EA003557B1 - Analgesic regimen - Google Patents
Analgesic regimen Download PDFInfo
- Publication number
- EA003557B1 EA003557B1 EA200100501A EA200100501A EA003557B1 EA 003557 B1 EA003557 B1 EA 003557B1 EA 200100501 A EA200100501 A EA 200100501A EA 200100501 A EA200100501 A EA 200100501A EA 003557 B1 EA003557 B1 EA 003557B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tramadol
- days
- day
- treatment
- titration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к схеме дозирования для введения аналгезирующего трамадола. Используя схему дозирования, достигают желаемого аналгезирующего эффекта, снижая или замедляя появление побочных действий, обычно связанных с введением трамадола.This invention relates to a dosing regimen for the administration of analgesic tramadol. Using a dosing regimen, they achieve the desired analgesic effect, reducing or slowing down the appearance of side effects, usually associated with the administration of tramadol.
Трамадол, химическим названием которого является 2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, представляет собой синтетическое центрально-действующее аналгезирующее средство, которое оказывается эффективным при лечении хронической боли от средней до среднетяжелой интенсивности. С 1977 года трамадол продается под коммерческим названием трамал в лекарственных формах в виде капсул, инъекций, суппозиториев и капель. Соединение можно применять в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и сольватов. Обычно соединение поставляют в виде его соли хлористо-водородной кислоты, и свыше 400 миллионов доз трамадола было назначено после того, как он был рекомендован для применения в Германии.Tramadol, the chemical name of which is 2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, is a synthetic centrally acting analgesic that is effective in the treatment of chronic pain of moderate to moderate intensity. Since 1977, tramadol has been marketed under the commercial name Tramal in dosage forms in the form of capsules, injections, suppositories and drops. The compound can be used in the form of a free base or its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers and solvates. The compound is usually supplied as its hydrochloric acid salt, and over 400 million doses of tramadol were administered after it was recommended for use in Germany.
Пациентам, испытывающим постоянную боль, необходима терапевтическая схема приема аналгезирующего вещества, которая является как эффективной, так и хорошо переносимой. Обе традиционные категории аналгетиков, то есть опиоиды и нестероидные противовоспалительные средства (ΝδΑΙΌδ), являются эффективными, однако их применение связано с возможными серьезными побочными действиями. Речь идет о переносимости и снижении зависимости при постоянном применении таких наркотиков, как морфин и кодеин для лечения хронической боли. При длительном лечении Ν8ΑΙΌ пациенты подвергаются риску появления тяжелых желудочно-кишечных симптомов, включая образование язвы и кровотечение, что, как было установлено, приводит в результате к 20000 смертельных случаев каждый год. Альтернативой этой дилемме является трамадол, ненаркотическое, не-ΝδΑΙΌ аналгезирующее средство, которое предназначается для устранения боли средней и среднетяжелой интенсивности.Patients experiencing persistent pain need a therapeutic regimen for taking an analgesic substance that is both effective and well tolerated. Both traditional categories of analgesics, that is, opioids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ΝδΑΙΌδ), are effective, but their use is associated with possible serious side effects. We are talking about tolerance and reducing dependence with the constant use of drugs such as morphine and codeine for the treatment of chronic pain. With prolonged treatment of Ν8Ν, patients are at risk for severe gastrointestinal symptoms, including ulceration and bleeding, which have been found to result in 20,000 deaths each year. An alternative to this dilemma is tramadol, a non-narcotic, non-ΝδΑΙΌ analgesic that is intended to alleviate the pain of moderate to moderate intensity.
После перорального введения трамадол быстро и почти полностью всасывается и интенсивно метаболизирует. Оказалось, что основными метаболическими путями являются Νи О-деметилирование и глюкуронидирование или сульфатирование в печени. Обнаружено, что только один метаболит, то есть моно-одесметилтрамадол, является фармакологически активным.After oral administration, tramadol is rapidly and almost completely absorbed and extensively metabolized. It turned out that the main metabolic pathways are Ν and O-demethylation and glucuronidation or sulfation in the liver. Only one metabolite, i.e., mono-odesmethyltramadol, was found to be pharmacologically active.
После введения однократной пероральной дозы 100 мг здоровым субъектам пики концентраций трамадолгидрохлорида в плазме, появившиеся через два часа после введения, составили 308 +/-78 нг/мл (среднее значение +/- стандартное отклонение). Пики концентраций в плазме моно-о-десметилтрамадола, активного метаболита трамадола, появившиеся приблизительно через три часа после введения, составили 55 +/- 20 нг/мл. Конечные периоды полувыведения из плазмы трамадолгидрохлорида и его активного метаболита составили 6,3 +/- 11,4 ч и 7,4 +/- 1,4 ч соответственно. Трамадол плохо связывается с белками плазмы (20,2%), снижая таким образом потенциал взаимодействия лекарственного средства с веществами, способными хорошо связывать белки.After administration of a single oral dose of 100 mg to healthy subjects, plasma peak concentrations of tramadol hydrochloride, which appeared two hours after the administration, amounted to 308 +/- 78 ng / ml (mean +/- standard deviation). The peak plasma concentrations of mono-o-desmethyltramadol, the active metabolite of tramadol, which appeared approximately three hours after administration, were 55 +/- 20 ng / ml. The final elimination half-life from plasma of tramadol hydrochloride and its active metabolite was 6.3 +/- 11.4 h and 7.4 +/- 1.4 h, respectively. Tramadol is poorly bound to plasma proteins (20.2%), thus reducing the potential of the drug to interact with substances that are able to bind proteins well.
