JPH07508288A - 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗発作治療用のＧＡ［ｌＡ及びＬ−グルタミン酸類縁体技術分野 本発明はグルタミン酸及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類縁体である新規化合 物に関する。更に詳しくは、これらの類縁体は、中枢神経系障害、例えば、てん かん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、晩発性ジスキネジー、及 び痙直の抗発作治療として有益である。また、本発明は抗を薬、抗不安薬、及び 抗精神病作用薬として使用し得ることが可能である。

発明の背景 γアミノ醋酸（ＧＡＢＡ）及びグルタミン酸は、脳神経作用の調節に関与する二 つの主要な神経伝達物質である。ＧＡＩＩ八は主要な抑制性神経伝達物質であり 、またＬ−グルタミン酸は興奮伝達物質である（Ｉｌｏｂｃｒｆｓ　ｌシら苫、 Ｇへ１ＩＡｌｎ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｆ−ｕｎｃｔｉｏｎ、　Ｒａ ｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７６；　ＭｃＧｃｃｒ　［ｉ Ｇら著、ＧＩｕｔａ＋ｎ１ｎｅ、　fｌｕｔａｍａ− ｔｃ、ａｎｄ　ＧＡＢＡ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓ ｙｓｔｅｍ；　１ｌｅｒｔｚ　Ｌ、　Ｋｖａｍｍｅ　Ｅ、Ｍモfｅｅｒ ＥＧ、　５ｃｈｏｕｓｂａｌ　Ａ、編集、　Ｌｉ５ｓ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　 １９８３；３−１７）。これらの神経伝達物質の濃度の不均衡は序章状態をもた らすことがある。それ故、この神経伝達物質の代謝を調節することにより序章状 態を制御することができることが臨床上適切である。ＧＡＢＡの濃度が脳中て限 界値より低下する場合、序章が生しる（Ｋａｒｌｓｓｏｎ　Ａら著、Ｂｉｏｃｈ ｅｍ、Ｉ’ｈａｒｍａｃｏｌ　１０７４；２３：３０５３−３０６１）　。ＧＡ ＩＩＡレベルが痙彎中に脳中て増加する時、発作が停止する（ｔ＋ａｙａｓｈｉ 　ＴＪ著、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）　１９５９：１４５：５７０− ５７８）。ここに使用される発作という用語は、正常な神経機能を乱す過度の同 調されていない神経活性を意味する。幾つかの発作障害において、低下された脳 ＧＡＢＡレベルに付随して、Ｌ−グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＣＡＤ）の 減少されたレベルがまた観察される（ＭｃＧｅｅｒ　ＰＯら著、ＧＡＢＡ　ｉｎ 　Ｎｅｒｖｏｕｓ　５ｙｓ−ｔｅ＋ｎ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：　Ｒ−ｏｂｃｒ４ｓ 　Ｅ、　Ｃｈａｓｅ　Ｔｔｌｌ、　Ｔｏｗｅｒ　Ｄｌ１編集、　Ｒａｖａｎ　Ｉ ’ｒｃｓｓ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７６F４８７−４０５；　Ｂｕ ｔｔｅｒｗｏｒｔｈ　Ｊら著、Ｎｃｕｒｏｃｈｃｍ、　１０８３；４１：４４０ −４４７；　５ｐｏｋｅｓ　［ｉＧ著、＾ｄｖ、　Ｅｘｐ、@Ｍｅｄ、　Ｂｌ一 度は平行して変化する。何となれば、低下したＣＡＤ濃度は更に少ないＧＡＢ牲 産を生じるからである。

抑制性神経伝達物質としてのＧＡＢＡの重要性、並びに痙章状態及びその他の運 動障害に対するその効果のために、種々のアプローチが脳ＧＡＢＡ濃度を増大す るのに採用されてきた。例えば、最も自明のアプローチはＧＡＢＡを投与するこ とであった。

ＧＡＢＡが序章している動物の脳に注射される場合、序章が停止する（Ｐｕｒｐ ｕｒａ　ＤＰら著、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｉ　＋９５９；３：２３８−２６８）。し かしながら、ＧＡ［］Ａが系統的に投与される場合、抗痙ψ作用がない。何とな れば、ＧＡＢＡは、通常の状況下では、血液脳関門を横断することができないか らである（Ｍｅｌｄｒｕｍ　ＢＳら著、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ；　１ｌａｒｒｉｓ　 Ｐ。

Ｍａｗｄｓｌｅｙ　Ｃ編集、　Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ：　 Ｅｄｉｎｂｕｒｇ　１９７４：５５）　ｏこの制限に鑑みて、ＧＡＢＡレベルを 上昇させるのに採用し得る三つの別のアプローチがある。

最も頻繁なアプローチは、血液脳関門を横断し、次いでＧＡＢＡアミノトランス フェラーゼを失活する化合物を設計することである。その作用は、ＧＡ［］Ａの 分解を阻止し、それによりその濃度を増大することである。ＧＡＢＡアミノトラ ンスフエラーＣジー：　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ　１９８８）。

別のアプローチは、ＧＡＢＡが血液脳関門を横断することができるように、疎水 性ＧＡＢＡアミドへの変換によりＧＡＢＡを親油性にすることによりＧＡＩＩＡ 濃度を脳中て増大及び１９８５年２月１４日に公開されたＰＣＴ特許出願　ＷＯ ３５１００５２０）。脳内部に一旦入ると、これらの化合物はキャリヤー基を加 水分解し、ＧＡＢＡを放出するのにアミラーゼ及びエステラーゼを必要とする。

更に別のアプローチは、ＣＡＤの活性化物質を設計することにより２５の脳ＧＡ ＢＡレベルを増大することである。ユニの化合物がＣＡＤの活性化物質として記 載されていｔ、：ｏ抗ｑｔト薬であるフレイ／ミドは、ＣＡＤの活性を１１％だ け増大し、その結果として黒質中のＧＡＢＡＩｆｆｉ度を３８％まで増大すると 報告されていた（Ｊａｎｓｓｃｎｓ　ｄａ　Ｖ−ａｒｃｂｃｋｅ　Ｐら著、［］ ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏ１．１９８３；３２：２７５１−２７５５ ）　ｏまた、抗痙章薬であるナトリウムパルプロエート（Ｌｏｓｃｈｃｒ　Ｗ著 、［ｌｉｏｃｈｃｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８２：３１　：８３７−８ ４２　円＋１ｌｌｉｐｓ　Ｎｌら箸、Ｂｉｏｃｈｃｍ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ。

１０８２：３１　：２２５７−２２６１）がＧＡmｌを 活性化し、ＧＡ［ｌＡレベルを増大すると報告されていた。

不発明の化合物は、試験管内でＣＡＤを活性化し、生体内で発作に対し投薬量依 ζｆ性の保護作用を打することがわかった。

また、本発明の化ｃ物は、トリチウム控識ガハペンチンを結合すると同定された ｔＦ　Ｊ３１　’＝ｈ結合部位を結合することかわかった。カバペンチンは、そ の他の抗痙寧粟で難治の甲２者にて部分発作の予防に有効な処置であることがわ かった（Ｃｈａｄｗ−ｉｃｋＤ著、Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ、　２１１−２２２頁 、Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｐｉｌｅｐｓｙ、　５巻、　Ｐｅ ｄ| ｌｃｙ　ＴＡ、＼Ｉｅｌｄｒｕｍ　ＢＳ　（ｉ集）、　Ｃｈｕｒｃｌ＋ｉｌｌ　 Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｃ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９］j）。トリ チウムは識ガハペンチノにより標識された新規Ｉｊ結合部位は、ラット脳組織か らの膜フラク／ヨノ及びラット脳部分におけるオートラジオグラフィー研究にお いで記載されていた（ｌｌｉｌｌ　Ｄ著、上記文献）。この結合部位が本発明の 化合物を評価するのに使用された。

不発［！３の新規化合物は下記の式Ｉとして示される。Ｒ１がメチルであり、か つ■か及乙ＶＲ３の夫々か水素である式Ｉの化合物は、日本特許第１９−４０４ ６０号明細書：二教示さｎている。

３Ｒ２ Ｈ２ＮＣＨ−Ｃ−ＣＨ２ＣＯＯＨ１ （式中、Ｒ１は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、フェニルまたは ３〜６個の炭素原子を何する／クロアルキルであり、Ｒ２は水素またはメチルで あり、かつＲ１は水素、メチル、またはカルボキシルであり、但し、Ｒ２及びＲ ＋の夫々か水素である場合、Ｒ１はメチル以外であることを条件とする）また、 式Ｉの化合物の医薬上許される塩が、本発明の範囲内に含まれる。また、式Ｉの 化合物の個々の鏡像異性体が、本発明の範囲内に含まれる。

また、本発明は、式ｌの化合物の医薬組成物を提供する。

また、本発明の一部として、抗痙寧有効量の下記の式ＩＩの化合物もしくはその 個々の鏡像異性体またはこれらの医薬上許される塩を患者に投与することにより 患者の発作障害を治療する新規な方法が提供される。

（式中、Ｒｌ　ｌは１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、フェニルま たは３〜６個の炭素原子を有するノクロアルキルであり、Ｒ１２は水素またはメ チルであり、力りＲ２３は水素、メチル、またはカルボキシルである）また、本 発明は、脳神経ＧＡＢＡの増加方法を提供し、また式ＩＩの化合物の医薬組成物 を提供する。

本発明はキラルの式Ｉの化合物の新規な合成方法を提供する。

発明の詳細な説明 本発明によれば、抗痙本葉として有益である一連の３−アルキル−４−アミノ酪 酸または３−アルキルグルタミン酸類縁体か提供される。式■及び式！］中Ｒ１ 及びＲ１，によｊつ表さするアルキル部分の例は、メチル基、エチｌし基、プロ ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅＣ−ブチル基、ｔ ｅｒｆ−ブチル基、イソブチル基、及びネオペンチル基並びにその池のアルキル 基である。式ｌ及び式ＩＩ中Ｒ１及びＲ１１により表されるシクロアルキル基は 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルにより 例示される。これらの類縁体は、運動失調の副作用を生じないで発作を防止する と本明細書で更に示され、このような副作用は幾つかの抗発作医薬品に見られる 。

本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ３が水素であり、かつＲ １がイソブチルである上記の式Ｉの化合物である。

即ち、好ましい化合物は４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸であ る。この化合物は、本発明により合成され、生体内で試験されたその他の類縁体 よりも予期しないことに更に効力のあることがわかった。更に驚くべきことは、 下記のデータが示すように、この好ましい化合物が試験管内でＣＡＤを活性化す る点で試験された類縁体のうちの最低に有効な化合物であることである。それ故 、この好ましい化合物は生体内で試験された時にこのような高い効力を有するこ とは全く予測されなかった。

