EA003557B1 - Схема обезболивания - Google Patents

Abstract

Описана схема введения трамадола для обезболивающего лечения. Схема введения включает в себя более низкую первоначальную скорость титрования трамадола, что приводит к значительно сниженному проценту прекращения лечения вследствие меньшей частоты и тяжести побочных явлений.

Description

Данное изобретение относится к схеме дозирования для введения аналгезирующего трамадола. Используя схему дозирования, достигают желаемого аналгезирующего эффекта, снижая или замедляя появление побочных действий, обычно связанных с введением трамадола.

Трамадол, химическим названием которого является 2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, представляет собой синтетическое центрально-действующее аналгезирующее средство, которое оказывается эффективным при лечении хронической боли от средней до среднетяжелой интенсивности. С 1977 года трамадол продается под коммерческим названием трамал в лекарственных формах в виде капсул, инъекций, суппозиториев и капель. Соединение можно применять в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и сольватов. Обычно соединение поставляют в виде его соли хлористо-водородной кислоты, и свыше 400 миллионов доз трамадола было назначено после того, как он был рекомендован для применения в Германии.

Пациентам, испытывающим постоянную боль, необходима терапевтическая схема приема аналгезирующего вещества, которая является как эффективной, так и хорошо переносимой. Обе традиционные категории аналгетиков, то есть опиоиды и нестероидные противовоспалительные средства (ΝδΑΙΌδ), являются эффективными, однако их применение связано с возможными серьезными побочными действиями. Речь идет о переносимости и снижении зависимости при постоянном применении таких наркотиков, как морфин и кодеин для лечения хронической боли. При длительном лечении Ν8ΑΙΌ пациенты подвергаются риску появления тяжелых желудочно-кишечных симптомов, включая образование язвы и кровотечение, что, как было установлено, приводит в результате к 20000 смертельных случаев каждый год. Альтернативой этой дилемме является трамадол, ненаркотическое, не-ΝδΑΙΌ аналгезирующее средство, которое предназначается для устранения боли средней и среднетяжелой интенсивности.

После перорального введения трамадол быстро и почти полностью всасывается и интенсивно метаболизирует. Оказалось, что основными метаболическими путями являются Νи О-деметилирование и глюкуронидирование или сульфатирование в печени. Обнаружено, что только один метаболит, то есть моно-одесметилтрамадол, является фармакологически активным.

После введения однократной пероральной дозы 100 мг здоровым субъектам пики концентраций трамадолгидрохлорида в плазме, появившиеся через два часа после введения, составили 308 +/-78 нг/мл (среднее значение +/- стандартное отклонение). Пики концентраций в плазме моно-о-десметилтрамадола, активного метаболита трамадола, появившиеся приблизительно через три часа после введения, составили 55 +/- 20 нг/мл. Конечные периоды полувыведения из плазмы трамадолгидрохлорида и его активного метаболита составили 6,3 +/- 11,4 ч и 7,4 +/- 1,4 ч соответственно. Трамадол плохо связывается с белками плазмы (20,2%), снижая таким образом потенциал взаимодействия лекарственного средства с веществами, способными хорошо связывать белки.

Способ действия трамадола полностью не установлен, но на животных моделях показали, что, по-видимому, вовлечены, по меньшей мере, два комплементарных механизма, и они представляют собой 1) слабое связывание с μопиоидными рецепторами и 2) слабое ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина. Трамадол химически не относится к опиатам, но его действие подобно действию опиоидных (наркотических) аналгетиков. Опиоидная активность трамадола является результатом связывания с низким сродством трамадолгидрохлорида с μ-рецепторами и связывания с более высоким сродством метаболита с μрецепторами; однако в некоторых исследованиях на животных показано, что индуцированнная им антиноцицептивность только частично является антагонистичной опиоидному антагонисту налоксону. Полагают, что ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина, которое продемонстрировано ίη νίίτο, независимо способствует полному аналгезирующему профилю трамадолгидрохлорида.

