標的のいくつかを分解できる。対照的に、ダサチニブ対照分子は、E3-リガーゼ結合モチーフを有さず、そのためそれが結合する標的を認識できるほどに分解しない阻害剤である。
図3Eは、分解誘導薬依存性のCRBN基質候補の同定を示す火山プロットを示す。HEK293及びTMD8細胞を、それぞれDMSO(3つの複製物)、1μMのダサチニブ(2つの複製物)、1μMの化合物06(3つの複製物)及び1μMの化合物07(3つの複製物)で6時間処理した。TMT11plex標識ペプチドを、製造業者のプロトコル(PreOmics、Germany)に従ってPreOmics iST-NHSキットで作製した。試料の複雑度は、Yang F et al.High-pH reversed-phase chromatography with fraction concatenation for 2D proteomic analysis.Expert Rev Proteomics.2012,9(2):129-134に記載されるとおり高pH画分によって低減され、得られた72個の画分は、24個の画分にプールされた。24個の画分を、Orbitrap(商標)Fusion Lumos質量分析計(Thermo Fisher Scientific、USA)に連結されたEASY-nLC 1200システム上の25cm×75μm ID、1.6μm C18 Auroraシリーズエミッターカラム(IonOpticks、Australia)で分析した。データを、McAlister GC et al.MultiNotch MS3 enables accurate,sensitive,and multiplexed detection of differential expression across cancer cell line proteomes.Anal Chem.2014,86(14):7150-7158に記載されるとおりの同期的な前駆体選択方法により取得した。Proteome Discoverer(商標)2.1ソフトウェア及びSEQUESTアルゴリズムを、タンパク質同定及び相対的な定量化のために使用した。タンパク質存在量のLog2倍率変化及びp値を、limmaパッケージによりPython及びRにおいて計算した(Ritchie ME et al.Limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies.Nucleic Acids Res.2015,43(7):e47)。データは、式(I)の二機能性化合物が、複数の異なる標的をリクルートし、分解できることを示す。例えば、乱雑なキナーゼ結合モチーフを含有する化合物06及び07は、それらが結合する標的のいくつかを分解できる。対照的に、ダサチニブ対照分子は、E3-リガーゼ結合モチーフを有さず、そのためそれが結合する標的を認識できるほどに分解しない阻害剤である。
TNNI3K分解の議論
図4A~4Bは、濃度依存的な問題でそれぞれ化合物21及び化合物22処理の前に標的TNNI3Kの初期レベルと比較することによって、分解され得る標的タンパク質(TNNI3K)の量を示す。両方の化合物は、十分な分解を示した。6nM及び32nMで開始し、残留しているTNNI3Kは検出されなかった。分解を判断するための代替的な方法は、図3A~3Dに示される。
図4A~4Bは、濃度依存的な問題でそれぞれ化合物21及び化合物22処理の前に標的TNNI3Kの初期レベルと比較することによって、分解され得る標的タンパク質(TNNI3K)の量を示す。両方の化合物は、十分な分解を示した。6nM及び32nMで開始し、残留しているTNNI3Kは検出されなかった。分解を判断するための代替的な方法は、図3A~3Dに示される。
ここで、全体的な標準化されたTNNI3K発現レベルの量は、用量依存的な様式で化合物処理時にモニターされた。IC50は、タンパク質発現の50%の減少が観察された濃度を指す。広範囲のIC50が観察された。例えば、実験的に観察されたIC50は、それぞれ化合物22及び化合物21に関して8.3nM~350nMに分類した。
このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、当業者は様々な変更、変更形態、及び改良を容易に思いつくことが理解されるべきである。そのような変更、変更形態、及び改良は、本開示の一部であることが意図され、及び本開示の趣旨及び範囲内であることが意図される。したがって、前述の記載及び図面は単なる例である。
当業者は、単に日常的な実験だけで、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物が以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (235)
- 前記標的化リガーゼバインダーが、式(TLB-I):
(式中、
は、式(I)における前記リンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1又は2に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~3のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~4のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、5員ヘテロアリールである、請求項1~6のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、5員窒素含有ヘテロアリールである、請求項1~7のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、6員ヘテロアリールである、請求項1~8のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、6員窒素含有ヘテロアリールである、請求項1~9のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、ピリジル又はピリドニルである、請求項1~10のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd4が、ヒドロキシル又はC1~6アルコキシルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダーが、式(TLB-II):
(式中、
は、式(I)における前記リンカーへの結合点を意味し;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の二機能性。 - nが1である、請求項1~13のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~14のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~15のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd4が、ヒドロキシル又はC1~6アルコキシルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダーが、式(TLB-III):
(式中、
は、式(I)における前記リンカーへの結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~17のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - nが1である、請求項1~18のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~19のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~20のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd1が、Hである、請求項1~21のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd2が、Hである、請求項1~22のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd1及びRd2の両方がHである、請求項1~23のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項1~25のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~26のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~27のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd4が、H又はC1~3アルキルである、請求項1~28のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd4が、Hである、請求項1~29のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd5が、H又はC1~3アルキルである、請求項1~30のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd5が、Hである、請求項1~31のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダーが、式(TLB-VI):
(式中、
は、式(I)における前記リンカーへの結合点を意味し;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~33のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - 環Aが、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される、請求項1~34のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、窒素含有6員ヘテロアリールである、請求項1~35のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、ピリジルである、請求項1~36のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項1~37のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~38のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~39のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7が、Hである、請求項1~40のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd8が、Hである、請求項1~41のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7及びRd8の両方がHである、請求項1~42のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、Hである、請求項1~43のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択される、請求項1~44のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択され;及びRd7及びRd8がそれぞれHである、請求項1~45のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項1~47のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~48のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 