Способ действия трамадола полностью не установлен, но на животных моделях показали, что, по-видимому, вовлечены, по меньшей мере, два комплементарных механизма, и они представляют собой 1) слабое связывание с μопиоидными рецепторами и 2) слабое ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина. Трамадол химически не относится к опиатам, но его действие подобно действию опиоидных (наркотических) аналгетиков. Опиоидная активность трамадола является результатом связывания с низким сродством трамадолгидрохлорида с μ-рецепторами и связывания с более высоким сродством метаболита с μрецепторами; однако в некоторых исследованиях на животных показано, что индуцированнная им антиноцицептивность только частично является антагонистичной опиоидному антагонисту налоксону. Полагают, что ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина, которое продемонстрировано ίη νίίτο, независимо способствует полному аналгезирующему профилю трамадолгидрохлорида.The mode of action of tramadol is not fully established, but in animal models it has been shown that at least two complementary mechanisms appear to be involved, and they represent 1) weak binding to the μopioid receptors and 2) weak inhibition of norepinephrine and serotonin reuptake . Tramadol is not chemically related to opiates, but its action is similar to that of opioid (narcotic) analgesics. The opioid activity of tramadol is the result of binding with low affinity of tramadol hydrochloride with μ receptors and binding with a higher affinity of the metabolite with μ receptors; however, some animal studies have shown that the antinociceptivity induced by them is only partially antagonistic to the opioid antagonist naloxone. Inhibition of the reuptake of norepinephrine and serotonin, which has been demonstrated by ίη νίίτο, is believed to contribute independently to the complete analgesic profile of tramadol hydrochloride.
Трамадол хорошо переносится, однако такие неприятные, вредные явления как сонливость, рвота и головокружение могут иметь место во время начала лечения, что может привести к раннему прекращению лечения. Наиболее часто описываемыми неблагоприятными явлениями, отмеченными при клинических испытаниях трамадолгидрохлорида, оказались запор, тошнота, головокружение/чувство неустойчивости, головная боль, сонливость и рвота. Взятые вместе эффективность, безопасность и фармацевтический профиль трамадолгидрохлорида указывают, что лекарственное средство можно использовать при лечении хронической боли.Tramadol is well tolerated, however, such unpleasant, harmful phenomena as drowsiness, vomiting, and dizziness may occur during the initiation of treatment, which may lead to early discontinuation of treatment. Constipation, nausea, dizziness / feeling of instability, headache, drowsiness and vomiting were the most commonly described adverse events observed in clinical trials of tramadol hydrochloride. Taken together, the efficacy, safety, and pharmaceutical profile of tramadol hydrochloride indicate that the drug can be used in the treatment of chronic pain.
Цель данного изобретения заключается в том, чтобы показать, что тошнота и рвота, два из наиболее часто описываемых неблагоприятных явлений и явлений, обычно больше всего связанных с прекращением лечения, а также другие неблагоприятные эффекты могут быть снижены при использовании схемы титрования более низких доз без уменьшения эффективности соединения.The purpose of this invention is to show that nausea and vomiting, two of the most commonly described adverse events and those most commonly associated with discontinuation of treatment, and other adverse effects can be reduced by using a lower dose titration scheme without reducing compound efficiency.
Данное изобретение относится к схеме дозирования, которая включает в себя замедление скорости титрования трамадола, что приводит к снижению частоты прекращения лечения вслед ствие таких побочных эффектов, как тошнота и рвота.This invention relates to a dosing regimen that includes a slower titration rate of tramadol, which leads to a decrease in the frequency of discontinuation of treatment due to such side effects as nausea and vomiting.
Данное изобретение относится к схеме дозирования трамадола, которая включает в себя более низкую скорость титрования, чем скорость, которая предписывается в настоящее время. Более низкая скорость титрования трамадола приводит к улучшенной переносимости лекарственного средства. Новая схема в результате приводит к значительному снижению случаев прекращения лечения вследствие снижения количества случаев или степени тяжести побочных явлений. Используемое в дальнейшем название “трамадол” подразумевает его фармацевтически приемлемые соли, их стереоизомеры и сольваты.This invention relates to a dosage scheme for tramadol, which includes a lower titration rate than the rate currently prescribed. A lower titration rate of tramadol leads to improved drug tolerance. The new scheme results in a significant reduction in cases of discontinuation of treatment due to a decrease in the number of cases or the severity of side effects. The name “tramadol” used in the following implies its pharmaceutically acceptable salts, their stereoisomers and solvates.
Трамадол предназначен для лечения боли средней и среднетяжелой интенсивности, и его обычная схема дозирования составляет 50-100 мг каждые 4 до 6 ч. Полагают, что приблизительно 200 мг/день является нормальной начальной дозой. Клинические исследования показали, что трамадол является эффективным средством для лечения хронической боли суставов. Трамадол хорошо переносится, однако неприятные, вредные явления могут иметь место во время начала лечения трамадолом. Эти побочные эффекты могут привести к раннему прекращению лечения трамадолом.Tramadol is intended to treat moderate to moderate pain, and its usual dosing regimen is 50–100 mg every 4 to 6 hours. Approximately 200 mg / day is considered to be a normal starting dose. Clinical studies have shown that tramadol is an effective treatment for chronic joint pain. Tramadol is well tolerated, but unpleasant, harmful effects may occur during the initiation of treatment with tramadol. These side effects can lead to early discontinuation of treatment with tramadol.
Практикующие врачи часто используют медленное титрование терапевтического вещества, чтобы снизить неблагоприятные явления, связанные с такими агентами центрального действия как антидепрессанты, аналгетики и противосудорожные средства. Хотя медленное титрование может уменьшить неблагоприятные побочные эффекты, связанные с определенным агентом, оно также может с тем же успехом замедлить начало действия агента. В настоящее время обнаружено, что начальная терапия трамадолом с использованием низких скоростей титрования согласно схеме данного изобретения уменьшает количество случаев прекращения лечения, обусловленных неблагоприятными побочными эффектами, связанными с трамадолом, в то же время сохраняя его терапевтическую эффективность, что приводит к лучшей переносимости лекарственного средства во время лечения.Practitioners often use slow titration of a therapeutic substance to reduce adverse effects associated with centrally acting agents such as antidepressants, analgesics, and anticonvulsants. Although slow titration can reduce the adverse side effects associated with a particular agent, it can also slow down the onset of an agent as well. It has now been found that initial therapy with tramadol using low titration rates according to the scheme of the present invention reduces the number of cases of treatment discontinuation due to adverse side effects associated with tramadol, while maintaining its therapeutic efficacy, which leads to better tolerability of the drug during treatment time.