Трамадол хорошо переносится, однако такие неприятные, вредные явления как сонливость, рвота и головокружение могут иметь место во время начала лечения, что может привести к раннему прекращению лечения. Наиболее часто описываемыми неблагоприятными явлениями, отмеченными при клинических испытаниях трамадолгидрохлорида, оказались запор, тошнота, головокружение/чувство неустойчивости, головная боль, сонливость и рвота. Взятые вместе эффективность, безопасность и фармацевтический профиль трамадолгидрохлорида указывают, что лекарственное средство можно использовать при лечении хронической боли.

Цель данного изобретения заключается в том, чтобы показать, что тошнота и рвота, два из наиболее часто описываемых неблагоприятных явлений и явлений, обычно больше всего связанных с прекращением лечения, а также другие неблагоприятные эффекты могут быть снижены при использовании схемы титрования более низких доз без уменьшения эффективности соединения.

Данное изобретение относится к схеме дозирования, которая включает в себя замедление скорости титрования трамадола, что приводит к снижению частоты прекращения лечения вслед ствие таких побочных эффектов, как тошнота и рвота.

Данное изобретение относится к схеме дозирования трамадола, которая включает в себя более низкую скорость титрования, чем скорость, которая предписывается в настоящее время. Более низкая скорость титрования трамадола приводит к улучшенной переносимости лекарственного средства. Новая схема в результате приводит к значительному снижению случаев прекращения лечения вследствие снижения количества случаев или степени тяжести побочных явлений. Используемое в дальнейшем название “трамадол” подразумевает его фармацевтически приемлемые соли, их стереоизомеры и сольваты.

Трамадол предназначен для лечения боли средней и среднетяжелой интенсивности, и его обычная схема дозирования составляет 50-100 мг каждые 4 до 6 ч. Полагают, что приблизительно 200 мг/день является нормальной начальной дозой. Клинические исследования показали, что трамадол является эффективным средством для лечения хронической боли суставов. Трамадол хорошо переносится, однако неприятные, вредные явления могут иметь место во время начала лечения трамадолом. Эти побочные эффекты могут привести к раннему прекращению лечения трамадолом.

Практикующие врачи часто используют медленное титрование терапевтического вещества, чтобы снизить неблагоприятные явления, связанные с такими агентами центрального действия как антидепрессанты, аналгетики и противосудорожные средства. Хотя медленное титрование может уменьшить неблагоприятные побочные эффекты, связанные с определенным агентом, оно также может с тем же успехом замедлить начало действия агента. В настоящее время обнаружено, что начальная терапия трамадолом с использованием низких скоростей титрования согласно схеме данного изобретения уменьшает количество случаев прекращения лечения, обусловленных неблагоприятными побочными эффектами, связанными с трамадолом, в то же время сохраняя его терапевтическую эффективность, что приводит к лучшей переносимости лекарственного средства во время лечения.

Схема, которая является основой данного изобретения, представляет собой 1-28-дневную схему приема лекарственного средства. На практике трамадол вводили в течение 10-28дневного периода, начиная с первого дня, в фармацевтической композиции, содержащей приблизительно 10-50 мг трамадола, и количество лекарственного средства увеличивали, прибавляя в течение следующих 9-28 дней до тех пор, пока не была достигнута таргетированная доза приблизительно 200-400 мг/день. Большинство пациентов обнаружило эффективное ослабление боли при дозе 200 мг/день, од нако, некоторым пациентам могут потребоваться дозы вплоть до 400 мг/день для достижения желаемого ослабления боли. Обычно в 1-3 дни схемы приема трамадол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли вводили в дозе приблизительно 10-50 мг. На 4-6 дни схемы трамадол вводили в дозе приблизительно в диапазоне 20-100 мг. На 7-9 дни трамадол вводили в дозе в диапазоне приблизительно 30-150 мг, и на 10-28 дни и в дальнейшем - в дозе приблизительно 40-400 мг. В конце периода лечение продолжали при таргетированной дозе, которая во всех случаях составляла приблизительно от 200 до 400 мг трамадола.

