CZ20011535A3

CZ20011535A3 - Léčivo pro analgetické léčení

Info

Publication number: CZ20011535A3
Application number: CZ20011535A
Authority: CZ
Inventors: Marc Kamin; William Olson
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2002-08-14
Also published as: AU763273B2; NO20012133D0; HUP0104260A2; AU6422499A; BR9914981A; WO2000025769A1; HRP20010311A2; HUP0104260A3; AR021054A1; CA2348907A1; CN1346266A; PL348808A1; EA200100501A1; NO20012133L; EP1126834A1; EA003557B1

Description

Léčivo pro analgetické léčení

Oblast techniky

Tento vynález se týká oblasti dávkovacího režimu pro podávání analgetika tramadolu. Dávkovači režim dosahuje požadovaného analgetického účinku snížením nebo oddálením výskytu nežádoucích účinků obecně spojených s podáním tramadolu.

Dosavadní stav techniky

Trámadol, jehož chemickým názvem je 2-[(dimetylamino)metyl]-1(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, je syntetickým centrálně působícím analgetikem, které je účinné v léčbě středních nebo středně těžkých chronických bolestí. Na trhu je prodáván od roku 1977 pod názvem Tramal™ v následujících dávkových formách: v kapslích, injekcích, čípcích a kapkách. Sloučenina může být připravena jako volná báze nebo jako její farmaceuticky přijatelné soli, stereoizomery a solváty. Obecně je dodáván ve formě hydrochloridové soli a od svého uvedení na trh bylo v Německu podáno více než 400 miliónů dávek tramadolu.

Pacienti s chronickými bolestmi vyžadují analgetický terapeutický režim, který je účinný i dobře tolerovaný. Dvě tradiční kategorie analgetik, tj. opioidy a nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs) jsou účinné, ale jsou sdruženy s potenciálně závažnými vedlejšími účinky. Obavy týkající se tolerance a ·.závislosti minimalizují chronické podávání narkotik, jako je například morfin a kodein, v léčbě chronických bolestí. Pacienti na chronické NSAID léčbě riskují závažné gastrointestinální příznaky, zahrnující ulcerace a krvácení. Bylo odhadnuto, že tyto nežádoucí účinky vedou až k 20 000 úmrtí každý rok. Alternativou k tomuto dilematu je tramadol, ne-narkotické nesteroidní analgetikum, které je indikováno k léčbě středních až středně těžkých bolestí.

• · ····· ·· · • · · · · · · · ···· · ·· ··· ·· ····

7Ψ pĎŮK

Tramadol je po perorálnim rychle a téměř kompletně absorbován a je významně metabolizován. Hlavními metabolickými dráhami se zdají být N- a O- demetylace a glukuronidace nebo sulfatace v játrech. Pouze u jednoho metabolitu, tj. mono-Odesmetyltramadolu bylo prokázáno, že je farmakologicky aktivní.

Po jedné perorální dávce 100 mg preparátu zdravým jedincům jsou vrcholové plazmatické koncentrace tramadol hydrochloridu vyskytující se dvě hodiny po podání 308+78 ng/ml, (průměrlsměrodatná odchylka). Vrcholové plazmatické koncentrace mono-O-desmetyl tramadolu, aktivního metabolitu tramadolu, jsou 55±20 ng/ ml, a vyskytují se přibližně tři hodiny po podání. Terminální plazmatický eliminační poločas tramadol hydrochloridu a jeho aktivního metabolitu je 6,3+11,4 hodiny, respektive 7,411,4 hodiny. Tramadol je špatně vázán k plazmatickým bílkovinám (20,2%), čímž se snižuje potenciál pro lékové interakce s vysoce vázanými látkami k bílkovinám.