Схема, которая является основой данного изобретения, представляет собой 1-28-дневную схему приема лекарственного средства. На практике трамадол вводили в течение 10-28дневного периода, начиная с первого дня, в фармацевтической композиции, содержащей приблизительно 10-50 мг трамадола, и количество лекарственного средства увеличивали, прибавляя в течение следующих 9-28 дней до тех пор, пока не была достигнута таргетированная доза приблизительно 200-400 мг/день. Большинство пациентов обнаружило эффективное ослабление боли при дозе 200 мг/день, од нако, некоторым пациентам могут потребоваться дозы вплоть до 400 мг/день для достижения желаемого ослабления боли. Обычно в 1-3 дни схемы приема трамадол в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли вводили в дозе приблизительно 10-50 мг. На 4-6 дни схемы трамадол вводили в дозе приблизительно в диапазоне 20-100 мг. На 7-9 дни трамадол вводили в дозе в диапазоне приблизительно 30-150 мг, и на 10-28 дни и в дальнейшем - в дозе приблизительно 40-400 мг. В конце периода лечение продолжали при таргетированной дозе, которая во всех случаях составляла приблизительно от 200 до 400 мг трамадола.The scheme, which is the basis of this invention, is a 1-28-day regimen of medication. In practice, tramadol was administered over a 10-28 day period, starting from the first day, in a pharmaceutical composition containing approximately 10-50 mg tramadol, and the amount of the drug was increased by adding over the next 9-28 days until it was reached Targeted dose of approximately 200-400 mg / day. Most patients found effective pain relief at a dose of 200 mg / day, however, some patients may require doses of up to 400 mg / day to achieve the desired pain relief. Usually, in 1-3 days of the regimen of administration of tramadol as a free base or its pharmaceutically acceptable salt was administered in a dose of approximately 10-50 mg On days 4-6, the tramadol regimen was administered at a dose approximately in the range of 20-100 mg. On days 7–9, tramadol was administered at a dose in the range of approximately 30–150 mg, and for days 10–28 and further, at a dose of approximately 40–400 mg. At the end of the period, treatment was continued with a targeted dose, which in all cases was approximately 200 to 400 mg of tramadol.
В предпочтительном аспекте изобретения трамадол вводили по схеме, которая включает в себя введение трамадола со скоростью приблизительно 25 мг трамадола в 1-3 дни; 50 мг трамадола на 4-6 дни; 75 мг трамадола на 7-9 дни; 100 мг трамадола на 10-12 дни; 150 мг трамадола на 13-15 дни и 200 мг трамадола на 16-28 дни и в дальнейшем.In a preferred aspect of the invention, tramadol is administered according to a regimen that includes administering tramadol at a rate of about 25 mg of tramadol in 1-3 days; 50 mg of tramadol for 4-6 days; 75 mg tramadol for 7-9 days; 100 mg of tramadol for 10-12 days; 150 mg of tramadol for 13-15 days and 200 mg of tramadol for 16-28 days and further.
В другом предпочтительном аспекте изобретения трамадол вводили по схеме, которая включала в себя введение трамадола со скоростью 50 мг в 1-3 дни; 100 мг трамадола на 4-6 дни; 150 мг трамадола на 7-9 дни и 200 мг трамадола на 10 дни и в дальнейшем.In another preferred aspect of the invention, tramadol was administered according to a regimen that included the administration of tramadol at a rate of 50 mg in 1-3 days; 100 mg of tramadol for 4-6 days; 150 mg of tramadol for 7-9 days and 200 mg of tramadol for 10 days and beyond.
Лекарственное средство обычно вводили в виде его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли заключают в себе соли неорганических кислот, такие как хлористо-водородная и бромисто-водородная кислота. Предпочтительной солью является соль хлористо-водородной кислоты.The drug is usually administered in the form of its pharmaceutically acceptable salt. Suitable pharmaceutically acceptable salts include salts of inorganic acids, such as hydrochloric and hydrobromic acid. The preferred salt is the hydrochloric acid salt.
Более низкая начальная скорость титрования трамадола оказалась эффективной в уменьшении прекращения лечения, обусловленного неблагоприятными эффектами, в то же время, сохраняя аналгезируюшие свойства соединения. Это оказалось справедливым в случае пациентов, которые ранее плохо переносили аналгетик из-за побочных действий, таких как тошнота и/или рвота. Данный результат базируется на совокупном количественном соотношении пациентов, которые прервали применение соединения вследствие неблагоприятных побочных действий.The lower initial titration rate of tramadol was found to be effective in reducing the cessation of treatment due to adverse effects, while still maintaining the analgesic properties of the compound. This has proven to be true in patients who have previously been poorly tolerated by the analgesic due to side effects, such as nausea and / or vomiting. This result is based on the cumulative proportion of patients who have interrupted the use of the compound due to adverse side effects.
В следующих примерах изобретение описано более подробно, и эти примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения данного изобретения.In the following examples, the invention is described in more detail, and these examples are intended to illustrate and not to limit the present invention.
Пример 1.Example 1
Трамадол в виде соли хлористоводородной кислоты исследовали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании амбулаторных больных, в котором сравнивали действие трамадола при различных скоростях его титрования с действием плацебо на частоту случаев прекращения лечения, являющихся результатом небла гоприятных явлений у пациентов с хронической болью суставов.Tramadol as a hydrochloric acid salt was studied in a multicenter randomized, double-blind, parallel study of outpatients that compared the effects of tramadol at different rates of titration with the effect of placebo on the incidence of treatment discontinuation resulting from adverse effects in patients with chronic joint pain.