В предпочтительном аспекте изобретения трамадол вводили по схеме, которая включает в себя введение трамадола со скоростью приблизительно 25 мг трамадола в 1-3 дни; 50 мг трамадола на 4-6 дни; 75 мг трамадола на 7-9 дни; 100 мг трамадола на 10-12 дни; 150 мг трамадола на 13-15 дни и 200 мг трамадола на 16-28 дни и в дальнейшем.

В другом предпочтительном аспекте изобретения трамадол вводили по схеме, которая включала в себя введение трамадола со скоростью 50 мг в 1-3 дни; 100 мг трамадола на 4-6 дни; 150 мг трамадола на 7-9 дни и 200 мг трамадола на 10 дни и в дальнейшем.

Лекарственное средство обычно вводили в виде его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли заключают в себе соли неорганических кислот, такие как хлористо-водородная и бромисто-водородная кислота. Предпочтительной солью является соль хлористо-водородной кислоты.

Более низкая начальная скорость титрования трамадола оказалась эффективной в уменьшении прекращения лечения, обусловленного неблагоприятными эффектами, в то же время, сохраняя аналгезируюшие свойства соединения. Это оказалось справедливым в случае пациентов, которые ранее плохо переносили аналгетик из-за побочных действий, таких как тошнота и/или рвота. Данный результат базируется на совокупном количественном соотношении пациентов, которые прервали применение соединения вследствие неблагоприятных побочных действий.

В следующих примерах изобретение описано более подробно, и эти примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения данного изобретения.

Пример 1.

Трамадол в виде соли хлористоводородной кислоты исследовали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании амбулаторных больных, в котором сравнивали действие трамадола при различных скоростях его титрования с действием плацебо на частоту случаев прекращения лечения, являющихся результатом небла гоприятных явлений у пациентов с хронической болью суставов.

Всего 465 пациентов с хронической болью в суставах было зарегистрировано для исследования и рандомизировано в одну из четырех групп для лечения в течение 14 дней. Пациенты продолжали принимать назначенную им до исследования дозу ΝδΆΙΌδ, в то же время, параллельно получая трамадол или плацебо. Группы, получавшие трамадол, титровали при трех различных скоростях до достижения исследуемой таргетированной дозы 200 мг/день. Каждую группу исследовали, чтобы определить, приводит ли более медленное титрование к статистически значимой (р<0,05) тенденции в отношении уменьшения прекращения лечения, обусловленного тошнотой и/или рвотой и головокружением и/или чувством неустойчивости. Прекращение лечения вследствие любого неблагоприятного явления анализировали подобным образом. Если тенденция была статистически достоверной, проводили сравнение попарно, чтобы установить статистическую значимость между скоростями титрования.

Протокол исследования утвержден ΙηδίίίυИоиа1 Ρονιάν Воатб по каждому разделу исследования, и получено согласие всех пациентов, информированных относительно риска и пользы участия. Пациенты, которые были (1) в возрасте 45 лет или старше; (2) имели диагноз симптоматической хронической боли в суставах, который подтвержден рентгеновским исследованием; (3) были в остальном здоровыми; (4) находились на постоянной дозе Ν8ΆΙΌ в течение, по меньшей мере, 30 дней; и (5) нуждались в дополнительном ослаблении боли, оказались подходящими для регистрации в целях исследования.

