JPH02502546A

JPH02502546A - 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロルファン相乗的協力剤

Info

Publication number: JPH02502546A
Application number: JP89501353A
Authority: JP
Inventors: ファーカニー、ジョン　ダブリュ; ポンテコルボ、ミカエル　ジェイ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-12-22
Filing date: 1988-12-19
Publication date: 1990-08-16
Also published as: AU2929489A; EP0346445A1; EP0346445A4; WO1989005642A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロルファン相乗的協力剤関連出願の交互引用本発明は「抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロメトルファン相乗的協力剤」を発明の名称とする本願と同時出願に係る継続中の米国出願第　　　　　号に関連する。発明の音量１１色１！本発明は、てんかんおよび他の形のひきつけを処理するための新規組成物および方法に関する。更に詳しくは、本発明は、抗ひきつけ薬の相乗的協力（以下増強ということがある）剤とじ二メジキストロメトルファンの代謝物質を含む医薬組成物を指向する。先行技術の記載てんかん発作および他のひきつけの処理には、医薬の分野において努力がなされ、その成功はいろいろであった。全身的もしくは局所的発作にしろ、多くの型の発作は、数種の抗てんかん薬の１つで処理することができる。一般によく用いられる抗てんかん薬の１つはジフェニルヒダントイン（ＤＰＨ）であり、これはしばしばフェニトイン［ｐｈｅｎｙｔｏｉｎコと呼ばれる。フェニトイン使用の一般性は、中枢神経系に広い阻害を起こすことなく、てんかん症状を阻止する能力からきている。フェニトインはまた、最大限の発作症状への進展を限りあるものとし、局所症状から発作の進行の広がりを少なくするという利点をも有している。しかしながら、フェニトインを初めとして多くの抗ひきつけ剤の使用は、最も効果ある抗ひきつけ剤がある濃度で毒性であるので限定されている。発作処理におけるフェニトインの育効性は、その投与量と共に増加するけれども、逆の毒性効果もまた増加し、許容できないそしてしばしば危険なレベルにまで至る。多くのこれらの副作用は、投与の長期化につれて更に増加し、投与の形式で変化し、それにより抗ひきつけ剤の使用が限定され、且つ患者や薬物処理の手続を注意深く監視することが必要となる。投与量に基づく毒性副作用は、フェニトインならびに他の抗ひきつけヒダントイン類の連続使用と関連し、脳前庭副作用［Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ　ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ　ｅｆｆｅｃｔｓ］　（眼球振盪症［ｎｙｓＬａｇａｕｓ］、運動失調症：ａｔａｘｉａ］、複視めまい［ｄｉｐｌｏｐｉａ　ｖｅｒｔｉｇｏ３）および、ぼやけた視覚［ｂｌｕｒｒｅｄ　ｖｉｓｉｏｎコ、散１！　［ｍｙｄｒｉａｓｉｓ３、異常震反射Ｅｂｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ　ｔｅｎｄｏｎ　ｒｅｆｌｅｘｅｓ］のような中枢神経系の失調を包含する。フェニトイン使用に関連する行動変化は、異常活動［ｂｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｌ、錯乱［ｃｏｎｆｕｓｉｏｎコ、不活発［ｄｕｌｌｎｅｓｓコ、嗜眠状！１！　［ｄｒｏｗｓｆｎｅｓｓ］ならびに幻覚［ｈａｌｌｕｃｆｎａｔｉｏｎコを包含する。更に毒性副作用は、発作這期の増加、末梢神経病質［ｐｅｒｉｐｂｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙコ、胃神経系苦痛［ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｉｓｔｒｅｓｓコ、歯肉過形成ｒｇｉｎｇｉｖａｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ］、骨軟化［ｏｓｔｅｏｍａｌｉｃｉａコ、巨赤芽球性貧血［ｓｅｇａｌｏｂｌａｓｔｉｃ　ａｎｅｍｉａコ、異常多毛ｒｈｉｒｓｕｔｉｓｓコ、内分泌腺異常：ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ３、およびリンパ節疾患ｒｌｙ＋ｅｐｂａｄｅｎｏｐａｔｈｙ３を包含する。