Всего 465 пациентов с хронической болью в суставах было зарегистрировано для исследования и рандомизировано в одну из четырех групп для лечения в течение 14 дней. Пациенты продолжали принимать назначенную им до исследования дозу ΝδΆΙΌδ, в то же время, параллельно получая трамадол или плацебо. Группы, получавшие трамадол, титровали при трех различных скоростях до достижения исследуемой таргетированной дозы 200 мг/день. Каждую группу исследовали, чтобы определить, приводит ли более медленное титрование к статистически значимой (р<0,05) тенденции в отношении уменьшения прекращения лечения, обусловленного тошнотой и/или рвотой и головокружением и/или чувством неустойчивости. Прекращение лечения вследствие любого неблагоприятного явления анализировали подобным образом. Если тенденция была статистически достоверной, проводили сравнение попарно, чтобы установить статистическую значимость между скоростями титрования.A total of 465 patients with chronic joint pain were enrolled for the study and randomly assigned to one of four groups for treatment for 14 days. Patients continued to take the dose of ΝδΆΙΌδ assigned to them prior to the study, at the same time, receiving parallel tramadol or placebo. Groups that received tramadol were titrated at three different rates until the target dose of 200 mg / day was reached. Each group was examined to determine if a slower titration results in a statistically significant (p <0.05) tendency to reduce cessation of treatment due to nausea and / or vomiting and dizziness and / or instability. Termination of treatment due to any adverse event was analyzed in a similar manner. If the trend was statistically significant, a comparison was made in pairs to establish the statistical significance between the titration rates.
Протокол исследования утвержден ΙηδίίίυИоиа1 Ρονιάν Воатб по каждому разделу исследования, и получено согласие всех пациентов, информированных относительно риска и пользы участия. Пациенты, которые были (1) в возрасте 45 лет или старше; (2) имели диагноз симптоматической хронической боли в суставах, который подтвержден рентгеновским исследованием; (3) были в остальном здоровыми; (4) находились на постоянной дозе Ν8ΆΙΌ в течение, по меньшей мере, 30 дней; и (5) нуждались в дополнительном ослаблении боли, оказались подходящими для регистрации в целях исследования.The study protocol was approved by ВоηδίίίυIioia1 Ρονιάν Voatb for each section of the study, and the consent of all patients informed about the risk and benefits of participation was obtained. Patients who were (1) 45 years old or older; (2) had a diagnosis of symptomatic chronic pain in the joints, which was confirmed by X-ray examination; (3) were otherwise healthy; (4) were on a constant dose of Ν8ΆΙΌ for at least 30 days; and (5) required additional relief from pain, proved suitable for registration for research purposes.
Пациенты с хронической болью в суставах, которые получали поддерживающую дозу (+/25%) Ν8ΆΙΌ в течение, по меньшей мере, 30 дней и которые нуждались в дополнительном ослаблении боли, были рандомизированы в три группы титрования и группу плацебо, используемая схема рандомизации соответствовала 2:2:2:1. Двойное слепое лечение начали на 1 день у пациентов, получавших либо плацебо, либо одну из трех схем титрования, достигая в конечном счете исследуемой таргетированной дозы 200 мг/день трамадола либо за 1 день, 4 дня (каждый день увеличивая на 50 мг; фиг. 1а, 1Ь и 1с), либо за 10 дней (увеличивая на 50 мг каждые 3 дня). Пациенты продолжали получать постоянную дозу Ν8ΆΙΌ на протяжении всей двойной слепой фазы в дополнение к исследуемому лекарственному средству или плацебо. На 14 день всех пациентов подвергали врачебному обследованию по клиническим лабораторным тестам, а также проводили оценку неблагоприятных явлений. Пациенты могли быть выведены из исследования в результате возникновения неблагоприятных явлений, несостоятельности лечения, значительного нарушения протокола, развития интеркуррентного заболевания или по их собственному требованию.Patients with chronic joint pain who received a maintenance dose (+ / 25%) of )8Ν for at least 30 days and who needed additional relief of pain were randomized into three titration groups and a placebo group, the randomization scheme used corresponded to 2 : 2: 2: 1. Double-blind treatment was started on day 1 in patients who received either placebo or one of the three titration schemes, eventually reaching the targeted dose of 200 mg / day of tramadol or 1 day, 4 days (increasing by 50 mg every day; FIG. 1a, 1b and 1c), or for 10 days (increasing by 50 mg every 3 days). Patients continued to receive a constant dose of Ν8ΆΙΌ throughout the double-blind phase in addition to the study drug or placebo. On day 14, all patients were examined by clinical laboratory tests, and adverse events were evaluated. Patients could be removed from the study as a result of the occurrence of adverse events, treatment failure, a significant violation of the protocol, the development of intercurrent disease, or at their own request.
В соответствии с основной компьютерной схемой пациентов рандомизировали для получения ими либо плацебо, либо одной из трех схем приема трамадола, которая включала в себя либо 1-, 4-, либо 10-дневную схему титрования до достижения таргетированной дозы исследования 200 мг/день. Исследуемое лекарственное средство или плацебо вводили четыре раза в день, используя двойной слепой метод, чтобы гарантировать слепое исследование на протяжении всей схемы титрования. Распределение медикаментозного средства было слепым и контролировалось применением блистеров, которые содержали лекарственное средство с соответствующим количеством активных таблеток и плацебо в течение 14-дневного периода исследования плюс 2 дополнительных дня лечения. Триста пятьдесят два (352) пациента завершили исследование. Причинами, приведшими к прекращению лечения, были неблагоприятные явления, отсутствие эффективности лекарства, интеркуррентное заболевание, нарушение протокола и выбор пациента.In accordance with the basic computerized scheme, patients were randomized to receive either placebo or one of the three tramadol regimens, which included either a 1-, 4-, or 10-day titration scheme until the targeted dose of the study reached 200 mg / day. The study drug or placebo was administered four times a day using a double-blind method to ensure blind testing throughout the titration scheme. The distribution of the drug was blind and was controlled by the use of blisters, which contained the drug with the appropriate number of active tablets and placebo for the 14-day study period plus 2 additional days of treatment. Three hundred and fifty-two (352) patients completed the study. The reasons that led to the cessation of treatment were adverse events, lack of efficacy of the drug, intercurrent disease, violation of the protocol and patient choice.
Результаты исследования показали, что более медленное первоначальное титрование трамадола оказалось эффективным в снижении числа случаев прекращения лечения вследствие всех неблагоприятных эффектов, и в частности головокружения и тошноты.The results of the study showed that a slower initial titration of tramadol was effective in reducing the number of cases of cessation of treatment due to all adverse effects, and in particular dizziness and nausea.
