JP2001515033A - 胃腸損傷を防止および治療するためのｇａｂａ類縁体 - Google Patents

胃腸損傷を防止および治療するためのｇａｂａ類縁体

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Abstract

(57)【要約】 ＧＡＢＡ類縁体は胃腸損傷およびエタノール禁断症候群の防止および治療のために有用である。好ましい治療では、ガバペンチンまたはプレガバリンを使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類縁体を投与することにより胃潰瘍のよう
な内臓および胃腸の損傷を防止するため、そして炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、機
能性大腸疾患（ＦＢＤ）、例えば消化不良および他の内蔵痛のような胃腸病を治
療するための方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は変形性関節症および他の多くの筋肉骨
格および炎症性の疾患に伴う疼痛の治療のために最も頻繁に処方されている薬剤
である。米国では効果的な疼痛の緩解および炎症性疾患の治療を行うために、毎
年約一億の処方箋が書かれている。一般的に使用されているＮＳＡＩＤにはスリ
ンダク、ナプロキセン、インドメタシン、メフェナム酸、ジクロフェナック、フ
ェノプロフェンおよびジフルニサルが包含される。
【０００３】 しかしながら、ＮＳＡＩＤが頻発する重篤で高額治療費を要する胃腸管への毒
性副作用を有することを示す多くの証拠がある。これらには軽度の消化不良、胃
炎、消化性胃潰瘍、並びにより重篤な胃腸合併症、例えば出血および穿孔が包含
され、場合によりかなりの罹患例をもたらし、その一部は死亡例となる。ＮＳＡ
ＩＤ使用による重篤なＧＩ合併症は一次疾患に起因する２次的なものに過ぎない
結合組織の病気およびその合併症を有する患者の生命にとって重大な脅威となる
。同様の胃腸損傷がアルコール摂取により起こる。実際エタノール禁断症候群と
して知られる症状は一般的に長期にわたるエタノール消費を停止した場合に起こ
る。胃腸損傷に加え、この症候群はしばしば振せん、不安、痙攣、幻覚および精
神錯乱をもたらす場合がある。
【０００４】 その他の一般的に見られる胃腸疾患には炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）および機能
的大腸疾患（ＦＢＤ）例えば消化不良が含まれる。これらのＧＩ疾患には現状で
は決定的な抑制が不可能である広範な病状、例えば、クローン病、回腸炎、虚血
性大腸病および潰瘍性大腸炎、並びに、ＩＢＤ、刺激性大腸症候群、消化不良、
およびＦＢＤ性の胃食道還流および他の形態の内臓痛が含まれる。
【０００５】 γアミノ酪酸は胃の求心性神経を活性化し、次にこれが胃の防御機構に関与す
ることが解かっている。本発明者等は今般ＧＡＢＡ類縁体が薬剤およびアルコー
ルにより誘発された胃腸の損傷を劇的に軽減することを発見した。ＧＡＢＡ類縁
体はまたエタノール禁断症候、および、ＩＢＤおよびＩＢＳを特徴とするＧＩ疾
患に起因する症状も治療する。
【０００６】 本発明に従って胃腸損傷を防止し、ＩＢＤ、ＩＢＳおよびアルコール中毒を治
療するために必要なことの全ては、ＧＡＢＡ類縁体の有効量を治療が必要な対象
に投与することである。
【０００７】 数種類のＧＡＢＡ類縁体が知られている、ガバペンチン、環状ＧＡＢＡ類縁体
は現在市販されており、てんかんおよび神経障害性の疼痛の治療のために臨床上
広範に使用されている。このような化合物は米国特許４,０２４,１７５号に記載
されている。抗発作剤である別の一連のＧＡＢＡ類縁体が米国特許５,５６３,１
７５号に記載されている。
【０００８】
【発明の概要】
本発明はＧＡＢＡ類縁体の有効量を治療の必要な対象に投与することを包含す
る胃腸の損傷および疾患を防止および治療するための方法を提供する。好ましい
実施態様は、下記式Ｉ：
【化６】 （式中Ｒ1は水素または低級アルキルであり、ｎは４〜６の整数である）の環状 アミノ酸化合物および製薬上許容しうるその塩を利用する。特に好ましい実施態
様はＲ1が水素であり、ｎが５である式Ｉの化合物を利用しており、この化合物 は１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸であり、ガバペンチンという総称
で知られている。他の好ましいＧＡＢＡ類縁体は例えばメチルまたはエチルのよ
うなアルキルで環が置換されている式Ｉの構造を有する。典型的な化合物には（
１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３
−メチルシクロペンチル）酢酸、および（１−アミノメチル−３,４−ジメチル シクロペンチル）酢酸が包含される。
【０００９】 別の実施態様においては、本発明の方法は下記式II：
【化７】 （式中Ｒ1は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたは 炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；Ｒ2は水素またはメチルであり；そ してＲ3は水素、メチルまたはカルボキシルである）のＧＡＢＡ類縁体を利用す る。 式IIの化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーを本発明で利用できる
。
【００１０】 本発明の特に好ましい方法は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ,Ｓ）異性体として の、Ｒ2とＲ3の両方が水素であり、Ｒ1が−(ＣＨ2)0-2−ｉＣ4Ｈ9である式IIの 化合物を使用する。 本発明の更に好ましい実施態様は、３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸
、および特に、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、即ち現
在プレガバリンと総称されているもの、並びにＣＩ−１００８を利用する。別の
好ましい化合物は３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸である。
【００１１】 本発明は更にＮＳＡＩＤの抗炎症量およびＧＡＢＡ類縁体の細胞保護量を含む
組成物を提供する。
【００１２】
【発明の詳述】
上記した通り、本発明の方法は何れかのＧＡＢＡ類縁体を利用する。ＧＡＢＡ
類縁体はγアミノ酪酸に由来するまたはベースとする何れかの化合物である。化
合物は市販品として、あるいは、有機化学分野の当業者のよく知る合成方法によ
り、容易に入手できる。本発明の方法で利用する好ましいＧＡＢＡ類縁体は式Ｉ
の環状アミノ酸である。これらは米国特許４,０２４,１７５号に記載されており
、参考のために本明細書に組み込まれる。別の好ましい方法は式IIのＧＡＢＡ類
縁体を利用し、これらは米国特許５,５６３,１７５号に記載されており、参考の
ために本明細書に組み込まれる。
【００１３】 本発明の胃腸の損傷および疾患を防止および治療するための方法を実施するた
めに必要なことの全ては、損傷状態を防止または治療するために、即ち、ＮＳＡ
ＩＤまたはアルコールの作用と対抗するために、あるいは、ＩＢＤおよびＩＢＳ
を抑制するために有効な量のＧＡＢＡ類縁体を投与することである。本発明はエ
タノール禁断症候群および一般的なアルコール中毒の治療方法も包含する。利用
するＧＡＢＡ類縁体の有効量は一般的に対象の体重kgあたり、約１〜約３００mg
である。典型的な用量は正常体重の成人対象において一日当たり約１０〜約５０
００mgである。