非常に高い投与量では、特に静脈投与の際には、フェニトインは心血管虚脱や中枢神経系の機能低下を起こすことができる。有害作用に鑑み、副作用ができるだけ少なく、かつ効果を維持する抗てんかん薬もしくは抗ひきつけ薬の開発のため努力がなされた。そのような努力の１つがトーテラ［ＴｏｒｔｅｌｌａコによりＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、　３８３：３１４− ３１８．１９８６に報告されている。トーテラは初期の研究に助けられ、デキストロメトルファン［ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ］が抗ひきつけ剤として働き、フェニトインの効力と同様な活性を有することを見出した。デキストロメトルファンは公知の強力な鎮咳剤［ａｎｔｉｔｕｓｓａｎｔ］であって、副作用があまりなく医薬分野で多年使用されたものである。デキストロメトルファンは多くの場合、店頭売りの咳及び風邪薬の活性成分の１つである。デキストロメトルファンは、オピオイド［ｏｐｉｏｉｄ］の１．−３−メトキシ−Ｉ７−メチルモルフィナンの非催眠性ｄ−ステレオ異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）の１つである。トーテラは、ラットにデキストロメトルファンの皮下投与３０Ｈ／ｋｇが、心耳透過性：ｔｒａｎｓａｕｒｉｃｕｌａｒコ最大電気シｉｉ／り発作［ｍａｘｉｍａｌ　ｅｌｅｅｔｒｏｓｈｏｃｋ　５ｅｉｚｕｒｅコ（ＭＥ　Ｓ　＞に対して完全な保護を与えることができることを示した。加うるに、フェニトインの抗ひきつけ力はデキストロメトルファンの共投与により増強され、そしてこの増強効果はデキストロメトルファンの限界値以下の量（例えば１５　ｍｇ／ｋｇ皮下）でさえ存在することを示した。デキストロメトルファンに関連する化合物、またはこの中枢神経系サイトへのＥ”ＨＥデキストロメトルファンのノナモルの強さく　Ｉ　Ｃｓｏ＜　７５　ｎＭ）での特定的結合を抑制する化合物もまたフェニトインの増強剤として有効であることが見出された。その結果、フェニトインの最小有効投与量は減少することができ、それはフェニトイン投与に関連する投与量に因る副作用を減少した。トーテラによる発見は、クラヴイソとムサチオｊｃｒａｖｉｓ、ｏ　ａｎｄＭｕｓａｃｅｈｉｏコのＭｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２３：６１９−６２８および２３：６２９−６４０（１９８３）中の報告における初期の発見に部分的に基づいていた。この研究は、１部デキストロメトルファンが阿片剤レセプタのサブセットにおいて結合するかどうかを決定するために行ったものである。クラヴイソとムサチオは、ギニャビッグ、ラット及びマウスの下方脳幹［１ｏ＊ｅｒ　ｂｒａｉｎｓｔｅｍ］のホモジ二ネートヘのＩ：”）（ｌデキストロメトルファンの高い親和結合（２０ｎＭより小のＫｄ）を示した。意義ある重大なことは、阿片剤アンタゴニストとアゴニストおよびデキストロメトルファン代謝物のデキストロメトルファンがデキストロメトルファン　サイトにおいて効果的に対抗しなかった（Ｋｉ＞１０１００ｎことである。しかし上記したように、カルベタペンタン［ｃａｒｂｅｔａｐｅｎｔａｎｅ］、カラミフェン［ｃａｒａｍｉｐｈｅｎ］及びジメトキサネートｒｄｉｍｅｔｈｏｘａｎａｔｅ３を初めとする或種の鎮咳剤は、１〜７５ｎＭの範囲においてＩＣ１゜との結合を抑制することが示された。この報告は更に、［３Ｈ］デキストロメトルフアンの結合が生体外である種のフェノチアジン類、神経弛緩剤、デキストロメトルファン類縁体、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、ムスカリ剤およびカルシウムチャンネル　ブロッカ−により効果的に阻止されることを発表した。しかし、彼等の研究の主たる重要性は、［’Ｈ］デキストロメトルファンの中枢神経系サイトへの生体外結合が鎮咳性ノスカビン［ｎｏｔｅａｐｉｎｓ］及び抗ひきつけ性のフェニトインを含む或種の化合物の存在において著しく増加するという発見にあった。しかしながら、抗ひきつけ性カルバムアゼピンｊｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ３、デキストロメトルファン結合を向上しなかったことが注目された。報告はまた、これらの化合物の何れが［３Ｈ］デキストロメトルファン結合を向上することができるか、またどの化合物が結合を強くし得ないかを予測することはできなかったという点で不十分であった。かくしてトーテラとムサチオの抗ひきつけ剤としてのデキストロメトルファンの増強特徴についての発見（米国特許第４，６９４．０１０号）は、［３Ｈコデキストロメトルフアンの結合サイトおよびデキストロメトルファン様の化合物であって、当業者にとって首肯できる濃度（ＩＣｓＯ＜５００ｎＭ）で同じサイトにおける結合を抑制した化合物に基づいていた。