Среди трех групп титрования трамадола пациенты из группы 10-дневного титрования меньше всего прерывали лечение из-за головокружения и/или чувства неустойчивости, тошноты и/или рвоты и любого другого неблагоприятного явления. 10-дневная скорость титрования статистически значимо отличалась (<0,05) как от 1-дневной скорости, так и от 4-дневной скорости в отношении прерывания лечения вследствие головокружения и/или чувства неустойчивости и любого другого неприятного явления. Исследование продемонстрировало, что более низкая скорость начала лечения трамадолом (то есть прирост 50 мг каждые три дня) в результате приводила к улучшенной переносимости из-за значительно меньшего числа случаев прекращения лечения вследствие наличия неблагоприятных явлений.Among the three titration groups for tramadol, patients from the 10-day titration group interrupted least of all because of dizziness and / or feelings of instability, nausea and / or vomiting, and any other adverse event. The 10-day titration rate was statistically significantly different (<0.05) from both the 1-day rate and the 4-day rate in terms of interrupting treatment due to dizziness and / or instability and any other unpleasant phenomenon. The study demonstrated that a lower initiation rate of treatment with tramadol (i.e. a 50 mg increase every three days) resulted in improved tolerability due to a significantly smaller number of discontinuations due to adverse events.
Пример 2.Example 2
Трамадол в виде его соли хлористоводородной кислоты изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании амбулаторных больных, состоящем из двух фаз: скрининга/открытого широкомасштабного исследования и двойной слепой фазы. Субъекты, испытывавшие хроническую боль (например, боль скелетных мышц, боль, связанную с невропатией, суставную и так далее), по меньшей мере, в течение трех месяцев до исследования, которые ежедневно получали дозу Ν8ΆΙΌ в течение, по меньшей мере, дней до исследования, которые нуждались в дополнительном облегчении их хронической боли и которые завершили скрининговую оценку, были внесены в список для открытой широкомасштабной фазы исследования в 0 день, а открытое широкомасштабное исследование лекарственного средства начали в 1 день. Трамадолгидрохлорид титровали с увеличением по 50 мг/день до 200 мг/день в течение 4 дней. Субъекты оставались на дозировке 200 мг/день в течение времени вплоть до дополнительных 10 дней.Tramadol as its hydrochloric acid salt was studied in a multicenter, randomized, double-blind, parallel study of outpatients consisting of two phases: a screening / open-ended large-scale study and a double-blind phase. Subjects experiencing chronic pain (for example, skeletal muscle pain, pain associated with neuropathy, articular, and so on) for at least three months prior to the study who received a daily dose of Ν8Ν for at least days before the study who needed additional relief from their chronic pain and who completed the screening assessment were listed for the open large-scale phase of the study on day 0, and the open large-scale study of the drug was started on day 1. Tramadol hydrochloride was titrated with an increase of 50 mg / day to 200 mg / day for 4 days. Subjects remained at a dosage of 200 mg / day for up to an additional 10 days.
Субъекты, которые испытывали в течение 14-дневного периода открытого широкомасштабного исследования тошноту и/или рвоту, достаточно тяжелую для них, чтобы прекратить лечение трамадолгидрохлоридом, получили благоприятную возможность вступить в двойную слепую фазу исследования. Приблизительно 150 взрослых субъектов, мужчин и женщин, которые прервали открытую широкомасштабную фазу из-за тошноты и/или рвоты, в двойной слепой фазе исследования рандомизировали в одну из трех схем лечения трамадолгидрохлоридом. Через 10 дней после прекращения открытого широкомасштабного лечения трамадолгидрохлоридом субъекты, вступившие в двойную слепую фазу исследования, были приписаны с помощью безразличного, рандомизирующего двойного слепого метода к одной из трех схем лечения. Субъектов рандомизировали в 0 день, а двойную слепую терапию начали на 1 день по одной из трех схем дозирования трамадолгидрохлорида, в которой применяли 10-, 16- или 13-дневную схему титрования до достижения максимальной дозы либо 200 мг/день во время выполнения 10- и 16-дневной схем, либо 150 мг/день во время 13-дневной схемы титрования. В 1-28 дни субъекты получали лекарственную терапию двойного слепого исследования, состоящую либо из 25 мг трамадолгидрохлорида, либо из выбранного плацебо (2 капсулы 4 раза в день). Три схемы дозирования трамадолгидрохлорида предназначены для достижения максимальной дозы (200 мг/день или 150 мг/день) при различных скоростях титрования (10-, 16- или 13-дней).Subjects who experienced nausea and / or vomiting that was heavy enough for them to discontinue treatment with tramadol hydrochloride for a 14-day open-label study period received a favorable opportunity to enter the double-blind phase of the study. Approximately 150 adult subjects, men and women, who interrupted an open large-scale phase due to nausea and / or vomiting, in the double-blind phase of the study were randomized to one of the three treatment regimens with tramadol hydrochloride. 10 days after the cessation of open, large-scale treatment with tramadol hydrochloride, subjects entering the double-blind phase of the study were assigned to one of the three treatment regimens using an indifferent, randomizing double-blind method. Subjects were randomized on day 0, and double-blind therapy was started on day 1 in one of three dosing schemes for tramadol hydrochloride, in which 10, 16, or 13-day titration was used until the maximum dose was reached, or 200 mg / day and 16-day regimens, or 150 mg / day during the 13-day titration scheme. At 1-28 days, subjects received a double-blind drug therapy consisting of either 25 mg of tramadol hydrochloride or from a selected placebo (2 capsules 4 times a day). The three dosing schemes for tramadol hydrochloride are designed to achieve the maximum dose (200 mg / day or 150 mg / day) at different titration rates (10, 16 or 13 days).