Пациенты с хронической болью в суставах, которые получали поддерживающую дозу (+/25%) Ν8ΆΙΌ в течение, по меньшей мере, 30 дней и которые нуждались в дополнительном ослаблении боли, были рандомизированы в три группы титрования и группу плацебо, используемая схема рандомизации соответствовала 2:2:2:1. Двойное слепое лечение начали на 1 день у пациентов, получавших либо плацебо, либо одну из трех схем титрования, достигая в конечном счете исследуемой таргетированной дозы 200 мг/день трамадола либо за 1 день, 4 дня (каждый день увеличивая на 50 мг; фиг. 1а, 1Ь и 1с), либо за 10 дней (увеличивая на 50 мг каждые 3 дня). Пациенты продолжали получать постоянную дозу Ν8ΆΙΌ на протяжении всей двойной слепой фазы в дополнение к исследуемому лекарственному средству или плацебо. На 14 день всех пациентов подвергали врачебному обследованию по клиническим лабораторным тестам, а также проводили оценку неблагоприятных явлений. Пациенты могли быть выведены из исследования в результате возникновения неблагоприятных явлений, несостоятельности лечения, значительного нарушения протокола, развития интеркуррентного заболевания или по их собственному требованию.

В соответствии с основной компьютерной схемой пациентов рандомизировали для получения ими либо плацебо, либо одной из трех схем приема трамадола, которая включала в себя либо 1-, 4-, либо 10-дневную схему титрования до достижения таргетированной дозы исследования 200 мг/день. Исследуемое лекарственное средство или плацебо вводили четыре раза в день, используя двойной слепой метод, чтобы гарантировать слепое исследование на протяжении всей схемы титрования. Распределение медикаментозного средства было слепым и контролировалось применением блистеров, которые содержали лекарственное средство с соответствующим количеством активных таблеток и плацебо в течение 14-дневного периода исследования плюс 2 дополнительных дня лечения. Триста пятьдесят два (352) пациента завершили исследование. Причинами, приведшими к прекращению лечения, были неблагоприятные явления, отсутствие эффективности лекарства, интеркуррентное заболевание, нарушение протокола и выбор пациента.

Результаты исследования показали, что более медленное первоначальное титрование трамадола оказалось эффективным в снижении числа случаев прекращения лечения вследствие всех неблагоприятных эффектов, и в частности головокружения и тошноты.

Среди трех групп титрования трамадола пациенты из группы 10-дневного титрования меньше всего прерывали лечение из-за головокружения и/или чувства неустойчивости, тошноты и/или рвоты и любого другого неблагоприятного явления. 10-дневная скорость титрования статистически значимо отличалась (<0,05) как от 1-дневной скорости, так и от 4-дневной скорости в отношении прерывания лечения вследствие головокружения и/или чувства неустойчивости и любого другого неприятного явления. Исследование продемонстрировало, что более низкая скорость начала лечения трамадолом (то есть прирост 50 мг каждые три дня) в результате приводила к улучшенной переносимости из-за значительно меньшего числа случаев прекращения лечения вследствие наличия неблагоприятных явлений.

Пример 2.

Трамадол в виде его соли хлористоводородной кислоты изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании амбулаторных больных, состоящем из двух фаз: скрининга/открытого широкомасштабного исследования и двойной слепой фазы. Субъекты, испытывавшие хроническую боль (например, боль скелетных мышц, боль, связанную с невропатией, суставную и так далее), по меньшей мере, в течение трех месяцев до исследования, которые ежедневно получали дозу Ν8ΆΙΌ в течение, по меньшей мере, дней до исследования, которые нуждались в дополнительном облегчении их хронической боли и которые завершили скрининговую оценку, были внесены в список для открытой широкомасштабной фазы исследования в 0 день, а открытое широкомасштабное исследование лекарственного средства начали в 1 день. Трамадолгидрохлорид титровали с увеличением по 50 мг/день до 200 мг/день в течение 4 дней. Субъекты оставались на дозировке 200 мг/день в течение времени вплоть до дополнительных 10 дней.