Způsob účinku tramadolu není zcela znám, ale na zvířecích modelech hrají roli alespoň dva mechanismy. Je to 1) slabá vazba k u opiodovým receptorům a 2) slabá inhibice zpětného vychytávání norepinefřinu a serotoninu. Tramadol není chemicky příbuzný s opiáty, ale jeho účinky jsou podobné opiodovým (narkotickým) analgetikům. Opiodová aktivita tramadolu je důsledkem nízké vazebné afinity tramadol hydrochloridu a vysoké vazebné aktivity metabolitu k u receptorům. Ovšem jim indukovaná antinocicepce je v některých zvířecích testech pouze částečně antagonizována opiátovým antagonistou naloxonem. Je předpokládáno, že Inhibice zpětného vychytáváni norepinefrinu a serotoninu, která byla prokázána za podmínek in vitro, se podílí nezávisle na celkovém analgetickém profilu tramadol hydrochloridu.

Tramadol je dobře tolerován, avšak nepříjemné nežádoucí účinky, jako jsou například ospalost, zvracení a závratě, se mohou vyskytnout během zahájení léčby, a mohou vést k časnému přerušení léčby. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tramadol hydrochloridem jsou zácpa, nausea, závratě/vertigo, bolesti hlavy, somnolence a zvracení. Bráno dohromady, účinnost, bezpečnost a farmakokinetiký profil tramadol hydrochloridu indikují, že tento lék může být užitečný v léčbě chronických bolestí.

Cílem předkládaného vynálezu je demonstrovat, že frekvence nausey a zvracení, dvou nej častěji hlášených nežádoucích účinků a účinků nejběžněji sdružených s přerušením léčby, stejně tak jako dalších nežádoucích účinků, může být snížen za použití nižšího dávkovacího titračního schématu bez snížení účinnosti sloučeniny.

Předkládaný vynález skládá ze zpomalení snížení incidence se týká dávkovacího režimu, který se stupně titrace tramadolu, a který vede ke přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků jako nausea a zvracení.

Popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká dávkovacího režimu pro tramadol, který zahrnuje pomalejší titraci, než je v současnosti předepisována. Pomalejší titrace léčby tramadolem má za následek zlepšenou toleranci k léku.

Nový režim vede k významnému snížení přerušení léčby v důsledku nižší incidence nebo závažnosti nežádoucích účinků. Od této chvíle je slovo tramadol užíváno tak, že zahrnuje jeho farmaceuticky přijatelné soli, stereoizomery a solváty.

Detailní popis vynálezu

Tramadol je indikován k léčbě středních až středně těžkých bolesti a jeho typický dávkovači režim je 50-100 mg každých 4 až 6 hodin. Za normální počáteční dávku je považováno zhruba 200 mg/den. Klinické studie prokázaly, že tramadol je účinný v léčbě chronických bolestí kloubů. Tramadol je dobře tolerován, avšak během zahájení léčby se mohou vyskytnou nepříjemné nežádoucí účinky. Tyto nežádoucí účinky mohou vést k časnému přerušení léčby tramadolem.

Pomalá titrace terapeutické látky lékaři k minimalizaci praktickými je často nežádoucích používána účinku sdružených s centrálně působícími látkami, jako j sou antidepresiva, titrace může analgetika a minimalizovat antikonvulziva. Ačkoli pomalá nežádoucí účinky sdružené s konkrétní látkou, může také jako takového. Nyní bylo oddálit zahájení účinku léku zahájení léčby objeveno, že tramadolem předmětem v důsledku za použití pomalé tohoto vynálezu, nežádoucích titrace podle režimu, který je přerušení léčby vedlejších účinků minimalizuje sdružených tramadolu při s podáváním což vede k vyšší toleranci udržení jeho terapeutické léku během léčby.

účinnosti,

Režim, který je základem předkládaného vynálezu je 1-28 denní režim. V praxi je tramadol podáván po dobu 10-28 dnů při zahájení léčby v den 1 farmaceutickým preparátem obsahujícím od zhruba 10-50 mg tramadolu a množství léku se postupně zvyšuje dalších 9-28 dnů až je dosaženo cílové dávky 200-400 mg/den. U mnoha pacientů je dosaženo účinné úlevy od bolesti dávkou 200 mg/den, avšak někteří pacienti vyžadují dávky až 400 mg/den, aby bylo dosaženo požadované úlevy. Obecně je v den 1-3 tramadolového režimu podáván tramadol ve formě volné báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v dávce okolo 1050 mg. Ve dnech 4-6 tramadolového režimu je tramadol podáván

v dávce zhruba 20-100 mg. Ve dnech 7-9 je tramadol podáván v dávce v rozmezí okolo 30-150 mg a ve dnech 10-28 a poté v dávce zhruba 40-400 mg. Na konci tohoto období je v léčbě pokračováno v cílové dávce, která se může pohybovat od 200 do zhruba 400 mg tramadolu.