【００１４】 ＮＳＡＩＤ使用により誘発される典型的な「胃腸損傷」状態には消化不良、胃
炎、消化性潰瘍、並びに、下部胃腸出血および穿孔が包含される。エタノール禁
断症候群の別の作用として、振せん、不安および痙攣が挙げられる。典型的なＩ
ＢＤ症状には回腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病が包含される。
【００１５】 本発明の化合物またはその塩の医薬組成物は医薬担体と共に単位剤形に活性化
合物を製剤することにより製造する。単位剤形の例として、錠剤、カプセル、丸
剤、散剤、水性および非水性の経口用の溶液および懸濁液、並びに、単に投与単
位１単位またはそれ以上を含有し個々の用量に再分割することのできる容器に充
填された非経腸用溶液が挙げられる。医薬希釈剤を含む適当な医薬担体の例とし
て、ゼラチンカプセル；乳糖およびショ糖のような糖類；コーンスターチおよび
ポテトスターチのような澱粉類、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、およびセルロースアセテートフタレートのよ
うなセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネ
シウム；ピーナツ油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油およびテオブロマ
油のような植物性油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリ
エチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張性生理食塩水およびリン酸緩
衝液；並びに、医薬製剤中で通常使用される適合性のある他の物質が挙げられる
。本発明の組成物はまた、着色剤、着香剤および／または保存料のような他の成
分も含有できる。これらの物質が存在する場合は通常は比較的少量で使用する。
組成物は所望により他の治療薬も含有することができる。ＮＳＡＩＤの胃腸作用
に対抗するために使用するには、ＧＡＢＡ類縁体は単位剤形中単独で、または特
定の患者のために利用されるＮＳＡＩＤと組み合わせて投与できる。
【００１６】 上記した組成物中の活性成分の比率は、広範に変動できるが、現実的には、好
ましくは、固体組成物中少なくとも１０％、一次液体組成物中少なくとも２％の
濃度で存在する。最も満足できる組成物は活性成分の比率がより高い、例えば、
１０〜９０重量％の組成物である。
【００１７】 本発明の化合物またはその塩の投与経路は経口または非経腸である。例えば、
有用な静脈内用量は５〜５０mgであり、有用な経口用量は２０〜８００mgである
。用量は潰瘍およびＩＢＳのような胃腸病の治療に用いられる用量範囲内である
か、または医師の記載する患者の必要性により決定される。 本発明で使用するべきＧＡＢＡ類縁体の単位用量は胃腸病の治療において有用
な他の化合物も含有する。
【００１８】 本発明における式ＩおよびIIの化合物、特にガバペンチンおよびプレガバリン
を使用することの利点は、化合物が比較的非毒性であり、製剤が容易であり、化
合物が高い許容性を示すという事実、および、薬剤のＩＶ投与および経口投与が
容易である等である。更にまた、薬剤は体内で多く代謝されない。 本発明における投与対象はヒトを含む哺乳類である。
【００１９】 本発明はまたＧＡＢＡ類縁体と共にＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）を含
有する組成物を提供する。ＮＳＡＩＤは抗炎症量、好ましくは通常用いられるよ
り幾分低用量で存在し、ＧＡＢＡ類縁体は細胞保護量、即ち、ＮＳＡＩＤにより
別途誘発される胃腸の損傷を防止または低減するのに有効な量で存在する。一般
的に、ＮＳＡＩＤは約１０〜約５００mgの用量で存在し、ＧＡＢＡ類縁体は約１
〜約１５００mgで存在する。何れのＮＳＡＩＤも本発明のＧＡＢＡ類縁体の何れ
と組み合わせることもできる。使用するＧＡＢＡ類縁体の好ましいものは、式Ｉ
およびIIの化合物、特にガバペンチンおよびプレガバリンである。組成物中使用
する好ましいＮＳＡＩＤはスリンダク、ナプロキセン、インドメタシン、メフェ
ナム酸、ジクロフェナック、フェノプロフェン、ジフルニサル、エトドラック、
イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、オキサプロジン、および
ブロムフェナックである。使用されるＮＳＡＩＤの大部分は、一般的にはカルシ
ウム、ナトリウムまたはカリウムの塩として、例えば、フェンスプロフェンカル
シウムおよびブロムフェナックナトリウムとして、市販されている。特に好まし
い組み合わせはナプロキセンナトリウムまたはイブプロフェンと一緒になったプ
レガバリンまたはガバペンチンである。組成物は上記した一般的な製薬用賦形剤
を含有してよい。
【００２０】 本発明の胃腸病を治療するＧＡＢＡ類縁体の能力は誘発胃病変部およびアルコ
ール中毒の幾つかの動物モデルにおいて明らかにされている。 添付図面において： 図１は、インドメタシンにより誘発された胃の病変部に対するガバペンチンの
作用を示す。 図２は、長期エタノール投与の中止後の応答の処置に対するガバペンチンの作
用を示す。 図３は、長期エタノール投与を受けた動物における記憶および眠気に対するガ
バペンチンの作用を示す。 図４は、結腸異痛に対するガバペンチン、ＣＩ−１００８（プレガバリン）お
よびモルヒネの作用を示す。 図５は、ラットにおける結腸疼痛閾値に対するガバペンチンおよびＣＩ−１０
０８の作用を示す。
【００２１】
【実施例】
実施例１ ガバペンチンがインドメタシンにより別途誘発された胃の病変を防止する能力
を測定するために動物においてこれを評価した。 体重２４０〜２５０ｇの雄性Sprague-Dawleyラットを２４時間絶食させ、水は
自由に摂取させ、その後、実験に付した。全ての被験薬剤は胃内投与した。４０
および６０mgの用量でガバペンチンの異なる用量をラットに予備投与した。３０
分後、インドメタシン（２５mg／kg）を投与した。別の群のラットには３時間空
けて２回ガバペンチンを１０mg投与し、その後、インドメタシンを投与した。イ
ンドメタシン投与の３時間後、ラットを屠殺し、胃の病変部を評価した。病変部
の重症度は、目視可能な病変部の面積（mm2）を計測することにより求めた。
【００２２】 結果 １．インドメタシンは重度の胃の出血性傷害を誘発し、傷害の面積を測定した
ところ、４２.６±５.２mm2（平均、±平均の標準偏差）であった。 ２．ガバペンチンの予備投与によりインドメタシン誘発胃傷害は有意に低減し
た。ガバペンチンの予備投与を異なる用量で行った胃の病変部は、インドメタシ
ン投与後、４０mgで２２.３±２.８mm2、６０mg／kgで１６.５±２.２mm2、そし
て、１０mg２回では４.２±０.３９mm2であった。 ３．ガバペンチン予備投与はまた胃の出血を劇的に低減させた。 上記したデータを図１に示すが、ここでは第１の棒グラフは対照群（インドメ
タシン単独投与群）であり、棒グラフ２はガバペンチン４０mgを１回投与した動
物であり、棒グラフ３はガバペンチン６０mgを１回投与した動物であり、そして
、棒グラフ４はガバペンチン１０mgを２回投与した動物である。
【００２３】 実施例２ エタノール誘発胃病変に対するガバペンチンの作用を測定するために、ラット
に７０％エタノール水溶液（v／v）１mlを予備投与し、その後、ガバペンチンを
それぞれ４０および６０mg投与した。別の群のラットには３時間空けて２回ガバ
ペンチン２０mgを予備投与し、その後、エタノールを投与した。３０分後、全ラ
ットを屠殺し、胃の病変を評価した。
【００２４】 結果 １．７０％エタノールは有意な胃傷害を誘発した。傷害の面積は４１.９±３.