Субъекты, которые испытывали в течение 14-дневного периода открытого широкомасштабного исследования тошноту и/или рвоту, достаточно тяжелую для них, чтобы прекратить лечение трамадолгидрохлоридом, получили благоприятную возможность вступить в двойную слепую фазу исследования. Приблизительно 150 взрослых субъектов, мужчин и женщин, которые прервали открытую широкомасштабную фазу из-за тошноты и/или рвоты, в двойной слепой фазе исследования рандомизировали в одну из трех схем лечения трамадолгидрохлоридом. Через 10 дней после прекращения открытого широкомасштабного лечения трамадолгидрохлоридом субъекты, вступившие в двойную слепую фазу исследования, были приписаны с помощью безразличного, рандомизирующего двойного слепого метода к одной из трех схем лечения. Субъектов рандомизировали в 0 день, а двойную слепую терапию начали на 1 день по одной из трех схем дозирования трамадолгидрохлорида, в которой применяли 10-, 16- или 13-дневную схему титрования до достижения максимальной дозы либо 200 мг/день во время выполнения 10- и 16-дневной схем, либо 150 мг/день во время 13-дневной схемы титрования. В 1-28 дни субъекты получали лекарственную терапию двойного слепого исследования, состоящую либо из 25 мг трамадолгидрохлорида, либо из выбранного плацебо (2 капсулы 4 раза в день). Три схемы дозирования трамадолгидрохлорида предназначены для достижения максимальной дозы (200 мг/день или 150 мг/день) при различных скоростях титрования (10-, 16- или 13-дней).

Субъекты, приписанные к 10-дневной группе титрования, получали трамадолгидрохлорид по 50 мг каждый день в 1-3 дни, по 50 мг дважды на день на 4-6 дни, по 50 мг три раза в день на 7-9 дни и по 50 мг четыре раза в день на 10-28 дни; субъекты, приписанные в 16дневную группу титрования, получали трамадолгидрохлорид по 25 мг каждый день в 1-3 дни, по 25 мг дважды в день на 4-6 дни, по 25 мг 3 раза в день на 7-9 дни, по 25 мг 4 раза в день на 10-12 дни, по 50 мг 3 раза в день на 13-15 дни и по 50 мг 4 раза в день на 16-28 дни; и субъекты, приписанные к 13-дневной группе титрования, получали трамадолгидрохлорид по 25 мг каждый день в 1-3 дни, по 25 мг дважды в день на 4-6 дни, по 25 мг 3 раза в день на 7-9 дни, по 25 мг 4 раза в день на 10-12 дни и по 50 мг 3 раза в день на 13-28 дни. Субъекты, которые не испытывали достаточно тяжелой тошноты и/или рвоты, чтобы прервать лечение трамадолгидрохлоридом в конце открытой широкомасштабной фазы, были исключены из исследования. Субъекты продолжали получать свою ежедневную дозу Ν8ΑΙΌ на протяжении как открытой широкомасштабной фазы, так и двойной слепой фазы исследования. После завершения двойной слепой фазы или во время преждевременного прекращения лечения субъекты возвращались в исследовательские центры для проведения экспертизы эффективности и безопасности лечения.

Экспертизу эффективности осуществляли во время всех посещений. Данные экспертизы заключали в себе оценку боли, используя 10 см шкалу видимого сходства боли, и общие оценки исследуемого медикаментозного лечения, сделанные субъектами и исследователем. Экспертизу безопасности проводили во время скрининга, в конце открытой широкомасштабной фазы и в конце двойной слепой фазы, и она заключалась в оценке неблагоприятных явлений, показателей жизненно важных функций и изменений веса тела и врачебного обследования.

Анализ и суммирование результатов были проведены для всех субъектов, которые прервали скрининг/открытую широкомасштабную фазу исследования из-за тошноты и рвоты, которые затем были рандомизированы в одну из трех групп двойного слепого титрования, которые получили, по крайней мере, одну дозу лекарственного средства согласно исследованию и которые представили по почте основную информацию. Субъекты, которые участвовали в открытой широкомасштабной фазе, но которые или не были готовы или не были выбраны для участия в двойной слепой группе исследования, внесены только в полный список субъектов, зарегистрированных для открытой широкомасштабной фазы обследования.