しかしトーテラとムサチオの発見は、Ｅ−Ｈ］デキストロメトルファンおよび関連する非阿片系化合物が、中枢神経系中のデキストロメトルファンミンがあり、［３Ｈコデキストロメトルファン結合を抑制も増強もしないと特定して示されたこれらの化合物のような抗ひきつけ剤があることである。本発見の関係において更により重要なことに、適当な増強化合物の数もまた、増強剤がデキストロメトルファンと同じ結合サイトで働く非阿片系化合物であるという要件により限定されたことである。かくして、［′ Ｈ］デキストロメトルファン結合を抑制または増強しない関連化合物は除外されたのである。デキストロメトルファンは生体内で酸化性〇−説メチル化を通じてデキストロルファン（ＤＥＸ）及び２種のより少ない代謝物質に速やかに代謝されることが知られていた。これら少量のＮ−及びＮ、Ｏ−説メチル代謝生成物はそれぞれ（十）Ｄ−’（３）メトキシモルフィナンおよび（＋）Ｄ−ヒドロキシモルフィナンである。ラット、犬および人では、デキストロルファン［ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎコ対デキストロメトルフ対ソキストロメトルファンは典型的に１００対ｌを越える。２０〜６０ｍｇ経ロ投与によるデキストロメトルファンの絶対血漿濃度は、人では１騰Ｑ中５ナノグラム（ｎｇ）を越えることは稀であるのに対し、デキストロルファン濃度は３８０ナノグラム（ｎｇ）／ｍｆｆである。人では、デキストロルファンが主たる代謝物質であって、８時間たって他の脱メチル産生物が尿中デキストロメトルファン投与量の１５％より少ないと説明されている。更に重要なことに、主たる代謝物質のデキストロルファンは、［ｓＨコデキストロメトルファン　レセプタには比較的低い親和性（＞２０００ｎＭ）を有するが、？Ｈ３ＴＣＰ−標識ＮＭＤＡ−結合レセプタには比較的高い親和性（く１０ｎＭ）を有する。デキストロメトルファンは生体内で速やかにテキストロルファンに変換するので、これらのデータは、トーテラ及びムサチオの示唆のように、デキストロメトルファンの抗ひきつけ作用が直接的に嚇４ｓＨコデキストロメトルファン結合サイトに関係していないかもしれないが、他の（例えばＰＣＰ／ＮＭＤＡ）レセプタにおける代謝物質の作用から生ずるかもしれないという可能性を提起する。本発明は、デキストロメトルファン　レセプタサイトにおいて納得のいく親和性（Ｉ　Ｃｓａ＞　１００　ｎ　Ｍ）をもって結合しないデキストロメトルファンの代謝物質が、［３Ｈコデキストロメトルファン結合を増強するフェニトイン様の化合物及び［ｓＨコデキストロメトルファン結合を抑制又は増強もしない化合物（例えばカルバムアゼビン、フェノバルビタール、ジアゼパム、ケタミン）を含めて、抗ひきつけ剤の有効な増強剤として働くことができるという発見に主として指向している。それに加えて本発明は抗ひきつけ剤の増強剤としてデキストロメトルファンの代謝物質を用いるてんかん処理用組成物及び方法に係わる。発明の概要先行する技術のてんかんならびに他のひきつけ処理用組成物及び方法の欠点及び限定を、先行技術の抗ひきつけ剤の逆刷作用を減少し、効果的な抗ひきつけ処理を提供して除去する。本発明は主としてデキストロメトルファンの少なくとも１種の代謝物質を抗ひきつけ剤の増強剤として包含する組成物を指向する。更に詳細には、本発明は、いかなる抗ひきつけ剤の増強剤として、デキストロメトルファンの代謝物質を利用する医薬組成物に関する。更に本発明は、デキストロメトルファンの代謝物質の１つの増強剤の有効量と抗ひきつけ剤とよりなる組成物を使用するてんかん処理方法に関する。好適な態様の記載本発明は、デキストロメトルファンの代謝物質、特に主たる代謝物質、デキストロルファンが、てんかんの処理における抗ひきつけ剤として有用であるという発見に指向する。更には本発明は、デキストロメトルファンの代謝物質が他の抗ひきつけ化合物の有効な作用増強剤であることを見出゛したことに関する。デキストロメトルファンの代謝物は特定的に抗ひきつけ剤の効力を強力にし増加すること、またＰＣＰ−結合の−ＮＭＤＡレセプタ類と交互作用することも示された。望ましい態様において、デキストロメトルファン代謝物は、その増強量を適当な抗ひきつけ剤と混合するか、または補強剤として別々に投与する。化合物はてんかん処理ならびにひきつけを除去もしくは抑制するに必要な量、患者に導入される。デキストロメトルファン、Ｅ（＋）３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン］は広く使用される非麻酔性鎮咳剤であって、最近研究用動物の電気発作に対して抗ひきつけ活性を有することが明らかとなっている。デキストロメトルファンは５３Ｈ］デキストロメトルフアン標識レセプタに高い親和性を有するがＰＣＰレセプタサイトには比較的に低い親和性を有していることが知られている。