７mm2であった。 ２．ガバペンチンの予備投与によりエタノール誘発胃傷害は低減した。２０mg
ガバペンチン予備投与２回では傷害面積は２.１±０.３mm2であった。ガバペン チン４０および６０mgの予備投与では、傷害の面積はそれぞれ２４.４±３.５mm 2 、および、１８.７±２.２mm2であった。
【００２５】 実施例３ 以下のラットにおける試験を行うことにより、ＮＳＡＩＤにより誘発された胃
腸損傷を低減するガバペンチンおよびプレガバリンの能力を更に明らかにした。 動物： 雄性ＣＤ−Sprague−Dawleyラット（１３２−２０２ｇ）を入荷し、温度およ び湿度の調節された室内で、１２時間の照明消灯周期で飼育した。４〜５日の馴
化期間の後、そして、２４時間の絶食時間の後、動物を以下の通り試験に供した
。
【００２６】 ＧＡＢＡ類縁体およびインドメタシンの投与 ガバペンチンおよびプレガバリン（ＣＩ−１００８）を水に溶解し、以下の用
量、即ち、１mLの容量中１、１０、１００および２００mg／kgの用量で経口投与
した。対照群の動物には等量のビヒクル（水１ml）を与えた。６０分後、全ての
動物に５％ＮａＨＣＯ3水溶液に溶解したインドメタシンの溶液１ml（８０mg／k
g）を投与した。対照群動物には５％ＮａＨＣＯ3水溶液１mlを経口投与した。実
験群は以下の通りとした。
【００２７】
【表１】
【００２８】 作用の評価： インドメタシンにより誘発された胃の損傷はシクロオキシゲナーゼ産物プロス
タグランジンＥ２（ＰＧＥ2）の抑制と相関している。動物をインドメタシン投 与後４時間に断首屠殺した。胃を摘出し、大湾部に沿って切開し、ＣＵＥ３シス
テム画像解析ソフトウエア（Olympus Corp., Marietta, Georgia, USA）を搭載 した４８６系ＰＣコンピューターを用いて画像をデジタル化し、光ディスクに保
存した。６mmの生検標本２検体を胃の腺部の各側に位置する胃粘膜の一定領域か
ら採取し、そのＰＧＥ2含量を市販のＥＬＩＳＡキット（Assay Designs Inc., A
nn Arbor, Michigan, USA）を用いて測定した。胃損傷の存在は再生した電子画 像を用いて測定し、損傷の範囲はＣＵＥ３画像形成ソフトウエアを用いて求めた
。データは損傷を受けた胃の領域の％およびＰＧＥ2含量（pg／ml）として記載 した。データを下記の表１に示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】 ガバペンチンおよびＣＩ−１００８の両方ともインドメタシンにより誘発され
た胃の損傷の量を減少させ、これは、ＣＩ−１００８の場合は、１００および２
００mg／kgの用量で統計学的に有意であった。
【００３１】 予測された通り、インドメタシンにより誘発された胃の損傷にはシクロオキシ
ゲナーゼ産物ＰＧＥ2の顕著な抑制が関与していた。ガバペンチンおよびＣＩ− １００８の何れも、試験した用量の何れにおいても、上記作用を有意に変化させ
ることはできなかった。このデータはＣＩ−１００８により誘発されたインドメ
タシン誘発胃損傷の有意な減少は、シクロオキシゲナーゼ酵素に対するこのＧＡ
ＢＡ類縁体の作用とは無関係であることを示唆している。
【００３２】 上記したデータによれば、ガバペンチンおよびプレガバリンのようなＧＡＢＡ
類縁体は、アルコールまたはＮＳＡＩＤの消費により別途生じる胃の病変、消化
性潰瘍、および、より下部の胃腸の出血のような胃腸損傷を防止する際に有効で
あることを明らかにするものである。ＧＡＢＡ類縁体はまた、振せん、幻覚およ
び混乱を特徴とする症候群であるアルコール摂取中止の作用、および、ＩＢＤお
よびＩＢＳのような一般的な胃腸の疾患も治療する。 以下の試験はＧＡＢＡ類縁体がエタノール摂取中止症候群の治療に有用である
ことを明らかにするものである。
【００３３】 実施例４ 雑種ＴＯ系統の雄性アルビノマウス（Bantin and Kingman, UK）を全試験に用
いた。体重範囲は２５〜３５ｇであり、何れの単一の実験においても範囲が５ｇ
を超えることはなかった。マウスを２１℃±１℃、５５±１０％相対湿度、照明
時間を９：００〜２１：００の１２時間とした照明消灯周期でケージ当たり８匹
を飼育した。マウスは全て、実験に使用するまで、または、液体飼料と交換する
まで、水道水と標準的実験用飼料（RM-1、Special Diet Services, UK）を自由 摂取させた。
【００３４】 身体的依存性の誘導 エタノールを液体飼料日程に含めて投与した。全マウスに最初の２日間対照飼
料を与えた。次にエタノール投与マウスには２日間３.５％（v／v）エタノール ／水を含有する飼料を、その後、更に５日間７％エタノールを含有する飼料を与
えた。平均摂取量は２２〜３０ｇ／kg／日であった。対照群にはエタノール含有
飼料に合わせて等カロリーに調節された対照飼料を対給餌した。エタノール投与
群と対照群の体重には投与期間終了時には差は無かった。マウスへのエタノール
投与を停止（７：００ＡＭ〜９：００ＡＭ）した後は、実験で使用するまで、水
道水を与えた。
【００３５】 薬剤投与 ガバペンチンを生理食塩水に溶解し、溶液は各試験日ごとに新しく調製した。
取扱応答に関する試験におけるエタノール投与の停止直後、および、聴覚誘発性
発作の測定の２時間前にガバペンチン１０ml／kgまたは生理食塩水の何れかを腹
腔内（ｉｐ）注射した。標準的な上昇プラス迷路を用いた実験において、ガバペ
ンチンまたは生理食塩水をエタノール飼料撤去後８時間に腹腔内注射し、マウス
を注射後６０分にプラス迷路上に乗せた。運動協調（運動失調）および運動活動
性に関するこの試験において、試験直前に、ガバペンチンまたは生理食塩水をエ
タノール感受性の給餌マウスに注射した。次に運動失調試験では６０分、運動活
動性については３０分間、測定を行った。
【００３６】 取扱誘発挙動の測定 ９：００ＡＭにエタノール投与を中止した後、エタノール中止後１２時間に渡
り、毎時、同じマウスについて、同一実験者により、取扱誘発挙動を評点した。
数値で示した評点は表２に示すとおりの意味を有する。
【００３７】
【表３】 表 ２ 穏やかな取扱中の挙動評点 １ 上昇および回転時の軽度の振せん ２ 上昇および回転時の持続的な重度の振せん ３ 上昇時の間代性の前四肢伸筋の痙攣 ４ ケージ最上部にマウスを放置後も継続する上昇時の間代性前四肢伸筋 の痙攣 ５ （４）に先立つ筋間代性活動の自発的徴候