本発明の最も好ましい化合物は（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチル プロピル）ブタン酸及び（ＲＸ−）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル） ブタン酸てあり、（Ｓ）（＋）−鏡像体が最も好ましい。＜ｓ＞−＜＋）−ｍ保 体はトリチウム標識ガバペンチンの置換につき本発明の範囲内で最も効力のある 化合物であることがわかり、（Ｓ）（＋）−鏡像体及び（ＲＸ−）−鏡像体の両 方がトリチウム標識ガバペンチンの置換及び生体内の抗序章活性の両方につき顕 著な立体選択性を示した。

本発明によりつくられた化合物は、有機及び無機の酸または塩基の両方と医薬上 許される塩を生成し得る。例えば、塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む 水溶液もしくは水性アルコール溶液またはその他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解 し、その溶液を蒸発させることによりその塩を単離することにより調製される。

医薬上許される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、等であるだけで なく、ナトリウム、カリウム、及びマグネ７ウム、等の塩である。

２−アルカン酸エステルから出発する３−アルキル−４−アミツブクン酸の生成 方法は、エチル４．　４−ジメチル−２−ペンテノエートを除いてクネベナゲル 反応（Ｋｉｍ　ＹＣら著、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｃｍ−１９（ｉ５：８５０９） により市販のアルデヒド及びモノメチルマロネートから調製される。

更に詳しくは、全ての３−アルキルグルタミン酸の調製に一般に適用し得る操作 は以下のとおりである。３−アルキル−５，５−ジカルボエトキシー２−ピロリ ジノン１０ｇを４９％の発煙ＩＩＢｒ１５０ｍｌ中で４時間還流させた。この時 間後に、内容物をエバポレーターに入れ、揮発性成分を熱水浴の助けにより減圧 で除去した。

ガム状残渣を蒸留水２５ｍ１に溶解し、水をエバポレーターの助けで除去した。

この方法をもう一度繰り返した。残渣を水２０ｍ１に溶解し、溶液のｐＨを濃Ｎ Ｈ，溶液で３．２に調節した。この時点で、個々の３−アルキルグルタミン酸の 鎖長がその溶解性を変え、その結果、その側鎖が一層大きいものが溶液から容易 に沈殿した。

一層小さい置換基（メチル、エチル、及びプロピル）を有するアルキルグルタミ ン酸の沈殿が、水浴による冷却により、または無水エタノール１００　ｍｌで水 溶液を希釈することにより促進し得た。水−アルコール混合物からの沈殿は４８ 時間で完結する。所望の３−アルキルグルタミン酸の特徴ではない無定形の固体 の沈殿を防止するためにエタノールを徐々に添加するよ・うに注意を払う必要が ある。アミノ酸の試料を、水−エタノール混合物で再結晶することにより分析の ために精製した。全てが分解しながら融解した。分解した３−アルキルグルタミ ン酸の融点はそれらのピログルタミン酸の融点と一致した。

エチル４，４−ツメチル−２−ペンテノエートを２，２−ツメチルプロパツール 及びエチルリチオアセテートから調製し、続いてβ−ヒドロキソエステルを塩化 ホスホリル及びピリジンで脱水した。

１、　１．　３．　３−テトラメチルグアニジンまたはｌ、８−ジアザビシクロ −Ｊ５．　４．　０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）により媒介されるα、β− 、β−化合物へのニトロメタンのミカエル付加が、４−ニトロエステルを良好な 収率で与えた。更に詳しくは、ニトロメタン（５モル）、α、β−、β−エステ ル（１モル）及びテトラメチル−グアニジン（０，２モル）の混合物を室温で２ 〜４日攪拌した。

（メチルアクリレートの場合、そのエステルは３００℃以下の温度で添加される べきである）。その反応の進行をＩＲ（Ｃ＝Ｃバンドの消失）及びＧ、　Ｌ、　 Ｃ，分析により追跡した。その反応混合物を希塩酸で洗浄し、エーテルで抽出し た。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧で除去し、２０の残渣を２トルの圧力で 蒸留した。脂肪族ニトロ化合物は通常金属触媒作用を受けたトランスファー水素 化による高圧接触水素化により、またはギ酸アンモニウムもしくはホウ水素化ナ トリウム及び触媒としてのパラジウムを用いる新しく導入された水添分解法によ り還元されるが、本件出願人は４−ニトロカルボン酸エステルが室温で大気圧で 酢酸中の触媒としての１０％パラジウム／カーボンを使用する水素化により相当 する４−アミノカルボン酸エステルにほぼ定量的に還元し得ることを見出した。

生成されたアミノエステルを酸加水分解にかけて主題の本発明の化合物を良好な 収率で得た。この操作は、例として表１及び表２にリストされた種々の３−アル キル−４−アミノブタン酸の人手を与え、こうして従来使用された方法と比較し て有利である。

本発明に従ってこれらの化合物を製造する更に特別な方法の例は、必要により先 に詳細に記載された方法を利用して、以下のとおりである。出発物質が市販され ていない場合、その合成順序は相当するアルコールで開始されてもよく、これは Ｃｏｒｅｙ　ＥＪら著、Ｔｅｆｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｆｔ、　１９７５：２６ ４７−２６５０の方法によりアルデヒドに酸化される。

式■及び式ＩＩのキラル化合物は、本明細書のチャート■中のスキームに示され るように調製される。チャート■中のスキームは特定の化合物（Ｓ）−（＋）　 −４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸のキラル合成を示すが、当 業者はその合成方法が式■及び式ＩＩのあらゆるジアステレオマー化合物に適用 し得ることを容易にわかるであろう。

チャート■中、Ｐ）ｌはフェニルであり、Ｂｎはベンジルであり、ＴＨＦはテト ラヒドロフランてあり、ＬＤＡはリチウムンイソブロピルアミドであり、Ｂ１１ ．・ＳＭｅ　２はボランツメチルスルフィド錯体てあり、ＴｓＣＩは塩化トシル であり、またＤＭＳＯはノメチルスルホキノドである。

詳細な合成操作が以下に実施例１に示される。この方法に関する主要な紹介の文 献がエバンス（Ｅｖａｎｓ）の論文、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９８２ ；１０４：１７３７−９に説明されていた。金属二ル−トはリチウムアミドまた はナトリウムアミド塩基で生成でき、続いてアルキル化されて置換カルボン酸誘 導体を得ることができる。この方法はこれらのα−置換カルボン酸誘導体の鏡像 選択的合成に有益であった。このゼミナール論文において、エバンスは一連の簡 単なアルキル化剤によるプロピオン酸の調製を記載していた。キラルのンントン （オキサゾリジノン）の立体化学を変化させることにより、彼は高い立体選択性 を得ることができた。

エバンスはその他の合成研究においてこのキラルの補助物質を使用していたが、 いずれもがβ−置換−γ−アミノ酸を含む４−アミノ−３−（２−メチルプロピ ル）ブタン酸に関するものではなかった。エバンスにより提供された方法はα− 置換につき教示しているが、β−置換とは別のことにつき教示するものであり、 口の種の格別のアミノ酸の調製に使用されていなかった。Ｎ−アシルオキサゾリ ジノンがクロロチタンエルレートを生成するのに使用されており、これらがアク に使用されていた。キラルのα−アミノ酸がオキサゾリジノンアプローチにより 調製された。この順序において、ジブチルホウ素エル−トが臭素化され、アンド で置換された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔＬ、　１９８７；２８：１１２ ３−６）　ｏまた、β−ヒドロキシ−α−アミノ酸のその他の合成が、アルドー ル縮合によりこのキラルの補助物質を経由して報告されていた（Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９８７；２８：３９−４２；　Ｊ、八、ｍ、Ｃｈｅｔ 　Ｓｏｃ。

１９８７；１０！ｌニア１５１−７）。また、α、β−不飽和不飽和Ｎ−アンサ オキサゾリジノンーの例のいずれにおいても、この方法が（β−置換カルボン酸 または３−置換ＧＡＢＡ類縁体を調製するのに使用されていない。

別の実施聾様において、式Ｉ及び式Ｉ＋のキラル化合物が、チャート■に示され た合成と同様である方法で調製しｉｌる。しかしながら、この実施態様において 、チャート中の工程８が別の２工程操作により置換され、これが以下の実施例２ に示される。チャート■中でアンド（８）をアミノ酸（９）に還元する代わりに 、アンド（８）を中間体アンド（８ａ）に加水分解し得る当分野の技術が使用し 得る。チャートＩ中でアジド（８）をアミノ酸（９）に還元する代わりに、別法 はアンド（８）を加水分解して中間体アジド（８ａ）を得、これが続いて還元さ れる（チャーＨａを参照のこと）。

還元の前にアンド（８）を加水分解して中間体アンド（８ａ）を得ることには、 二つの重要な利点がある。第一の利点は、中間体アンド（８ａ）が水性塩基への 抽出により精製し得ることである。水性抽出物が酸性にされた後、中間体アジド （８ａ）が有機相に抽出され、単離し得る。これは、クロマトグラフィーを伴わ ない中間体アジド（８ａ）の精製を可能にする。アジド（８）の精製は、非常に 高価であり、またしばしば大規模で実施されるクロマトグラフィーを必要とする 。

第二の利点は、中間体アジド（８ａ）が酸を添加しないでアミノ酸酸（９）に還 元し得ることである。アンド（８）の還元は、アミノ酸（９）を得るために酸、 例えば、塩酸の添加を必要とする。不運なことに、アミノ酸（９）のラクタム化 が酸の存在により促進される。中間体アンド（８ａ）はほぼ中性条件下で還元さ れてアミノ酸（９）を生じ、こうしてラクタム生成の問題を最小にし得る。

別の好ましい実施態様において、式Ｉ及び式１１のキラル化合物は本明細書のチ ャートＩＩ中のスキームに示されるようにして調製し得る。チャート１１中のス キームは特定の化合物（Ｓ）−（→）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル ）ブタン酸のキラル合成を示すが、当業者は、その合成方法が弐■及び式１１の あらゆるジアステレオマー化合物に適用し得ることを容易にわかるであろう。

チャート１１中、ｐｈはフェニルであり、またＴｓはトンルである。

詳細な合成操作が下記の実施例３に示される。この操作はチャート１に示された 合成経路と同様であるが、チャートＩ＋の操作はチャート■の合成経路中のベン ノルエステルを（−ブチルエステルで置換する。所望のアミノ酸（９）及び（１ ０９）は夫々チャートＩ及びチャーＭ＋の両方で同じ最終生成物である。

アミノ酸（９）または（１０９）の合成においてベンジルエステルではなくｔ− ブチルエステルを使用することには、幾つかの利点がある。第一の利点は、チャ ートＩの工程４中のキラルの補助物質の加水分解に関する。この反応におけるキ ラルの補助物質の加水分解中に、ベンジルエステルの一部の加水分解がしばしば 起こる。