デキストロメトルファンを人体に導入すると、速やかに３ｗ！の代謝物質となる。主なる〇−説メチル化した代謝物はデキストロルファン（ＤＥＸ）、Ｄ（＋） −１７−メチルモルフィナン−３−オールである。ＮおよびＮ、Ｏ−説メチル化過程による少量の代謝物質は（＋）Ｄ　−３メトキシモルフィナン及び（＋）Ｄ −ヒドロキシモルフィナンである。デキストロルファンは”Ｈコブキストロメトルファン　レセプタには低い親和性（ＩＣ１，＝１４０−５０００ｎＭ）を有するが、ｐｃｐ−ａ識ＮＭＤＡ−結合レセプタには非常に高い親和性（Ｉ　Ｃｓｏ＜　１０　ｎＭ）を有することが示される。デキストロルファンは異なった機作により機能し、デキストロメトルファンとは異なったサイトで結合するので、デキストロルファンは発作不調に侵されている患者のひきつけを抑制阻止する追加の方策を提供する。加うるに、本発明者等は、他の抗ひきつけ剤の抗ひきつけ性が、より低投与量で改良され、増強され得、薬物の慢性毒性の低下を与えるａｍにおいて、デキストロルファンを用いることができることを見出した。しばしば用いられる抗ひきつけ剤の例は、フェニトイン、アモバルビタール　ナトリウム（５−エチル−５−イソペンチルバルビッール酸ナトリウム塩）、メスサクシイミド’、＊ｅＬｈｓｕｘｉ■ｉｄｅ］（Ｎ、２−ジメチル−２−フェニルサクシンイミド）、クロナゼパム（５−（２１０ロフエニル）−１，３−ジヒドロ−７−二トロ２Ｈ−１，４，ベンゾジアゼピン−２−オン）、バルブロイツク　アシド［ｖａｌｐｒｏｉｃ　ａｃｉｄコ、メタルビタール（５゜５ジエチル −１−メチルバルビッール酸）、メフｔバルビタール（５−エチル−１−メチル −５−フェニルバルビッール酸）、メフェニトイン（３−メチル−５，５−フェニル−エチル−ヒダントイン）、プリミドンＥｐｒｉｍｉｄｏｎｅ］、パラメタジオン（５−エチル−３，５−ジメチル−２，４−オキサゾリジンジオン）、ツェナセミドｒ（Ｎ−アミノカルボニル）−ベンゼンアセタミド］、トリメタジオン（３，５，５−）リメチルオキップリジン−２゜４−ジオン）、ジアゼパム（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４ベンゾジアゼピン−２−オン）およびエトスフシイミド（アルファーエチル−アルファーメチル　サクシンイミド）ならびにカルバムアゼビンを包含する。本発明により推奨される抗ひきつけ剤はフェニトイン・またはカルバムアゼビンである。デキストロメトルファンの代謝物質と共に上記の種々の型の抗ひきつけ剤を同時に投与することにより、抗ひきつけ剤の効果は増強し、効果ある処理のための所要量を減らすことができる。実施例１：ＭＥＳ発作に対するデキストロルファンの保護デキストロルファンの抗ひきつけ活性を決定するため、一系列の実験を標準研究室テクニックを用いて行った。雄ＣＦ−１マウス（２７〜３４ｇ）をコントロール群と薬剤処理群とに無差別り分けた。試験動物はすべて薬剤及び発作にさらされることには無経験であり、各動物は１回のみ使用した。各試験群は最小８匹の試験動物よりなっていた。第１の試験はマウス用の標準最大電気ショック（ＭＥ　Ｓ　）を用いて行った。５０　ｍＡ、　０　、６　ｍ５ｅｃ／パルス、毎秒１００パルスの心耳透過性方形電波シ４１ツク［ｔｒａｎｓａｕｒｉｃｕｌａｒ　５ｑｕａｒｅ　ｗａｖｅｓｈｏｃｋ］を０．２秒間与えた。パイロット試験では、これらのパラメータは適正なビヒクルで処理したマウス１００％に信頼に足る強直性−間代性けいれん発作を生ずることが示された。エトスフシイミドはこれらの発作に対して保護不十分であり、５００■ｇ／ｋｇの腹腔内［ｉ、ｐ、］注射ののち５匹のマウス９１匹のみが１７２時間保護され、１時間で保護されたものは皆無であることが示された。この投与量では、すべての被注射マウスは鎮静状態、運動失調そしてまぎれもない毒性の徴候を示した。第１の試験でデキストロルファン、デキストロメトルファン及びフェニトインの効果を比較した。デキストロルファンとデキストロメトルファンとは食塩水に溶解した。フェニトインは蒸留水中３０％のプロピレン　グリコールに溶解した。デキストロルファンとデキストロメトルファンをＭＥＳ試験の３０分前に、そしてフェニトインを１時間前に投与した。すべての投与は腹腔内０．０１ｓ＋Ｉ２／ｇの容量とした。デキストロルファンは、フェニトイン及びデキストロメトルファンと同じく、表１に示すようにＭＥＳ試験発作に対して強力な効能のある抗ひきつけ剤であることが示される。デキストロルファンの抗ひきつけ効果は１２　、７　ｍｇ／ｋｇのＥＤ、。の投与量関連値であった。より高い投与量で、デキストロルファンは強直性後肢の伸長の発生率を０％までに減少させた。分子量を基にして比較すると、デキストロルファンは、ＭＥＳ発作に対する抗ひきつけ剤としてデキストロメトルファンよりも２．２倍強力であった。