【００３８】 各マウスの尾部を持ち上げて穏やかに引き上げ、６０ワット電球のついた「An
glepoiseランプ」下３０cmの位置に３秒間保持した。動物をゆっくり回転させ、
発生する挙動を表２の基準に従って１〜５の尺度で評点した。１５匹の群を投与
群各々で使用し、データは４分位数間領域により中央値として計算した。データ
はまたエタノール投与中止から４時間と１２時間の曲線下部面積としても表した
。結果を図２に示す。
【００３９】 聴覚誘発性発作の発生 エタノール中止から８時間および１２時間に、音誘発痙攣の感受性を別の群の
１０匹で測定した。電気ドアベルを設置した３０×３０×３０cmの防音パースペ
クス製箱内でマウスを個別試験した。ベルを２分間、または痙攣の最初の徴候が
現れるまで鳴らした。暴発的疾走および間代性の痙攣により応答したマウスの数
を計数した。完全な痙攣が観察された場合には速やかにマウスを人道的に屠殺し
た。
【００４０】 不安関連挙動 ７：００ＡＭにマウスからエタノール飼料を撤去し、８時間後にネズミ上昇プ
ラス迷路を用いて不安関連挙動を試験した。２本の対向する開放アーム（３０×
５×０.２５cm）および２本の対向する閉鎖アーム（３０×５×１５cm）が中央 のプラットホーム（５×５cm）から伸びているパースペクス製の装置を用いた。
床部はマット状の黒色パースペクス製のものであった。動物を１時間実験室に馴
化させた後に実験を行った。実験は薄暗い赤色電灯下で行い、各５分の試行は前
の投与を知らない観察者がビデオ撮影して後に分析した。この分析の間（Observ
er 3.0，Noldus Information Technology, Wageningen, Netherlands）、迷路の
各アーム上で経過した時間、各アームへの侵入回数、および直立挙動に関して測
定を行った。測定は表３の定義に従って行った。
【００４１】
【表４】 表 ３ 上昇プラス迷路上の挙動の測定 ＊ アーム侵入＝四肢全てが閉鎖または開放アームの何れかに入る。 ＊ 「没頭」＝開放アームの側部全体および床方向に向けて下降する前頭 部／肩部の探索的運動 ＊ 「保護没頭」＝閉鎖アームの側部全体および床方向に向けて下降する 前頭部／肩部の探索的運動 ＊ 「伸びの姿勢」＝前方に移動することなくマウスが前方に向けて伸身 しその後もとの姿勢に戻る探索的で平坦な姿勢
【００４２】 運動失調作用の測定 ガバペンチンの考えられる運動失調作用を回転棒（rotorod）法で対照動物（ 即ちエタノール非投与）で試験した。マウスを４.５rpmで回転する棒上におき、
棒上に残留する時間を自動測定した。全実験において１８０秒のカットオフ時間
を用いた。急性の薬剤注射の前に、全マウスを回転棒試験に付し、１８０秒間残
留したことを確認しておいた（極めて少数が残留しなかったが、それらは試験か
ら除外した）。試験対象となる薬剤の急性投与後、測定は１０分間隔で６０分間
行った。各投与群で８匹のマウスを使用した。
【００４３】 運動活動性 対照群動物におけるガバペンチンの作用は運動活動性についても検討し、これ
により、禁断試験における作用の選択性を調べた。マウスにはガバペンチン溶液
または生理食塩水を注射し、その直後に赤外線を通過させた活動試験ケージ内に
入れた。赤外線が遮断された回数をその後３０分間に渡り５分ごとに測定した。
直立挙動はケージ床より４cm上方に置いた同じセットの赤外線により測定した。
【００４４】 統計学的分析 取り扱い応答評点の結果は、同一動物に対する反復測定のために考案されたノ
ンパラメトリック２元分散分析により比較した。曲線下部面積の計算結果をMann
-WhitneyのＵ検定により比較した。痙攣の発生率はFisherの直接（exact）確率 試験により分析した。上昇プラス迷路による測定は一元分散分析に付し、その後
、Bonuferroniの複合比較試験に付し、全群を生理食塩水投与の対照群と比較し 、また、ガバペンチンを投与したエタノール投与群を生理食塩水を投与したエタ
ノール投与群とも比較した。運動失調の測定はMann-WhitneyのＵ検定により、運
動活動性はStudentのｔ検定により分析した。
【００４５】 結果 取り扱い応答 穏やかな取り扱いに応答する挙動の評点によれば、エタノール投与の中止に後
続して予測された増加が観察された。ガバペンチン（ＧＰ）は１００mg／kg（図
２Ａ）で、１２時間の試験期間に渡って結果を比較した場合に、上記評点増加を
有意に低減した（ｐ＜０.００１）。この用量のガバペンチンの作用は約４時間 の取り扱い点数の顕著な低下を与えた。従ってこの時間は、後の分析において、
薬剤の各用量による取り扱い曲線下部面積の検討のために使用した。より低用量
のガバペンチンの作用は測定の１２時間に渡り有意ではなかったが、試験の最初
の４時間について曲線下部面積を求めたところ（図２Ｂ）、２０および５０mg／
kgの用量（ｐ＜０.０５）並びに１００mg／kgの用量（ｐ＜０.０１）で有意な作
用が見とめられた。
【００４６】 聴覚誘発性発作 ８時間経過後には、５０および１００mg／kgのガバペンチンは聴覚誘発性の刺
激後の痙攣の発生率を低下させ、１００mg／kgの用量では統計学的に有意であっ
た（ｐ＜０.０５）。より低用量では作用は観察されなかった（表４）。エタノ ール投与停止から１２時間後の試験では何れの用量でも作用は認められなかった
（データ示さず）。
【００４７】
【表５】
【００４８】 上昇プラス迷路 本試験におけるエタノール投与中止の最も顕著な作用は迷路の開放アーム上に
おける％経過時間の減少であった（図３Ａ、Ｆ(４,５０)＝５.１２，ｐ＜０.０ ０２）。ガバペンチンは５０および１００mg／kgの両方で上記作用を低下させた
。ｐ値は、どちらの場合も生理食塩水投与群と比較して、５０mg／kg用量ではｐ
＜０.０５、１００mg／kg用量ではｐ＜０.０１であった。 エタノール投与中止マウスは閉鎖アームからの没頭（保護没頭）の有意な増加
を示した。この作用は図３Ｂに示す通り、１００mg／kgのガバペンチンにより有
意（生理食塩水の作用と比較してｐ＜０.０１）に減少した（Ｆ(４,５０)＝６. ５３，ｐ＜０.００１）。対照群の動物では保護没頭数は１００mg／kgのガバペ ンチンにより有意に減少した（生理食塩水投与後の対照群の数値と比較してｐ＜
０.０５）。解放アーム上の平均時間は上記用量のガバペンチン投与後に対照群 動物で増加したが、これは生理食塩水を与えた対照群と有意差は無かった。