Всего 931 субъект был зарегистрирован для исследования в 29 центрах для открытой широкомасштабной фазы обследования. Не выявлено никаких явных различий между нерандомизированной и рандомизированной популяциями в зависимости от демографических признаков расы, возраста, хронического болезненного состояния или времени после установления диагноза; однако, несколько более высокий процент женщин рандомизировали для двойной слепой фазы исследования. Остеоартрит и хронический задненижний синдром были наиболее общими болезненными состояниями, описанными для всех популяций (29,3 и 28,8% субъектов соответственно).

В основной анализируемой группе было 167 субъектов, включая 54, 59 и 54 субъекта в группах лечения трамадолгидрохлоридом, кото рые использовали 10-, 16- и 13- дневные схемы титрования, соответственно. Хронический задненижний синдром и остеоартрит оказались наиболее общими хроническими состояниями, описанными для общей популяции (каждая представляла 28,1% субъектов). Относительные соотношения других болезненных состояний несколько колебались среди групп лечения.

Среднее снижение от основных показателей РУЛ для субъектов при обследовании в открытой широкомасштабной фазе составило 2,1 см. В двойной слепой фазе среднее снижение от основных показателей РУА было наивысшим в группе 13-дневного титрования трамадолгидрохлорида (1,6 см), за которым следовала группа 16-дневного титрования (1,5 см) и группа 10дневного титрования (1,4 см).

Тест попарного 1од-ряда выявил статистически значимые различия (р=0,006) между кривой выживаемости Каплан-Мейера (Кар1апМе1ег) группы 10-дневного титрования и кривыми выживаемости как группы 16-дневного титрования (р=0,007), так и группы 13-дневного титрования (р=0,006) в отношении прекращения лечения из-за тошноты и/или рвоты. На кривой выживаемости изображена зависимость совокупной вероятности прекращения лечения от продолжительности воздействия. Анализ кривых (фиг. 2) показал, что совокупная вероятность прекращения лечения из-за тошноты и/или рвоты в трех группах титрования оказалась одинаковой на протяжении первых пяти дней титрования. После 5 дня совокупная вероятность прекращения лечения из-за тошноты и/или рвоты в группе 10-дневного титрования продолжала увеличиваться, по существу, с такой же скоростью, которую наблюдали в первые пять дней, тогда как кривые выживаемости групп более медленного титрования вышли на плато. Попарное сравнение кривых выживаемости групп 16-дневного и 13-дневного титрования не было статистически значимым (р=0,94).

Среднее время до прекращения лечения вследствие тошноты и/или рвоты было короче для группы 16-дневного титрования трамадолгидрохлорида (4,0 дня; фиг. 2), за которой следовала группа 13-дневного титрования (5,5 дней) и 10-дневная группа (9,0 дней).

Тест попарного 1од-ряда выявил статистически значимые различия между кривой выживаемости Каплан-Мейера группы 10-дневного титрования и кривыми выживаемости как группы 16-дневного титрования (р=0,030), так и группы 13-дневного титрования (р=0,010) в отношении прекращения лечения из-за любого неблагоприятного эффекта. На кривой выживаемости изображена зависимость совокупной вероятности прекращения лечения от продолжительности воздействия. Анализ кривых (фиг. 3) показал, что совокупная вероятность прекращения лечения вследствие любого неблагоприятного явления в трех группах титрования ока залась одинаковой на протяжении первых пяти дней титрования. После 5 дня совокупная вероятность прекращения лечения вследствие любого неблагоприятного явления в группах 10дневного и 16-дневного титрования продолжала увеличиваться, тогда как кривая выживаемости группы 13-дневного титрования начала снижаться ниже двух вышеописанных. После 10 дней титрования кривые выживаемости групп 16-дневного и 13-дневного титрования выходили на плато, тогда как совокупная вероятность прекращения лечения в группе 10-дневного титрования продолжала увеличиваться. Попарное сравнение кривых выживаемости 13-дневных и 16-дневных групп не было статистически значимым (р=0,620).