チャートＩＩ中のｔ−ブチルエステルの加水分解は経験されなかった。

別の利点は、チャートＩ中のアルコール（６）の使用に対してチャート１１中の アルコール（１０６）の使用に関する。ベンジルエステル−アルコールによる問 題は、下記に示されるようなラクトン化を受けるベンジルエステル−アルコール の傾向である。ベンジルエステルのラクトン化は成る条件下で避けられるが、ｔ −ブチルエステル−アルコールはラクトン化の傾向がはるかに小さい。

更に別の利点（これはチャー１・１ａにより示された合成操作に関して先に説明 された）は、Ｌ−ブチル合成経路がアミノ酸最終生成物（１０９）のラクタム生 成の問題を最小にすることである。アミノ酸（１０９）のラクタム化を生じる酸 の添加を必要とするアミノ酸（１０９）へのアンド（１０８）の還元に代えて、 アジド（１０８）が最初に中間体アンド（１０８ａ）に加水分解される。中間体 アンド（１０８ａ）は中性条件下で還元されてアミノ酸（＋０９）を生し、こう してラクタム生成の問題を最小にし得る。

また、幾つかの新規な中間体は本明細書に説明された方法により生成されること か言及されるへきである。チャートＩ、チャーＨａ、及びチャート１１中に示さ れるこれらの中間体の幾つかとして、ラセミ体またはＲもしくはＳ鏡像体の４− メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、４−メチル−（２−メチルプロ ピル）−２−ジオキソ−５−フェニル−３−オキサシリッツブタン酸フェニルメ チルエステル、４１−メチル−ペンタノイルクロリド、４−メヂルー３−（４− メチル−１−オキソペンチル）−５−フェニル−２−オキツゾリノノン、 ２−（２−メチルプロピル）−ブタンニ酸４−（フェニルメチル）エステル、３ −（アンドメチル）−５−メチル−ヘキサン酸フェニルメチルエステル、３−（ ヒドロキシメチル）−５−メチル−ヘキサン酸フェニルメチルエステル、５−メ チル−３−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキ／］−メチル〕−ヘ キサン酸フェニルメチルエステル、３−（アンドメチル）−５−メチル−ヘキサ ン酸、２−　（２−メチルプロピル）−１，４−ブタンニ酸４−（１，１−ツメ チルエチル）エステル、 ３−（アジドメチル）−５−メチル−１，１−ジメチルエステル、３−（ヒドロ キシメチル）−５−メチル−ヘキサン酸１．　ｌ−ジメチルエステル、 ５−メヂルー３−［［［（４−メチル（フェニル）スルホニル］オキシ］−メチ ルーヘキサン酸１．　１−ツメチルエチルエステル、または、１−メヂルー（２ −メチルプロピル）−２−ジオキソ−５−フェニル−３−オキサゾリジンブタン 酸１．　Ｉ−ツメチルエチルエステルが挙げられる。

上記の合成方法によりつくられた化合物は、医薬上杆される担体と一緒に有効量 の上記の式の化合物が使用される時に抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗発作 薬、抗ノスキネジー薬、またはハンチントン病もしくはパーキンソン病の抗症候 薬（ａｎＦｉｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）として医薬組成物として使用し得る。即 ち、本発明は、てんかんから生しる発作の抑制、脳虚血、パーキンソン病、ハン チントン病及び痙直の治療用、そしてまたおそらく抗うつ薬、抗不安薬及び抗精 神病薬用の医薬組成物を提供する。これらの後者の使用は、これらの薬理学的活 性を有するその池の既知化合物に対する機能上の類似性により予測される。その 医薬品は、このような障害をΦっているヒトを含む哺乳類に有効量の単位投薬形 態の上記の式■及び式１１に記載された化合物を投与することによる、このよう な哺乳類のこのような障害の治療方法に使用（５得る。

本発明によりつくられた医薬化合物は種々の投薬形態で調製、投与し得る。例え ば、これらの医薬組成物は、固体または液体である不活性な医薬上杆される担体 中でつくられる。固体形態の製剤として、粉末、錠剤、分散性グラニユール、カ プセル、カノエ剤、及び座薬が挙げられる。その他の固体形態及び液体形態の製 剤が、当業界の既知の方法によりつくられる。単位投薬量の製剤中の活性化合物 の量は、平均７０ｋｇの患者を基準として、毎日１．　ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｌ ｔｇ　（ミリグラム／キログラム）に変化または調節し得る。約１ｍｇ〜約５０ ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量範囲か好ましい。しかしながら、その投薬量は、患者 による要求、治療される症状の重度、及び使用される化合物に応して変化し得る 。特別な状況に適した投薬量の決定は当業者の技量内にある。

本発明によりつくられた化合物の例を試験して、試験管内でＧへ〇を活性化し、 また運動失調の副作用を生しないで生体内で発作を予防するこれらの化合物の能 ノＪを実証した。

試験管内のＣＡＤ活性化 アッセイを、中央ウェル（コンテス（Ｋｏｎｔｅｓ）カタログＮｏ、　８８２３ ２０−００のを挿入した血清キャップでンールした１０ｍ１のバイアル中で行っ た。中央ウェルに新たに調製した８％のに０１（溶液２００μｌを仕込んだ。５ ０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７，２中に［”ＣＦＬ−グルタメート（１ ０μＣＩ／ミリモル）を含む種々の濃度のし一グルタミン酸（０，５，０，２５ ，０，１６６，０，１２５，０，１０ｍＭ）を、精製し一グルタミン酸デカルボ キンラーゼ（１８，７５μｇ、比活性ｔｏ、　８５μモル／分ｍｇ）を含むセパ レートバイアル中で３７℃で２．００ｍ１の全容積で振とうした。６０分間振と うした後、酵素反応を夫々のバイアルの内容物への６Ｍの硫酸２００μｍの添加 により停止した。バイアルを３７°Ｃで更に６０分間振とうした。中央ウェルを 除去し、放射能測定用のシンチレーノヨン液１０ｍ１を含むンンチレーノヨンバ イアルに入れた。種々の濃度の活性化剤（２，５，１，０，０，５，０，２５、 Ｏ，ｌ　、０．０５ｍＭ）の存在下で反復する以外は同アッセイを反復した。Ｖ ７１、を、種々の活性化剤におけるＩ／ｃｐｍ対１／［グルタメートコのプロッ トからめた。データを活性化剤の存在下のＶ、１、対活性化剤の不在下のＶ５． 、の比　Ｘ１００％として表した。

実験の結果を表１に示す。これらの試験は、異なる程度に試験された種々の化合 物によりかなりの活性化があったことを示す。既知の活性化剤であるナトリウム パルプロエート及びガバペンチンを試験した。

生体内試験を行って新規化合物の発作防止能を実証した。限界最大の電気ショッ クは、ｌ”１ｒｅｄｄａ　ＳＧら著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ａｎｄ　Ｅｘｐｔ ｌ、　Ｔｈｅｒａｐ、　１９８５；２３２（３）ニア４１|４５ の動物モデル試験と同様である全身発作に関する動物モデル試験である。この試 験のための方法を、以下に記載する。

雄のＣＦ−１マウス（２２〜３０ｇ）を試験前に断食、断水させた。スクリーニ ングにつき、５匹のマウスの群に３０．１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの投薬量 で化合物を静脈内投与し、投与の０．５．２．０及び４．０時間後に試験した。

薬剤を０．９％の食塩水に溶解し、または０．２％のメチルセルロース中に懸濁 させた。動物に角膜電極（以下を参照のこと）てノヨソクを与え、強直性の後肢 伸筋発作につき観察した。後肢伸びの不在を抗痙中効果として測定した。

電気ショック装置は０．２秒間で１４ｍＡ　（ピークピーク値）の電流振幅で６ ０ｔ（ｚの正弦波を送出した。この操作に使用した１４ｍＡの電流強さは未処理 のマウスの約９５％で強直性の伸筋発作を生じたが、強直性の伸筋の限界値をご くわずかに上回った。

左側の欄に示された夫々の化合物の投与後１２０分に試験した場合の発作から保 護される動物の数の要約を、表の第二欄に示された種々の投薬量レベルにつき表 ２に示す。

（Ｒ，ｓ）−＋−ブチルＧＡＢＡ　（その化合物は運動失調を生じないでかなり 高い効力及び有効性を有する）に関する重要な現象のために、試験時間を１時間 から８時間まで変化させて限界値最大の電気ショック試験を行い、投薬量はマウ スＩｋｇ当たり１０＋ｎｇであり、静脈内注射した。表３は、これらの試験の結 果が試験の２時間後に最高の保護を示すことを示す。

上記の結果に鑑みて、投薬量応答曲線をマクスにおける２時間の試験時間につき 作成し、薬剤を１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。この試験の結果を表４に示し 、計算ＣＤ、、、は２．０７ｍｇ／ｋｇに等しい。

第三の薬理試験を、Ｋｒａｉｌ　ＲＬら著、Ｅｐｉｌｃｐｓｉａ、　１９７８； １９：４０９に記載されたようにして行った。この操作において、ベンチレンチ トラゾールの皮下投与（８５ｍｇ／ｋｇ）（これは失神型発作に一般に認められ ているモデルである）により生じたマウスの限界値の間代性発作の減衰につき薬 剤を試験した。静脈内投与または経口投与した場合の化合物に関する第三の試験 からの結果を表５に示す。試験を三つの投薬量レベルで行ったところ、運動失調 を生しないで３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇて有効な保護を示した。

以上のことは重要な知見である。何となれば、試験管内でＣＡＤを活性化する最 小の能力を有する化合物が、驚くことに、試験したその他の化合物よりも効力の 点て約１０倍の増加を有していたからである。この効力の増大と対の運動失調の 副作用の不在が、なお一層予測されない。