デキストロメトルファン、デキストロルファン及びフェニトインのマウスへの称投与による抗ひきつけ効果の測定ＥＤ、、　　　　　　６．９　　　　　　　　　２０．８　　　　　　　　２．１（１０，５−１５，５）　　　　　　　　（２４，１−３５，４）　　　　　　　（３，２−９，３）各々の薬剤のため少なくとも８投与に基づき、全体で０から１００％保護の範囲をカバーし、投与量たりｎ≧８゜括弧内の値はリプチフィールド及びウイルコクソン［Ｌｉｔｃｈｒｉｅｌｄ　ａｎｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎコ（１９４９，Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、　４９：９９）の方法により計算した９５％信頼限界である。すべての値はｍｇ／ｋｇとして報告しである。実施例Ｉｔ、Ｎ−メチルーＤ−アスＩくラギン酸塩発作番こつし１てのデキストロルファン対デキストロメトルファン逆転デキストロルファンの抗ひきつけ活性が、最大電気ショックにより導かれた活性以外の発作モデルに及ぶかどうかを測定するために、Ｎ−メチル−Ｄ−アスｌ（ラギン酸塩（ＮＭＤＡ）−誘導ひきつけを拮抗するデキストロルファンの強さを試験した。ＮＭＤＡは、動物に投与すると特徴的な発作応答を引き出す強力な興奮惹起アミノ酸類縁体である。実験は、デキストロルファンが生体外’１？　７　ｚ　７チクリジン［ｐｈｅｎｅｙｃｌｉｄｉｎｅｌ　（Ｐ　ＣＰ　）レセプタに高い親和性を有するという、またＰＣＰおよび関連化合物がＮＭＤＡ−誘導神経興奮の強力なアンタゴニストであるという先の観察を基として保証された。ＰＣＰまたはＮＭＤＡレセプタと交互作用のない化合物はＮＭＤＡ−誘導発作を封じないことに留意されたい。かくして、デキストロルファン及びデキストロメトルファンは、ムサチオおよびトーテラの先の発見に基づいたこのモデルにおいて、有効な抗ひきつけ剤と

【よ予測されなかったであろう。雄ＣＦ−１マウス（体重２５〜３０ｇ）をすべての試験に使用した。試験動物のすべては、薬剤及び発作にさらされたことなく、また１度しか使用しなかった。関係化合物を食塩水（０，９％ｗ　／　ｖ　）に溶解し、体重の１％の終容量において腹腔内投与した。試験化合物（抗ひきつけ剤）を発作誘導３０分前に投与した。ＮＭＤＡ　（２５０ｍｇ／ｋｇ）の投与により発作をおこさせ、次いで３０分間、動物を観察した。コントロールの動物は典型的にまづ毛の逆立ｒｓｔａｒｉｎｇ３を起こし、次いで速やかな順序で後肢によるかきむしり、歩行活動の増加、立ち上がる挙動、間代性のけいれん、強直伸長、そして死という発作活動をもって応答した１発作の進行する動物において、出来事の全ては７〜１１分間内に発生した。強直性−間代性発作活動を阻止した化合物は抗ひきつけ効果を有すると判断した。表２ＮＭＤＡ−誘導発作にたいする種々の化合物の強さ測定　　ＭＫ８０１　　　ＰＣＰ　　　　ＣＰＰ　　　ＫＥＴ　　　ＤＥＸ　　　ＡＰ７（鰭／ｋｇ：フリーの薬剤）ＥＤ、、０．０２４　　　０．０４　　　１．１　　　４．８　　１２．４　　５０ＥＤｂｏＯ，０８５０，６４２，２１７２６１０７（０，０６７−０，１３７）　　　（０，３２−１，３８）　　　（１，５−３，１）　　　（８−３５）　　　　　（１７−４０）　　　i７０−１６５）ＥＤ、、０．３８　　　９．９　　　　４．２　　６１　　　５６　　　２２９方法は本文中に記載しである。括弧内の値は、リッチフィールド及びウイルコクソンｒＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　ａｎｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ３（１９４９，Ｊ、　Ｐｈａｒｉａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、。４９：９９）の方法により計算された９５パ一セント信頼区間である。フリーの化合物のモル量として計算されμモルとして表わされている種々の薬剤のそれぞれのＥ　Ｄ　ｓ　ｏは次の通りである。ＭＫ８０１，０．３８：　　ＰＣＰ、２．７゜ＣＰＰ、９．７；　　ＫＥＴ、７２：　　ＤＥＸ、１０２．　　ＤＭ、１０３゜ＡＰ７，４７５略記：ＰＣＰ／フェンチクリジン；　　ＣＰＰ／３−（２カルボキシ−ピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸；　　ＫＥＴ／ケタミン：ＤＥＸ／デキストロルファン；　　ＤＭ／デキストロメトルファン表２をみるに、ＭＫ８０１はＮＭＤＡ−誘導発作を拮抗すると評価した最も効果ある化合物であり、モル基準でＰＣＰよりも７倍がたより強力であった。残りの化合物の活性の順は、ＰＣＰ＞３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）＞ケタミン冨デキストロルファン寓デキストロメトルファン＞ＤＬ（ ±）２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（ＡＰ７）。