【００４９】 実施例５ ＬＰＳ−結腸過敏症アッセイ ＩＢＤおよびＩＢＳを特徴とする胃腸疾患の抑制および治療を行う能力に関し
、ＧＡＢＡ類縁体を評価した。ＧＡＢＡ類縁体の評価に用いたアッセイは、ラッ
トにおけるリポ多糖類誘発遅延直腸異痛に対する化合物の作用を測定するもので
ある。内毒素リポ多糖類（ＬＰＳ）の腹腔内（ＩＰ）注射は身体的疼痛モデルに
おける長時間持続する痛感亢進を誘発することが知られている。以下のアッセイ
、即ちＬＰＳ結腸過敏症アッセイは直腸膨張の実験モデルにおける疼痛の内臓閾
値に対するＬＰＳのＩＰ注射の作用を評価するために考案された。
【００５０】 動物の調製 体重２５０〜３５０ｇの雄性Wistarラットに定法に従って外科的処置を施して
筋電図を測定できるようにした。ラットにそれぞれ０.６および１２０mg／kgの 用量でアセプロマジンおよびケタミン（Imalgene 1000, Rhoene-Merieux，Lyon,
France）を腹腔内注射して麻酔した。ニクロム腺（長さ６０cm、直径８０μm）
の電極４本を２セット、鼠径部の靭帯の真上の外腹斜筋内の両側に移植した。電
極を頸部後方から露出させ、皮膚に装着したガラス管で保護した。動物をポリプ
ロピレンケージに個別収容し、温度制御された室内（２１℃）で飼育した。水お
よび飼料は自由摂取させた（ＵＡＲペレット、Epinay，France）。
【００５１】 筋電図記録 筋電図の記録は処置５日後に開始した。腹部の横紋筋の電気的活動性を脳波測
定装置（Mini VIII，Alvar，Paris，France）で記録し、その際、低周波数信号 （＜３Hz）を除去するために短時間定数（０.０３秒）を用い、ペーパースピー ドは３.６cm／分とした。
【００５２】 バルーン膨張操作 バルーンに損傷を与えないために、運動、逃避および反転することのできない
プラスチック性のトンネル（直径６cm、長さ２５cm）にラットを入れた。実験中
のストレス反応を最小限にするために、直腸膨張（ＲＤ）の前３〜４日間この操
作に適応させた。動物は以下の２つの基準、即ち（ｉ）挙動要素：５分間に１回
まで動物が逃避あるいは反転を試みようとした場合、（ii）腹部基礎活動：腹部
横紋筋が膨張不存在下５分間当たり５回未満の腹部収縮を示した場合、を用いて
、プラスチックトンネルに適応していることを判断した。膨張用のバルーンとし
て動脈塞栓切除術用のカテーテル（Fogarty、Edwards Laboratories，Inc., San
ta Ana，USA）を用いた。直腸膨張（ＲＤ）はカテーテルを尾部に固定し、肛門 １cmにおいて、直腸内にバルーン（直径２mm、長さ２cm）を挿入することにより
行った。これを０〜１.６mlとなるまで０.４mlずつ段階的に漸次膨張させ、各膨
張段階は５分間持続させた。漏れが無いか調べるために、バルーンの内部に導入
した水の容量を、膨張期の終了時にシリンジを用いて完全に除去することにより
確認した。
【００５３】 実験プロトコル 第１組の実験では、ラット８匹の群を徐々に直腸膨張させた。動物には予め（
３０分）ガバペンチンを３０および１００mg／kgＩＰの用量で、あるいはそのビ
ヒクル（ＮａＣｌ ９％水溶液）を投与しておいた。 第２組の実験では、同じ群の８匹のラットに対し、対照直腸膨張の１時間後に
１mg／kgＩＰの用量で、リポ多糖類（E．coli，血清型０１１１：Ｂ４）または そのビヒクルを腹腔内投与した。次にＲＤをＬＰＳ注射後１２時間に実施し、そ
の際予め（３０分間）ガバペンチン（３０mg／kg）またはそのビヒクル（０.３m
L／ラット）をＩＰ投与した。
【００５４】 薬剤 ＬＰＳを生理食塩水（ＮａＣｌ ９％）に溶解した。０.３mLの容量で、ビヒク
ルを腹腔内注射した。ＬＰＳはSigma-Aldrich（St．Quentin Fallavier，France
）より購入した。 統計学的分析 ＲＤの間各５分間に起こった腹部収縮の回数の統計学的分析は一元ＡＮＯＶＡ
ついでStudentの対のｔ検定により行った。数値は平均±ＳＥＭで表し、差はｐ ＜０.０５で有意とした。 結果は表５および６に示す通りであり、ガバペンチンがＩＢＳのような下部胃
腸疾患の軽快に有効であることを示している。
【００５５】
【表６】
【００５６】
【表７】
【００５７】 上記した実験をＧＡＢＡ類縁体のプレガバリンを用いて実施した。プレガバリ
ンは３０mg／kgの用量で０.４および０.８mLの両方の膨張容量における痙攣の回
数を低減した。直腸膨張の１２０分前の注射では、１０および３０mg／kgの両用
量のプレガバリンは、全膨張容量で同様の作用をもたらした。ＬＰＳはその投与
後１２時間に０.４mLの容量で腹部収縮の回数の増加をもたらした（９.７±１. ０ vs ３.７±１.０）。この作用は直腸膨張の前３０分に３０mg／kgの用量でプ
レガバリンを投与した動物では抑制された（１.８±０.９ vs ９.７±１.０）。
これらの結果は、プレガバリンがラットにおいて基礎直腸感受性の低下において
、そして、ＬＰＳ誘発直腸異痛の遮断において、有効であることを示している。
【００５８】 実施例６ ＴＮＢＳ誘発異痛 トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）により誘発された慢性内臓異痛を
有するラットにおいてＧＡＢＡ類縁体を評価した。動物の結腸にＴＮＢＳを注射
することにより慢性の結腸炎が生じることが解かっている。ヒトにおいては消化
器系疾患は内臓痛が伴う場合が多い、このような病態において、内臓痛の閾値は
低下し、内臓過敏症となる。従って、結腸膨張の実験モデルにおける内臓痛の閾
値に対する結腸へのＴＮＢＳの注射の作用を評価するために以下の試験を考案し
た。
【００５９】 体重３４０〜４００ｇの雄性Sprague-Dawleyラットを試験に用いた。調節され
た環境下（２０±１℃、５０±５％湿度、照明８：００ＡＭ〜８：００ＰＭ）、
ケージ当たり３匹を飼育した。麻酔下（ケタミン８０mg／kgＩＰ；アセプロマジ
ン１２mg／kgＩＰ）、ＴＮＢＳ（５０mg／kg）または生理食塩水（１.５ml／kg ）を近位の結腸（盲腸から２cm）に注射した。処置後、動物は調節された環境下
個別飼育した。
【００６０】 バルーンカテーテル（長さ５〜６cm）を肛門から結腸に挿入し、カテーテルを
尾部基部にテーピングすることにより固定（バルーン先端を肛門から５cm）した
。バルーンを０mmHgから７５mmHgまで５mmHgずつ段階的に漸次膨張させ、各膨張