Субъекты, приписанные к 10-дневной группе титрования, получали трамадолгидрохлорид по 50 мг каждый день в 1-3 дни, по 50 мг дважды на день на 4-6 дни, по 50 мг три раза в день на 7-9 дни и по 50 мг четыре раза в день на 10-28 дни; субъекты, приписанные в 16дневную группу титрования, получали трамадолгидрохлорид по 25 мг каждый день в 1-3 дни, по 25 мг дважды в день на 4-6 дни, по 25 мг 3 раза в день на 7-9 дни, по 25 мг 4 раза в день на 10-12 дни, по 50 мг 3 раза в день на 13-15 дни и по 50 мг 4 раза в день на 16-28 дни; и субъекты, приписанные к 13-дневной группе титрования, получали трамадолгидрохлорид по 25 мг каждый день в 1-3 дни, по 25 мг дважды в день на 4-6 дни, по 25 мг 3 раза в день на 7-9 дни, по 25 мг 4 раза в день на 10-12 дни и по 50 мг 3 раза в день на 13-28 дни. Субъекты, которые не испытывали достаточно тяжелой тошноты и/или рвоты, чтобы прервать лечение трамадолгидрохлоридом в конце открытой широкомасштабной фазы, были исключены из исследования. Субъекты продолжали получать свою ежедневную дозу Ν8ΑΙΌ на протяжении как открытой широкомасштабной фазы, так и двойной слепой фазы исследования. После завершения двойной слепой фазы или во время преждевременного прекращения лечения субъекты возвращались в исследовательские центры для проведения экспертизы эффективности и безопасности лечения.Subjects assigned to the 10-day titration group received tramadol hydrochloride 50 mg each day for 1-3 days, 50 mg twice a day for 4-6 days, 50 mg three times a day for 7-9 days and 50 mg four times a day for 10-28 days; subjects assigned to the 16-day titration group received 25 mg of tramadol hydrochloride every day for 1-3 days, 25 mg twice a day for 4-6 days, 25 mg 3 times a day for 7-9 days, 25 mg 4 once a day for 10-12 days, 50 mg 3 times a day for 13-15 days and 50 mg 4 times a day for 16-28 days; and subjects assigned to the 13-day titration group received tramadol hydrochloride 25 mg every day for 1-3 days, 25 mg twice a day for 4-6 days, 25 mg 3 times a day for 7-9 days, for 25 mg 4 times a day for 10-12 days and 50 mg 3 times a day for 13-28 days. Subjects who did not experience severe nausea and / or vomiting to interrupt treatment with tramadol hydrochloride at the end of an open large-scale phase were excluded from the study. Subjects continued to receive their daily dose of Ν8ΑΙΌ throughout both the open large-scale phase and the double-blind phase of the study. After the completion of the double-blind phase or during the premature termination of treatment, subjects returned to the research centers for an examination of the effectiveness and safety of the treatment.
Экспертизу эффективности осуществляли во время всех посещений. Данные экспертизы заключали в себе оценку боли, используя 10 см шкалу видимого сходства боли, и общие оценки исследуемого медикаментозного лечения, сделанные субъектами и исследователем. Экспертизу безопасности проводили во время скрининга, в конце открытой широкомасштабной фазы и в конце двойной слепой фазы, и она заключалась в оценке неблагоприятных явлений, показателей жизненно важных функций и изменений веса тела и врачебного обследования.Examination of the effectiveness carried out during all visits. These examinations included an assessment of pain, using a 10 cm scale of apparent similarity to pain, and general assessments of the drug treatment being investigated by the subjects and the researcher. The safety examination was carried out during the screening, at the end of the open large-scale phase and at the end of the double-blind phase, and it consisted in the evaluation of adverse events, vital signs and changes in body weight and medical examination.
Анализ и суммирование результатов были проведены для всех субъектов, которые прервали скрининг/открытую широкомасштабную фазу исследования из-за тошноты и рвоты, которые затем были рандомизированы в одну из трех групп двойного слепого титрования, которые получили, по крайней мере, одну дозу лекарственного средства согласно исследованию и которые представили по почте основную информацию. Субъекты, которые участвовали в открытой широкомасштабной фазе, но которые или не были готовы или не были выбраны для участия в двойной слепой группе исследования, внесены только в полный список субъектов, зарегистрированных для открытой широкомасштабной фазы обследования.The analysis and summation of the results were carried out for all subjects who interrupted the screening / open large-scale phase of the study due to nausea and vomiting, which were then randomly assigned to one of three double-blind titration groups that received at least one dose of the drug according to research and who provided basic information by mail. Subjects who participated in the open large-scale phase, but who were either not ready or were not selected to participate in the double-blind study group, are included only in the full list of subjects registered for the open large-scale survey phase.
Всего 931 субъект был зарегистрирован для исследования в 29 центрах для открытой широкомасштабной фазы обследования. Не выявлено никаких явных различий между нерандомизированной и рандомизированной популяциями в зависимости от демографических признаков расы, возраста, хронического болезненного состояния или времени после установления диагноза; однако, несколько более высокий процент женщин рандомизировали для двойной слепой фазы исследования. Остеоартрит и хронический задненижний синдром были наиболее общими болезненными состояниями, описанными для всех популяций (29,3 и 28,8% субъектов соответственно).A total of 931 subjects were registered for research in 29 centers for the open large-scale phase of the survey. No obvious differences were found between the non-randomized and randomized populations depending on the demographic characteristics of the race, age, chronic disease state, or time after diagnosis; however, a slightly higher percentage of women were randomized for the double-blind phase of the study. Osteoarthritis and chronic lower back syndrome were the most common disease states described for all populations (29.3 and 28.8% of subjects, respectively).
В основной анализируемой группе было 167 субъектов, включая 54, 59 и 54 субъекта в группах лечения трамадолгидрохлоридом, кото рые использовали 10-, 16- и 13- дневные схемы титрования, соответственно. Хронический задненижний синдром и остеоартрит оказались наиболее общими хроническими состояниями, описанными для общей популяции (каждая представляла 28,1% субъектов). Относительные соотношения других болезненных состояний несколько колебались среди групп лечения.In the main group analyzed, there were 167 subjects, including 54, 59, and 54 subjects in the tramadol hydrochloride treatment groups, who used 10-, 16-, and 13-day titration schemes, respectively. Chronic lower back syndrome and osteoarthritis were the most common chronic conditions described for the general population (each was 28.1% of subjects). The relative ratios of other disease states varied slightly among treatment groups.
Среднее снижение от основных показателей РУЛ для субъектов при обследовании в открытой широкомасштабной фазе составило 2,1 см. В двойной слепой фазе среднее снижение от основных показателей РУА было наивысшим в группе 13-дневного титрования трамадолгидрохлорида (1,6 см), за которым следовала группа 16-дневного титрования (1,5 см) и группа 10дневного титрования (1,4 см).The average decrease from the main GPR indicators for subjects during the examination in the open large-scale phase was 2.1 cm. In the double-blind phase, the average decrease from the main indicators of RPA was highest in the 13-day tramadol hydrochloride titration group (1.6 cm), followed by the group 16-day titration (1.5 cm) and a group of 10-day titration (1.4 cm).