V přednostní formě vynálezu je tramadol podáván v režimu, který zahrnuje podání tramadolu v dávce zhruba 25 mg tramadolu ve dnech 1-3, 50 mg ve dnech 4-6, 75 mg tramadolu ve dnech 79, 100 mg tramadolu ve dnech 10-12, 150 mg tramadolu ve dnech 13-15 a 200 mg tramadolu ve dnech 16-28 a dále.

V další přednostní formě vynálezu je tramadol podáván v režimu, který zahrnuje podání tramadolu v dávce 50 mg tramadolu ve dnech 1-3, 100 mg tramadolu ve dnech 4-6, 150 mg tramadolu ve dnech 7-9 a 200 mg tramadolu desátý den a dále.

Lék je obecně podáván ve formě své farmaceutické soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková. Pomalá úvodní titrace tramadolu vede účinně ke snížení přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků při udržení analgetických vlastností sloučeniny. Toto je obzvláště pravdivé u pacientů, kteří měli dříve obtíže tolerovat analgetika pro nežádoucí účinky, jako jsou například nausea a/nebo zvracení. Tento výsledek je založen na kumulativním poměru pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku nežádoucích účinků.

Následující příklady popisují vynález ve větším detailu a jsou zamýšleny jako ilustrace vynálezu, ale nikoli jako jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Tramadol ve formě své hydrochloridové soli byl studován v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé paralelní studii na ambulantních pacientech, která srovnávala účinek různých titračních postupů pro tramadol ve srovnání s placebem na incidenci přerušeni léčby v důsledku nežádoucích účinků u' pacientů s chronickými bolestmi kloubů.

Celkově bylo do studie zahrnuto 465 pacientů s chronickými bolestmi kloubů a tito pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin po dobu 14 dnů. Pacienti pokračovali ve své dávce nesteroidnich antirevmatik z období před studii, přičemž současně byli léčeni tramadolem nebo placebem. Tramadolové skupiny byly titrovány ve třech různých postupech až do dosaženi studijové cílové dávky 200 mg/den. Každá skupina byla vyšetřena, zdali pomalejší titrace měla za následek statisticky signifikantní (p méně než 0,05) trend směrem k přerušení léčby v důsledku nausey a/nebo vertiga. Přerušení léčby v důsledku jakéhokoli nežádoucího účinku bylo analyzováno podobně. Pokud byl trend statisticky významný, byla provedena párová srovnání za účelem určení statistické významnosti mezi titračními schématy.

Studijní protokol byl schválen Institucionální komisí v každém studijním centru a od všech pacientů byl získán informovaný souhlas týkající se rizik a prospěchu z účasti ve studii. Pacienti, kteří byli (1) stáři 45 let nebo více, (2) měli diagnózu symptomatické chronické bolesti kloubů, potvrzené rentgenovým vyšetřením, (3) byli jinak zdraví, (4) byli na stabilní dávce nesteroidnich antirevmatik po dobu alespoň 30 dnů, a (5) vyžadovali další analgetickou léčbu, byli vhodní pro zařazení do studie.

Pacienti s chronickými bolestmi kloubů, kteří dostávali udržovací léčbu (±25%) nesteroidních antirevmatik po dobu alespoň 30 dnů, a kteří vyžadovali další analgetickou léčbu,

byli randomizováni do tří titračních skupin a placebo skupiny za použití randomizačního schématu 2:2:2:1. Dvojitě slepá léčba byla zahájena v den 1 a pacienti dostali buďto placebo nebo jeden ze tří titračních režimů a nakonec dosáhli studijní cílovou dávku 200 mg/den tramadolu buďto za 1 den, 4 dny (zvyšující se dávky tramadolu o 50 mg každý den, Obrázky la, lb a lc), nebo za 10 dnů (zvyšující se dávky tramadolu o 50 mg každé 3 dny). Pacienti pokračovali v užívání jejich stabilní dávky nesteroidního antirevmatika po celou dvojitě slepou fázi navíc k užívání studijního léku nebo placeba. V den 14 se všichni pacienti podrobili fyzikálnímu vyšetření s klinickými laboratorními testy a vyhodnocením nežádoucích účinků.