重要なことは、デキストロルファンが臨床的に有用な分裂性麻酔薬のケタミンと同じ活性、直接的に働くＮＭＤＡレセプタ　アンタゴニストＣＰＰより１１倍弱い活性、そして典型的ＮＭＤＡレセプタ　アンタゴニストＡＰ７よりも４〜５倍強力な活性を育したことである。デキストロルファン及びデキストロメトルファン並びに他のＰＣＰ様化合物のこの作用が、一般的な抗ひきつけ剤に関して非特定的効果ではないことを示すために、他の動物モデルにおいてひきつけを阻止する多数の参照化合物を、ＮＭＤＡ −誘導ひきつけを拮抗する活性について試験した。すべての化合物を、他の人により既に示されたひきつけ拮抗投与量で試験し、活性が欠けていないことが見出された。これらの化合物は、臨床的に有用な抗ひきつけ剤、フェニトイン（６０ｍｇ／ｋｇ）　、フェノバルビタール（３０ｍｇ／　ｋｇ）、パルプロイツク　アシド［ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ］（３００ｍｇ／　ｋｇ）及びジアゼパム（１０ｍｇ／　ｋｇ）を包含する。また不活性と認められたものには、ＧＡＢＡ＾レセプタ　アゴニストのムスシモール［ｍｕｓｃｉｍｏｌコ（５ｍｇ／　ｋｇ）及びＴＨＩＰ（１５ｍｇ／ｋｇ）、ｃ　Ａ　Ｂ　Ａ、レセプタ　アゴニストのバクロフェン［ｂａｅｌｏｆｅｎｌ（２０ｍｇ／　ｋｇ）ならびに抗コリン刺激性の硫酸アトロピン（１０ｍｇ／　ｋｇ）があった、発作を阻止するがＮＭＤＡ−誘導ひきつけを抑制する能力のない他の化合物は、デキストロメトルファン　レセプタ活性剤、カラミフェン［ｃａｒａｍｉｐｈｅｎコ（１００〜５００　ｍｇ／　ｋｇ）及びノスカピン［ｎｏｓｃａｐｉｎｓ］（１００〜４００ｍｇ／ｋｇ）を包含する２種の鎮咳剤であった。デキストロメトルファン及びデキストロルファンは、ＮＭＤＡ−発作モデルにおいて試験すると中程度の活性の抗ひきつけ剤であったにもかかわらず、この２剤は試験動物の化学的誘導のひきつけ及び死亡を阻止する有効性を示した。更にまた、興奮をひきおこすアミノ酸のレセプタの活性化と深く関係するひきつけ拮抗活力は、ＭＥＳ−誘導発作を弱力化する活力と類似であった。か≦して、これらのデータは、デキストロメトルファン及びデキストロルファンが、標準的参照剤とは類似しない広い抗ひきつけ活性スペクトルを有することを現わしている。実施例■：デキストロルファン増増強剤デキストシルファン抗ひきつけ剤効力を向上し増強する能力を、実施例■記載のＭＥＳ発作モデルを用いて試験した。雄ＣＦ−１マウス（体重的２７〜３４ｇ）を無差別的にコントロール群と薬剤処理群とに分けた。試験動物のすべては薬剤及び発作にさらされることは皆無であり、１回のみ使用した。既に記したようにデキストロルファンは食塩水［５ａｌｉｎｅ］に溶解し、フェニトインは蒸留水中３０％プロピレン　グリコールに溶解した。組合せ試験として、フェニトインは試験１時間面、モしてデキストロルファンは３０分前にそれぞれ投与した。表３はデキストロルファンがフェニトインの抗ひきつけ効果を増強したことを示している。こにようにして、フェニトインのいかなる一定投与員においても保護量（無発作動物％）はデキストロルファンの共投与により増加した。例えば９　ｍｇ／　ｋｇデキストロルファン（単独投与の場合限界有効投与量）において、保護％をフェニトイン投与！１０．２５ｍｇ／ｋｆ）場合０から３７．５％まで、フェニトインＩＢ／ｋｇの場合４，２から５０％まで、倍の５．５から０．８麹ｇ／ｋｇまで増加した。表３フェニトイン　　フェニトイン　　フェニトイン＋　　　フェニトイン＋投与量６　ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　９　ｍｇ／ｋｇ（Ｉ１ｇ／ｋｇ）　　　　　　　　　　　　デキストロルファン　デキストロルファン（Ｌ２５　　　　　　　０．０　　　　　２５．０　　　　　　　３７．５＋、０　　　　　　　　４．２　　　　　３７．５　　　　　　　５０．０２．０　　　　　　　　６．２５　　　　２５．０　　　　　　　３７．５３．５　　　　　　　　８．３　　　　　３７，５　　　　　　１００．０４．０　　　　　　　３３．０　　　　　５０．０５．０　　　　　　　３７．５　　　　　８７．５６．０　　　　　　　６２．５７．５　　　　　　１ｏｏ、。Ｅ　Ｄ　ｓ。　　　　　　　　５．５　　　　　　２．６＊　　　　　　　　　０．８　Ｈ（３，２−９，３）　　　　　（０，９１−７，５）　　　　　　　（０，’２７−２．５）ネフェニトインとの有意差、Ｐ＜０．５要約するに、前記実施例は、デキストロメトルファン代謝物デキストロルファンが、ＭＥＳ及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩モデルの両方のモデルＺ二おいて単独投与すると強力な抗ひきつけ剤であり、ＭＥＳモデルにおいてフェニトインの抗ひきつけ効果を効果的に増強することを示している。