表１ ％て表される種々の濃度におけるＧＡＢＡによるＣＡＤの活性化（Ｒ，５）−Ｃ １１，、＋１　２３９　１６８　１４２　１２８　１１８　１０７（Ｒ）−Ｃｌ ｌ、ｔｌ　３２７　２０２　１８５　１３５　＋２８　１０９（Ｓ）−ＣＩｌ、 ｌＩ　１７０　１１８−１０３　−−　−−Ｃ１ｌ、、Ｃｌｈ　１７４　１２５ 　−−　１０９　−−　−−（Ｒ，５）−Ｃ，ｌＩ、、Ｈ１７２１２８−１０８ −−−−（Ｒ，５）−ｎ−Ｃ，ｌｌ、、ｔｌ　１５６　１１２　−−　１０５　 −−　−−（Ｒ，５ｌｒＣ＋１１．、ｔｌ　１４０　１０Ｂ−１０４−−−−（ Ｒ，５）−ｎ−Ｃ，１１，、ｌｌ　１７８　１１７　−−　１０５　−−　−− （Ｒ，５）−ｉ−Ｃ，ｔｌ、、１１　１４３　１１３−１０９　−−　−−（Ｒ ，５）−ｓ−Ｃ１ｌｌ＋、ｌＩ　１６９　１Ｈ）　−１０５−−−−（Ｒ，５） −１−Ｃ１Ｈｚ、　Ｈ２９Ｄ　１７・Ｉ　１４７　１２１　１１７　１０Ｂ（Ｒ ，５）−ｎｅｏ−Ｃ，ｌ１１：浦　２７！’］　１８１−１３０　−−　−−（ Ｒ，５）−ｉ−Ｃ，Ｈ，、、ｌｉ　１４２　＋１８　−−　１０９　−−　−− （Ｒ，５）−Ｃ，ｌＩ、、、）Ｉ　１２５　１００　−−　１００　−−　−− 表１　（続き） ＣＨ３ ８３ＮＣＨＣＩ（ＣＨ，Ｃｏｏ’ ＩＩ（Ｒ，Ｓ）　１．１０　１１１　−１０ｄｌ　−−−−ｌｌ（Ｒ）　１．７ ３　１２５　−−　１０８−一−−Ｈ（Ｓ）　１００　ｔｏｏ　−１ｏｏ　−− −−ハルプロエート　２０７　１３８　１２４　１．１９　１．１５　１０５表 １　（続き） ＯＯ− Ｃ１１、２１２１４４＋１３ Ｃ２）１、　１７０　１２８　１１３ ｎ−Ｃ，ｔｌ、　１．５３　１２５　１０８ｉ−Ｃ＋ｆｌ、１４４　１１４　１ ０５ｎ−Ｃ＋ｌｌ＋　１３３　１１７　１０５ｉ−Ｃ，Ｉｌ、　１２９　１１２ 　＋０６Ｃ，Ｉｌ、１７２　１３５　＋１２ 表２ ３一置換ＧＡＢＡ誘導体の静脈内投与後のマウスの強直性の伸筋発作の予防Ｒ投 薬量　投薬後の　効果　運動失調 （ａ＋ｇ／ｋｇ）　時間（分）　保護数／　運動失調の数／試験数　試験数 （Ｒ，５）−Ｃ１ｌ、　１０　１２０　０１５　０１５ｔｏｏ　１２０　３１５ 　０１５ ＣＩｌ、　ｌ　１２０　１／１０　０／ｌ。

＋０　１２０　４／１０　０／１０ ＋００　１２０　３／ＩＱ（５／１０）　Ｉ／１０Ｃ１ｌ、　１０　１２０　１ ／１０　１／１０１−Ｃ，ｌ＋、　１０　１２０　２／１０　０／１０＋００　 １２０　５／１．０　０／１０Ｃ，Ｈ，３１２０１１５０１５ ＋０　１２０　１１５　０１５ ｔｏｏ　１２０　５１５　０１５ 表２（続き） Ｒ投薬量　投薬後の　効果　運動失調 （ｍｇ／ｋｇ）　時間（分）　保護数／　運動失調の数／試験数　試験数 （ＣＨ，）、　３０　１２０　４１５　０１５ｎ−ＣｔＨｉ　ｉｏ　１２０　１ ／１０　０／１０ｓ−Ｃ，Ｉｌ、　３　１２０　２／＋０　０／＋０１０　１２ ０　３／＋０　０／１０ ３０　１２０　２／＋０　０／１０ ｉ−Ｃ，１１，０，３１２０１／１０　０／１００．８　１２０　３／１０　０ ／１０ ２．０　１２０　５／ｌｏ　Ｏ／１０ ５．５　１２０　７／１０　０／１０ １４．４　１２０　９／１０　０／１０ｎ−Ｃ＋Ｈｖ　３　１２０　２／＋０　 ０／１０ｉ−Ｃ８）（、１０１２０５／＋０　１／１０３０　１２０　５／＋０ 　０／１０ １００　１２０　６／＋０　０／ｌ０ 表２（続き） Ｒ投薬量　投薬後の　効果　運動失調 （ｍｇ／ｋｇ）　時間（分）　保護数／　運動失調の数／ｎｅｏ−Ｃ，１１，、 １０１２０２／＋０　０／１０１００　＋２０　４／１０　０／１０ 強い強さの角膜電気ノヨックは０２秒間にわたって５０ｍＡのベースピーク値の 正弦電流からなっていた。全てのその他のデータは、０．２秒間の１７１ｎＡの ベースピーク値の正弦電流である弱い強さの電気ノヨノクからのものであった。

表３ イソブチルＧＡＢＡの場合の限界値最大の電気ショック１時間　２／１０ ２時間　８／１０ ．１時間　４／１０ イソブチルＧＡＢＡの場合の限界値最大の電気ショック最大電気ショックのデー タ Ｒ投薬量　投薬後の　効果　運動失調 （ｍｇ／ｋｇ）　時間（分）　保護数／　運動失調数／試験数　試験数 １−Ｃ３ｆｌｕ　１０　１２０　１１５　０１５ｉ−Ｃ，ｌ（、３０１２０４１ ５０１５ｉ−Ｃ，ｔ＋、　＋００　１２０　４１５　０１５上で注目されるよう に、既知の抗痙章薬であるガバペンチンに構造上関連している４−アミノ−３− （２−メチルプロピル）ブタン酸（３−イソブチ／ｌ／ＧＡＢＡまたはＩＢＧ） のＳ−（＋）鏡像体は、ラット脳膜部分中の新規な高アフィニティ一部位からト リチウム標識ガバベンチンを強力に置換する。また、３−イソブチルＧＡＢＡの Ｓ−（＋）鏡像体は、マウス及びラットにおける最大電気ショック発作の実際に 全ての遮断の原因となる。３−イソブチルＧＡＢＡのＲ（−）鏡像体は、最大電 気／ヨノク発作の遮断及び新規な高アフィニティー結合部位からのトリチウム標 識ガバペンチンの置換において極めて有効ではない。下記の表６は、これらのア ッセイにおいてガバペンチン、ラセミ３−イソブチ／Ｉ／ＧへＩＩＡ（（±）− １８Ｇ）、Ｓ−（＋）−３−イソブチルＧＡ［ｌ＾（（Ｓ）−１０Ｇ）及びＲ− （−）−３−イソブチルＧＡ［ｌ八（（Ｒ）−１１１１Ｇ）を比較するデータを 示す。

ガバペンチンレセプタ−０，１４ｇＭ　Ｏ，１０ｇＭ　Ｏ，０４４ｇＭ　Ｏ，８ ６μＭ結合（ＩＣ，。） ＩＶ７ウス　４．３ｕ＋ｇ／ｋｇ　４．８ｍｇ／ｋｇ　４．０ｍｇ／ｋｇ　＞ｌ ｏｏｍｇ／ｋｇ弱い強さの 電気ショック ｌＶ７ウス　最高の　７５ｍｇ／ｋｇ　ｌｏ＋ｎｇ／ｋｇ　１８ｍｇ／ｋｇ　＞ １００ｍｇ／ｋｇ電気ノヨック ＰＯ７ウス　最高の　２００ｍｇ／ｋｇ　４７ｍｇ／ｋｇ　１２ｍｇ／ｋｇ電気 ショック ｌＶマウス　運動失調　＞１００ｍｇ／ｋｇ　＞１００＋ｎｇ／ｋｇ　＞３００ ｍｇ／ｋｇ　＞１００ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ） 投薬の２．０時間後、また殆とが投薬後８時間経過した抗痙中活性（全ての化合 物）ピークの時間経過 表６に示されたデータを、以下のようにして得た。抗痙章薬試験につき、雄のＣ Ｆ−１系統のマウス（２０〜２５ｇ）及び雄のスプラギューーダウレイ（Ｓｐｒ ａｇｕｅ−Ｄａｗｌ　ｅｙ）ラット（７５〜１１５ｇ）をチャールズ・リバー（ Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）研究所から入手し、試験前に断食、断水を保−） た。最大電気ショックを、マウスの場合の弱い強さの電気ショックが通常の５０ ｍＡ（０からピークまで）ではな（１７ｍＡの電流からなる以外は、通常の方法 （Ｋｒａｌｌの上記文献、１９７５）により角膜電極で送出した。簡単に言えば 、マウスに試験物質を投与し、ガーゼで覆われ、０．９％の塩化ナトリウムで飽 和された二つの金属電極による角膜への電流の適用により発作の防止につき試験 した。電気ショック刺激を、０．２秒間にわたって６０Ｈｚの正弦電流を生じる 一定電流装置により送出した。ラットにつき、最大電気ショック刺激は１２０１ １１Ａの電流からなっていた。マウスの運動失調を、倒立スクリーン操作により 分析し、この場合、マウスを４．０インチ平方のワイヤメツシュの上に個々に置 き、続いてこれを倒立させた（Ｃｏｕｇｈｅｎｏｕｒ著、上記文献、１９７８） 。６０秒の試験期間中にワイヤメソシュから落下したマウスを運動失調と評価し た。ＥＤ、。値を、夫々１０匹のマウスまたは８匹のラットの少なくとも５つの 投薬群の結果のプロビット分析により測定した。

全ての薬剤は水性媒体に自由に可溶性であった。生体内研究につき、薬剤溶液を ０．９％の塩化ナトリウム中でつくり、１　ｍｌ／体重１００ｇの容積で投与し た。静脈内投与をマウスの眼窩後洞への巨丸剤注射により施した。経口投与は胃 内ガバーンユによるものであった。

結合研究につき、部分精製したシナプス原形質膜を、蔗糖密度勾配を使用してラ ット新皮質から調製した。１０匹の脳皮質を脳の残部から切除し、テフロン乳棒 をフィツトしたガラスホモジナイザーを使用して５酬のトリス−アセテート（ｐ Ｈ７，４）中の水冷した０、　３２Ｍの蔗糖のｌＯ倍容（重量／容積）中で均質 にした（２００ｒｐｍて１０−１５回のストローク）。ホモジネートを１００ｇ で１０分間遠心分離し、上澄みを回収し、氷の上に保った。ベレット（ＰＩ）を トリス−蔗糖２０ｍ１中で再度均質にし、ホモジネートを再度遠心分離した。合 わせた上澄みを２１．５００ｇで２０分間遠心分離した。ペレット（Ｐ２）を１ ．２Ｍのトリス−蔗糖中で再度懸濁し、この混合物１５ｍ１を超遠心分離管に添 加した。これに、０．９Ｍの蔗糖１０ｍ１を層形成し、続いて５ｍＭのトリス− アセテート（ｐＨ８，０）の最終層を形成した。管をｔｏｏ、　０００ｇで９０ 分間遠心分離した。０．９／１．２Ｍの蔗糖界面に位置したノナプス原形質膜を 回収し、５ｍ１Ｊのトリス−アセテート（ｐＨ７，４）中で再度懸濁させ、４８ ．０００ｇで遠心分離した。最終ペレットをトリス−アセテート（ｐＨ７、４） ５０ｍｌ中で再度？濁させ、アリコートとし、使用するまで凍結した。