Среднее время до прекращения лечения вследствие любого неблагоприятного явления было короче для группы 16-дневного титрования трамадолгидрохлорида (6,0 дней; фиг. 3), за ней следовала группа 13-дневного титрования (6,5 дней) и группа 10-дневного титрования (9,0 дней).

Исследования показали, что более низкая первоначальная скорость титрования трамадолгидрохлорида снижала частоту прекращения лечения вследствие тошноты и/или рвоты у субъектов с хронической болью, которые ранее трудно переносили трамадолгидрохлорид из-за тошноты и/или рвоты. Данный вывод сделан на основании величины совокупного соотношения субъектов, которые прервали лечение вследствие тошноты и/или рвоты, по сравнению с группой субъектов, которых титровали до 200 мг/день в течение 10 дней, демонстрируя 20%ное преимущество, по сравнению с группами, которых титровали до 200 мг/день в течение 16 дней.

Claims (7)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Схема обезболивания, которая включает в себя введение фармацевтической композиции, содержащей трамадол в качестве активного ингредиента, которая заключает в себе 10-50 мг трамадола в 1-3 дни; 20-100 мг трамадола на 4-6 дни; 30-150 мг трамадола на 7-9 дни и 40-400 мг трамадола на 10-28 дни и в дальнейшем.
2. 2. Схема обезболивания по п.1, которая включает в себя введение фармацевтической композиции, содержащей трамадол в качестве активного ингредиента, которая заключает в себе 10-50 мг трамадола в 1-3 дни; 20-100 мг трамадола на 4-6 дни; 30-150 мг трамадола на 79 дни и 40-200 мг трамадола на 10-28 дни и в дальнейшем.
3. 3. Схема обезболивания по п.1, которая включает в себя введение фармацевтической композиции, содержащей трамадол в качестве активного ингредиента, которая заключает в себе 25 мг трамадола в 1-3 дни; 50 мг трамадола на 4-6 дни; 75 мг трамадола на 7-9 дни; 100 мг трамадола на 10-12 дни; 150 мг трамадола на 1315 дни и 200 мг трамадола на 16-28 дни и в дальнейшем.
4. 4. Схема обезболивания по п.1, которая включает в себя введение фармацевтической композиции, содержащей трамадол в качестве активного ингредиента, которая заключает в себе 50 мг трамадола в 1-3 дни; 100 мг трамадола на 4-6 дни; 150 мг трамадола на 7-9 дни и 200 мг трамадола на 10 день и в дальнейшем.
5. 5. Схема обезболивания по п.1, которая включает в себя введение фармацевтической композиции, содержащей трамадол в качестве активного ингредиента, которая заключает в себе 25 мг трамадола в 1-3 дни; 50 мг трамадола на 4-6 дни; 75 мг трамадола на 7-9 дни; 100 мг

   Доза трамадола и схема титрования трамадола на 10-12 дни; 150 мг трамадола на 1315 дни и 200 мг трамадола на 16 день и в дальнейшем.
6. 6. Схема обезболивания по п.1, которая включает в себя введение фармацевтической композиции, содержащей трамадол в качестве активного ингредиента, которая заключает в себе 25 мг трамадола каждый день в 1-3 дни; 25 мг трамадола дважды в день на 4-6 дни; 25 мг трамадола 3 раза в день на 7-9 дни; 25 мг трамадола 4 раза в день на 10-12 дни и 50 мг трамадола 3 раза в день на 13-28 дни.
7. 7. Схема обезболивания по п.1, где трамадол вводят в виде трамадолгидрохлорида.