Pacienti mohli být vyřazeni ze studie jako důsledek nežádoucích účinků, selhání léčby, významného porušení protokolu, rozvoje interkurentního onemocnění, nebo na jejich vlastní žádost.

Pacienti byli náhodně rozděleni podle schématu vytvořeného centrálním počítačem, aby užívali placebo, nebo jeden ze tří tramadolových dávkovačích režimů, které zahrnovaly buďto 1-, 4-, nebo 10-denní titrační schéma tak, aby bylo dosaženo studijové cílové dávky 200 mg/den. Studijový lék nebo placebo byly podávány čtyřikrát denně za použití dvojitě imitační techniky k zajištění zaslepení v průběhu celého titračního schématu. Distribuce léku byla zaslepená a kontrolována použitím balení blistrů, které obsahovaly lék s příslušným počtem aktivních tablet a placeba pro 14-denní studijové období, plus 2 další dny léčby. Studii dokončilo 352 pacientů. Důvody vedoucí k přerušení léčby zahrnovaly nežádoucí účinky,

neúčinnost léku, interkurentni onemocněni, porušeni protokolu a volbu pacienta.

Výsledky studie prokázaly, že pomalejší úvodní titrace tramadolu účinně snižuje výskyt přerušení léčby v důsledku všech nežádoucích účinků a obzvláště v důsledku závratí a nausey.

Mezi třemi tramadolovými titračními skupinami se vyskytlo u pacientů v 10-denni titrační skupině nejméně přerušení léčby v důsledku závratí a/nebo vertiga, nausey a/nebo zvracení, a jakýchkoli jiných nežádoucích účinků. 10-denni titrační-schéma se statisticky významně (p méně 0,05) lišilo od 1-denního i 4denního schématu co se týká přerušení léčby v důsledku závratí a/nebo vertiga a jakýchkoli jiných nežádoucích účinků. Studie prokázala, že pomalejší titrace při zahájení léčby tramadolem (tj. 50 mg nárůst každé tři dny) vede ke zlepšené toleranci v důsledku významně nižšího výskytu přerušení léčby v důsledku výskytu nežádoucích účinků.

Příklad 2

Tramadol ve formě své hydrochloridové soli byl studován v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé paralelní studii na ambulantních pacientech, která se sestávala ze dvou fází: vyhledávací/otevřené studie a dvojitě slepé fáze. Jedinci s chronickými bolestmi (např. muskuloskeletálními, neuropatickými, kloubními atd.) po dobu alespoň tří měsíců před začleněním do studie, kteří užívali denní dávku nesteroidních antirevmatik po dobu alespoň 30 dnů před začleněním do studie, kteří vyžadovali další analgetickou léčbu, a kteří dokončili vyhledávací hodnocení, byli zahrnuti do otevřené fáze v den 0, a zahájili léčbu v rámci otevřené studie v den 1. Tramadol hydrochlorid byl titrován v nárůstu mg/den až do dávky 200 mg/den po dobu 4 dnů. Jedinci pokračovali v 200 dávce mg/den po dobu dalších 10 dnů.