そのアッセイ組織（０，ｌ〜０．３ｍｇのタンパク・質）を室温で３０分間にわ たって種々の濃度の試験化合物の存在下でｌＯＩＩＩＭのＩＩＥＰＥＳ緩衝液（ ２０℃でｐＨ７，４、ナトリウムを含まない）中の２０ｍＭの［’ｌ＋］−ガバ ペンチンでインキュベートし、その後、減圧でＧＦＢフィルターで濾過した。フ ィルターを水冷したｌｏＯｍＭのＮａＣｌ溶液５ｍｌで３回洗浄し、フィルター に結合したｄｐｍを液体ノンチレ−７ヨンカウンティングを使用して測定した。

非特異的結合を、１００ｍＭのガバペンチンの存在下で観察した非特異的結合と 定義した。

本発明を特徴付ける化合物、特に、４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブ タン酸（イソブチルＧＡＢＡ）の上記の実証された活性に鑑みて、本発明により つくられた化合物は、特に、ヒトを含む哺乳類の発作の治療用の薬理学的薬剤と して有益である。

実施例１ （Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸下記の“工 程”はチャートＩを参照する。

工程１ 無水クロロホルム１００ｍ１中の４−メチル吉草酸（５０，０ｇ、０．４３モル ）の溶液に、塩化チオニル（６０ｍｌ、０．８２モル）を添加した。その反応混 合物を２時間還流させ、次いて室温に冷却した。過剰のクロロホルム及び塩化チ オニルを蒸留により除去した。次いで残渣の油を分別蒸留して酸クロリド（２） ４５．３ｇ（７８％）を得た。沸点１４３〜１４４℃。

また、酸クロリド（２）を、廃棄及び作業者被爆の難点を有するクロロホルムの 使用を排除する別法により調製した。また、その別法は４−メチル無水吉草酸の 生成を最小にした。

塩化チオニル（９８，５ｋｇ　、８２８モル）及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア ミド（２ｋｇ、２７モル）の溶液に、２５〜３０℃の反応温度を保ちながら４− メチル吉草酸（７４ｋｇ、６３７モル）を添加した。ヘキサン（３０Ｌ）を添加 し、その溶液を３０〜３５℃で１時間１５分保った。次いでその溶液を１時間ｌ Ｏ分にわたって７０〜７５℃に加熱した。その溶液を、９５℃の溶液温度に達す るまで大気蒸留にかけた。冷却後、ヘキサン（３ＯＬ）を添加し、その溶液を、 ９７℃の溶液温度に達するまで大気蒸留にかけた。残留油の蒸留は酸クロリド（ ２）　７９ｋｇ（９２％）を生じた。沸点的７７℃、６０〜６５ａｎｆ１ｇ。

工程２ アルゴン雰囲気下で一７８℃の無水テトラヒドロフラン７０ｍ１中の（４Ｒ，５ Ｓ）−（＋）　−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（５，２７ ｇ、　２９．７４ミリモル）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６ Ｍの溶液（１９ｍｌ、３０．４０　ミリモル）を徐々に添加した。その混合物を 一７８°Ｃで１５分間攪拌し、次いて酸クロリド（４，５ｇ　、３３．４３　ミ リモル）を添加して反応を停止した。その反応液を一７８℃で１０分間、次いで ０℃で３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、 その混合物を０℃で３０分間攪拌した。有機層を回収し、水層を酢酸エチル（３ ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次 いでそれを濾過し、濃縮して無色の油を得た。次いで油をノリ力ゲルでヘキサン 中８％の酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけてアシルオキサゾリジノ ン（３）７、５６ｇ（８２％）を白色の固体として得た。

分析、Ｃ１ｇＨ＋　ｌＮＯｘとしての計算値：Ｃ，６９，７９，Ｈ，７，６９； 　Ｎ、　５．０９実測値・Ｃ，６９，５６；Ｈ，７，６３；　Ｎ、　５．０６ま た、アシルオキサゾリジノン（３）を−７８℃（これは製造スケールで達成する のに困難であり、また高価である）ではなく−５℃〜０℃で行う別法により調製 した。また、その別法は、クロマトグラフィーにかける必要がある油ではなく、 反応混合物から結晶固体を生じた。

一５℃の無水テトラヒドロフラン（２７０ｇ）中の４−メチル−５−フェニル− ２−オキサゾリジノン（６４ｇ、０．３６モル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブ チルリチウムの１５％溶液（１６０ｇ　、０．３７モル）を−５８Ｃ〜θ℃の温 度範囲で添加した。酸クロリド（２）（４８，６ｇ、０，３６モル）を−１０℃ 〜０℃で添加した。その反応を水（９０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム（４ｇ）の 溶液で停止した。酢酸エチル（２００ｇ）を添加し、層を分離した。

有機層を水（２ｘ　５０　ｍｌ）で抽出し、水相を酢酸エチル（１００ｇ）で逆 抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒的１５０ｍ１を蒸留により除去した。大気 蒸留を続け、９５℃の蒸気温度に達するまでヘプタン（２ｘ　２００ｇ）を添加 した。その溶液を５℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、冷へブタンで洗 浄し、乾燥させてアシルオキサゾリジノン（３）　７９ｇ（８０％）を得た。

工程３ アルゴン雰囲気下の０℃の無水テトラヒドロフラン３０ｍＩ中のジイソプロピル アミン（４，８ｎ＋Ｉ、３４．２５　ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブ チルリチウムの１．６Ｍの溶液（２１，ｍｌ　３３．６０　ミリモル）を徐々に 添加した。その溶液を０℃で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。無水テトラ ヒドロフラン３０ｍ１中のアシルオキサゾリジノン（３）　（７，５６ｇ、２７ ．４６　ミリモル）の溶液を添加し、淡黄色の溶液を一７８℃で３０分間攪拌し た。ベンジルα−ブロモアセテートを添加し、得られる溶液を一２５℃で２時間 攪拌した。その反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エ チル（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、次いで濾過し、濃縮して無色の油を得た。次いでその油をシリカゲルでヘキ サン中８％の酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけてアシルオキサゾリ ジノン（４）　Ｇ、　１６ｇ（５３％）を白色固体として得た。

分析、Ｃ，Ｉｌｌ、ＮＯ５としてのＪｉ算値゛Ｃ，７０，９０，１（、６，９０ ，Ｎ、　３．３１実測値　Ｃ，７０，４７；Ｈ，６，８７；　Ｎ、　３．４５ま た、アシルオキサゾリジノン（・１）を、反応を高温（−７８℃ではなく一３５ ℃〜−２５℃）で行い、高価かつ困難なりロマトグラフィー分離を避ける）点で 有利である別法により調製した。

アシルオキサゾリジノン（３）　（８５ｋｇ　、３０８モル）を無水テトラヒド ロフラン（２０１ｋｇ）に溶解し、−３０８Ｃに冷却した。メチル−【−ブチル エーテル／ヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミン（３４０モル）を、−３ ５°Ｃ〜−２５℃の温度を保ちながら添加した。欠いてベンジルブロモアセテー ト（８５ｋｇ　、３７１モル）を、−３５℃〜−２５℃の反応温度を保ちながら 添加した。水（６０ｋｇ）及びメチル−ｔ−ブチルエーテル（９３ｋｇ）を添加 し、その混合物を１８℃に温めた。層を分離し、有機層を水（４０Ｌ）及び塩化 ナトリウム（７ｋｇ）の溶液で抽出した。層を分離し、有機層を蒸留により２０ ０リツトルに濃縮した。イソプロピルアルコール（２００Ｌ）を添加し、その溶 液を再度蒸留により２００リツトルに濃縮した。イソプロピルアルコール（４２ ５Ｌ）及び水（１６０Ｌ）を添加し、その混合物を５０℃に加熱した。その溶液 を１８℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、イソプロピルアルコール／水 で洗浄し、減圧で乾燥させてアシルオキサゾリジノン（４）　５８．７ｋｇ　（ 収率４９％）を固体として得た。

工程± テトラヒドロフラン６００　ｍｌ中のアシルオキサゾリジノン（４）　（２４， ３ｇ、　５７．３８ミリモル）の予め冷却した（０℃）溶液に、０．２Ｍの水酸 化リチウム溶液３２０ｍ１中の３０％の過酸化水素（２３，７ｍｌ）の溶液を滴 下ロートにより２０分間で添加した。その反応混合物を０℃で４時間攪拌した。

次いで水３２０ｍ１中のメタ重亜硫酸ナトリウム（６２，２ｇ、０．３３モル） の溶液を徐々に添加して反応を停止した。その混合物を０℃で２０分間攪拌した 。過剰のテトラヒドロフランをロータパップ（ｒｏｔａｖａｐ）で除去した。水 性残渣を酢酸エチル（３ｘ　３５０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出物を無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過した。濃縮後の油状残渣をシリカゲ ルでヘキサン中４０％の酢酸エチルによりクロマトグラフィーにかけて酸（５） １３、３４ｇ（８８％）を透明な油として得た。次いでそのカラムをヘキサン中 ５０％の酢酸エチルで溶離してオキサゾリジノンキラル補助物質を得た。

酸（５）の’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）：６９．８０　（ｂｒ　 ｓ、　１１０．７．３６　（ａ　５Ｈ）、　５．１４（狭いＡＢ、、、　２Ｈ， Ｊ　Ａ、＝１１．４　Ｈｚ）、　２．８０　（ｍ、Ｉｌｌ）。２．６３　（ＡＢ Ｘ、　２１１．　Ｊ　ＡＢ−１６C７５ １（ｚ、　Ｊ　ＡＲ＝９．１３　Ｈｚ、　Ｊ　、、＝５．１．６　ｆｉｚ、　Ｕ 　ＡＢ＝７３．２０　ｔ（ｚ）、１．６６　（ｍ、　２８）A　１．３３　ＱＬ Ｉｌｌ）、　０．９３　（ｄ、　３＋１．　Ｊ＝７．３２　Ｈｚ）、　０．９１ 　（ｄ、　３＋１．　Ｊ＝６．４５　Ｈｚ）。

別法において、反応液を油状残渣に濃縮した後、オキサゾリジノンキラル補助物 質を沈殿させるためにヘキサンまたはへブタンを添加し得る。次いで濾過してキ ラル補助物質を８０％の回収率で得る。次いて、酸（５）を含むヘキサンまたは へブタン濾液をエタノール水溶液または温水で抽出して、残っているキラル補助 物質を除去する。この別法は酸（５）からのキラル補助物質のコストのかかる困 難なりロマトグラフィー分離を避ける。

工程） アルゴン雰囲気下のｏｏｃの無水テトラヒドロフラン４６０　ｍｌ中の酸（５） 　（１３，３４ｇ、５０、４７　ミリモル）ノ溶液に、ボランジメチルスルフィ ド錯体（ＩＯＭ、　１１．２ｍｌ、１１２．０ミリモル）を徐々に添加した。そ の反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間攪拌した。その反応を０℃ に冷却し、メタノール２５０　ｍｌを徐々に添加した。