各Rd6が、独立して、H、ハロゲン、C1~3アルキル、及びC1~3アルコキシからなる群から選択される、請求項1~49のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 各Rd6が、Hである、請求項1~50のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6の1つがHである、請求項1~51のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6の1つがHではない、請求項1~52のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項1~55のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~56のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Uが、Nである、請求項1~57のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Uが、-CRd6である、請求項1~58のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 各Rd6が、独立して、H、メチル、ハロゲン、メトキシ、及びメトキシメチルからなる群から選択される、請求項1~59のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、Hである、請求項1~60のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、メチルである、請求項1~61のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、ハロゲンである、請求項1~62のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、メトキシである、請求項1~63のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記リンカーが、式(L-I):
(式中、
L1は、結合、O、NR’、C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、式(I)におけるL1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、O、NR’、C(O)、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、C(O)、S(O)2、O、NR’、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンから選択され、*は、L3の(L-I)におけるX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;及び
R’は、水素又はC1~6アルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~64のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - L3が、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項1~65のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合ではない、請求項1~66のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合であり、並びに他方がカルボシクリル又はヘテロシクリルである、請求項1~67のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合であり、並びに他方がヘテロシクリルである、請求項1~68のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2が、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される、請求項1~69のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の両方がピペリジニルである、請求項1~70のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2がそれぞれ結合である、請求項1~75のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、独立して、-C(O)-、C2~6アルキニレン、又はC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;並びにL1が、-C(O)-、C1~8アルキレン、C1~8ヘテロアルキレン、及び*C1~6アルキレン-C(O)である、請求項1~76のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、-C(O)-、-O-C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;並びにL1が、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである、請求項1~77のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、-C(O)-又はC1~6ヘテロアルキレンであり;及びL1が、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである、請求項1~78のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、結合又は-O-であり;及びL1が、-C(O)-又はC1~8ヘテロアルキレンである、請求項1~79のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され;並びにL1が、C1~8アルキレン又はC1~8ヘテロアルキレンである、請求項1~80のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L2が、-C(O)-、-NR’-、又はC1~6アルキレンである、請求項1~81のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L2が、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである、請求項1~82のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L2が、C1~6アルキレンである、請求項1~83のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L2が、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択される、請求項1~84のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダー-リンカーが、式(TLB-L-I):
(式中、
は、式(I)における前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~85のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - 環Aが、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される、請求項1~86のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、5員ヘテロアリールである、請求項1~87のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、5員窒素含有ヘテロアリールである、請求項1~88のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、6員ヘテロアリールである、請求項1~89のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、6員窒素含有ヘテロアリールである、請求項1~90のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、ピリジルである、請求項1~91のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項1~92のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~93のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~94のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダー-リンカーが、式(TLB-L-II):
(式中、
は、式(I)における前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~95のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~96のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~97のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~98のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダー-リンカーが、式(TLB-L-III):
(式中、
は、式(I)における前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~99のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~100のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~101のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~102のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダー-リンカーが、式(TLB-L-IV):
(式中、