Тест попарного 1од-ряда выявил статистически значимые различия (р=0,006) между кривой выживаемости Каплан-Мейера (Кар1апМе1ег) группы 10-дневного титрования и кривыми выживаемости как группы 16-дневного титрования (р=0,007), так и группы 13-дневного титрования (р=0,006) в отношении прекращения лечения из-за тошноты и/или рвоты. На кривой выживаемости изображена зависимость совокупной вероятности прекращения лечения от продолжительности воздействия. Анализ кривых (фиг. 2) показал, что совокупная вероятность прекращения лечения из-за тошноты и/или рвоты в трех группах титрования оказалась одинаковой на протяжении первых пяти дней титрования. После 5 дня совокупная вероятность прекращения лечения из-за тошноты и/или рвоты в группе 10-дневного титрования продолжала увеличиваться, по существу, с такой же скоростью, которую наблюдали в первые пять дней, тогда как кривые выживаемости групп более медленного титрования вышли на плато. Попарное сравнение кривых выживаемости групп 16-дневного и 13-дневного титрования не было статистически значимым (р=0,94).The pairwise 1-series test revealed statistically significant differences (p = 0.006) between the Kaplan-Meier survival curve (Kar1apMeter) of the 10-day titration group and the survival curves of both the 16-day titration group (p = 0.007) and the 13-day titration group (p = 0.006) in relation to stopping treatment due to nausea and / or vomiting. The survival curve shows the dependence of the cumulative probability of cessation of treatment on the duration of exposure. Analysis of the curves (Fig. 2) showed that the cumulative probability of cessation of treatment due to nausea and / or vomiting in the three titration groups was the same during the first five days of the titration. After 5 days, the cumulative probability of cessation of treatment due to nausea and / or vomiting in the 10-day titration group continued to increase at substantially the same rate as observed in the first five days, while the survival curves for the slower titration groups reached a plateau. . The pairwise comparison of the survival curves of the 16-day and 13-day titration groups was not statistically significant (p = 0.94).
Среднее время до прекращения лечения вследствие тошноты и/или рвоты было короче для группы 16-дневного титрования трамадолгидрохлорида (4,0 дня; фиг. 2), за которой следовала группа 13-дневного титрования (5,5 дней) и 10-дневная группа (9,0 дней).The mean time to discontinuation due to nausea and / or vomiting was shorter for the 16-day titration group of tramadol hydrochloride (4.0 days; Fig. 2), followed by a 13-day titration group (5.5 days) and a 10-day group (9.0 days).
Тест попарного 1од-ряда выявил статистически значимые различия между кривой выживаемости Каплан-Мейера группы 10-дневного титрования и кривыми выживаемости как группы 16-дневного титрования (р=0,030), так и группы 13-дневного титрования (р=0,010) в отношении прекращения лечения из-за любого неблагоприятного эффекта. На кривой выживаемости изображена зависимость совокупной вероятности прекращения лечения от продолжительности воздействия. Анализ кривых (фиг. 3) показал, что совокупная вероятность прекращения лечения вследствие любого неблагоприятного явления в трех группах титрования ока залась одинаковой на протяжении первых пяти дней титрования. После 5 дня совокупная вероятность прекращения лечения вследствие любого неблагоприятного явления в группах 10дневного и 16-дневного титрования продолжала увеличиваться, тогда как кривая выживаемости группы 13-дневного титрования начала снижаться ниже двух вышеописанных. После 10 дней титрования кривые выживаемости групп 16-дневного и 13-дневного титрования выходили на плато, тогда как совокупная вероятность прекращения лечения в группе 10-дневного титрования продолжала увеличиваться. Попарное сравнение кривых выживаемости 13-дневных и 16-дневных групп не было статистически значимым (р=0,620).The pairwise 1-series test revealed statistically significant differences between the Kaplan-Meier survival curve of the 10-day titration group and the survival curves of both the 16-day titration group (p = 0.030) and the 13-day titration group (p = 0.010) in relation to termination treatment due to any adverse effect. The survival curve shows the dependence of the cumulative probability of cessation of treatment on the duration of exposure. Analysis of the curves (Fig. 3) showed that the cumulative probability of cessation of treatment due to any adverse event in the three titration groups turned out to be the same during the first five days of the titration. After 5 days, the cumulative probability of cessation of treatment due to any adverse event in the 10-day and 16-day titration groups continued to increase, while the survival curve of the 13-day titration group began to decline below the two described above. After 10 days of titration, the survival curves of the 16-day and 13-day titration groups reached a plateau, while the cumulative probability of discontinuation of treatment in the 10-day titration group continued to increase. The pairwise comparison of the survival curves of the 13-day and 16-day groups was not statistically significant (p = 0.620).
Среднее время до прекращения лечения вследствие любого неблагоприятного явления было короче для группы 16-дневного титрования трамадолгидрохлорида (6,0 дней; фиг. 3), за ней следовала группа 13-дневного титрования (6,5 дней) и группа 10-дневного титрования (9,0 дней).The average time to discontinue treatment due to any adverse event was shorter for the 16-day titration group of tramadol hydrochloride (6.0 days; Fig. 3), followed by the 13-day titration group (6.5 days) and the 10-day titration group ( 9.0 days).