その混合物を０℃で３０分間攪拌し、過剰の溶媒を減圧で除去した。得られる油 をシリカゲルてヘキサン中１５％の酢酸エチルによりクロマトグラフィーにかけ てアルコール（６）１０．５９ｇ（８４％）を無色の油として得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（３００ＭＩｌｚ、　ＣＤＣｌ、）：　６７．３７　（ａ　５１ １）、　５．１４　（ｓ、　２１１）、　３．５７　（ＡＢw、　２ｔｌ。

Ｊ　ＡＩｌ；１０．９９　ｆｉｚ、　ＪＡｘ：４．３４　ｆｉｚ、　Ｊ　ｎｘ； ６．８５　ｔｌｚ、νｘｎ”５１．７１　ｆｉｚ）、　２．S２　（ＡＢＸ、　 ２Ｈ１ Ｊ　Ａｎ−１５，２６１１ｚ、　ＪＡ、＝７．６０１１ｚ、　Ｊ　ｎ、−５，５ ６１１ｚ、シＡ、＝１８．８１１１ｚ）、　２．１５　（ｍA　Ｉｆｔ）。

１．８７　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　１．６３　（ＲＩＨ）、　０．９３　（ａ 　２１＋）、　０．８８　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．１５　Ｈ噤j。

０．８７　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．４５　ｆｉｚ）工程立 ０°Ｃの無水ヒｌ）　シン５０ｍ１中（１）フルコール（６ＸＩ０．２２ｇ、４ ０．８２ミリモル）の溶液に、塩化トンル（８，６０ｇ、４５．１１ミリモル） を添加した。その反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いて冷蔵庫中で４℃で 一夜放置した。その反応混合物を酢酸エチル１６０ｍ１及び水１００　ｍｌで希 釈した。その混合物を氷−水浴中で０℃に冷却し、次いて濃塩酸を徐々に添加し て過剰のピリジンを中和した（ｐＨ２まで）。有機層を回収し、水層を酢酸エチ ル（３ｘ　Ｉ００＋ｎｌ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、次いて濾過した。ａ縮後に得られる淡黄色の油をシリカゲルてヘキ サン中１０％の酢酸エチルによりクロマトグラフィーにがけてトシレート（７） 　１４．４４ｇ（８７％）を無色の油として得た。

’ＨＮ’ＭＲ（３００ＩＪＪ（ｚ、　ＣＤＣｌ、）　δ７．７７　（ｄ、　２１ １．　Ｊ＝８．２７　Ｈｚ）、　７．３４　（ａ　７Ｈ）、@５．０７ （ｓ、２Ｈ）、４゜００　（ＡＢＸ、２＋１．　Ｊ　Ａ、＝９゜７７　１１ｚ、 Ｊ　ＡＸ＝４．０７　Ｏ２，Ｊ　ＩＩＸ＝５．６９　１（ＺA　ＬＩＡｅ＝ ２７．５８　Ｈｚ）、　２．４４　（ｓ、　ＩＨ）、　２．４４−２．２０　（ ａ　３１＋）、　１．４６　ＱＬ　ＩＨ）、　１．２８−］A、Ｏ０（ｍ。

２）１）、０．８１　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．５８１ｌｚ）また、トンレート（ ７）を別法において酸（５）から調製した。この方法は上記の先の操作よりも有 利であった。何となれば、それは上記の反応において副生物として生成されるβ −イソブチル−γ−ラクトンの量を最小にしたからである。

メチル−ｔ−ブチルエーテル（１９８ｋｇ）中の酸（５）　（２２，３ｋｇ、８ ４．４モル）の溶液を一６℃に冷却した。ポラン−メチルスルフィド錯体（１５ ，６ｋｇ　、　１７７モル）を、５℃以下の反応温度を保ちながら添加した。次 いでその混合物を２０℃に温め、２時間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、 メタノール（２４Ｌ）を、反応温度を５℃以下に保ちながら添加した。水（＋３ ２Ｌ）を１５℃以下の温度で添加した。相を分離し、水相をメチル−ｔ−ブチル エーテル（２７ｋｇ）で抽出した。有機物を合わせ、水（７２Ｌ）で抽出した。

その溶液を蒸留により油に濃縮し、酢酸エチル（２３ｋｇ）を添加した。

その溶液を再度蒸留により油に濃縮してアルコール（６）を得た。ピリジン（５ ３ｋｇ）を添加した。その溶液を１’Ｃに冷却し、−５℃〜５℃の反応温度を保 ちながらパラ−トルエンスルホニルクロリド（２３ｋｇ　、　１２１モル）を添 加した。その混合物を２℃で８時間攪拌し、次いで２０℃に温めた。２３℃以下 の反応温度を保ちながら水（１２Ｌ）を添加した。その混合物を１℃に冷却し、 塩酸水溶液（水６３Ｌ中濃塩酸５２ｋｇ）を添加した。メチル−１−ブチルエー テル（２９６ｋｇ）を添加し、その混合物を１８°Ｃに温めた。相を分離し、水 相をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７４ｋｇ）で抽出した。有機相を合わせ、塩 酸水溶液（水２０リットル中０．６ｋｇの濃塩酸）、重炭酸ナトリウム水溶液（ 水５０リットル中の２．７ｋｇの重炭酸ナトリウム）、及び水（３０Ｌ）で抽出 した。有機溶液を蒸留により油に濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（１９ ｋｇ）を添加し、その混合物を再度油に濃縮した。得られる生成物をメチル−ｔ −ブチルエーテル（３７，９ｋｇ）に溶解し、溶液として貯蔵した。トシレート （７）の重量はメチル−ｔ−ブチルエーテル溶液３０．１ｋｇ中に含まれていた （収率８８％）。

工程７ 無水ツメチルスルホキノド１８０ｍ１中のトンレート（７Ｍ１４．４４ｇ、３５ ．７０ミリモル）及びアノ化ナトリウム（５，５０ｇ、８４゜５９　ミリモル） の混合物を６５℃で一夜加熱した。

その反応混合物を室温に冷却し、水９００　ｍｌを添加した。その混合物を合計 ２Ｌのへキサンで抽出した（４ｘ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いで得られる油をシリカゲルで ヘキサン中８％の酢酸エチルによりクロマトグラフィーにかけてアジド（８）８ ．５５ｇ（８７％）を無色の油として得た。

’ＨＮｉ＆　（３００１ＪＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　δ７．３７　（ａ　５１１ ）、　５．１４　（ｓ、　２１（）、　３．３３　（ＡＢＸA　２８゜ Ｊ　ｋＲ＝１２．２７　Ｈｚ、　Ｊ　Ａｘ　：４．９５１１ｚ、　Ｊ　−ｘ：６ ．１０　ｆｉｚ、νＡｎ＝２２．８７　Ｈｚ）、２．３９　iａ　２Ｈ）。

２、１９　（ａ　ＩＨ）、　１．６２　（ｍ、　１ｌｌ）、　１．２０　（ａ　 ２１１）、　０．８８　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．４４　Ｈｚj 工程８ テトラヒドロフラン５００ｍ１中のアジド（８８８，５５ｇ　、３１．０５　ミ リモル）の溶液に、ＩＮの塩酸水溶液６２ｍ１及び１０％のパラジウム／カーボ ン触媒１ｇを添加した。その混合物をバール装置で室温で一夜振とうした。触媒 をセライトのパッドによる濾過により除去した。濾液を濃縮し、ＩＮの塩酸水溶 液５０ｍ１を添加した。水溶液をエーテル（３ｘ　５０　ａ＋１）で洗浄した。

水層を回収し、次いでダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗｘ８（Ｈ’形態）カラ ムでクロマトグラフィーにかけ、０．５Ｎの水酸化アンモニウム溶液で溶離した 。アミノ酸にンヒドリン陽性）を含む両分を回収し、次いで凍結乾燥してアミノ 酸（９）３．２ｇ（６５％）を白色の固体として得た。融点１７５〜１７６℃； ［αコ　Ｄ″＝１０．５２０　（１，０６，１１，０）　。

実施例２ （Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸この化合物 を、アミノ酸（９）が中間体アジド（８ａ）を使用する２工程方法によりアンド （８）から調製され、続いてこれが還元される（工程８として表示されるＩ工程 還元方法が上記されている）こと以外は、実施例１と同し方法で調製した。

実施例２の合成操作をチャートＩａに示す。

工程ｌ　中間体アンド（８ａ）の調製 エタノール（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中のアンド（８Ｘ１．０．７ｇ　 、　０．０４０　ｍｌ）を５０％の水酸化ナトリウム水溶液（９，８ｇ）で処理 した。その混合物を３０°Ｃて４５分間攪拌した。エタノールを、液体３０ｇが 残るまで減圧で除去し、水（ｌｏｏｍｌ）を添加し、その混合物をメチル−ｔ− ブチルエーテル（４Ｘ　ｌｏｏｍｌ）で抽出した。メチル−１−ブチルエーテル 抽出物をＩＭの水酸化ナトリウムで抽出し、水相を合わせ、濃塩酸でｐＨ１，６ に酸性にした。次いでその水性混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２Ｘ　１ ００ｍ１）で抽出し、有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。得られる油をヘ プタン（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ　４０ｍ１） で抽出した。

水性抽出物をヘプタン（５０ｍｌ）で抽出し、合わせ、濃塩酸でｐｉｌｌ、　６ に酸性にした。

水性混合物をヘプタン（２ｘ　５０ｍ１）で抽出した。ヘプタン抽出物を水（４ ０ｍｌ）で抽出し、合わせ、減圧で濃縮して中間体アンド（８ａ）５．４ｇ（７ ５％）を油として得た。

ＪＩ　ＮＭＲ（２００）Ｊｌｌｚ、　ＣＤＣｌ＋）　６１０．８　（ｂｒ　ｓ、 　ｌ１ｌ）、　３．３０　（ｍ、　２１１）、　２．３８　iｃ　２１１）。

２、１８　（ａ　ｌｔＤ、　１．６４　（＋ｎ、　ＩＨ）、　１．２５　（ｍ、 　２１１）、　０．９１　（ｄ、　６＋１．　Ｊ＝６．５６@Ｈｚ） 工程２　中間体アジド（８ａ）からのアミノ酸（９）の合成中間体アンド（８ａ ）　（１２，７ｇ、６８．６モル）をメチル−ｔ−ブチルエーテル（８０ｋｇ） に溶解した。その混合物を、中間体アジド（８ａ）が消費されるまで、５％のパ ラジウム／カーボン（５０％の水で湿らされたちの２．０ｋｇ）の存在下で水素 ４９〜５５ｐｓ　ｉで接触水素化にかけた。その混合物を濾過し、固体をメチル −ｔ−ブチルエーテル（３０ｋｇ）で洗浄した。固体を熱イソプロパツール（７ ５ｋｇ）及び水（６０ｋｇ）の溶液に溶解し、その溶液を濾過した。イソプロパ ツール水溶液を一３℃に冷却し、生成物を濾過し、冷イソプロパツール（１６） ＋ｇ）で洗浄しγこ。その固体を減圧で乾燥させてアミノ酸（９）６．４ｋｇ（ ５９％）を得た。