は、式(I)における前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~103のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~104のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~105のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダー-リンカーが、式(TLB-L-V):
(式中、
は、式(I)における前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-V)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~106のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~107のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~108のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項1~109のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合ではない、請求項1~110のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合であり、及び他方がカルボシクリル又はヘテロシクリルである、請求項1~111のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合であり、及び他方がヘテロシクリルである、請求項1~112のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記化合物が、式(BF-I):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン;
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-I)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
環Aは、6員アリール、又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、各々は、0~4個のRd4の存在により置換され;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、前記標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~114のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - 環Aが、フェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピロリルからなる群から選択される、請求項1~115のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、5員ヘテロアリールである、請求項1~116のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、5員窒素含有ヘテロアリールである、請求項1~117のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、6員ヘテロアリールである、請求項1~118のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、6員窒素含有ヘテロアリールである、請求項1~119のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 環Aが、ピリジルである、請求項1~120のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項1~121のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~122のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~123のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~124のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記化合物が、式(BF-II):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-II)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、前記標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~125のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~126のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~127のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~128のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~129のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記化合物が、式(BF-III):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、前記標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~130のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~131のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~132のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~133のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~134のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L1が、-O-又はC1~6アルキレンである、請求項1~136のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd1及びRd2の両方がメチルである、請求項1~137のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd1及びRd2の両方がHである、請求項1~138のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd4が、H又はC1~3アルキルである、請求項1~139のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd5が、H又はC1~3アルキルである、請求項1~140のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダー-リンカーが、式(TLB-L-VI):
(式中、
は、式(I)における前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VI)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~141のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~142のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~143のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~144のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~145のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的化リガーゼバインダー-リンカーが、式(TLB-L-VII):
(式中、
は、式(I)における前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(TLB-L-VII)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~146のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~147のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~148のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~149のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項1~150のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項1~151のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合ではない、請求項1~152のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合であり、並びに他方がカルボシクリル又はヘテロシクリルである、請求項1~153のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- X1及びX2の一方が結合であり、並びに他方がヘテロシクリルである、請求項1~154のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項1~156のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~157のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記化合物が、式(BF-IV):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-IV)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
環Aは、6員アリール又は6員ヘテロアリールであり、各々は、独立して、0~4個のRd6の存在により置換され;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2であり、前記標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~159のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - 前記化合物が、式(BF-V-A)又は(BF-V-B):
(式中、
L1は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び