これらの発見は、ムサチオ及びトーレラの初期の発見とは（１）本文中のデータは、ｊ　３　Ｈ３デキストロメトルファン結合を効果的に抑制しないデキストロメトルファン代謝物質による増強作用を現していること、及び（２）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩モデルにおける抗ひきつけ効果は、むしろフェンチクリジン−標識／Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩結合レセプタに関係する作用を示すものであって、ｒ”Ｈ］デキストロメトルファン標識レセプタに関係する作用ではないことを示している。この後者の発見は、他のデキストロメトルファン代謝物質もまた、それらがデキストロメトルファン　レセプタにおいて対抗するかどうかは無視するとして、有効な抗ひきつけ剤であり得ることを示唆し、またデキストロメトルファンまたはその代謝物質により増強することができる抗ひきつけ剤の範囲はデキストロメトルファン　レセプタと交互作用しないカルバムアゼビン様化合物を包含してもよいことをも示唆する。かくして、本発明の好ましい態様において、デキストロメトルファンの代謝物質が抗ひきつけ薬とともに効力増強剤として投与される。いかなる抗ひきつけ剤も用いることができるが、フェニトインまたはカルバムアゼピンが推奨される。１個の投与形態の同時投与が好ましいけれども、化合物は連続的にまたは最適の発作抑制を達成するに必要ないかなる順序においても導入することができる。推奨する投与形態は経口であるが、いかなる医療用に許容される投与経路も採用することができる。本発明による新規な組成物は主としてひきつけ特にてんかんひきつけの処理に用いる。発明の好ましい態様では、デキストロメトルファンの少なくとも】種の代謝物質を、抗ひきつけ剤と、抗ひきつけ剤の有効性を増強する割合で組合せる。抗ひきつけ剤効果を増強することにより、抗ひきつけ剤の使用量を減らすことができ、それは効能を犠牲にすることなく標準抗ひきつけ剤の連続的使用に関与する投与量に関連する副作用を減少する。患者の経験するひきつけの型および苛酷は、投与組合せ物の量を決定するであろう。増強剤対抗ひきつけ剤の比ならびに抗ひきつけ剤の有効性は、患者に投与すべき組成物の量および形態を決めるであろう。本発明における抗ひきつけ剤の形は、溶液及び懸濁液の形態の液体経口投与剤とすることができる。溶液および懸濁液調製に際して、活性成分は一般に懸濁を容易化するため少量のアルコールを含む蒸留水に溶解もしくは懸濁させる。これに加えて、通常のシロップ処方または他のいかなる調剤的に許容される液体キャリヤを用いてもよい。抗ひきつけ剤を患者に導入するのに好ましい方法が非経口投与である場合は、化合物を適当な液体キャリヤに溶解させる。推奨されるキャリヤ液はポリエチレン　グリコール及びアルコールであり、当業者に知られているその他のものも用いることができる。他の選択として抗ひきつけ剤は、錠剤、ビルまたはカプセルのような固形の経口投与剤として導入してもよい。錠剤やカプセルは、所望により飲み易くしまた風味をつけるためコーチングしてもよい、製剤業界で通常用いるコーチングは、でんぷん、炭酸カルシウム、タルク及び二酸化チタンのような不溶性粉末および砂糖とゼラチンのような適当な混和剤と一緒に懸濁した水性懸濁液から塗布作製することができる。所望により水溶性分散剤例えばヒドロキシメチルセルロース、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび醋酸セルロースとポリエチレン　グリコールとの混合物を包含する追加のコーチングを施こしてもよい。また適当な投与形は通常用いられる材料から形成するカプセルであってもよい。経口投与形態において、成分は不活性充填剤、例えばタルク、乳糖、でんぷん、ベントナイト、けい藻土、滑剤および食物風味剤と一般的に配合する。錠剤は圧縮成形を初めとするありふれた手段で成形する。発明の詳細な記載は、主として本発明の好ましい態様を説明する目的で掲げたものである。この好ましい態様は本発明を特定組成物および特定方法に限定することを意図するものではない、それらの好ましい態様は当業者によって容易に改変することができるからである。さらに本文中に言及していない非常に多くの他の改変を、次に続く請求の範囲に記載された本発明の精神および範囲を逸脱することなくなし得ることは明らかであろう。国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．ａ）デキストロメトルファンの少なくとも１種の代謝物質の有効量、およびｂ）抗ひきつけ剤化合物の有効量よりなる抗ひきつけ医薬組成物。