この還元を種々の溶媒中で行い得る。成功した還元は、ヘプタン、エタノール／ 水、イソプロパツール、イソプロパツール／水、メタノール／水、及びテトラヒ ドロフラン／水並びにメチル−ｔ−ブチルエーテル中で行われた。

実施例３ （Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸以下の“工 程”はチャーＨ１を参照する。全ての反応を窒素の雰囲気下で行つ工保士 無水クロロホルム１００　ｍｌ中の４−メチル吉草酸（５０，０ｇ、　０．４３ モル）の溶液ニ、塩化チオニル（６０ｍｌ、０．８２モル）を添加した。反応混 合物を２時間還流し、次いて室温に冷却した。過剰のクロロホルム及び塩化チオ ニルを蒸留により除去した。

次いて残渣の油を分別蒸留して酸クロリド（１０２）４５．３ｇ（７８％）を得 た。沸点１４３〜１４４°Ｃ０ また、酸クロリド（１０２）を、廃棄及び作業者被爆の難点を有するクロロホル ムの使用を排除する別法により調製した。また、その別法は４−メチル無水吉草 酸を最小にした。

塩化チオニル（９８，５ｋｇ　、　８２８モル）及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルム アミド（２ｋｇ。

２７モル）の溶液に、２５〜３０℃の反応温度を保ちなから４−メチル吉草酸（ ７４ｋｇ、６３７モル）を添加した。ヘキサン（３０Ｌ）を添加し、その溶液を ３０６Ｃ〜３５℃で１時間１５分保った。次いでその溶液を１時間１０分にわた って７０°Ｃ〜７５℃に加熱した。

その溶液を、９５℃の溶液温度に達するまで大気蒸留にかけた。冷却後、ヘキサ ン（３０Ｌ）を添加し、その溶液を、９７℃の溶液温度に達するまで大気蒸留に かけた。

残留油の蒸留は酸クロリド（１０２）　７Ｘ１ｋｇ（９２％）を生じた。沸点的 ７７℃、６０〜６５ａｓ１ｇ０ 咀顎Ａ アルゴン雰囲気下で一７８℃の無水テトラヒドロフラン７０ｍ１中の（４Ｒ，５ Ｓ）−０）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリンノン（５，２７ｇ、 ２９．７４ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍの 溶液（１，９ｍｌ、３０．４０　ミリモル）を徐々に添加した。その混合物を一 ７８℃で１５分間攪拌し、次いて酸クロリド（４，５ｇ、３３．４３　ミリモル ）を添加して反応を停止した。その反応液を一７８℃で１０分間、次いて００Ｃ で３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、その 混合物を０°Ｃて３０分間攪拌した。有機層を回収し、水層を酢酸エチル（３ｘ ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次い でそれを濾過し、濃縮して無色の油を得た。次いで油を７リカゲルてヘキサン中 ８％の酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけてアシルオキサゾリジノン （１０３）’ｌ　５６ｇ（８２％）を白色の固体として得た。

分析、Ｃ１６１１＋　ＩＮＯ＋とじての計算値：Ｃ，６９，７９，Ｈ，７，６９ ，Ｎ、　５．０９実測値・Ｃ，６９，５６；Ｈ，７，６３；　Ｎ、　５．０６ま た、アシルオキサゾリジノン（１０３）を−７８℃（これは製造スケールで達成 するのに困難であり、また高価である）ではなく−５℃〜０℃で行う別法により 調製した。また、その別法は、クロマトグラフィーにかける必要がある油ではな く、反応混合物から結晶固体を生した。

−５℃の無水テトラヒドロフラン（２７０ｇ）中の４−メチル−５−フェニル− ２−オキサゾリンノン（６４ｇ、０．３６モル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブ チルリチウムの１５％溶液（１６０ｇ　、０．３７モル）を−５℃〜θ℃の温度 範囲で添加した。酸クロリド（１０２）　（４８，６ｇ、０．３６モル）を−１ θ℃〜０℃で添加した。その反応を水（９０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム（４ｇ ）の溶液で停止した。酢酸エチル（２００ｇ）を添加し、層を分離した。有機層 を水（２ｘ　５０　ｍｌ）で抽出し、水相を酢酸エチル（１００ｇ）で逆抽出し た。有機抽出物を合わせ、溶媒的１５０　ｍｌを蒸留により除去した。大気蒸留 を続け、９５℃の蒸気温度に達するまてヘプタン（２ｘ　２００ｇ）を添加した 。その溶液を５℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、冷へブタンで洗浄し 、乾燥させてアシルオキサゾリジノン（１０３）　７９ｇ（８０％）を得た。

工程３ 窒素雰囲気下の０℃の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジイソプロピル アミン（７，６ｇ　、０．０７５モル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ ウムの１．６Ｍの溶液（４７ｍｌ、００７５モル）を−５℃〜０℃の温度に保ち ながら添加した。得られる溶液を一５５°Ｃ〜−４５℃のテトラヒドロフラン（ １６０ｍｌ）中のアシルオキサゾリジノン（＋０３）　（１８，６ｇ、００６８ モル）の溶液に添加した。その溶液を一５５℃〜−４５℃で３０分間攪拌した。

次いてその溶液をテトラヒドロフラン中のｔ−ブチルブロモアセテート（１４， ６ｇ、０．０７５モル）の溶液に添加した。その溶液を一６５℃に冷却し、２時 間の朝間にわたって１０℃に温めた。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水 溶液の添加により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ，）、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣をヘプタンで再結晶し、濾過し 、減圧で乾燥させてアシルオキサゾリジノン（１０４）　１８ｇ（６８％）を得 た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）：　δ７．４−７．２　（＆５１１ ）、　５．６５　（ｄ、　ＩＨ，、Ｉニア、０９　ｔ（ｚ）A４．７４ （−ＩＨ）、　４．２６　（ｃ　ＩＩＩ）、　２．６９　（亀ｌ１１）、　２． ４４　（鶴ｌ１ｌ）、　１．６５−１．４５　（ａ　２ｔｌj。

１．３９　（ｓ、　９１１）、　０．９３　（ａ　６１１）、　０．８９　（ｄ 、　３Ｈ，Ｊ＝７．８７１（ｚ）また、試薬の添加の順序を逆にし得る。ｔ−ブ チルブロモアセテートは、ジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルリチウム及びアシ ルオキサゾリジノン（１０３）を含む溶液に添加し得る。また、最終生成物の単 離は、蒸留を行い、存在する溶媒（ヘキサン及びテトラヒドロフラン）をイソプ ロピルアルコールで置換することにより行い得る。次いでアシルオキサゾリジノ ン（１０４）がイソプロピルアルコール溶液から結晶化する。下記の実験方法が 、この別法を説明する。

窒素雰囲気下の０℃の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のジイソプロピル アミン（２３，１ｇ、０．２２９モル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ ウムの２．５Ｍの溶液（９２ｍｌ、０．２２９モル）を−５°Ｃ〜０℃の温度に 保ちながら添加した。得られる溶液を一４５°Ｃ〜−４０℃のテトラヒドロフラ ン（４００ｍｌ）中のアシルオキサゾリジノン（１０３）　（００，Ｏｇ、０． ２１８　モ／Ｌ、）　（７）溶液に添加した。その溶液を一４５°Ｃ〜−４０℃ テ３０分間攪拌した。次いでｔ−ブチルブロモアセテート（４４，６ｇ、０．２ ２９モル）を−４５℃〜−４０℃でその反応溶液に添加した。その溶液を２〜３ 時間にわたって１０℃に温めた。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 の添加により反応停止した。有機層を水層から分離した。溶媒を減圧で除去し、 イソプロピルアルコールで置換した。生成物がイソプロピルアルコールで結晶化 し、これを濾過し、減圧で乾燥させてアシルオキサゾリジノン（１０４）　５３ ．８ｇ（６３％）を得た。

工程↓ テトラヒドロフラン（２（ｉ６ｇ）中のアシルオキサゾリジノン（１０４）　（ ６０，０ｇ、０．１５モル）の予め冷却した（５°Ｃ）溶液に、３０％の過酸化 水素（７１ｇ）　、水酸化リチウム−水和物９．４ｇ（０，２２モル）及び水（ １２０ｍｌ）の溶液を５°Ｃの反応温度を保つように３５分の期間にわたって添 加した。その混合物を３〜５℃で２．５時間攪拌した。その反応を２９℃以下の 温度で亜硫酸ナトリウム（５０ｇ）　、重亜硫酸ナトリウム（２７ｇ）、及び水 （３１０ｍｌ）の溶液の添加により停止した。ヘプタン（１０ｈｌ）及びメチル −（−ブチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水層をメチル− ｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせた。その溶媒を蒸 留によりヘプタンと交換し、得られるヘプタン溶液（４００ｏ＋１）を５℃に冷 却した。得られる固体を濾過し、濾液を温水（２ｘ　１５０ｍ１．１　ｘ　２０ ０　ｍｌ、１　ｘ　３００　＋ｎｌ）で抽出した。その溶液を蒸発により濃縮し て酸（１０５）　３４．５ｇ（９７％）を油として得た。

’１１　ＮＭＲ（２００）１１ＩＩＺ、　ＣＤＣｌ＋）：　δ１１．５　（ｂｒ Ｓ、　ＩＨ）、　２．８５　（ａ　ＩＨ）、　２．６７−２D２９　（＆ ２ｔＤ、　１．６０　（ａ　１ｔｌ）、　１．４４　（ｓ、　９１（）、　１． ３２　（ａ　２１１）、　０．９２　（ｍ、　６）１）工程５ 酸（１０５）（７２，４ｇ　、０．３１４　モル）をテトラヒドロフラン（３６ ０ｍｌ）　ニ溶解し、Ｏ’Ｃに冷却した。テトラヒドロフラン中のボランジメチ ルスルフィド錯体の２．０Ｍの溶液（１７８ｍｌ、０．３５６モル）を０℃で添 加した。その溶液を４０℃に温め、次いで２５℃に冷却した。２時間４５分後、 その反応をメタノール（３００ｍｌ）の添加により停止し、溶媒を減圧で除去し た。追加のメタノール（３００＋ｎｌ）を添加し、その溶液を減圧で濃縮してア ルコール（１０６）６６ｇ（９７％）を油として得た。

’Ｈｈ’ＭＲ（５００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｌ、）：　６３．６２　（Ｉｎ、ＩＨ ）、　３．４５　（ｍ、　１ｔｌ）、　２．４４　（ｂｒ　刀A　１８）。