*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-V-A又はBF-V-B)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2であり、前記標的化リガンドは、標的タンパク質に結合できる基である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する、請求項1~160のいずれか一項に記載の二機能性化合物。 - nが1である、請求項1~161のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項1~162のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項1~163のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7が、Hである、請求項1~164のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Uが、-CRd6である、請求項1~165のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd8が、Hである、請求項1~166のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7及びRd8が、それぞれ独立して、Hである、請求項1~167のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、Hである、請求項1~168のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択される、請求項1~169のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd6が、H、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシルからなる群から選択され;及びRd7及びRd8がそれぞれHである、請求項1~170のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項1~172のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的タンパク質が、表1に列挙される群から選択される、請求項1~173のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 前記標的タンパク質が、表2に列挙される群から選択される、請求項1~174のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 請求項1~177のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~177のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び1つ以上の追加の治療剤を含む組み合わせ医薬。
- 必要とする対象において標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、治療有効量の請求項1~177のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
- 標的タンパク質の活性を阻害するか、低減するか、又は消失させる方法であって、請求項1~177のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
- 標的タンパク質の活性を阻害すること、低減すること、又は消失させることが、リガーゼ(例えば、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ)を、前記二機能性化合物、例えば、本明細書に記載される二機能性化合物の前記標的化リガーゼバインダー、例えば、本明細書に記載される標的化リガーゼバインダーとともにリクルートして、前記標的タンパク質、二機能性化合物、及び前記リガーゼの三成分複合体を形成し、それにより、前記標的タンパク質の活性を阻害するか、低減するか又は消失させることを含む、請求項180又は181に記載の方法。
- 前記標的タンパク質が、表1又は表2に列挙される群から選択される、請求項180~182のいずれか一項に記載の方法。
- 患者において標的タンパク質に媒介される障害、疾患、又は状態を治療する方法であって、請求項1~177のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記障害が、呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害から選択される、請求項180~184のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、増殖性障害である、請求項180~185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、癌である、請求項180~186のいずれか一項に記載の方法。
- 必要とする対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1~187のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
- 式(ILB-I)
(式中、
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3O(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - nが1である、請求項189に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項189又は190に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項189~191のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項189~192のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 式(ILB-II):
(式中、
Qは、N又はCRd4であり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2(O)(CH2)2Si(CH3)3、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
各Rd4は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル;C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd5は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd5は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL1は、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、C3~6ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個の-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル,-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、又はC1~6ヘテロアルキルであり;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - nが1である、請求項195に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項195又は196に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項195~197のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項195~198のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 式(ILB-III):
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され、
は、(ILB-III)の基礎となる分子への結合点を意味し;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd6aは、独立して、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
各Rd8は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C4~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2aは、H、ヒドロキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C1~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-(CH2)0~3C(O)ORc、-O-C2~6アルケニル、-O-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)0~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3C(O)-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6N(Rc)2、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され、前記ヘテロシクリルは、0~2個のハロゲンの存在により置換され;
RL2bは、H、ポリエチレングリコール(PEG)、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6アルケニル、C3~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)2~6NRcRd、C2~8ヘテロアルキル、C2~6ハロアルキル、-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C3~6アルキニル-ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - nが1である、請求項201又は202に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが2である、請求項201~203のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7が、-CH2OP(O)(ORp)2である、請求項201~204のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd7が、Hである、請求項201~205のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 式(ILB-IV):
(式中、
環Aは、
からなる群から選択され;
は、(ILB-IV)の基礎となる分子への結合点を意味し;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2であり;