Jedinci, u kterých došlo k rozvoji nausey a/nebo zvraceni během 14-denniho otevřeného období, které byly tak závažné, že jedinci vysadili léčbu tramadol hydrochloridem, měli možnost vstoupit do dvojitě slepé fáze. Přibližně 150 dospělých mužských a ženských jedinců, kteří přerušili otevřenou fázi pro nauseu a/nebo zvracení, byli randomizováni v dvojitě slepé fázi do jednoho ze tří léčebných režimů s tramadol hydrochloridem. Jedinci, kteří vstoupili do dvojitě slepé fáze byli . rozřazeni rovnoměrně, randomizovaně, dvojitě slepě do jednoho ze tři léčebných režimů 10 dnů po přerušení otevřené fáze s tramadol hydrochloridem. Jedinci byli randomizováni v den 10 a zahájili dvojitě slepou terapii v den 1 jedním ze tří dávkovačích režimů tramadol hydrochloridu, který zahrnoval buďto 10-, 16-, nebo 13-denní titračni schéma za účelem dosažení maximální dávky buďto 200 mg/den' pro 10-’ a 16-denní režim nebo 150 mg/den pro 13-denní režim. Ve dnech 1-28 brali jedinci léky dvojitě slepé studie zahrnující buďto 25 mg tramadol hydrochloridu nebo odpovídající placebo (dvě kapsle čtyřikrát denně). K dosažení maximální dávky byly navrženy tři dávkovači režimy s tramadol hydrochloridem (200 mg/den nebo 150 mg/den) v různých schématech titrace (10-, 16-, nebo 13denní) .

Jedinci přiřazení do 10-denní titračni skupiny dostávali tramadol hydrochlorid v dávce 50 mg jedenkrát denně ve dnech

1-3, 50 mg dvakrát denně ve dnech 4-6, 50 mg třikrát denně ve dnech 7-9 a 50 mg čtyřikrát denně ve dnech 10-28. Jedinci přiřazení do 16-denní titračni skupiny dostávali tramadol hydrochlorid v dávce 25 mg jedenkrát denně ve dnech 1-3, 25 mg dvakrát denně ve dnech 4-6, 25 mg třikrát denně ve dnech 7-9, 25 mg čtyřikrát denně ve dnech 10-12, 50 mg třikrát denně ve • φ φφφφ ♦· ·

Φ φ φ « φ · φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ ·φφ ΦΦ φ Φ· ·φ· dnech 13-15 a 50 mg čtyřikrát denně ve dnech 16-28. Jedinci přiřazeni do 13-denni titračni skupiny dostávali tramadol hydrochlorid v dávce 25 mg jedenkrát denně ve dnech 1-3, 25 mg dvakrát denně ve dnech 4-6, 25 mg třikrát denně ve dnech 7-9, 25 mg čtyřikrát denně ve dnech 10-12, 50 mg třikrát denně ve dnech 13-28. U pacientů, u kterých nedošlo k rozvoji nausey a/nebo zvracení tak závažných, aby přerušili léčbu tramadol hydrochloridem do konce otevřené fáze, byli vyřazeni ze studie. Jedinci pokračovali v užívání jejich denní dávky nesteroidnich antirevmatik po dobu otevřené fáze i dvojitě slepé fáze studie. Při ukončení dvojitě slepé fáze nebo v době předčasného ukončení byli jedinci sledováni v příslušném centru za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti.

Vyhodnocení účinnosti bylo provedeno při všech návštěvách. Tato vyhodnocení zahrnovala posouzeni bolesti jedincem za použití 10 cm vizuálního analogového měřítka pro hodnocení bolesti (PVA) a celkového vyhodnocení studíjového léku jedincem i výzkumným pracovníkem. Vyhodnocení bezpečnosti bylo provedeno při vyhledávání, na konci otevřené fáze a na konci dvojitě slepé fáze a zahrnovalo posouzeni výskytu nežádoucích účinků, vitálních funkcí a měření tělesné váhy a dále fyzikální vyšetření.

Analýzy a souhrn byly provedeny pro všechny jedince, kteří přerušili vyhledávací/otevřenou fázi pro výskyt nausey a/nebo zvracení, kteří byli poté randomizováni do jednoho ze tří dvojitě slepých titračních skupin, kteří byli léčeni alespoň jednou dávkou studijového léku, a kteří poskytli požadované informace. Jedinci, kteří se účastnili otevřené fáze, ale kteří se buďto nekavlifikovali, nebo se nechtěli účastnit dvojitě slepé studie, jsou zahrnuti v celkovém hodnocení jedinců otevřené fáze.