段階は３０秒間持続させた。結腸膨張の各サイクルは標準的な圧力調節器により
制御した。閾値は、初回腹部収縮が得られたときの圧力に相当するものとし、そ
の時点で膨張サイクルを中断した。結腸閾値を測定するために、４サイクルの膨
張を同一動物で実施した。
【００６１】 最初の組のシリーズの実験においては、生理食塩水を投与した８匹のラットの
群を結腸膨張処置に付した。 第２組の実験においては、ＴＮＢＳを投与した８匹のラットの群を結腸膨張処
置に付した。 第３組ではＴＮＢＳを投与した８匹のラットの群に結腸膨張サイクル開始前３
０分にガバペンチンまたはＣＩ−１００８を皮下注射した。 ＴＮＢＳを除く全ての被験化合物は生理食塩水に溶解した。ＴＮＢＳは３０％
ＥｔＯＨ（w／v）に溶解した。ビヒクルの皮下注射は２mg／kgの容量で行った。 各群の間の統計学的有意差は一元ＡＮＯＶＡついでStudentの非対ｔ検定を用 いて行った。ｐ＜０.０５で統計的有意差ありとした。
【００６２】 遠位の結腸膨張の後の疼痛閾値（最初の腹部収縮を誘発する膨張圧力）は２群
の覚醒ラット、即ち、対照群動物およびＴＮＢＳ投与動物で第７日に測定した。
ＴＮＢＳ投与動物では疼痛閾値の有意な低下が観察された。炎症パラメータ（結
腸重量、充血および壊死の面積、および、結腸ミエロペルオキシダーゼ含量）を
ＴＮＢＳ投与後第７日に近位の結腸で測定した。壊死面積を除き、パラメータは
全て有意に増加していた。
【００６３】 ガバペンチン（１００、３００および５００mg／kg sc）およびＣＩ−１００ ８（３０、６０、１００および２００mg／kg sc）を結腸膨張および炎症パラメ ータ測定の３０分前に投与した。ガバペンチンはＴＮＢＳ誘発結腸異痛を用量依
存的に抑制した。５００mg／kg scでは、ガバペンチンは結腸疼痛に対するＴＮ ＢＳの作用を完全にブロックした。ＣＩ−１００８もまた疼痛の閾値の低下の用
量依存的抑制を示した。１００mg／kgでは、ＣＩ−１００８はＴＮＢＳにより誘
発された異痛を完全に抑制した。モルヒネ（０.１mg／kg sc）は結腸膨張後の疼
痛閾値のＴＮＢＳ誘発低下を完全に抑制した（図４）。一方、ガバペンチンおよ
びＣＩ−１００８の何れも上記実験条件下でＴＮＢＳの結腸炎症作用を抑制しな
かった。
【００６４】 通常の条件下（対照群動物）では、モルヒネ（０.３mg／kg sc）は結腸疼痛閾
値を有意に上昇させたが、同じ条件下で、ガバペンチン（５００mg／kg sc）お よびＣＩ−１００８（２００mg／kg sc）の何れも結腸疼痛閾値を変えなかった （図５）。結果を更に表７および８に示す。
【００６５】
【表８】
【００６６】
【表９】
【００６７】 上記したデータはガバペンチンおよびＣＩ−１００８のようなＧＡＢＡ類縁体
がＴＮＢＳ誘発結腸異痛を抑制し、従って、ＩＢＳにおける慢性疼痛に反映され
る腹部結腸過敏症において効果的であることを示している。
【００６８】 実施例７ ホルマリン誘発炎症性結腸疼痛 膵炎および腸嚢胞症を含む炎症性内臓疼痛に対するＧＡＢＡ類縁体の作用を測
定するために別のモデルにおいて評価を実施した。 ラット結腸壁部へのホルマリンの投与により、急性の炎症と内臓疼痛が起こる
。本試験の目的はホルマリンの結腸壁内注射により誘発された内臓疼痛において
ガバペンチンおよびＣＩ−１００８の抗疼痛活性を評価することである。 体重２４０〜２６０ｇの成熟雌性Sprague-Dawleyラットを試験に用いた。試験
に使用する前には調節された環境下（２０±１℃、５０±５％湿度、照明８：０
０ＡＭ〜８：００ＰＭ）でケージ当たり３匹を飼育した。
【００６９】 各供試動物を鋸屑床敷層を有する透明プラスチックケージ（２７×４３×２８
cm）に入れた。飲料水を与えた。動物同士の視覚的接触が回避できるような方法
でケージを置いた。各ケージの後方に鏡を置き、挙動の記録を良好に行えるよう
にした。各動物をまず２０分間周囲に順化させた。次にイソフラン（開始時４％
、次いで１.５％を２：３酸化窒素および１：３酸素の混合物中）を用いて麻酔 を行った。動物を尾部から懸垂させ、直腸を綿棒で慎重に空洞化させ、肛門から
結腸鏡を挿入した。この専用の内視鏡は、肛門辺縁部から約３５mmで５１mmの長
さの針（２６ga）を用いて、目視制御下に腸壁の穿孔を可能にする側方スロット
を有している。５０μｌの５％ホルマリン水溶液（v／v）または同じ容量の等張
生理食塩水を注射した。注射終了直後（約１分）に動物を麻酔から覚醒させ、観
察を開始し、２時間継続した。観察試験の終了後３０分、エバンズブルー（１％
）を静脈内注射し、その３０分後に動物を屠殺した。腹部を切開した。注射部位
およびエバンズブル−の拡散領域を画像分析ソフトウエアで記録した。染料の拡
散がＳ字結腸壁に限局していないラットのデータは廃棄した。
【００７０】 疼痛の強度の上昇順に記載して、これらの挙動は（ｉ）腹部舐拭・噛切挙動（
Ｌ）、（ii）伸身、即ち、後肢の後方への伸展（Ｂ）、(iii）胴体の収縮、しば
しば伸身挙動となる動作（Ｃ）、および（iv）全身の収縮、ラット背部を屈曲さ
せて直立よりなり、場合により更に所定の事例の持続時間に応じた等級付けとし
て、Ｗ1が３０秒未満、Ｗ2が３０秒〜１分、そしてＷ3を１分より長時間とした 。挙動は各動物につき２時間の試験期間中を通じ、個別のチャートに記録した。
次に疼痛評点（Ｓ）を以下の式： Ｓ＝１Ｌ＋２Ｂ＋３Ｃ＋４Ｗ1＋５Ｗ2＋６Ｗ3 を用いて連続１５分の期間の各々につき計算し、疼痛評点は（ｉ）各選択挙動の
事例の回数および（ii）所定の挙動による１〜６の係数に比例するようにした。
【００７１】 化合物は全て生理食塩水に溶解した。ビヒクルの皮下注射は２.５mg／kgの容 量で行った。ホルマリンはProlaboから購入した。 各群間の統計学的有意差は一元ＡＮＯＶＡついでStudentの非対ｔ検定を用い て求めた。ｐ＜０.０５で統計的有意差ありとした。
【００７２】 非絶食雌性Sprague-Dawleyラットにおける結腸壁へのホルマリン（５％、５０
μL／ラット）の壁内注射により痛覚過敏を誘発した。ガバペンチンおよびＣＩ −１００８を１００，３００，５００および１００，２００mg／kg scで各々試 験した。ガバペンチンおよびＣＩ−１００８は結腸内ホルマリンにより誘発され
た疼痛評点を有意にそして用量依存的に低下させた。最大抑制作用はガバペンチ
ンで５００mg／kg、ＣＩ−１００８で２００mg／kgの投与後に観察された。結果
を表９に示す。 この試験は、結腸内ホルマリン誘発疼痛に対する抗疼痛作用をＧＡＢＡ類縁体 が示し、これにより、ＩＢＤおよびＩＢＳ、そして、膵炎および腸嚢胞症を含む
内臓痛の治療において有効であることを明らかにするものである。
【００７３】
【表１０】
【００７４】 以下の実施例はＮＳＡＩＤと組み合わせてＧＡＢＡ類縁体を含有する本発明の
組成物を更に説明するものである。
【００７５】 実施例８ 錠剤処方 ナプロキセンナトリウム ２００mg ガバペンチン ３００mg ステアリン酸マグネシウム ２０mg 微結晶セルロース １００mg ポビドン １００mg タルク ５０mg 成分を均質に混合し、圧縮成形して錠剤とする。錠剤は関節リューマチ、強直
性脊椎炎、変形性関節症、滑液包炎、腱炎、および、急性痛風関節炎のような炎
症性症状の治療のために一日当たり１〜３回投与する。
【００７６】 実施例９ カプセル処方 フェノプロフェンカルシウム、ＵＳＰ １５０mg プレガバリン ５０mg セルロース １００mg ゼラチン ５０mg 二酸化チタン １０mg コーンスターチ ５０mg 成分を均質に混合し、ゼラチンカプセルに封入した。カプセルは関節リューマ
チおよび変形性関節症の治療のために一日当たり１〜４回投与する。
【００７７】 本発明の組み合わせはＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセンまたはメクロフェナム
酸）とＧＡＢＡ類縁体（例えばプレガバリンまたはガバペンチン）を包含する。
このような組み合わせは疼痛を治療するその能力において相乗作用を示すことが
わかっている。例えば、ガバペンチンおよびナプロキセンナトリウムを相乗作用
量で組み合わせ、標準的なラットカラゲナン脚肉趾熱痛覚過敏アッセイにおいて
評価した。このアッセイは海藻抽出液（カラゲナン）を用いており、この物質は
、供試動物の脚肉趾に注射すると滅菌性炎症を誘発し、これにより疼痛の閾値を
低下させる。ガバペンチンのようなＧＡＢＡ類縁体を含む鎮痛剤は疼痛閾値を正
常値まで上昇させ、これにより、動物は、未投与の対照動物と比較して長時間、
疼痛の外的発生源に忍容性を示すことができるようになる。ＧＡＢＡ類縁体約５
０重量部とＮＳＡＩＤ１重量部から１：１の組み合わせまでの濃度範囲における
、幾つかの固定された組み合わせのガバペンチンおよびナプロキセンナトリウム
を上記アッセイにおいて評価した。結果は図６（種々の用量における固定された
１：１組み合わせ）および図７（種々の用量における固定された５０：１組み合
わせ）に示す。データによれば、ＧＡＢＡ類縁体とＮＳＡＩＤの組み合わせは急
性および慢性の疼痛を緩解し、鎮痛作用をもたらす能力において、相乗作用的で
あることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 インドメタシンにより誘発された胃の病変部に対するガバペンチンの作用を示
す。
【図２Ａ】 長期エタノール投与の中止後の応答の処置に対するガバペンチンの作用を示す
。
【図２Ｂ】 長期エタノール投与の中止後の応答の処置に対するガバペンチンの作用を示す
。
【図３Ａ】 長期エタノール投与を受けた動物における記憶および眠気に対するガバペンチ
ンの作用を示す。
【図３Ｂ】 長期エタノール投与を受けた動物における記憶および眠気に対するガバペンチ
ンの作用を示す。
【図４】 結腸異痛に対するガバペンチン、ＣＩ−１００８（プレガバリン）およびモル
ヒネの作用を示す。
【図５】 ラットにおける結腸疼痛閾値に対するガバペンチンおよびＣＩ−１００８の作
用を示す。
【図６】 ガバペンチンとナプロキセンの混合物による熱痛覚過敏に対する相乗作用を示
す。
【図７】 ガバペンチンとナプロキセンの混合物による熱痛覚過敏に対する相乗作用を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０８２，９３６ (32)優先日 平成10年４月24日(1998．4．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 アントニオ・グーリエッタ アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．トレゴサークル623 (72)発明者 チャールズ・プライス・テーラー・ジュニ ア アメリカ合衆国ミシガン州48118．チェル シー．マディソンストリート405 (72)発明者 チアユーアン・レン アメリカ合衆国オクラホマ州73162．オク ラホマシティー．エヌ・ダブルユー・ワン ハンドレッドアンドトゥウェルフス・スト リート8301 (72)発明者 ダブルユー・ピー・ワトスン イギリス国ダーラム・ディー・エイチ７・ ８エヌ・エフ．メドウフィールド．ステー ションロード９ (72)発明者 マイクル・フランシス・ラファティ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．ローリングリッジコート3711 (72)発明者 ローラン・ディオー フランス国エフ−91400サクレ．ヴァルダ ルビアン．リュードゥヴィルラ38 (72)発明者 マリア・ショヴェ フランス国エフ−92120モントルージュ. ヴィラ・デュ・カドランソレール10 (72)発明者 リオネ・ブエノ フランス国エフ−31840オソン．シュマン ロバレード１ (72)発明者 ヒラリー・ジェイ・リトル イギリス国カウンティダーラム・ディー・ エル13・３エヌ・エヌ．ハムスターリー. ベドバーン．フィールドハウス Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DA24 FA45 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA66 ZA68 ZC75

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＧＡＢＡ類縁体の有効量を治療の必要な対象に投与すること
    を包含する胃腸の損傷および疾患を防止および治療するための方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉ： 【化１】 （式中Ｒ1は水素または低級アルキルであり、ｎは４〜６の整数である）の化合 物および製薬上許容しうるその塩を使用する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 ガバペンチンを使用する請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 （１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（
    １−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸、および（１−アミノメチ
    ル−３,４−ジメチルシクロペンチル）酢酸から選択される化合物を使用する請 求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 式II： 【化２】 （式中Ｒ1は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたは 炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；Ｒ2は水素またはメチルであり；そ してＲ3は水素、メチルまたはカルボキシルである）の化合物および製薬上許容 しうるその塩を使用する請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 プレガバリンを使用する請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ−（３）−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を使
    用する請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 ３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸を使用す
    る請求項５記載の方法。
  9. 【請求項９】胃腸損傷がＮＳＩＡＤ療法中またはアルコール摂取中またはそ
    の予定のある対象におけるものである請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 胃腸損傷が炎症性大腸疾患または刺激性大腸症候群を特徴
    とする請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 治療する症状がクローン病、回腸炎、虚血性大腸病、消化
    不良および潰瘍性大腸炎から選択される請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ＧＡＢＡ類縁体有効量を投与することを包含する治療の必
    要な哺乳類におけるエタノール禁断症候群を治療するための方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｉ： 【化３】 （式中Ｒ1は水素または低級アルキルであり、ｎは４〜６の整数である）の化合 物および製薬上許容しうるその塩を使用する請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ガバペンチンを使用する請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式II： 【化４】 （式中Ｒ1は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたは 炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；Ｒ2は水素またはメチルであり；そ してＲ3は水素、メチルまたはカルボキシルである）の化合物および製薬上許容 しうるその塩を使用する請求項１２記載の方法。
  16. 【請求項１６】 プレガバリンを使用する請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 製薬上許容しうる賦形剤、担体または希釈剤とともにＧＡ
    ＢＡ類縁体および非ステロイド抗炎症剤を含有する医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 ＧＡＢＡ類縁体が式Ｉ： 【化５】 （式中Ｒ1は水素または低級アルキルであり、ｎは４〜６の整数である）の化合 物および製薬上許容しうるその塩である請求項１７記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 ＧＡＢＡ類縁体がガバペンチンである請求項１８記載の組
    成物。
  20. 【請求項２０】 ＧＡＢＡ類縁体が式IIの化合物である請求項１７記載の組
    成物。
  21. 【請求項２１】 ＧＡＢＡ類縁体がプレガバリンである請求項２０記載の組
    成物。
  22. 【請求項２２】 非ステロイド抗炎症剤がスリンダク、ナプロキセン、イン
    ドメタシン、メフェナム酸、ジクロフェナック、フェノプロフェン、ジフルニサ
    ル、エトドラック、イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、オキ
    サプロジンおよびブロムフェナックまたはその製薬上許容しうるその塩から選択
    される請求項１７記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 非ステロイド抗炎症剤がナプロキセンナトリウム、イブプ
    ロフェンまたはインドメタシンから選択される請求項２２記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 ナプロキセンナトリウムおよびプレガバリンを含む請求項
    ２３記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 ナプロキセンナトリウムおよびガバペンチンを含む請求項
    ２３記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 イブプロフェンおよびプレガバリンを含有する請求項２３
    記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 イブプロフェンおよびガバペンチンを含有する請求項２３
    記載の組成物。
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