Rd4は、H、ヒドロキシル、オキソ、ポリエチレングリコール(PEG)、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~3アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-OC1~7ヘテロアルキルからなる群から選択され;
各Rd5は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;
又は2つのRd8は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロアルキルを形成するか;
又は同じ炭素原子に結合された2つのRd8は、C3~4スピロシクロアルキルを形成し;
RL2は、ヒドロキシル、ハロゲン、C2~6アルキル、C1~3アルコキシル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C2~6ヒドロキシアルキル、-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~6NRcRd、-O-(CH2)2~6NHRc、C3~8ヘテロアルキル、C1~6ハロアルキル、-SO2-NH-(CH2)2~6NHRc、-(CH2)0~3C(O)OH、-O-(CH2)1~3C(O)H、-(CH2)1~3C(O)H、-O-(CH2)1~3C(O)OH、-(CH2)0~3C3~7カルボシクリル、
-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C(O)-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-O-(CH2)0~3ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル、-C2~6アルキニル-ヘテロシクリル-ヘテロアリール(heteraryl)、C6アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキニル、アルコキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、0~2個のハロゲン、ヒドロキシル、-(CH2)0~3C(O)H、-C(O)O-ベンジル、-(CH2)2~6NHRc、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-O-カルボシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-C(O)-カルボシクリル、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6ヘテロアルキル、及びC1~6ハロアルキルの存在により置換され;
Rcは、H、C1~4アルキル、C1~6ヘテロアルキル、及び-C(O)OC1~6アルキルであり;
Rdは、H又はC1~4アルキルであるか;又はRc及びRdを、それらが結合される窒素原子と合わせて、0~2個の-O-ヘテロシクリルの存在により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;
mは、1又は2であり;及び
nは、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - 式(II):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Rd1及びRd2は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd3は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd4は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6アルコキシアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd5は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;及び
Rpは、H又はC1~6アルキルである)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - 式(IIA):
(式中、
R1aは、H又はハロであり;
R2aは、ハロであり;
R3aは、C1~6アルキルであり;
R4aは、ハロであり;
R5aは、H又はハロであり;
L1は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~9アルキレン、C1~9ヘテロアルキレン、*C(O)-C1~6アルキレン、*C(O)-C1~6ヘテロアルキレン、*C1~6アルキレン-C(O)、及び*C1~6ヘテロアルキレン-C(O)からなる群から選択され、*は、L1の前記標的化リガンドへの結合点を意味し;
X1及びX2は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L2は、結合、-O-、-NR’-、-C(O)-、C1~6アルキレン、C1~6ヘテロアルキレン、及び*C(O)NR’-C1~6アルキレンからなる群から選択され、*は、L2のX2への結合点を意味するか;又は
X1-L2-X2は、スピロヘテロシクリルを形成し;
L3は、結合、C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C1~6ヘテロアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-、-O-、*C(O)-C1~9アルキレン、及び*C(O)-C1~9ヘテロアルキレンからなる群から選択され、*は、式(BF-III)におけるL3のX2への結合点を意味し;
L1、X1、X2、L2、及びL3のうちの2つ以下は、同時に結合であってもよく;
R’は、水素又はC1~6アルキルであり;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Uは、-CRd6又はNであり;
各Rd6は、独立して、H、オキソ、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rd7は、H、-CH2OC(O)Rp、-CH2OP(O)OHORp、-CH2OP(O)(Rp)2、及び-CH2OP(O)(ORp)2からなる群から選択され;
Rd8は、H、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、及びC1~6ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rpは、H又はC1~6アルキルであり;及び
nは、1又は2である)
の二機能性化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。 - R2aが、フルオロである、請求項210又は211に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- R3aが、C1~3アルキルである、請求項210~212のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- R3aが、メチルである、請求項210~213のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- R4aが、フルオロである、請求項210~214のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L1が、C1~9アルキレンである、請求項210~215のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L2が、-C(O)-、-O-、又はC1~6アルキレンである、請求項210~217のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- L3が、結合、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、C1~6アルキレン、C2~6アルキニレン、及びC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項210~218のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd4が、Hである、請求項210~219のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd1が、Hである、請求項210~220のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd2が、Hである、請求項210~221のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd1及びRd2の両方がHである、請求項210~222のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- nが1である、請求項210~223のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd3が、Hである、請求項210~224のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd5が、H又はC1~3アルキルである、請求項210~225のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Rd5が、Hである、請求項210~226のいずれか一項に記載の二機能性化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 請求項189~228のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項189~228のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物立体異性体、若しくは互変異性体、及び治療剤を含む、組み合わせ医薬。
- 必要とする対象において呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害を治療するか又は予防する方法であって、治療有効量の請求項189~228のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記障害が、増殖性障害である、請求項231に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、癌である、請求項231又は232に記載の方法。
- 必要とする対象において呼吸障害、増殖性障害、自己免疫障害、自己炎症障害、炎症性障害、神経障害、及び感染性疾患又は障害を治療するための医薬の調製における、請求項189~228のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
- 癌を治療するための請求項189~228のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
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