• 0 00 0000 »0 ·*·· 00 0 000 • 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 0 000 000 00 0 00 00 0

Celkově bylo zahrnuto do studie 931 jedinců v 29 centrech pro otevřenou fázi. Mezi nerandomizovanou a randomizovanou populací nebyly zjevné rozdíly co se týká demografických atributů, jako jsou například rasa, věk, chronické bolestivé onemocnění, nebo čas od diagnózy, avšak mírně vyšší procento žen bylo randomizováno do dvojitě slepé fáze studie. Osteoartróza a chronické bolesti zad byly nejběžnějším chronickým bolestivým onemocněním zaznamenaným v celé populaci (29,3% a respektive 28,8% jedinců).

Skupina primární analýzy zahrnovala 167 jedinců, zahrnujících 54, 59, a 54 jedinců v léčebných skupinách s tramadol hydrochloridem, kteří byli začleněni do 10-, 16-, a respektive 13-deního titračního protokolu. Chronické bolesti zad a osteoartróza byly nejběžnějšími chronickými bolestivými onemocněními (každé představovalo 28,1% jedinců). Relativní poměry dalších chronických bolestivých onemocnění se poněkud lišily mezi léčebnými skupinami.

Průměrné snížení výchozích PVA skóre u jedinců v otevřené fázi bylo 2,1 cm. V dvojitě slepé fázi bylo průměrné snížení z výchozích PVA skóre nejvyšší v 13-denní titrační skupině na tramadol hydrochloridu (1,6 cm), poté v 16-denní titrační skupině (1,5 cm) a nakonec v 10-denní titrační skupině (1,4 cm) .

Párový log-rank test odhalil statisticky významné rozdíly (p=0,006) mezi Kaplan-Meirovou křivkou přežívání v 10-denní titrační skupině a křivkami přežíváni 16-denní (p=0,007) i 13denní titrační skupiny (p=0,006) s ohledem na přerušení léčby pro nauseu a/nebo závratě. Křivka přežívání vyjadřuje vztah mezi kumulativní pravděpodobností přerušení léčby a délkou expozice. Vyšetření křivek (Obrázek 2) ukazuje, že kumulativní pravděpodobnost přerušení léčby pro nauseu a/nebo zvracení ve • ♦ «· · «· ·· 9 · · · · ·« • · 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 99

9 . 9 9 9 9 99

999 999 99 9 99999 třech titračních skupinách je podobná během prvních pěti dnů titrace. Po dni 5 se kumulativní pravděpodobnost přerušení léčby pro nauseu a/nebo zvracení v 10-denni titračni skupině zvyšuje v podstatě stejnou rychlostí jako během prvních pěti dnů, zatímco křivky přežívání dvou pomalejších titračních skupin vytvořily plato. Párové srovnáni mezi křivkami přežívání 16-denní a 13-denni titračni skupiny nebyly statisticky významné (p=0,94).

Medián času do přerušení pro nauseu a/nebo zvracení byl kratší pro 16-denní titračni skupinu na tramadol hydrochloridu (4,0 dne, Obrázek 2) následovanou 13-denni skupinou (5,5 dne) a 10denni skupinou (9,0 dne).

Párový log-rank test mezi Kaplan-Meierovou a křivkami prokázal křivkou statisticky významné rozdíly přežívání

16-denní

10-denni titračni titračni přežívání i 13-denni titračni skupiny (p=0,010) s léčby pro nežádoucí vztah mezi kumulativní skupiny ohledem na účinky. Křivka pravděpodobností křivek (Obrázek 3) přežívání přerušení skupiny (p=0,030) přerušení vyjadřuje léčby a délkou expozice. Vyšetření pravděpodobnost přerušení léčby ve třech titračních že kumulativní nežádoucí efekt prvních pěti pravděpodobnost 10-denni dnů titrace. Po skupinách je dni 5 se pro ukazuje, jakýkoli podobná během kumulativní přerušení léčby pro a 16-denní titračni jakýkoli nežádoucí efekt v skupině zvyšuje, zatímco křivky přežívání 13-denni titračni skupiny se pod ně snižují. Po 10 dnech titrace křivky přežívání 16-denní a 13-denni titračni skupiny dosahují plató, zatímco kumulativní pravděpodobnost přerušení léčby v 10-denni titračni skupině se nadále zvyšuje. Párové srovnání mezi křivkami přežívání 13-denni a 16-denní skupiny nebylo statisticky významné (p=0,620).