２．該代謝物質がデキストロメトルファンの脱メチル化からのものである請求の範囲１に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
３．該代謝物質がデキストロルファン［ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ］である請求の範囲２に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
４．該代謝物質が（＋）−Ｄ−３−メトキシモルフィナンである請求の範囲２に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
５．該代謝物質が（＋）−Ｄ−ヒドロキシモルフィナンである請求の範囲２に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
６．該抗ひきつけ剤化合物がヒダントイン抗ひきつけ剤である請求の範囲１に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
７．抗ひきつけ剤化合物がフェニトイン［ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ］である請求の範囲６に記載の抗ひきつげ医薬組成物。
８．該抗ひきつけ剤化合物が興奮性アミノ酸アンタゴニストである請求の範囲１に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
９．該抗ひきつけ剤が（−）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘブテン−５，１０−イミンである請求の範囲１に記載の抗ひきつけ医組成物。
１０．該抗ひきつけ剤化合物がカルバムアゼピン［ｃａｒｂａｍｚｅｐｉｎｅ〕である請求の範囲１に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
１１．該抗ひきつけ剤がフェンチクリジン［ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ］、３ −（２−カルボキシピベラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸およびケタミン［ｋｅｔａｍｉｎｅ］よりなる群から選はれる請求の範囲１に記載の抗ひきつけ医薬組成物。
１２．ａ）少なくとも１種の抗ひきつけ剤化合物の有効量、およびｂ）前記抗ひきつけ剤化合物の抗ひきつけ効果を増強するに足る量のデキストロメトルファンの少なくとも１種の代謝物質よりなる医薬組成物の有効量を患者に投与する工程よりなるてんかんおよびその他のひきつけの処理方法。
１３．該抗ひきつけ剤化合物がヒダントインである請求の範囲１０に記載の方法。
１４．該ヒダントインがフェニトインである請求の範囲１３に記載の方法。
１５．該抗ひきつけ剤化合物がカルバムアゼピンである請求の範囲１０に記載の方法。
１６．該抗ひきつけ剤化合物が興奮性アミノ酸アンタゴニストである請求の範囲１０に記載の方法。
１７．該興奮性アミノ酸アンタゴニストが（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘブテン−５，１０−イミンである請求の範囲１６に記載の方法。
１８．該代講物質がデキストロルファンである請求の範囲１０に記載の方法。
１９．該代謝物質が（＋）−Ｄ−３−メトキシモルフィナンおよび（＋）−Ｄ− ヒドロキシモルフィナンよりなる群から選ばれる請求の範囲１２に記載の方法。
２０．（ａ）処理を必要とする動物に抗ひきつけ剤の有効量を投与すること、および（ｂ）前記動物に、デキストロルファン、Ｄ−３−メトキシモルフィナンおよびＤ−ヒドロキシモルフィナンよりなる群から選はれた少なくとも１種のデキストロメトルファンの代謝物質の相乗的協力量を投与すること、よりなる前記動物の発作を処理、抑制する方法。
２１．該抗ひきつけ剤がカルバムアゼピンである請求の範囲２０に記載の方法。
２２．該抗ひきつけ剤がフェニトインである請求の範囲２０に記載の方法。
２３．該抗ひきつけ剤が、デキストロメトルファンレセプタ結合サイトに高い親和性（即ちＫｉ＞１００ｎＭ）を有しない請求の範囲２０に記載の方法。
２４．該抗ひきつけ剤が、デキストロメトルファンレセプタ結合サイトに高い親和性（Ｋｉ＜１００ｎＭ）を有する請求の範囲２０に記載の方法。
２５．（ａ）カルバムアゼピン、ヒダントインおよび輿奮付与性アミノ酸アンタゴニストよりなる群から連はれた少なくとも１種の抗ひきつけ剤化合物、および（ｂ）デキストロルファン、Ｄ−３−メトキシモルフィナンおよびＤ−ヒドロキシモルフィナンよりなる群から選ばれたデキストロメトルファンの脱メチル化からの少なくとも１種の代謝物質であって、該代謝物質が上記抗ひきつけ剤化合物の抗ひきつけ増強活性を発揮できる量存在する、よりなる抗ひきつけ剤組成物。