２．３６−２．２１　（ａ　２Ｈ）、　２．０５　（ｃ　ＩＢ）、　１．６４　 （ａ　ＩＨ）、　１．４５　（ｓ、　９Ｈ）、　１．２４−P．０４ （ｆｆＬ２１１）、　０．９１　（＋ｎ、　６１１）工顎焦 アルコール（１０７８５１，９ｇ　、０．２４モノりをピリジン（１３０ｍｌ） に溶解し、５℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５７，２ｇ、　 ０．３０モル）を添加し、その混合物を２２℃で２１時間攪拌した。その反応を ３００℃以下で水（９５ｍｌ）及び塩酸水溶媒（３００ｍｌ　）の添加により停 止した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（３５０ｍｌ）を添加し、層を分離した。

水層をメチル−１−ブチルエーテル（３５０ｍｌ　）で抽出した。有機層を合わ せ、１％の塩酸水溶液（２Ｘ　１００ｍ１）　、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ １ｘ　１５０ｍ１）　、そして水（１ｘ　１００ｍ１）で洗浄した。有機溶液を 脱色炭で処理し、濾過し、蒸発させてトンレート（１０７）　７７ｇ（８６％） を油として得た。

’ＩＩ　Ｎｌ＋ｌＲ（２００１，１ｌｌｚ、　ＣＤＣｌ、）：　６７．７８　（ ｄ、　２１１．　Ｊ：８．２５　ｌ１ｚ）、　７．３４　（пA　２１１．　Ｊ ４．２５ １１ｚ）、　３．！１Ｇ　（ａ　２１１）、　２．４５　（ｓ、　３１１）、　 ２．３２−２．１２　（ａ　３１１）、　１．ｆ３−１．４@（ｍ、　ＩＩＩ） 、１．４０ （ｓ、　９１１）、１．２−１．１　（ｍ、　２１１）、　０．８３　（ａ　６ Ｈ）工程７ トンレート（１０７０６５ｇ　、　０．１７５モル）をジメチルスルホキッド（ ４０ｍｌ）に溶解した。追加のジメチルスルホキッド（１０ｍｌ）と−緒にその ジメチルスルホキッド溶液を６３°Ｃのジメチルスルホキッド（４５０ｇ）中の アジ化ナトリウム（１１ｇ、０．２６モル）の溶液に添加した。次いでその混合 物を６５℃で６時間攪拌した。水（１４０ｍｌ）及びヘプタン（２５０ｍｌ　） をその反応に添加し、層を分離した。水層をヘプタン（２５０＋ｎｌ）で抽出し 、有機層を合わせた。溶媒を減圧で除去してアンド（１０８）　４２ｇ（９５％ ）を油として得た。

’１１　ＮＩＪＲ（２００！＋１１１ｚ、　ＣＤＣｌ＋）：　δ３．３２　（ａ 　２１１）、　２．２２　（ａ　２１１）、　２．１５　（{ｎ、　１８）、１ ．６３ （ａ　Ｉｔｌ）、１．４６　（ｓ、　９ｔｌ）、１．１９　（ｍ、　２１１）、 　０．８９　ＱＬ　６ｔ（）工程８ アンド（１０８０３６，３ｇ　、０．１５モル）を８８％のギ酸水溶液（３６５ ｍｌ）に入れた。その混合物を３０℃で４．５時間攪拌した。脱色炭を添加し、 その混合物を濾過し、減圧で濃縮して油を得た。ヘプタン（２５０ｍｌ　）を添 加し、その混合物を減圧蒸留して油を得た。水（１２５ｍｌ）及びヘプタン（２ ５０ｍｌ　）を添加し、激しく混合した。層を分離し、水層をヘプタン（２５０ ｍｌ）で洗浄した。ヘプタン層を合わせ、減圧で濃縮して中間体アンド（１０８ ａ）２４．６ｇ（８８％）を油として得た。

また、加水分解を行うために、ギ酸水溶液ではなく塩酸水溶液を使用し得る。

工程９ 中間体アンド（１０８ａ）　（１２，７ｇ、６８．６モル）をメチル−ｔ−ブチ ルエーテル（８０ｋｇ）に溶解した。その混合物を、中間体アジド（１０８ａ） が消費されるまで５％のパラジウム／カーボン（５０％の水で５ったちの２．０ ｋｇ）の存在下で４９−５５ｐｓｉの水素で接触水素化にかけた。その混合物を 濾過し、固体をメチル−ｔ−ブチルエーテル（３０ｋｇ）で洗浄した。固体を熱 イソプロパツール（７５ｋｇ）及び水（６０ｋｇ）の溶液に溶解し、その溶液を 濾過した。イソプロパツール水溶液を一３℃に冷却し、生成物を濾過し、冷イソ プロパツール（１（ｉｋｇ）で洗浄した。固体を減圧で乾燥させてアミノ酸（１ ０９）６、４ｋｇ（５９％）を得た。

この還元は種々の溶媒中で行い得る。成功した還元は、ヘプタン、エタノール／ 水、イソプロパツール、イソプロパツール／水、メタノール／水、及びテトラヒ ドロフラン／水並びにメチル−ｔ−ブチルエーテル中で行われた。

本発明が例示様式で記載され、そして使用された技術は限定の用語ではなく説明 の用語の性質であることが意図されていることが理解されるべきである。

明らかに、本発明の多くの改良及び変化が上記の教示に鑑みて可能である。それ 故、請求の範囲内において、参考数字は単に便宜上のものであり、限定のためて はなく、本発明が明記された以外に実施し得ることが理解されるべきである。

チャート■ チャート１ａ ｆ８１　＋８．ａｌ　ｔ９１ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ２２７／１２　 ７５３７−４Ｈ２２９１０８７５３７−４Ｈ ２２９／２４　７５３７−４Ｈ ２２９／３６　７５３７−４Ｈ ３１７／４４　７４１９−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２６３／２６　９２８３−４Ｃ／／　Ａ６１Ｋ　３１／１９５　ＡＡ ＢＡＥ ＡＡＦ　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｂ　５３１００　Ｇ　７４１９−４ＨＣ０７Ｍ　７：００ （７２）発明者　ニーエン　ポー　ワイアメリカ合衆国　ミシガン州　４８１０ ８　ア（７２）発明者　ソビエレイ　デニス　マーティンアメリカ合衆国　ミシ ガン州　４９４２４　ホーランド　サウス　ブリストル　２１７８Ｉ （７２）発明者　フランクリン　ロイド　チャールズアメリカ合衆国　ミシガン 州　４９４１９　ハミルトン　ワンハントレッドアンドサーティセヴンス　アベ ニュー　４３９１ （７２）発明者　シュウインド　マーク　アレンアメリカ合衆国　ミシガン州　 ４９４２４　ホーランド　ハンターズ　クリーン　１０４４３

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、４−メチル−（２−メ チルプロピル）−２−ジオキソ−５−フェニル−３−オキサゾリジンブタン酸フ ェニルメチルエステル、４−メチル−ペンタノイルクロリド、 ４−メチル−３−（４−メチル−１−オキソペンチル）−５−フェニル−２−オ キサゾリジノン、 ２−（２−メチルプロピル）−ブタン二酸４−（フエニルメチル）エステル、３ −（アジドメチル）−５−メチル−ヘキサン酸フェニルメチルエステル、３−（ ヒドロキシメチル）−５−メチル−ヘキサン酸フェニルメチルエステル、５−メ チル−３−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−メチル］−ヘ キサン酸フェニルメチルエステル、３−（アジドメチル）−５−メチル−ヘキサ ン酸、２−（２−メチルプロピル）−１，４−ブタン二酸４−（１，１−ジメチ ルエチル）エステル、 ３−（アジドメチル）−５−メチル−、１，１−ジメチルエチルエステル、３− （ヒドロキシメチル）−５−メチル−ヘキサン酸１，１−ジメチルエステル、 ５−メチル−３−〔［［（４−メチル（フェニル）スルホニル］オキシ］−メチ ル−ヘキサン酸１，１−ジメチルエチルエステル、または４−メチル−（２−メ チルプロピル）−２−ジオキソ−５−フェニル−３−オキサゾリジンブタン酸１ ，１−ジメチルエチルエステルである化合物。
2. ２．（Ｓ）−３−（アジドメチル）−５−メチル−ヘキサン酸である化合物。
3. ３．（Ｓ）−３−（アジドメチル）−５−メチル−ヘキサン酸１，１−ジメチル エチルエステルである化合物。
4. ４．（Ｓ）−５−メチル−３−［［［（４−メチル（フェニル）スルホニル］オ キシ］−メチル−ヘキサン酸１，１−ジメチルエチルエステル、（Ｓ）−３−（ ヒドロキシメチル）−５−メチル−、１，１−ジメチルエチルエステル、 （Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）−１，４−ブタン二酸４−（１，１−ジメ チルエチル）エステル、または （Ｓ）−４−メチル−（２−メチルプロピル）−２−ジオキソ−５−フェニル− ３−オキサゾリジンブクン酸１，１−ジメチルエチルエステルである化合物。
5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１　は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、フェニルまた は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ２　は水素またはメチ ルであり；かつＲ３　は水素、メチル、またはカルボキシルである）のキラル化 合物の調製方法であって、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアジドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間体アジドに加水分解し、そしてその中間体アジドを式▲数式、化学式、表 等があります▼ （式中、Ｒ１　及びＲ２　は請求の範囲第１項に定義された意味を有し、Ｐｈは フェニルであり、Ｍｅはメチルであり、かつＢｎはベンジルである）のアミンに 還元することを特徴とする式Ｉのキラル化合物の調製方法。
6. ６．アジドを水酸化ナトリウムによる処理により加水分解する請求の範囲第５項 に記載の方法。
7. ７．中間体アジドを水性塩基で抽出する工程を更に含む請求の範囲第５項に記載 の方法。
8. ８．水性抽出液を酸性にする工程を更に含む請求の範囲第７項に記載の方法。
9. ９．中間体アジドを中性付近の条件で還元してアミノ酸を得る請求の範囲第５項 に記載の方法。
10. １０．請求の範囲第５項に記載の方法により得られたアミノ酸。
11. １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１　は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルであり；Ｒ２は 水素またはメチルであり；かつＲ３　は水素、メチル、またはカルボキシルであ る）のキラル化合物の調製方法であって、式 のアジドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間体アジドに加水分解し、そしてその中間体アジドを式▲数式、化学式、表 等があります▼ （式中、Ｒ１　及びＲ２　は請求の範囲第Ｉ項に定義された意味を有し、Ｐｈは フェニルであり、かつＭｅはメチルである）のアミンに還元することを特徴とす るキラル化合物の調製方法。
12. １２．アジドを水酸化ナトリウムによる処理により加水分解する請求の範囲第１ １項に記載の方法。
13. １３．中間体アジドを水性塩基で抽出する工程を更に含む請求の範囲第１１項に 記載の方法。
14. １４．水性抽出液を酸性にする工程を更に含む請求の範囲第１３項に記載の方法 。
15. １５．中間体アジドを中性付近の条件で還元してアミノ酸を得る請求の範囲第１ １項項に記載の方法。
16. １６．請求の範囲第１１項に記載の方法により得られたアミノ酸。