·« ·

Medián času do přerušení pro jakýkoli nežádoucí efekt byl kratší pro 16-denni titrační skupinu na tramadol hydrochloridu (6,0 dne, Obrázek 5) následovanou 13-denní skupinou (6,5 dne) a 10-denní skupinou (9,0 dne).

Studie prokázali, že pomalejší úvodní titrace tramadol hydrochloridu snižuje incidenci přerušeni léčby v důsledku nausey a/nebo zvracení u jedinců s chronickými bolestmi, kteří měli dříve obtíže tolerovat tramadol hydrochlorid pro nauseu a/nebo zvracení. Toto je založeno na kumulativním poměru jedinců, kteří přerušili léčbu pro nauseu a/nebo zvracení se skupinou, která dosáhla dávky 200 mg/den za 10 dnů vykazujíce 20 procentní výhodu nad skupinami, které dosáhly dávky 200 mg/den za 16 dnů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití farmaceutického preparátu obsahujícího tramadol jako aktivní složku, pro výrobu léčiva pro analgetické léčení, při němž léčebný režim zahrnuje podání: zhruba 1050 mg tramadolu první až třetí den; zhruba 20-100 mg čtvrtý až šestý den; zhruba 30-150 mg tramadolu sedmý až devátý den; a zhruba 40-400 mg tramadolu desátý až dvacátý osmý den a dále.
2. Použití podle nároku 1, při němž léčebný režim zahrnuje podání farmaceutického preparátu obsahujícího tramadol jako aktivní složku, kterýžto režim zahrnuje podání: zhruóa 1050 mg tramadolu první až třetí den; zhruba 20-100 mg čtvrtý až šestý den; zhruba 30-150 mg tramadolu sedmý až devátý den; a zhruba 40-200 mg tramadolu desátý až dvacátý osmý den a dále.
3. Použití podle nároku 1, při němž léčebný režim zahrnuje podání farmaceutického preparátu obsahujícího tramadol jako aktivní složku, kterýžto režim zahrnuje podání: 25 mg tramadolu první až třetí den; 50 mg čtvrtý až šestý den; 75 mg tramadolu sedmý až devátý den; 100 mg tramadolu desátý až dvanáctý den; 150 mg tramadolu třináctý až patnáctý den; a 200 mg tramadolu šestnáctý až dvacátý osmý den a dále.
4. Použití podle nároku 1, při němž léčebný režim zahrnuje podání farmaceutického preparátu obsahujícího tramadol jako aktivní složku, kterýžto režim zahrnuje podání: 50 mg tramadolu první až třetí den; 100 mg čtvrtý až šestý den;

150 mg tramadolu sedmý až devátý den; a 2 00 mg tramadolu desátý den a dále.

·· 4444 ·· ···· ··44 • · 4 · · · · · ·«

1 ς . ί ί *··. . i ί .* * *4 · · · 4 4 4 4 · ···· 4 44 444 444444
5. Použití podle nároku 1, při němž léčebný režim zahrnuje podání farmaceutického preparátu obsahujícího tramadol jako aktivní složku, kterýžto režim zahrnuje podání: 25 mg tramadolu první až třetí den; 50 mg čtvrtý až šestý den; 75 mg tramadolu sedmý až devátý den; 100 mg tramadolu desátý až dvanáctý den; 150 mg tramadolu třináctý až patnáctý den; a 200 mg tramadolu šestnáctý den a dále.
6. Použití podle nároku 1, při němž léčebný režim zahrnuje podání farmaceutického preparátu obsahujícího tramadol jako aktivní složku, kterýžto režim zahrnuje podání: 25 mg tramadolu jedenkrát denně první až třetí den; 25 mg dvakrát denně čtvrtý až šestý den; 25 mg tramadolu třikrát denně sedmý až devátý den; 25 mg tramadolu čtyřikrát denně desátý až dvanáctý den; a 50 mg tramadolu třikrát denně třináctý až dvacátý osmý den.
7. Použití podle nároku 1, kde tramadol je ve formě hydrochloridu.