Исследования показали, что более низкая первоначальная скорость титрования трамадолгидрохлорида снижала частоту прекращения лечения вследствие тошноты и/или рвоты у субъектов с хронической болью, которые ранее трудно переносили трамадолгидрохлорид из-за тошноты и/или рвоты. Данный вывод сделан на основании величины совокупного соотношения субъектов, которые прервали лечение вследствие тошноты и/или рвоты, по сравнению с группой субъектов, которых титровали до 200 мг/день в течение 10 дней, демонстрируя 20%ное преимущество, по сравнению с группами, которых титровали до 200 мг/день в течение 16 дней.Studies have shown that a lower initial titration rate of tramadol hydrochloride reduced the frequency of discontinuation due to nausea and / or vomiting in subjects with chronic pain who previously had difficulty tolerating tramadol hydrochloride due to nausea and / or vomiting. This conclusion was made on the basis of the cumulative ratio of subjects who interrupted treatment due to nausea and / or vomiting, compared with a group of subjects who were titrated to 200 mg / day for 10 days, showing a 20% advantage compared to groups that titrated to 200 mg / day for 16 days.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10656798P | 1998-11-02 | 1998-11-02 | |
| PCT/US1999/023513 WO2000025769A1 (en) | 1998-11-02 | 1999-10-12 | Analgesic regimen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100501A1 EA200100501A1 (en) | 2001-10-22 |
| EA003557B1 true EA003557B1 (en) | 2003-06-26 |
Family
ID=22312128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100501A EA003557B1 (en) | 1998-11-02 | 1999-10-12 | Analgesic regimen |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1126834A1 (en) |
| CN (1) | CN1346266A (en) |
| AR (1) | AR021054A1 (en) |
| AU (1) | AU763273B2 (en) |
| BR (1) | BR9914981A (en) |
| CA (1) | CA2348907A1 (en) |
| CZ (1) | CZ20011535A3 (en) |
| EA (1) | EA003557B1 (en) |
| HR (1) | HRP20010311A2 (en) |
| HU (1) | HUP0104260A3 (en) |
| NO (1) | NO20012133L (en) |
| PL (1) | PL348808A1 (en) |
| WO (1) | WO2000025769A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1905435A3 (en) * | 2003-03-11 | 2008-05-14 | Euro-Celtique S.A. | Titration dosing regimen for controlled release tramadol |
| US7413749B2 (en) * | 2003-03-11 | 2008-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Titration dosing regimen for controlled release tramadol |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| JP5269595B2 (en) | 2005-09-09 | 2013-08-21 | アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー | Trazodone composition for once daily administration |
| BR112018017167A2 (en) * | 2016-02-29 | 2019-01-02 | Gruenenthal Gmbh | cebranopadol titration |
-
1999
- 1999-10-12 HU HU0104260A patent/HUP0104260A3/en unknown
- 1999-10-12 WO PCT/US1999/023513 patent/WO2000025769A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-12 EA EA200100501A patent/EA003557B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 AU AU64224/99A patent/AU763273B2/en not_active Ceased
- 1999-10-12 CZ CZ20011535A patent/CZ20011535A3/en unknown
- 1999-10-12 CA CA002348907A patent/CA2348907A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-12 EP EP99951876A patent/EP1126834A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-12 CN CN99814987A patent/CN1346266A/en active Pending
- 1999-10-12 BR BR9914981-8A patent/BR9914981A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 PL PL99348808A patent/PL348808A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-11-01 AR ARP990105524A patent/AR021054A1/en unknown
-
2001
- 2001-04-30 NO NO20012133A patent/NO20012133L/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 HR HR20010311A patent/HRP20010311A2/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0104260A2 (en) | 2002-08-28 |
| AR021054A1 (en) | 2002-06-12 |
| BR9914981A (en) | 2001-10-30 |
| CZ20011535A3 (en) | 2002-08-14 |
| NO20012133L (en) | 2001-07-02 |
| AU763273B2 (en) | 2003-07-17 |
| CA2348907A1 (en) | 2000-05-11 |
| PL348808A1 (en) | 2002-06-17 |
| HRP20010311A2 (en) | 2002-06-30 |
| EA200100501A1 (en) | 2001-10-22 |
| NO20012133D0 (en) | 2001-04-30 |
| WO2000025769A1 (en) | 2000-05-11 |
| EP1126834A1 (en) | 2001-08-29 |
| CN1346266A (en) | 2002-04-24 |
| HUP0104260A3 (en) | 2002-11-28 |
| AU6422499A (en) | 2000-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6339105B1 (en) | Analgesic regimen | |
| Gibson | Pharmacokinetics, efficacy, and safety of analgesia with a focus on tramadol HCl | |
| KR101618929B1 (en) | A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson's disease | |
| ES2256032T3 (en) | USE OF DAPOXETINE, A SELECTIVE INHIBITOR OF RECOVERY OF SEROTONINE, FOR THE TREATMENT OF A SEXUAL DYSFUNCTION. | |
| EP0123469B1 (en) | Use of fluoxetine for the manufacture of an anti-anxiety agent | |
| EP0432994A2 (en) | Excitatory amino acid antagonists as anti-emetic drugs | |
| JP2003520234A (en) | How to treat drug addiction | |
| Ventafridda et al. | Non-steroidal antiinflammatory drugs as the first step in cancer pain therapy: double-blind, within-patient study comparing nine drugs | |
| RU2397762C2 (en) | Application of cholinesterase inhibitors for treatment of vascular depression | |
| WO2007069925A2 (en) | Non-neurotoxic recreational drugs and a method of treating recreational drug abuse | |
| Sorge et al. | Comparison of the analgesic efficacy and tolerability of tramadol 100mg sustained-release tablets and tramadol 50mg capsules for the treatment of chronic low back pain | |
| JPH10505087A (en) | Pain relieving composition containing non-narcotic analgesic and painless enhancer | |
| EA003557B1 (en) | Analgesic regimen | |
| EP0098113A1 (en) | A combination of beta-adrenoceptor antagonists and anxiolytic agents | |
| NO309965B1 (en) | Oral pharmaceutical anti-cough preparation | |
| US4898860A (en) | Anticonvulsant composition and method | |
| CN112672743A (en) | Treatment of pruritus symptoms of liver disease | |
| EA011926B1 (en) | Oral antidepressant formulation comprising acetylsalicylic acid to accelerate onset of action | |
| JP4695326B2 (en) | Pharmaceutical composition for rhinitis | |
| US20040167146A1 (en) | Method of treatment | |
| MXPA01004414A (en) | Analgesic regimen | |
| JP2004508274A (en) | How to treat drug addiction | |
| US20110288173A1 (en) | Use of neboglamine in the treatment of toxicodependency | |
| Kochan et al. | Therapeutic approaches to the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder | |
| Stern et al. | 14 TRAMADOL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |