BRPI0815387B1 - Composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica - Google Patents

Composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica Download PDF

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BRPI0815387B1
BRPI0815387B1 BRPI0815387-6A BRPI0815387A BRPI0815387B1 BR PI0815387 B1 BRPI0815387 B1 BR PI0815387B1 BR PI0815387 A BRPI0815387 A BR PI0815387A BR PI0815387 B1 BRPI0815387 B1 BR PI0815387B1
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drug
barrier layer
diffusion layer
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BRPI0815387-6A
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Manish S. Shah
Ray J. Difalco
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Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc
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Publication of BRPI0815387B1 publication Critical patent/BRPI0815387B1/pt
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Abstract

composição farmacêutica, seu uso e método para fazer uma composição farmacêutica a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral resistente ao abuso, compreendendo: uma camada de barreira que compreende um primeiro polímero, uma camada de difusão que compreende um segundo polímero cobrindo substancialmente a camada de barreira, onde a camada de difusão é ligada à camada de barreira e compreende uma droga que é substancialmente distribuída homogeneamente pelo segundo polímero e se difunde da camada de difusão pelo trato gastrointestinal (gi); e opcionalmente uma camada de expansão que compreende um polímero expansível, onde a camada de expansão e substancialmente coberta pela camada de barreira. métodos de fazer e métodos de usar a mesma também são fornecidos.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção está geralmente no domínio das composições farmacêuticas e, especificamente, refere-se a composições que são projetados para reduzir o potencial de má administração de medicamentos e sua utilização de forma não indicada ou não prescrita. A presente invenção pode compreender qualquer fármaco, especialmente medicamentos que estão sujeitos a abusos. Mais especificamente, refere-se aos analgésicos, medicamentos para reduzir ou eliminar o ataque de ansiedade (fármacos psicoterapêuticos) , estimulantes e pílulas para dormir. Com estes fármacos do tipo geral, existe o potencial de abuso que pode resultar em overdose de fármaco, vício, a eficácia subótima, e/ou morte.
[0002] Em particular, a presente invenção se refere a uma composição resistente ao abuso (por exemplo, analgésicos, medicamentos para ataque de ansiedade, medicamentos para dormir ou estimulantes), tendo, entre outras, uma camada de difusão e uma camada de barreira, ao uso de tal composição em uma forma de dosagem para tratar doenças ou condições, e a um método de fazer uma composição de dissuasão de abuso com uma camada de difusão e uma camada de barreira. Em algumas modalidades, a composição também compreende uma camada de expansão.
[0003] Agonistas opióides são substâncias que agem anexando- se a proteínas específicas chamadas receptores de opióides, que são encontrados no cérebro, na medula espinhal e no trato gastrointestinal. Quando estes fármacos se anexam a determinados receptores opióides no cérebro e na medula espinhal, elas podem bloquear efetivamente a transmissão de mensagens de dor para o cérebro. Analgésicos opióides, como oxicodona, morfina, oximorfona, hidrocodona e hidromorfona são analgésicos bem sucedidos e terapeuticamente úteis. Infelizmente, eles também representam uma grave ameaça ao abuso intencional, devido à sua capacidade de alterar o humor e/ou causar uma sensação de euforia (um "estado alto"). As formulações de liberação sustentada de tais fármacos disponíveis atualmente, que contêm uma quantidade relativamente grande de substâncias do fármaco para ser liberada da formulação por tempo prolongado, são particularmente atraentes para as pessoas que abusam, já que a ação de liberação sustentada pode ser destruída por trituração ou moagem da formulação. 0 material resultante (ou seja, a formulação triturada) não pode mais controlar a liberação do fármaco. Dependendo da substância de fármaco, as pessoas que abusam podem então (1) inalar o material, (2) engolir o material ou (3) dissolver o material em água ou álcool e posteriormente injetá-lo por via intravenosa. A dose de fármaco contida da formulação é, portanto, absorvida imediatamente através da mucosa nasal ou GI (inalada ou engolida, respectivamente) , ou é administrada em um boluspara a circulação sistêmica (por injeção IV).
[0004] Estes métodos de abuso resultam na biodisponibilidade rápida de doses relativamente altas de fármaco contido em um único comprimido ou cápsula, dando à pessoa que abusa um "estado alto". A sensação de euforia, ou "estado alto", está altamente correlacionada com o pico de concentração do soro da substância de fármaco (Cmax). Embora essa concentração elevada de soro possa ser obtida tomando vários comprimidos de liberação imediata ou de liberação sustentada de uma só vez, as pessoas que abusam são impedidos de fazê-lo porque comprimidos múltiplos são mais difíceis de encontrar e, talvez o mais importante, a dose muito elevada associada a tomar vários comprimidos de uma vez está associada a um risco severamente aumentado de overdose (em geral, uma função de altos niveis de soro da substância de fármaco durante longos períodos de tempo, resultando em uma grande área sob a curva: a integral da concentração de soro ao longo do tempo, também conhecido pela sigla "AUC") . A fim de reduzir o risco de overdose, a pessoa que abusa tipica vai preferir obter um pico de concentração de soro alto a partir de um único comprimido ou cápsula. Na terminologia cientifica de um farmacêutico, a pessoa que abusa tipica parece maximizar o Cmax enquanto minimiza o AUC, ou, alternativamente, maximizar a relação Cmax/AUC.
[0005] Em alguns casos, as pessoas que abusam consomem álcool com formulações de liberação imediata e/ou prolongada para alcançar um "estado alto" mais rapidamente. As pessoas que abusam às vezes colocam a formulação em água ou álcool, a fim de extrair o fármaco de maneira acelerada. A administração concomitante destes liquidos é conhecida por às vezes diminuir o tempo após a administração do fármaco em que o pico de concentração plasmática e o Cmax são alcançados. Algumas vezes, as pessoas que abusam colocam a formulação em outros solventes como freon, cloreto de metileno, etanol e acetona, para extrair o fármaco, que pode então ser injetado. Outra técnica usada pelas pessoas que abusam para extrair fármacos de uma forma de dosagem como um comprimido é limpar o revestimento do comprimido, triturar o comprimido em um pó fino, colocar o pó em água estéril e, em seguida puxar o liquido em uma seringa. Além disso, a forma de dosagem geralmente pode ser fisicamente comprometida com o esmagamento, a moagem e a mastigação.
[0006] Uma vez que métodos relativamente simples (trituração, moagem, mastigação e/ou dissolução em água ou álcool) podem ser usados para transformar um único comprimido ou formulação em cápsula de liberação prolongada em uma forma passível de abuso, estas formas de dosagem convencionais não oferecem praticamente nenhum impedimento a uma potencial pessoa que abusa.
[0007] A FDA recentemente reforçou as seções de advertências e precauções nos rótulos dos Comprimidos OXYCONTIN® (cloridrato de oxicodona de liberação controlada), um fármaco narcótico aprovado para o tratamento de dor moderada a grave, devido aos contínuos relatos de abusos e desvios. OXYCONTIN® contém cloridrato de oxicodona (disponível em concentrações de 10, 20, 40, 80 e 160 mg), um agonista opióide com um potencial de vicio semelhante à da morfina. OXYCONTIN ® é fornecido em uma forma de dosagem de liberação controlada e se destina a fornecer até 12 horas de alivio da dor moderada a grave. A advertência da FDA afirma especificamente que o comprimido deve ser tomado inteiro e somente pela boca. Quando o comprimido é mastigado ou triturado e seu conteúdo é engolido, inalado ou dissolvido e posteriormente injetado por via intravenosa, o mecanismo de liberação controlada é destruído e uma dose perigosa de oxicodona torna-se biodisponivel, o que é potencialmente letal para os usuários deste produto, principalmente para os usuários de primeira vez.
[0008] Nos últimos anos, tem havido inúmeras denúncias de desvio e abuso de oxicodona em vários estados. Por exemplo, o DEA's Office of Diversion Control relatou 700 furtos de OXYCONTIN® nos E.U.A. entre janeiro de 2000 e junho de 2001. Alguns destes casos relatados foram associados com graves consequências, incluindo a morte. Oxycodone é uma substância controlada no Schedule II of the Controlled Substances Act (CSA), que é administrado pela Drug Enforcement Administration (DEA) . Apesar de o Schedule II fornecer o máximo de controle possivel sob o CSA para produtos farmacológicos aprovados, na prática é dificil para as agências de aplicação da lei controlarem o desvio ou o uso indevido de receitas legitimas. Apesar do abuso, do mau uso e do desvio ser problemas potenciais para todos os opióides, incluindo a oxicodona, os opióides são uma parte muito importante do armamentário médico para o gerenciamento da dor quando utilizados de forma adequada, sob a supervisão cuidadosa de um médico. As formulações disponíveis atualmente para tais fármacos são para administração oral, mas não incluem mecanismos para evitar ou retardar métodos impróprios de administração, tais como mastigar, injetar e inalar. Isto representa um problema sério devido ao grande número de prescrições legitimas escritas nos E.U.A.; por exemplo, o uso médico de opióides dentro os E.U.A. aumentou 400% entre 1996 e 2000.
[0009] Os problemas com abuso são significativos e duradouros, e os esforços para desenvolver novas formulações resistentes ao abuso ou dissuasivas ao abuso foram em grande parte mal sucedidos. A patente U.S. 3.980.766 descreve a incorporação de um sólido para ingestão oral que provoca um rápido aumento da viscosidade (gelificação) sobre a concentração de sua solução aquosa. A patente U.S. 4.070.494 descreve a incorporação de um material atóxico, gelificável em água em quantidade suficiente para tornar o fármaco resistente à extração aquosa, retardando assim a liberação da substância de fármaco. A patente U.S. 6.309.668 descreve um comprimido para administração oral que contém duas ou mais camadas compreendendo um ou mais fármacos e um ou mais agentes de gelificação em camadas separadas da pastilha. Todos os exemplos nesta patente descrevem formulações de liberação imediata convencionais, e os comprimidos resultantes formam um gel quando combinados com o volume de água necessário para dissolver o fármaco; esta formulação, portanto, reduz o extratabilidade do fármaco do comprimido. Deve-se notar que, embora essas composições possam impedir o abuso por injeções, esta abordagem seria um fracasso para evitar o abuso por trituração e deglutição ou inalação da formulação, que são métodos comumente relatados de abuso ligado ao OXYCONTIN®.
[0010] As patentes U.S.6.277.384, 6.375.957 e 6.475.494 descrevem formas de dosagem oral, incluindo uma combinação de um agonista opióide oralmente ativo e um antagonista opióide oralmente ativo, em uma proporção que, quando distribuída por via oral, é analgesicamente eficaz, mas é aversiva em um sujeito fisicamente dependente. Embora tal formulação possa ser bem sucedida para impedir o abuso, ela também tem o potencial de produzir efeitos adversos em pacientes legitimos.
[0011] O pedido de patente U.S. 2007/0066537 revela um opióide resistente ao abuso onde o opióide é ligado a niacina, biotina ou peptideo.
[0012] A publicação do pedido de patente U.S. 2006/0104909 revela uma composição farmacêutica compreendendo um opióide e uma matriz resistente à violação compreendendo um ou mais polímeros de ligação cruzada tenazes que são capazes de se ligar com os opióides de tal modo que o opióide é substancialmente incapaz de se liberar imediatamente do polimero. Outro aspecto preferencial usa um material de matriz insolúvel em água compreendendo um material insensível ao pH como etilcelulose, acetato de celulose, acetato de vinila/copolimeros de cloreto de vinila, copolimeros de acrilato/metacrilato, óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, triglicerideos, óleos vegetais hidrogenados, triglicerideos de polialcoxialquilésteres, gorduras, ceras e proteínas parcialmente degradadas insolúveis em água. O material de revestimento da superfície compreende um polimero hidrofóbico como um polimero acrílico farmaceuticamente aceitável, tal como copolimeros de ácido acrílico e ácido metacrilico, copolimeros metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietil, metacrilato de cianoetil, copolimero de metacrilato de aminoalquila, poli(ácido acrílico), ácido polimetacrilico, copolimero de alquilamida de ácido metacrilico, poli(metacrilato de metila), poli(anidrido de ácido metacrilico), metacrilato de metila, polimetacrilato, poliacrilamida e copolimeros de metacrilato de glicidila. Em certas modalidades preferenciais, o polimero acrilico é composto de um ou mais copolimeros de metacrilato de amónio. Os copolimeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na técnica, e são descritos em NF XVII como copolimeros totalmente polimerizados de ésteres de ácidos acrilico e metacrilico com baixos teores de grupos amónio quaternários.
[0013] O pedido patente U.S.2005/0281748 divulga um opióide ligado a um lipidio ou ácido graxo para produzir um fármaco resistente ao abuso.
[0014] É objeto da presente invenção o fornecimento de uma composição farmacêutica que reduz significativamente o potencial para administração ou uso impróprios de fármacos, mas que, quando administrada como indicado, é capaz de fornecer uma dose terapeuticamente eficaz. Em particular, a presente invenção aborda a necessidade de um produto farmacológico que, comparado a formulações convencionais, diminua a intensidade, qualidade, freqüência e taxa de ocorrência do efeito de "euforia" que pode ocorrer com a administração inadequada.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0015] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral resistente ao abuso, compreendendo: uma camada de barreira que compreende um primeiro polimero, e uma camada de difusão que compreende um segundo polimero cobrindo substancialmente a camada de barreira, onde a camada de difusão é ligada à camada de barreira e compreende um fármaco que é substancialmente distribuído homogeneamente pelo segundo polimero e se difunde da camada de difusão pelo trato gastrointestinal (GI). A composição farmacêutica pode opcionalmente compreender uma camada de expansão que compreende um polímero expansível e onde a camada de barreira cobre substancialmente a camada de expansão.
[0016] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral, compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida a um sujeito, a taxa de fármaco liberada da composição durante um período de tempo selecionado do grupo consistindo de 2 horas, 4 horas, 8 horas e 16 horas é praticamente igual ou inferior à taxa de fármaco liberada quando uma composição farmacêutica é administrada de uma forma intacta.
[0017] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral, compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida a um sujeito, a quantidade de fármaco liberada da composição durante um período de tempo selecionado do grupo consistindo de 2 horas, 4 horas, 8 horas e 16 horas é praticamente igual ou inferior, de preferência inferior a 20%, mais preferencialmente inferior a 30%, e o mais preferível inferior a 40%, da taxa de fármaco liberada quando a composição farmacêutica é administrada de uma forma intacta. No âmbito deste pedido, a frase "sensivelmente o mesmo" significa dentro de ( + /-) 30%, de preferência dentro de ( + /-) 20%, e mais preferencialmente dentro de ( + /-) 10%.
[0018] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral, compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica entra em contato com álcool ou é consumida com álcool, a taxa de fármaco liberada da composição durante um periodo de tempo selecionado do grupo consistindo de 2 horas, 4 horas, 8 horas e 16 horas é praticamente igual ou inferior, de preferência inferior a 40%, mais preferencialmente inferior a 30%, e o mais preferível inferior a 20%, da taxa de fármaco liberada quando a composição farmacêutica é administrada sem álcool.
[0019] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma intacta, pelo menos 50% da quantidade de fármaco liberada depois de 8 horas, e quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida, menos de 40%, mais preferencialmente menos de 30% da quantidade de fármaco é liberada depois de 1 hora.
[0020] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma intacta, pelo menos 90% da quantidade de fármaco liberada depois de 1 hora, e quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida, menos de 75% da quantidade de fármaco é liberada depois de 1 hora.
[0021] A presente invenção também se refere a um método de produzir uma composição farmacêutica oral resistente ao abuso, compreendendo: formar uma camada de barreira, onde a camada de barreira compreende um primeiro polimero; e aplicar uma camada de difusão sobre a camada de barreira para cobrir substancialmente a camada de barreira, onde a camada de difusão compreende um segundo polimero e um fármaco que é distribuído de forma homogênea no segundo polimero; e ligar a camada de difusão à camada de barreira, de preferência através de ligação fisica.
[0022] A presente invenção também se refere a um método de produzir uma composição farmacêutica oral resistente ao abuso, compreendendo: formar uma camada de expansão compreendendo um polimero expansível; aplicar uma camada de barreira sobre a camada de expansão para cobrir substancialmente a camada de expansão, onde a camada de barreira compreende um primeiro polimero; e aplicar uma camada de difusão sobre a camada de barreira para cobrir substancialmente a camada de barreira, onde a camada de difusão compreende um segundo polimero e um fármaco que é distribuído de forma homogênea pelo segundo polimero; e ligar a camada de difusão à camada de barreira, de preferência através de ligação fisica. Em algumas modalidades, a camada de barreira pode ser aplicada na camada de expansão por pulverização ou revestimento a seco.
[0023] A presente invenção também se refere a um método de tratamento de uma condição, compreendendo administrar a um paciente em necessidade a composição farmacêutica da invenção.
[0024] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral, compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida a um sujeito, a intensidade da euforia é praticamente igual ou inferior à intensidade da euforia alcançada após a administração de uma composição bioequivalente fisicamente comprometida, sem compreender meios para dissuadir o abuso.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0025] A Figura 1 é um gráfico da porcentagem de taxa de liberação em função do tempo de um comprimido de oxicodona resistente ao abuso feito de acordo com Exemplo 31, quando tomado corretamente (intacto), em comparação com uma forma moida da mesma formulação de comprimidos. Taxa de Liberação in vitro Comparativa em Água Dl; 100 RPM; Cesta; 900 mL; Comprimido Intacto vs. Comprimido Moido.
[0026] A Figura 2 é um gráfico da porcentagem da taxa de liberação em função do tempo de um comprimido de Oxycontin® moido versus um comprimido moido da formulação do Exemplo 31. Taxa de Liberação in vitro Comparativa em Água Dl; 100 RPM; Cesta; 900 mL.
[0027] A Figura 3 é uma simulação in vivo que mostra as características da invenção, preparada utilizando o programa Microsoft Excel. Os comprimidos de liberação imediata ou prolongada comercializados atualmente apresentam Cmax-1, como mostrado depois de moer os comprimidos e inalar o pó moido. Os mesmos comprimidos, quando ingeridos intactos, mostram Cmax-2, uma vez que a taxa de absorção será atrasada devido a fatores fisiológicos do trato gastrointestinal. A formulação de comprimidos bioequivalentes da invenção mostra o mesmo perfil da curva Cmax-2. No entanto, os comprimidos da presente invenção, quando moídos e inalados, mostram Cmax-3 menor.
[0028] A Figura 4 é um gráfico da porcentagem de taxa de liberação em função do tempo de um comprimido de Oxicodona resistente ao abuso feito de acordo com Exemplo 31, quando tomado corretamente (intacto), em comparação com uma "forma cortada" da mesma formulação de comprimidos. Taxa de Liberação in vitro Comparativa em Água Dl; 100 RPM; Cesta; 900 mL.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS
[0029] O conceito de uma composição farmacêutica resistente ao abuso por trás da presente invenção é o de fornecer ao paciente a quantidade necessária de um fármaco para alcançar o efeito farmacêutico (como o alívio da dor) , enquanto diminui a capacidade de uma pessoa que abusa em potencial alterar a composição, a fim de experimentar um "estado alto" ou induzir morte rápida. Os fármacos que geralmente são usados com abuso e, portanto, são adequadas para a presente invenção, incluem analgésicos, como opióides, medicamentos para ataque de ansiedade, medicamentos para dormir, e estimulantes, entre outros.
[0030] A composição de dissuasão de abuso da invenção pode retardar ou pelo menos não aumentar significativamente a liberação da substância de fármaco de uma forma de dosagem, quando a integridade física da forma de dosagem contendo a composição está comprometida e a formulação resultante é posteriormente inalada, injetada ou ingerida. A composição é "fisicamente comprometida" quando está em uma forma que não seja uma forma intacta. Isto pode ser alcançado por diversos meios, tais como mastigação, picagem, moagem, trituração, ou a colocação em solventes, como os que contêm um álcool (por exemplo, álcool etílico), e/ou água. A composição da invenção fornece, assim, um elemento dissuasor dos métodos comuns de administração imprópria, incluindo a injeção intravenosa do fármaco dissolvido em solvente, e a administração nasal ou oral da formulação triturada, uma vez que o fármaco não será imediata e rapidamente liberado da formulação e a quantidade real de liberação do fármaco pode ser diminuída, em comparação com uma formulação intacta. Quando administrado como indicado, o fármaco é liberado da composição de forma mais gradual no trato gastrointestinal (Gl), de preferência por dissolução e/ou mecanismos de difusão.
[0031] De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica resistente ao abuso da presente invenção compreende: uma camada de barreira que compreende um primeiro polímero; e uma camada de difusão que compreende um segundo polímero cobrindo substancialmente a camada de barreira, onde a camada de difusão é ligada à camada de barreira e compreende um fármaco que é substancialmente distribuído homogeneamente pelo segundo polímero e se difunde da camada de difusão pelo trato gastrointestinal (GI). A composição farmacêutica compreende opcionalmente uma camada de expansão que compreende um polímero expansível. Em modalidades em que a composição farmacêutica compreende uma camada de expansão, a camada de barreira cobre substancialmente a camada de expansão.
[0032] A composição de dissuasão de abuso da invenção pode compreender uma ou ambas as formulações de liberação prolongada, com uma liberação de fármaco lenta típica in vivo ou in vitro durante um período de cerca de 6 a cerca de 24 horas, de preferência pelo menos 80% do fármaco liberado em cerca de 12 a cerca de 24 horas, bem como as formulações de liberação imediata, de preferência com uma liberação de pelo menos 80%, mais preferivelmente de pelo menos 90% e a mais preferível de pelo menos 95%, do fármaco em uma hora, desenvolvida para administração oral.
[0033] A composição farmacêutica oral resistente ao abuso pode estar em qualquer forma de dosagem farmacêutica, entre outras, um comprimido, uma cápsula, um micro comprimido, grânulos, peletes, um pirulito, uma pastilha e uma cápsula revestida. Em modalidades preferenciais, a composição farmacêutica oral resistente ao abuso está em uma forma de dosagem de comprimido.
[0034] Em modalidades em que a composição farmacêutica oral resistente ao abuso compreende a camada de expansão opcional, a camada de expansão é a mais interna das três camadas da composição do fármaco. A camada de expansão é de preferência uma camada inerte, que não contém qualquer fármaco, e compreende um polimero expansível. A camada de expansão tem de preferência uma espessura de cerca de 0,5 a 15 mm, mais preferencialmente de cerca de 2 a 12 mm, e a mais preferível de cerca de 4 a 10 mm. A espessura da camada de expansão é de preferência de cerca de 5 a 95%, mais preferencialmente de cerca de 40% a 95%, e a mais preferível de cerca de 50% a 90% da espessura do comprimido.
[0035] Em algumas modalidades, quando o polimero expansível da camada de expansão opcional é exposto a líquidos, de preferência a liquido compreendendo água e/ou um álcool como o álcool etilico, o polimero expansível absorve o liquido e, de preferência, se expande e/ou forma um gel. É, de preferência, um polimero hidrofilico, mais preferencialmente um polimero hidrofilico que incha em contacto com liquidos e/ou géis. Em uma forma preferencial, quando a camada de expansão está exposta a um liquido, depois de a composição de dissuasão de abuso ser fisicamente comprometida e fragmentos da composição contendo a camada de expansão ser formados, o polimero expansível absorve pelo menos uma porção do liquido e forma um gel. De preferência, o gel retarda mais a liberação do fármaco da camada de difusão. Além disso, o aumento da viscosidade pode tornar dificil para uma pessoa que abusa puxar a formulação em uma seringa de injeção. A camada de expansão compreende de preferência um polimero presente na faixa de 5 a 90%, em peso, com base no peso total da forma de dosagem.
[0036] Os agentes tipicos empregados na camada de expansão incluem, entre outros, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, metilhidroxietilcelulose, metilhidroxipropilcelulose, ácido alginico, ácido poliacrilico, e adragante, ou uma combinação de duas ou mais destas substâncias. Os de preferência são a hidroxipropil metilcelulose, que às vezes é comercializada sob a marca METHOCEL®, e o ácido poliacrilico, que às vezes é comercializado sob a marca CARBOPOL®.
[0037] A camada de expansão também pode incluir um desintegrante como croscarmelose sódica ou amido glicolato de sódio, para ajudar a garantir que a camada de expansão se disperse rapidamente em um liquido. Os ingredientes adicionais que podem estar presentes na camada de expansão incluem, entre outros, enchimentos, corantes, lubrificantes ou intensificadores de permeabilidade de água, como cloreto de sódio. O uso de polímeros altamente solúveis, desintegrantes ou combinações deles, é geralmente conhecido nas técnicas farmacêuticas, e como seria entendido por aquele versado na técnica, qualquer polimero ou desintegrante ou substância equivalente altamente solúvel adequada pode ser usada em conjunto com a presente invenção e suas modalidades.
[0038] A camada de barreira é interior à camada de difusão. Em algumas modalidades em que a composição farmacêutica compreende uma camada de expansão, a camada de expansão é a mais interna das três camadas, e a camada de barreira cobre substancialmente a camada de expansão. Cobertura substancial da camada de expansão significa que mais de 80%, mais preferencialmente mais de 90%, e a mais preferível mais de 95% da camada de expansão é coberta pela camada de barreira. 100% de cobertura é o mais adequado.
[0039] A camada de barreira tem de preferência uma espessura de cerca de 0,1 a 2,5 mm, mais preferencialmente de cerca de 0,2 a 2,0 mm, e a mais preferível de cerca de 0,5 a 1,5 mm. A espessura da camada de barreira é de preferência de cerca de 5 a 50%, mais preferencialmente de cerca de 8 a 30%, e a mais preferível de cerca de 10 a 25% da espessura total da composição.
[0040] A camada de barreira serve a uma série de funções. Por exemplo, a camada de barreira atua como barreira entre as camadas de difusão e de expansão, diminuindo a quantidade de liquido que pode entrar na camada de expansão, quando a forma de dosagem está em uma forma intacta. Além disso, a camada de barreira atua para melhorar a resistência mecânica da composição.
[0041] A camada de barreira compreende um polimero. Polímeros de camada de barreira típicos incluem, entre outros, poliacrilatos e seus copolímeros (tais como aqueles comercializados sob o nome comercial EUDRAGIT® NE 30 D), EUDRAGIT® ES 30 D, EUDRAGIT® RS 30 D, SURELEASE® da COLORCON®, AQUACOAT® da EMC®, e misturas de EUDRAGIT® NE 30 D e AQUACOAT®, polietilenoglicol, óxidos de polietileno, polietilenos, polipropilenos, cloretos de polivinila, policarbonatos, poliestireno, e similares. Os polímeros preferenciais da camada de barreira são poliacrilato e polietileno glicol e, em particular, uma dispersão de poliacrilato. Em modalidades em que a composição farmacêutica compreende uma camada de expansão, a camada de barreira pode também conter um agente de adesão para ajudar a aderir na camada de expansão. A utilização de polímeros resistentes a biodegradação, agents de adesão ou combinações deles é geralmente conhecida nas técnicas farmacêuticas, e como seria entendido por aquele versado na técnica, qualquer polímero ou agente potencializador de adesão bioresistente adequado pode ser usado em conjunto com a presente invenção e suas modalidades.
[0042] De preferência, quando uma forma de dosagem contendo a composição farmacêutica de dissuasão de abuso da presente invenção é administrada a um sujeito na forma intacta, o polímero de camada de barreira não se dissolve substancialmente no trato GI, nas membranas mucosas, nos vasos sanguíneos ou nos pulmões. Pelo contrário, o polímero de camada de barreira passa através do corpo de forma substancialmente não dissolvida. "Substancialmente não dissolvida" significa que menos de 30%, mais preferencialmente menos de 20% e a mais preferível menos de 10% do polímero são dissolvidos.
[0043] A camada de difusão cobre substancialmente a camada de barreira. Cobertura substancial da camada de barreira significa que mais de 80%, mais preferencialmente mais de 90%, e a mais preferível mais de 95% da camada de expansão é coberta pela camada de barreira. 100% de cobertura é o mais adequado.
[0044] A camada de difusão compreende um polimero e um fármaco, de preferência um fármaco que seja distribuído de forma substancialmente homogênea no polimero. "Distribuída de forma substancialmente homogênea"significa que mais de 80%, de preferência mais de 90%, e mais preferencialmente mais de 95% do fármaco é distribuído de forma homogênea. A dispersão de polímeros e de fármacos da camada de difusão é aplicada e ligada à camada de barreira.
[0045] A camada de difusão de preferência é uma camada fina com uma grande área de superfície em relação à espessura da camada. A camada de difusão tem de preferência uma espessura de cerca de 0,1 a 1,0 mm, mais preferencialmente de cerca de 0,15 a 0,7 mm, e a mais preferível de cerca de 0,2 a 0,4 mm. A espessura da camada de difusão é de preferência de cerca de 1 a 30%, mais preferencialmente de cerca de 2% a 20%, e a mais preferível de cerca de 3% a 10% da espessura do comprimido. Nas modalidades preferenciais da presente invenção, a camada de difusão é relativamente fina em relação à área de superfície da camada de difusão.
[0046] Em algumas modalidades preferenciais, uma ou mais das camadas podem conter corante que, quando em contato com líquidos ou saliva da boca, vai produzir uma mancha ou cor. Isso poderia ajudar nas características de resistência ao abuso dos comprimidos da presente invenção. Exemplos de corantes incluem, entre outros, FD&C Red #3, FD&C Red # 28 e FD&C Blue # 1.
[0047] O fármaco incorporado nas composições farmacêuticas da invenção pode ser qualquer fármaco, ou quaisquer combinações de dois ou mais fármacos. No entanto, o fármaco ou fármacos normalmente será uma da qual muitas vezes se abusa, como estimulantes do sistema nervoso central e antidepressivos. Exemplos de estimulantes do sistema nervoso central incluem, entre outros, anfetaminas e agentes, como a cocaína. Exemplos de calmantes do sistema nervoso central incluem, entre outros, opióides, barbitúricos, benzodiazepinas, e outros medicamentos para ansiedade e para dormir. Exemplos de combinações de dois fármacos incluem morfina e oxicodona.
[0048] Exemplos de opióides incluem, entre outros, os seguintes: alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, e tramadol. Qualquer opióide ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável pode ser usado na composição de dissuasão de abuso. Os opióides preferenciais incluem fentanil, sufentanil, carfentanil, lofentanil, alfentanil, hidromorfona, oxicodona, morfina, hidroxicodona, propoxifeno, pentazocina, metadona, tilidina, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, codeina, oximorfona, meperidina, e dihidrocodeinona. Os opióides preferenciais incluiem oxicodona, hidrocodona, codeina, morfina, oximorfona e hidromorfona, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Os opióides mais particularmente preferenciais são oxicodona e morfina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0049] Exemplos de barbitúricos incluem, entre outros, metilfenobarbital (que às vezes é comercializado sob a marca MEB ARAL®) e pentobarbital sódico (que às vezes é comercializado sob o nome comercial NEMBUTAL®) . Os barbitúricos são frequentemente prescritos para tratar ansiedade, tensão e distúrbios do sono.
[0050] Exemplos de benzodiazepinas e derivados benzodiazepinicos incluem, entre outros, diazepam (às vezes comercializado sob a marca VALIUM®) , alprazolam (às vezes comercializado sob a marca XANAX®) , triazolam (HALCION®) , e estazolam (PROSOM®) . As benzodiazepinas são frequentemente prescritas para tratar ansiedade, reações de estresse agudo e ataques de pânico.
[0051] Um exemplo de outro antidepressivo do SNC é zaleplon, que às vezes é comercializado sob a marca SONATA®.
[0052] Embora as várias classes de antidepressivos do SNC funcionem de forma diferente, todos eles podem produzir um efeito de sonolência ou calmante benéfico em indivíduos que sofrem de condições como distúrbios do sono e ansiedade. No entanto, se alguém usa estes fármacos por um longo periodo de tempo, o corpo pode desenvolver tolerância, e doses maiores podem ser necessárias para atingir os efeitos iniciais. Além disso, o uso continuado pode levar à dependência fisica e sintomas de abstinência quando o uso é reduzido ou interrompido. Ambos os barbitúricos e os benzodiazepinicos têm potencial para abuso, e devem ser utilizados apenas como prescrito. Assim como acontece com os opióides, uma overdose desses fármacos pode ser fatal.
[0053] Os estimulantes aumentam a freqüência cardiaca, a pressão arterial e o metabolismo, proporcionando, por vezes, sentimentos de euforia e de energia e aumento da agilidade mental. As anfetaminas, como o metilf enidato (às vezes comercializado sob o nome comercial RITALINA®) e a dextroamfetamina (às vezes comercializada sob os nomes comerciais ADDERALL® e DEXEDRINA®) são muitas vezes prescritos para o tratamento da narcolepsia, do déficit de atenção/hiperatividade e depressão que não responderam a outros tratamentos. Elas também podem ser utilizadas para o tratamento de curto prazo da obesidade. Os indivíduos podem ficar viciados na sensação de bem-estar e intensificação energética que os estimulantes podem gerar. Tomar altas doses de estimulantes repetidamente durante um curto periodo de tempo, porém, pode levar a sentimentos de hostilidade ou paranóia. Além disso, tomar altas doses de estimulantes pode resultar em temperaturas corporais perigosamente altas e em batimentos cardíacos irregulares.
[0054] As modalidades preferenciais da invenção incluem fármaco e quantidades como seguem: oxicodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg; morfina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de cerca de 15 mg para cerca de 800 mg; hidromorfona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 64 mg; hidrocodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg; e oximorfona ou se sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de cerca de 4 mg a cerca de 80 mg.
[0055] Além de um ou mais fármacos, a camada de difusão contém um ou mais polímeros. Exemplos de polímeros que podem ser utilizados na camada de difusão incluem, entre outros, etilcelulose, um quaternário de amónio acrilico ou polímeros metacrilicos, um copolimero de éster acrilico ou metacrilico ou sua mistura, o que também pode ser usado como agentes de libertação sustentada. Os nomes comerciais mais comuns incluem vários tipos de EUDRAGIT® (todos da Rohm), e SURELEASE® (da COLORCON®) . Os polímeros preferenciais da camada de difusão são polímeros acrílicos ou metacrilicos e, em particular, etil acrilato ou dispersões de metacrilato de metila. O uso de polímeros de difusão, de preferência polímeros gradualmente abrasivos, é geralmente conhecido nas técnicas farmacêuticas, e como seria entendido por aquele versado na técnica, qualquer polimero ou agente gradualmente abrasivo apropriado pode ser usado em conjunto com a presente invenção e suas modalidades.
[0056] As ceras adequadas podem substituir uma porção ou a todo o polimero na camada de difusão. As ceras adequadas incluem ceras sintéticas e naturais, bem como substâncias semelhantes à cera, gorduras e substâncias gordurosas, hidrocarbonetos como parafina, cera de abelha, cera de carnaúba, e similares, incluindo combinações destas substâncias. Estas substâncias se dissolvem muito lentamente ou não se dissolvem no trato GI. O uso de substâncias semelhantes à cera é geralmente conhecido nas técnicas farmacêuticas, e como seria entendida por aquele versado na técnica, qualquer substância semelhante à cera pode ser usada em conjunto com a presente invenção e suas modalidades.
[0057] A camada de difusão pode opcionalmente conter também revestimento entérico e/ou de liberação sustentada ou prolongada. Exemplos desses materiais são ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de vinila, ácido metacrilico: copolimero de éster acrilico, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, goma laca, acetato de celulose trimelitato, e suas misturas. A camada de difusão também pode conter polímeros solúveis em água tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol com um peso molecular de 1.700 a 20.000 e álcool polivinilico e seus monômeros e suas misturas. A utilização de materiais de revestimento sustentados, prolongados e entéricos é geralmente conhecido nas técnicas farmacêuticas, e como seria entendido por aquele versado na técnica, qualquer material de revestimento sustentado, prolongado e entérico, ou agentes similares, pode ser usado em conjunto com a presente invenção e suas modalidades.
[0058] Nas modalidades preferenciais, para a barreira, assim como para a camada de difusão, o revestimento acrílico é um verniz acrilico utilizado na forma de uma dispersão aquosa que está comercialmente disponível pela Rohm Pharma sob o nome comercial EUDRAGIT®.
[0059] A distribuição substancialmente homogênea de fármaco dentro do polimero da camada de difusão permite a liberação do fármaco em uma taxa desejada definida dentro do trato gastrointestinal, por exemplo, de tal forma que libera o fármaco lentamente. A camada de difusão pode ser uma camada de liberação imediata ou uma camada de liberação prolongada. A camada de difusão mantém, de preferência, o mesmo perfil de libertação, de preferência de até 24 horas, como as formulações intactas convencionais, mesmo quando a camada é dividida em partes menores. A presença do fármaco na camada de difusão é pensada para contribuir para a formação de poros nos polímeros da camada de difusão. A presença de poros permite a erosão gradual da camada de difusão e liberação do fármaco. A taxa de liberação do fármaco pode ser ajustada alterando o tamanho dos poros do polimero. Por exemplo, a redução no tamanho dos poros do polimero pode reduzir a taxa de liberação do fármaco. O alongamento ou a exposição da camada de difusão a solventes também irá reduzir o tamanho dos poros do polimero e reduzir a taxa de liberação do fármaco.
[0060] As camadas de difusão e barreira são ligadas umas às outras. As camadas podem ser ligadas por qualquer método conhecido na técnica. Em algumas modalidades, as camadas são quimicamente ligadas ou, de preferência, elas estão fisicamente ligadas. Em modalidades preferenciais, uma ligação fisica é formada entre as camadas por cura a quente. Em outra modalidade preferencial, as camadas são em pó e estão fisicamente ligadas pelo uso de uma prensa de comprimidos. Em algumas modalidades, as camadas de expansão e de barreira podem ser fabricadas na forma de comprimidos em bruto e armazenadas por um periodo de tempo, de preferência de até sete dias, enquanto a camada de barreira não é curada.
[0061] De preferência, a composição é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é fisicamente comprometida e partículas da composição farmacêutica que contém a camada de difusão e a camada de barreira são formadas, o vinculo entre a camada de difusão e a camada de barreira dentro das partículas é substancialmente preservado. Nas modalidades preferenciais desta invenção, o comprometimento do produto farmacológico desta forma irá resultar em pedaços da camada de difusão e pedaços da camada de barreira firmemente ligados nas partículas, resultante da atividade comprometedora. Assim, nas modalidades preferenciais desta invenção, a área de superfície relativa da camada de difusão vai aumentar apenas marginalmente (por exemplo, não mais de 50%, de preferência não mais de 25%, e mais preferível não mais de 10%), quando as partículas são produzidas em uma variação de 500 mesh 8 mesh. O controle de área de superfície de difusão de fármacos na modalidade preferencial desta invenção evita uma rápida liberação do produto farmacológico a partir dos componentes do produto farmacológico, mesmo se comprometido.
[0062] A formação de uma ligação entre a camada de difusão e a camada de barreira é importante para atingir a resistência ao abuso, porque quando as formas de dosagem da invenção são fisicamente comprometidas, a camada de barreira protege o interior da camada de difusão, impedindo aumento significativo na liberação do fármaco. Portanto, a substância de fármaco mantém liberação de forma gradual e substancial na sua taxa projetada, a partir do lado externo da camada de difusão.
[0063] A característica de projeto da camada de ligação pode ser otimizada através da aplicação da camada de difusão imediatamente após a camada de barreira ser aplicada e, em seguida curá-los juntos.
[0064] O polimero da camada de difusão é capaz de sustentar o fármaco e, assim, evitar o despejo de substância de fármaco após a alteração da forma de dosagem. A camada de barreira e a camada de expansão opcional reforçam a característica de resistência ao abuso da composição farmacêutica.
[0065] Outros componentes podem ser adicionados a qualquer ou todas as várias camadas, desde que não interfiram no fármaco e forneçam um beneficio desejado para a indústria farmacêutica. Exemplos desses outros componentes são: plastificantes, anti-adesivos, cargas inertes, agentes lipofilicos e pigmentos utilizados de uma forma conhecida. A aderência da substância de formação do filme dispersivel em água pode ser superada pela simples incorporação de um anti- adesivo no revestimento. Exemplos de anti-adesivos são estearatos metálicos, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, AEROSIL® 200, e talco. Aqueles de competências normais na técnica iriam entender a necessidade e a aplicabilidade de tais outros componentes para superar questões de fabricação, prazo de validade ou perfil de liberação.
[0066] Exemplos de plastificantes para uso de acordo com a presente invenção incluem triacetina, monoglicerideo acetilado, azeite, acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, glicerina, sorbitol, polietilenoglicol, e polipropilenoglicol.
[0067] Enchimentos/diluentes/aglutinantes podem ser incorporados, como sacarose, sorbitol, manitol, vários graus de lactose, vários graus de celulose microcristalina, dextrina, maltodextrina, amidos ou amidos modificados, fosfato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, gelatina, polivinilpirrolidona e carboximetilcelulose de sódio.
[0068] Podem ser utilizados desintegrantes, tais como derivados de celulose, incluindo celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, croscarmelose de sódio, ácido alginico, polivinilpirrolidona insolúvel e amido de carboximetilcelulose de sódio.
[0069] Deslizantes e lubrificantes podem ser incorporadas, tais como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras, e glicerideos com temperaturas de fusão elevadas, silica coloidal, estearil fumarato de sódio, polietilenoglicol e sulfatos de alquila.
[0070] Podem ser empregados tensoativos, tais como (vários tipos de polissorbato) não-iônicos; aniônicos, como docusato de sódio e lauril sulfato de sódio, e catiônicos, como cloreto de benzalcônio. Um exemplo de um tensoativo anfótero é 1,2- diacil-L-fosfatidilcolina. Os tensoativos preferenciais são TWEEN® 80, BRI J® θ Nanoxil-100.
[0071] Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados podem incluir corantes, agentes aromatizantes, agentes de ajustamento de pH, agentes solubilizantes, agentes umectantes, agentes de resistência a solventes e agentes tampão.
[0072] Um ou mais camadas podem ser postas sob a camada de expansão, ou entre a camada de expansão e a camada de barreira, ou acima ou sobre a camada de difusão. Por exemplo, em algumas modalidades, a camada de expansão não está em contato direto com a camada de barreira, uma vez que uma ou mais camadas podem ser postas entre a camada de expansão e da camada barreira. Em outras modalidades, a camada de expansão pode cobrir outra camada que é posta sob a camada de expansão. Em algumas modalidades, uma ou mais camadas de liberação adicionais compreendendo um ou mais fármacos adicionais podem estar sobre a camada de difusão. Em algumas modalidades, a camada de liberação adicional pode ser uma camada de liberação prolongada ou uma camada de liberação imediata. Em algumas modalidades, uma camada de liberação prolongada e uma camada de liberação imediata podem estar sobre a camada de difusão. O um ou mais fármacos adicionais podem ser qualquer fármaco, incluindo fármacos que podem ser parte da camada de difusão da composição, como estimulantes e calmantes do sistema nervoso central, tais como opióides, benzodiazepinas, ansioliticos e anfetaminas. De preferência, a camada sobre a camada de difusão é uma camada de liberação imediata, e os fármacos na camada de liberação imediata incluem, entre outros, paracetamol e fármacos antiinflamatórios não esteróides.
[0073] Devido às características descritas acima, o potencial de abuso da composição farmacêutica desta invenção é diminuído. Além disso, as características podem, em algumas modalidades, dissuadir um paciente de cortar uma forma de dosagem em pedaços menores contendo uma fração da dosagem do comprimido intacto. Por exemplo, um paciente que procura cortar um comprimido de 80 mg em quatro pedaços de comprimido de 20 mg seria incapaz de atingir o efeito terapêutico necessário com os pedaços cortados de 20 mg do comprimido, em comparação com comprimidos de 20 mg não comprometidos. Este é o caso, porque nesta modalidade da invenção, os pedaços cortados de 20 mg do comprimido não iriam liberar a quantidade total de 20 mg do fármaco no pedaço do comprimido.
[0074] De preferência quando administrada corretamente na forma intacta, o fármaco é liberado em uma taxa de liberação desejada da camada de difusão, e o restante da composição farmacêutica passa através do corpo do paciente de forma inerte, porque a camada de barreira impede que o restante da composição seja quebrado no trato gastrointestinal. A taxa de liberação desejada pode ser a taxa de liberação normalmente obtida a partir da utilização prevista, tal como descrito na informação de prescrição associada a um produto farmacológico comercial.
[0075] Em uma modalidade preferencial da invenção onde a composição compreende uma camada de expansão, o comprometimento físico do produto farmacológico resulta na dispersão da camada de expansão entre partículas contendo camada de difusão e componentes de camada de barreira, como um componente das partículas contendo camada de difusão e componentes da camada de barreira, ou ambos. Assim, nas modalidades preferenciais da invenção, uma vez exposta a fluidos corporais ou outros liquidos, as partículas que contém a camada de difusão e os componentes da camada de barreira se incorporam na camada de expansão inchada de tal forma que a difusão da substância de fármaco em tais fluidos corporais ou outros liquidos ocorre em taxas substancialmente inferiores às observadas a partir da difusão fora do produto farmacológico descomprometido.
[0076] Em modalidades preferenciais da invenção, a composição farmacêutica resultante terá um mecanismo de controle e manutenção em grande medida a taxa de difusão da substância de fármaco, a partir da substância de fármaco contendo compartimentos da composição, bem como um mecanismo para retardo da difusão da substância de fármaco, a partir da substância de fármaco que contenha compartimentos da composição, e de manutenção de uma proporção substancial da substância de fármaco uma vez que a composição é comprometida e exposta, no todo ou em parte, a um liquido. Uma vantagem da invenção é que isso será dificil para qualquer pessoa que pretenda abusar da substância de fármaco pela rápida extração da substância de fármaco do produto farmacológico por algum tipo de atividade comprometedora e inalar, engolir ou injetar. Como resultado, a administração imprópria da presente invenção, comparada a formulações convencionais, resulta em uma diminuição da intensidade e da qualidade da euforia, bem como uma diminuição na taxa em que a euforia ocorre. Portanto as pessoas que abusam, na esperança de alcançar um "estado alto" ou uma experiência de euforia pelo uso indevido da presente composição, podem ser incapazes de alcançar o "estado alto" ou a euforia desejados. Em vez disso, um efeito menos intenso, se houver, é alcançado a uma taxa muito mais lenta. A menos que métodos sofisticados de extração de consumo de tempo sejam empregados, através da aplicação da invenção uma parte substancial da substância de fármaco passará a ser presa e não separável do produto farmacológico comprometido resultante, reduzindo assim a biodisponibilidade global sobre inalação, ingestão ou injetação.
[0077] Em modalidades preferenciais, a presente composição, quando comprometida, libera uma porcentagem de fármaco que é substancialmente a mesma ou menor, em comparação com uma composição intacta não comprometida. Em modalidades preferenciais, dentro de um periodo de tempo selecionado do grupo consistindo de 2 horas, 4 horas, 8 horas e 16 horas, uma composição comprometida libera menos de 90%, mais preferencialmente menos de 75%, e mais preferivelmente menos de 60% do fármaco, em comparação com os comprimidos intactos não comprometidos durante o mesmo periodo de tempo.
[0078] Os mecanismos e os benefícios descritos acima são mensuráveis por técnicas de análises farmacêuticas in vivo e in vitro convencionais, como medições de plasma in vivo ou em dissolução de fármaco in vitro. Com estas técnicas, a liberação da substância de fármaco presente na composição farmacêutica ao longo do tempo pode ser monitorada e expressa como uma percentagem de liberação da substância de fármaco originalmente presente em tal composição. Em modalidades preferenciais da invenção, o percentual da substância de fármaco liberado será substancialmente menor quando uma composição farmacêutica empregando a invenção for fisicamente comprometida e, em seguida, testada em um teste de dissolução in vitro.
[0079] Na discussão sobre características de liberação de produtos da invenção, da forma de dosagem compreendendo uma quantidade eficaz de um fármaco tem uma taxa de dissolução in vitro que é medida pelo método USP Paddle Method of U.S. Pharmacopoeia, com USP Apparatus I, a 100 rpm (cesta) em 900 mL de tampão aquoso de pH 1,6 e 7,2 e a 37 °C.
[0080] Preferencialmente, a liberação in vitro é de cerca de 5% a cerca de 50% (em peso) da substância de fármaco liberada após 1 hora, de cerca de 20% a cerca de 65% (em peso) da substância de fármaco liberada após 4 horas, de cerca de 35% a cerca de 85% (em peso) da substância de fármaco liberada após 8 horas e superior a 60% (em peso) da substância de fármaco liberada após 16 horas; mais preferencialmente de cerca de 5% a cerca de 40% após 1 hora, de cerca de 15% a cerca de 60% após 4 horas, de cerca de 40% a cerca de 80% após 8 horas; e de cerca de 50% a cerca de 90% após 16 horas; mais preferencialmente de cerca de 10% a cerca de 35% após 1 hora, de cerca de 15% a cerca de 55% após 4 horas; de cerca de 35% a cerca de 75% após 8 horas; e de cerca de 50% a cerca de 80% após 16 horas; mais preferencialmente de cerca de 10% a cerca de 30% após 1 hora, de cerca de 25% a cerca de 60% após 4 horas; de cerca de 40% a cerca de 80% após 8 horas; e de cerca de 55% a cerca de 75% após 16 horas. Os mecanismos e os benefícios descritos acima também são mensuráveis por técnicas convencionais de pesquisa farmacocinética normalmente empregada na caracterização da cinética de fármacos em pacientes humanos ou outros mamíferos.
[0081] A maioria dos parâmetros farmacocinéticos relevantes para a compreensão das características e benefícios da invenção são Cmax (concentração máxima de soro do sangue da e/ou metabolites ativos) e AUC (área sob a curva de concentração do soro: a integral da concentração de soro do sangue da substância de fármaco e/ou metabolites ativos ao longo do tempo). Em modalidades preferenciais da invenção, quando a composição farmacêutica é administrada em forma fisicamente comprometida a um sujeito, a Cmax e/ou AUC obtida após um período de tempo selecionado do grupo consistindo de 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas e 48 horas após a administração é substancialmente o mesmo ou menor, de preferência cerca de 20-75% menor do que a Cmax e/ou AUC obtida quando a composição farmacêutica é administrada de forma intacta.
[0082] Uma modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada em forma fisicamente comprometida a um sujeito, a resultante da Cmax e/ou AUC do produto farmacológico comprometido, conseguida após um período de tempo selecionado do grupo consistindo de 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas e 48 horas após a administração, será menor, de preferência cerca de 20-75% menor do que a Cmax e/ou AUC resultante de uma quantidade igual de uma composição bioequivalente fisicamente comprometida que não emprega meios de dissuadir o abuso. Uma composição de fármaco "bioequivalente" se refere a uma composição intacta que contenha o mesmo fármaco e tenha uma AUC e Cmax dentro da variação de 80 a 125% da AUC e Cmax da composição do fármaco de referência.
[0083] Outra modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada em forma fisicamente comprometida a um sujeito, a razão resultante Cmax/AUC do produto farmacológico comprometido, conseguida após um periodo de tempo selecionado do grupo consistindo de 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas e 48 horas após a administração, será menor, de preferência cerca de 20-75% menor do que a razão resultante Cmax/AUC de um produto farmacológico bioequivalente fisicamente comprometido que não emprega meios de dissuadir o abuso.
[0084] Outra modalidade preferencial da invenção é uma composição farmacêutica oral, compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma intacta, pelo menos 50%, de preferência pelo menos 60%, da quantidade de fármaco são liberados após 8 horas, e quando a composição farmacêutica é administrada em forma fisicamente comprometida não mais de 40%, de preferência não mais de 35%, mais preferencialmente não mais de 30%, e a mais preferível não mais de 25%, da quantidade de fármaco é liberada após 1 hora. De preferência, quando a composição farmacêutica é administrada em forma fisicamente comprometida não mais de 35%, mais preferencialmente não mais de 30%, e a mais preferível não mais que 25%, da quantidade de fármaco são liberadas em 15 minutos.
[0085] Outra modalidade preferencial da invenção é uma composição farmacêutica oral, compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma intacta, pelo menos 90% da quantidade de fármaco são liberados após 1 hora, e quando a composição farmacêutica é administrada em forma fisicamente comprometida não mais de 75%, de preferência não mais de 60%, da quantidade de fármaco é liberada após 1 hora.
[0086] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral, compreendendo um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida a um sujeito, a intensidade da euforia é praticamente igual ou inferior à intensidade da euforia alcançada após a administração de uma composição bioequivalente fisicamente comprometida, sem compreender meios para dissuadir o abuso. A euforia é um estado alto ou uma sensação de exaltação extrema que é muitas vezes sentido após uma pessoa que abusa ter administrado por uma composição farmacêutica contendo um fármaco do sistema nervoso central. A quantidade ou intensidade de euforia pode ser medida de várias maneiras diferentes. Técnicas ou métodos de medição de euforia às vezes são semelhantes aos métodos ou técnicas de medição de outras condições, tais como a dor. Por exemplo, a quantidade ou intensidade de euforia pode ser medida em uma escala numérica ou linear, ea pessoa que experimenta a euforia pode quantificar ou taxar a quantidade ou intensidade da euforia. Por exemplo, em algumas modalidades, a quantidade ou intensidade de euforia pode ser medida em uma escala de 0 a 10, onde uma alta quantidade de euforia é designada pelo número 10, e nenhuma euforia é designada pelo número 0. Da mesma forma, em algumas modalidades, a quantidade ou intensidade de euforia pode ser medida em uma escala linear, onde uma extremidade da linha representa nenhuma euforia, e a extremidade oposta da linha representa uma alta quantidade de euforia. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida a um sujeito, a intensidade da euforia é praticamente igual ou de preferência inferior a 10%, mais preferencialmente inferior a 30%, e a mais preferível inferior a 50% da intensidade da euforia alcançada após a administração de uma composição bioequivalente fisicamente comprometida, sem compreender meios para dissuadir o abuso.
[0087] A composição de fármaco da presente invenção é preferencialmente independente de pH no seu perfil de liberação. Além disso, não há mudança significativa de preferência (de preferência, menos de 10% de mudança) na taxa de liberação da formulação após 3 meses de armazenamento a 4O°C com 75% de umidade relativa, quando medido pelo método USD basket method of U.S. Pharmacopoeia, com USP Apparatus I, a 100 rpm (cesta) em 900 mL de tampão aquoso de pH 1,6 e 7,2 e a 37°C.
[0088] Todas as referências citadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade.
[0089] Os exemplos a seguir são utilizados para demonstrar e ilustrar a presente invenção. Exemplo 1 Manitol - 90 mg Celulose Microcristalina - 50 mg CARBOPOL® 71 G - 128 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 128 mg (METHOCEL™ K4M CR) Estearato de Magnésio - 4 mg
[0090] Procedimento: Manitol, celulose microcristalina, CARBOPOL® 71 G, e METHOCEL™ K4M CR foram peneirados com # 2 0 mesh e misturados em um misturador por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado com #40 mesh e adicionado no misturador e misturado por 5 minutos para lubrificar a mistura. A mistura final foi comprimida em comprimido de 400 mg de peso e dureza entre 8-15 KP. Exemplo 2 Manitol - 22.5 mg Celulose Microcristalina - 12.5 mg CARBOPOL® 71G G - 32 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 32 mg (METHOCEL™ K4M CR) Estearato de Magnésio - 1 mg
[0091] Procedimento: Manitol, celulose microcristalina, CARBOPOL® 71 G, e METHOCEL™ K4M CR foram peneirados com # 2 0 mesh e misturados em um misturador por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado com #40 mesh e adicionado no misturador e misturado por 5 minutos para lubrificar a mistura. A mistura final foi comprimida em comprimido de 100 mg de peso e dureza entre 4-9 kp. Manitol - 135 mg Celulose Microcristalina - 75 mg CARBOPOL® 71 G - 192 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 192 mg (METHOCEL™ K4M CR) Estearato de Magnésio - 6 mg
[0092] Procedimento: Manitol, celulose microcristalina, CARBOPOL® 71 G, e METHOCEL™ K4M CR foram peneirados com # 2 0 mesh e misturados em um misturador por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado com #40 mesh e adicionado no misturador e misturado por 5 minutos para lubrificar a mistura. A mistura final foi comprimida em comprimido de 600 mg de peso e dureza entre 8-15 kp. Exemplo 4 Manitol - 70 mg Celulose Microcristalina - 50 mg CARBOPOL® 71G G - 128 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 128 mg (METHOCEL™ K4M CR) Croscarmelose de sódio - 20 mg (AC-DI-SOL®) Estearato de Magnésio - 4 mg
[0093] Procedimento: Manitol, CARBOPOL® 71 G, celulose microcristalina, METHOCEL™ K4M CR, e AC-DI-SOL® foram peneirados com # 20 mesh e misturados em um misturador por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado com #40 mesh e adicionado no misturador e misturado por 5 minutos para lubrificar a mistura. A mistura final foi comprimida em comprimido de 400 mg de peso e dureza entre 8-15 kp.
[0094] A combinação de CARBOPOL® e METHOCEL™ (Exemplo 4) é uma formulação preferencial, uma vez que forneceu a capacidade de expansão relativamente rápida. A adição de um super disintegrante como AC-DI-SOL® ajuda na capacidade de expansão. Além disso, os pesos de comprimido de camadas de expansão diferentes, como mostrados nos Exemplos de 1 a 3, produziram as mesmas características desejadas da camada de expansão. Exemplo 5 Manitol - 45 mg Celulose Microcristalina — 25 mg CARBOPOL® 71G G - 64 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 64 mg (METHOCEL™ K4M CR) Estearato de Magnésio - 2 mg
[0095] Procedimento: Manitol, CARBOPOL® 71 G, celulose microcristalina, e METHOCEL™ K4M CR foram peneirados com # 20 mesh e misturados em um misturador por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado com #40 mesh e adicionado no misturador e misturado por 5 minutos para lubrificar a mistura. A mistura final foi comprimida em comprimido de 400 mg de peso e dureza entre 8-15 kp. Exemplo 6 Comprimido de camada de expansão (exemplo 4) - 370 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 300 g Estearato de cálcio em pó - 15 g Sólidos de Simeticona - 0,15 g Água purificada - 85 g
[0096] Procedimento: Comprimido de camada de expansão com 400 mg de peso de unidade foi introduzido em uma panela de revestimento convencional e EUDRAGIT® NE30D, Emulsão de Simeticona a 30%, suspensão de Estearato de Cálcio &Água Purificada foram pulverizados sobre o comprimido de camada de expansão utilizando técnicas de revestimento convencionais, criando a camada de barreira. A suspensão foi preparada, primeiro, pela adição da Emulsão de Simeticona na Água Purificada, durante a misturação. Após cerca de 10 minutos de misturação, Estearato de Cálcio em pó foi adicionado, durante a misturação. Após cerca de 15 minutos de misturação, a suspensão de Estearato de Cálcio foi homogeneizada por 10 minutos a uma velocidade média usando um homogeneizador adequado. Em um recipiente separado, a quantidade necessária de EUDRAGIT® NE 30 D foi acrescentada durante a misturação, suspensão de Estearato de Cálcio foi adicionada. A suspensão de revestimento final foi misturada por cerca de 20 minutos antes da pulverização nos comprimidos. Os comprimidos de camada de barreira revestidos foram então curados a 60°C por 1- 3 horas para estabilizar o filme. Os comprimidos curados foram então usados para a camada de difusão. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 2-10g/min. Exemplo 7 Comprimido de camada de expansão (exemplo 4) - 370 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 300 g Estearato de cálcio - 15 g Sólidos de Emulsão de Simeticona - 0,15 g Água purificada - 85 g
[0097] Procedimento: a preparação da suspensão de revestimento e o processo de revestimento da camada de barreira foram os mesmos do exemplo anterior. Neste exemplo, o revestimento da camada de difusão foi aplicado imediatamente após o revestimento da camada de barreira ter acabado e, em seguida, os comprimidos foram curados a 60°C por 1-3 horas. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 2-10g/min. Exemplo 8 Comprimido de camada de expansão (exemplo 5) - 400 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 150 g Estearato de cálcio - 5 g Sólidos de Emulsão de Simeticona - 0,05 g Água purificada - 28 g
[0098] Procedimento: Comprimido de Camada de Expansão com 200 mg de peso de unidade foram introduzidos em uma panela de revestimento convencional. A suspensão de revestimento contendo EUDRAGIT® NE30D, Estearato de Cálcio, suspensão de Emulsão de Simeticona a 30%, e Água Purificada foi preparada semelhante à do exemplo 6 e foi pulverizada no comprimido da camada de expansão utilizando técnicas de revestimento convencionais, criando a camada de barreira. A aplicação da camada de barreira, da camada de difusão e do processo de cura foi semelhante à do Exemplo 7. Durante o processo de revestimento, temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 2-10g/min. Exemplo 9 Comprimido de camada de expansão (exemplo 3) - 600 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 150 g Aerosil 200 - 5 g
[0099] Procedimento: Comprimido de camada de expansão com 600 mg de peso de unidade foi introduzido em uma panela de revestimento convencional e EUDRAGIT® NE30D, suspensão de Aerosil 200 & Água Purificada foram pulverizados sobre o comprimido de camada de expansão utilizando técnicas de revestimento convencionais, criando a camada de barreira. A suspensão de revestimento foi preparada pela adição de Aerosil 200 na quantidade necessária de Eudragit® NE30D durante a misturação. A suspensão de revestimento final foi misturada por cerca de 20 minutos antes da pulverização nos comprimidos. A aplicação da camada de barreira, da camada de difusão e do processo de cura foi semelhante à dos Exemplos 7 & 8. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30- 35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 2-10g/min. Exemplo 10 Comprimido de camada de expansão (exemplo 2) - 400 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 150 g Talco - 15 g Água purificada - 50 g
[0100] Procedimento: Comprimido de camada de expansão com 100 mg de peso de unidade foi introduzido em uma panela de revestimento convencional e EUDRAGIT® NE30D, dispersão de Talco & Água Purificada foram pulverizados sobre o comprimido de camada de expansão utilizando técnicas de revestimento convencionais, criando a camada de barreira. A suspensão de revestimento de camada de barreira foi preparada pela mistura de Talco com a quantidade necessária de água purificada, durante a misturação. Após cerca de 15 minutos de misturação, a suspensão foi homogeneizada por 10 minutos a uma velocidade média. Em um recipiente separado, Eudragit NE30D foi adicionado. Durante a misturação, a suspensão de Talco foi adicionada, e a suspensão de revestimento resultante foi misturada por cerca de 20 minutos para ser pulverizada sobre os comprimidos. A aplicação da camada de barreira, da camada de difusão e do processo de cura foi similar à dos Exemplo 7, 8 e 9. A camada de barreira separa a camada de difusão e a camada de expansão e também deixa o comprimido resistente à trituração, esmagamento e outros meios fisicos de aplicação de pressão. Exemplo 11 Comprimido de camada de expansão (exemplo 4) - 370 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 200 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 100 g Talco - 25 g Água purificada - 142 g
[0101] Procedimento: Comprimido de camada de expansão com 400 mg de peso de unidade foi introduzido em uma panela de revestimento convencional e EUDRAGIT® RS30D, suspensão de Talco & Agua Purificada foram pulverizados sobre o comprimido de camada de expansão utilizando técnicas de revestimento convencionais, criando a camada de barreira. A preparação de suspensão de revestimento foi muito semelhante à do exemplo anterior. É possivel melhorar a característica de impermeabilidade a água do polimero EUDRAGIT® NE30D pela incorporação do polimero EUDRAGIT® RS30D no revestimento da camada de barreira.
[0102] A força do comprimido de revestimento de barreira e a característica de impermeabilidade a água foi independente do agente anti-aderência, tal como Talco, Aerosil 200, Estearato de Cálcio, Estearato de Magnésio e Monoestearato de Glicerila. O revestimento de barreira de 5 - 95% do peso de matéria seca, calculado com base no peso inicial do comprimido de camada de expansão, forneceu um comprimido relativamente resistente à trituração e à impermeabilidade. A variação preferencial para o revestimento de barreira foi entre 10 - 60% do peso. O revestimento de barreira e posterior revestimento de polimero de difusão foram inseparáveis por esmagamento, trituração ou moagem se camada de difusão foi aplicada imediatamente após o revestimento de barreira e então curada. Exemplo 12 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 7) - 475 g Cloridrato de Oxicodona - 37 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 175 g Tween® 80 - 1,5 g Aerosil® 200 - 2.0 g Água purificada - 100 g
[0103] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. O revestimento fármaco- polimero constituído por Cloridrato de Oxicodona, Tween® 80, Aerosil® 200 e suspensão de EUDRAGIT® NE30D foi pulverizado no comprimido de revestimento de barreira. A suspensão foi preparada, primeiro, pela adição de Tween® 80 na quantidade necessária de Água Purificada, durante a misturação. A misturação foi mantida por cerca de 10 minutos. Durante a misturação, Aerosil'1’’ 200 em pó foi adicionado na suspensão da etapa anterior e misturado por cerca de 10 minutos. Em umrecipiente separado, quantidade necessária de Eudragit NE 30 D foi acrescentada e, durante a misturação, pó de cloridrato de Oxicodona foi adicionado e a misturação foi mantida por cerca de mais 15 minutos para conseguir a suspensão homogênea. Durante a misturação, a suspensão de Tween-Aerosil foi adicionada, e a suspensão resultante foi misturada por cerca de 20 minutos antes de ser pulverizada sobre os comprimidos. Os comprimidos de camada de difusão revestidos foram então curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30- 35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15g/min. Exemplo 13 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 7) - 475 g Cloridrato de Oxicodona - 37 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 275 g Estearato de cálcio - 6 g Sólidos de Emulsão de Simeticona - 0,06 g Água purificada - 34.4 g
[0104] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, o revestimento da camada de difusão foi imediatamente aplicado em uma panela de revestimento convencional. A suspensão foi preparada, primeiro, pela adição da Emulsão de Simeticona na Água Purificada, durante a misturação. Após cerca de 10 minutos de misturação, Estearato de Cálcio em pó foi adicionado, durante a misturação. Após cerca de 15 minutos de misturação, a suspensão de Estearato de Cálcio foi homogeneizada por 10 minutos a uma velocidade média usando um homogeneizador adequado. Em um recipiente separado, a quantidade necessária de Eudragit NE 30 D foi acrescentada e, durante a misturação, pó de cloridrato de Oxicodona foi adicionado e a misturação foi mantida por cerca de mais 15 minutos para conseguir a suspensão homogênea. Foi adicionada uma suspensão de Estearato de Cálcio a esta suspensão homogênea. A suspensão de revestimento final foi misturada por cerca de 20 minutos antes da pulverização nos comprimidos. Os comprimidos de camada de difusão foram então curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5- 15g/min. Exemplo 14 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 11) - 485 g Cloridrato de Oxicodona — 74 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 350 g Tween® 80 - 2 g Estearato de cálcio - 11 g Sólidos de Emulsão de Simeticona - 0,11 g Água purificada - 60 g
[0105] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de cloridrato de Oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Estearato de Cálcio, dispersão de Emulsão de Simeticona a 30% e suspensão de Água Purificada, foi pulverizada sobre o comprimido revestido de barreira. A suspensão foi preparada, primeiro, pela adição da Emulsão de Simeticona na Água Purificada, durante a misturação. Após cerca de 10 minutos de misturação, Estearato de Cálcio em pó foi adicionado, durante a misturação. Após cerca de 15 minutos de misturação, a suspensão de Estearato de Cálcio foi homogeneizada por 10 minutos a uma velocidade média usando um homogeneizador adequado. Em um recipiente separado, a quantidade necessária de Eudragit NE 30 D foi adicionada e, durante a misturação, Tween® 80 foi adicionado, e a misturação foi mantida por cerca de 10 minutos. Depois disso, o cloridrato de Oxicodona em pó foi adicionado durante a misturação. Após cerca de 15 minutos de misturação, a suspensão de Estearato de Cálcio foi adicionada. A suspensão de revestimento final foi misturada por cerca de 20 minutos antes da pulverização nos comprimidos. Os comprimidos de camada de difusão foram então curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5- 15g/min. Exemplo 15 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 8) - 450 g Cloridrato de Oxicodona - 10 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 100 g Aerosil 200 - 2 g Água purificada - 100 g
[0106] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de cloridrato de Oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Dispersão de Aerosil® 200 & Água Purificada foi pulverizada no comprimido revestido de barreira e então os comprimidos revestidos de camada de difusão foram curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Consulte o exemplo 12 para a preparação da suspensão de revestimento. Exemplo 16 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 7) - 475 g Bitartarato de Hidrocodona - 9,25 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 30D - 155 g AEROSIL® 200 em pó - 5 g Tween 80® - 1,5 g Água purificada - 185 g
[0107] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A dispersão de camada de difusão foi preparada, primeiro, pela adição de TWEEN® 80 e AEROSIL® 200 em pó em água purificada e misturação da suspensão por cerca de 10 minutos. Então Bitartarato de Hidrocodona em pó foi adicionado à suspensão. A suspensão foi misturada por cerca de 15 minutos para atingir a distribuição uniforme do fármaco. Em um recipiente separado adicionar a quantidade necessária de Eudragit NE 30D. Durante a misturação, adicionar suspensão ativa de Tween-Aerosil na dispersão de Eudragit NE30D e homogeneizar durante pelo menos 20 minutos antes da pulverização no comprimido revestido de barreira. Os comprimidos revestidos de camada de difusão foram então curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30- 35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15g/min. Exemplo 17 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 7) - 475 g Sulfato de morfina - 55,6 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 275 g Aerosil 200 - 5.0 g Água purificada - 150 g
[0108] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de Sulfato de Morfina, EUDRAGIT® NE30D, Dispersão de Aerosil® 200 & Água Purificada foi pulverizada no comprimido revestido de barreira e então os comprimidos revestidos de camada de difusão foram curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. A dispersão de camada de difusão foi preparada, primeiro, pela adição de AEROSIL® 200 em pó em água purificada e misturação da suspensão por cerca de 10 minutos. Em seguida, adicione o pó de sulfato de Morfina na suspensão. Misture até uma suspensão uniforme ser alcançada. A suspensão foi homogeneizada por cerca de 10 minutos a uma velocidade média. Em um recipiente separado adicionar a quantidade necessária de Eudragit NE 30D. Durante a misturação, adicionar suspensão de fármaco-Aerosil na dispersão de Eudragit NE30D e homogeneizar durante pelo menos 20 minutos antes da pulverização no comprimido revestido de barreira. Exemplo 18 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 7) - 475 g Cloridrato de Hidroximorfona - 14.8 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - 250 g Aerosil® 200 - 5.0 g Água purificada - 100 g
[0109] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de cloridrato de Hidroximorfona, EUDRAGIT® NE30D, dispersão de Aerosil® 200 & Água Purificada foi pulverizada no comprimido revestido de barreira e então os comprimidos revestidos de camada de difusão foram curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5- 15g/min. Consulte o exemplo anterior para a preparação da suspensão. Exemplo 19 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 7) - 475 g Cloridrato de Oximorfona - 37 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 220 g Tween® 80 - 2,5 g Aerosil® 200 - 5, 0 g Água purificada - 100 g
[0110] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão, que consiste em Cloridrato de Oximorfona, EUDRAGIT® NE30D, Tween® 80, dispersão de Aerosil® & Água Purificada, foi pulverizada sobre o comprimido revestido de barreira. A dispersão de camada de difusão foi preparada, primeiro, pela adição de TWEEN® 80 e AEROSIL® 200 em pó em água purificada e misturação da suspensão por cerca de 10 minutos. Então Cloridrato de Oximorfona em pó foi adicionado à suspensão. A suspensão foi misturada por cerca de 15 minutos para atingir a distribuição uniforme do fármaco. Em um recipiente separado adicionar a quantidade necessária de Eudragit NE 30D. Durante a misturação, adicionar suspensão ativa de Tween-Aerosil na dispersão de Eudragit NE30D e homogeneizar durante pelo menos 20 minutos antes da pulverização no comprimido revestido de barreira. Os comprimidos revestidos de camada de difusão foram então curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15g/min. Exemplo 20 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 8) - 475 g Cloridrato de Dexmetilfenidato - 10 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 100 g Aerosil 200 - 1 g Água purificada - 100 g
[0111] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de Cloridrato de Dexmetilfenidato, EUDRAGIT® NE30D, dispersão de Aerosil® 200 & Água Purificada foi pulverizada no comprimido revestido de barreira e então os comprimidos revestidos de camada de difusão foram curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5- 15g/min. Exemplo 21 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 10) - 450 g Zaleplon - 20 g EUDRAGIT® NE 30D Dispersion - -100 g Aerosil® 200 - 1 g Tween® 80 - 5 g Água purificada — 100 g
[0112] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão, que consiste em Zaleplon, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil® 200, dispersão de Tween® 80 & Água Purificada, foi pulverizada sobre o comprimido revestido de barreira. A dispersão de camada de difusão foi preparada, primeiro, pela adição de TWEEN® 80 e AEROSIL® 200 em pó em água purificada e misturação da suspensão por cerca de 10 minutos. Então Zaleplon em pó foi adicionado à suspensão. A suspensão foi misturada por cerca de 15 minutos e homogenizada por 10 minutos para atingir a distribuição uniforme do fármaco. Em um recipiente separado adicionar a quantidade necessária de Eudragit NE 3OD. Durante a misturação, adicionar suspensão ativa de Tween-Aerosil na dispersão de Eudragit NE30D e homogeneizar durante pelo menos 20 minutos antes da pulverização no comprimido revestido de barreira. Os comprimidos revestidos de camada de difusão foram então curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15 g/min. Exemplo 22 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 9) - 695 g Cloridrato de Propranolol - 80 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 150 g Aerosil® 200 -5g Solução de TWEEN® - 1 g Água purificada - 100 g
[0113] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de cloridrato de Propranolol, Aerosil® 200, TWEEN® 80, EUDRAGIT® NE30D, e dispersão de Água Purificada foi pulverizada no comprimido revestido de barreira e então os comprimidos revestidos de camada de difusão foram curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15 g/min. Exemplo 23 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 6) - 475 g Cloridrato de Tramadol - 92,6 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 30D - 290 g Tween® 80 - 0,5 g Aerosil© 200 - 5 g Água purificada - 250 g
[0114] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de cloridrato de Tramadol, EUDRAGIT® NE30D, TWEEN® 80, AEROSIL® 200 e dispersão de Água Purificada foi pulverizada no comprimido revestido de barreira e então os comprimidos revestidos de camada de difusão foram curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5- 15g/min. Exemplo 24 (Produto Multi-Farmacológico, libertação imediata convencional) Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 8) - 450 g Revestimento de Difusão de Oxicodona: Cloridrato de Oxicodona - 10 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 30D - 100 g Aerosil® 200 - 1 g Água purificada - 100 g Sub Revestimento, Revestimento de Acetaminofenona e Revestimento de Selagem: 5% de solução de HPMC de Sub-revestimento - 100 g Acetaminofenona em Pó - 2000 g 10% de solução de HPMC - 1000 g Água purificada - 1000 g 5% de HPMC de Revestimento de Selagem - 100 g
[0115] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão de cloridrato Oxicodona foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão, que consiste em Cloridrato de Oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, dispersão de Aerosil® & Água Purificada, foi pulverizada sobre o comprimido revestido de barreira. Os comprimidos revestidos de camada de difusão foram então curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Uma vez que o processo de cura foi concluído, 5% de HPMC de sub-revestimento foram aplicados, seguidos de revestimento de Acetaminofenona. A suspensão de HPMC-Acetaminofenona foi pulverizada nos comprimidos de 5-25 g/min. A suspensão Acetaminofenona foi preparada, primeiro, pela mistura de 10% de solução de Metocel com a quantidade necessária de água purificada e, em seguida, pela suspensão do fármaco ativo, durante a misturação. A suspensão foi misturada por cerca de 20 minutos e depois homogenizada por 10 minutos antes da pulverização nos comprimidos. Alternativamente, o fármaco ativo em pó pode ser espanada na panela de revestimento processando um alimentador de pó e 101 de solução de HPMC podem ser pulverizados com um bocal de pulverização. A temperatura do produto foi mantida em torno de 30-35°C. Depois que toda a suspensão foi aplicada, o HPMC de revestimento de selagem foi aplicado. Os comprimidos foram secos por 5 minutos com temperatura do produto entre 38-40°C antes de dispensar da panela de revestimento. Exemplo 25 Comprimidos revestidos de barreira - 475 g Revestimento de camada de difusão: Cloridrato de Oxicodona - 37 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 30D - 275 g Tween® 80 - 2,5 g Estearato de cálcio - 6 g Sólidos de Simeticona - 0,06 g Água purificada - 34.4 g Revestimento de camada de liberação sustentada: Dispersão de EUDRAGIT® NE 30D - 30 g 10% de solução de HPMC - 30 g Aerosil® 200 - 2.5 g Água purificada - 66 g
[0116] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A camada de difusão composta de cloridrato de Oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Tween® 80, Estearato de Cálcio, dispersão de Emulsão de Simeticona a 30% e suspensão de Água Purificada, foi pulverizada sobre o comprimido revestido de barreira, seguido da suspensão de revestimento de liberação sustentada. A suspensão de revestimento de liberação sustentada foi preparada pela mistura (cerca de 15 minutos) de Eudragit ® NE 3OD, 10% de solução de HPMC, Aerosil © 200 e Água Purificada. Após a conclusão do revestimento, os comprimidos revestidos foram curados a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30- 35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15g/min. Exemplo 26 Comprimidos de Camada de Difussão (exemplo 13) - 600 g Opadry 85F1 8422 Branco em Pó - 50 g Água purificada - 250 g
[0117] Procedimento: após a conclusão do revestimento de Difusão, a camada de cor foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. A suspensão de revestimento de Cor é preparada pela suspensão de Opadry em pó em água purificada. Cerca de 300 g de Suspensão de Cor são pulverizados sobre os comprimidos revestidos de camada de difusão com uma taxa de pulverização de 5-15 g/min. A temperatura do produto, de 36-38°C, foi mantida durante o processo. Exemplo 27 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 8) - 450 g Cloridrato de Oxicodona - 10 g Sulfato de morfina — 20 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 3OD - 125 g Tween® 80 - 1,0 g Aerosil® 200 - 2.0 g Água purificada - 100 g
[0118] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. O revestimento fármaco- polimero constituído por Cloridrato de Oxicodona, Sulfato de Morfina, Tween® 80, Aerosil® 200 e suspensão de EUDRAGIT® NE30D foi pulverizado no comprimido revestido de barreira. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15g/min. Exemplo 28 Comprimidos de revestimento de barreira (exemplo 7) - 475 g Cloridrato de Oxicodona - 9.3 g Sulfato de morfina - 18,5 g Dispersão de EUDRAGIT® NE 30D - 275 g Tween® 80 - 2,0 g Aerosil® 200 - 2.5 g Água purificada - 100 g
[0119] Procedimento: após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada a uma panela de revestimento convencional. 0 revestimento fármaco- polimero constituído por Cloridrato de Oxicodona, Sulfato de Morfina, Tween® 80, Aerosil® 200 e suspensão de EUDRAGIT® NE30D foi pulverizado no comprimido revestido de barreira. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15g/min. Exemplo 29 - Formulação em Cápsula Resistente ao Abuso Camada de Expansão Manitol - 52.5 mg Celulose Microcristalina - 37,5 mg CARBOPOL 71G - 96 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 96 mg (METHOCEL™ K4M CR) Croscarmelose de sódio - 15 mg (AC-DI-SOL ®) Estearato de Magnésio - 3 mg Cápsulas de HPMC Tamanho #2-60 mg Camada de barreira Sólidos de EUDRAGIT® NE 3OD - 97,3 mg Estearato de cálcio - 16.2mg Emulsão de Simeticona - 0,2 mg Água purificada - Camada de difusão Cloridrato de Oxicodona - 40 mg Sólidos de EUDRAGIT® NE 3OD - 63,5 mg Aerosil® 200 - 2.5 mg Tween 80® 80 - 1,5 mg Água purificada - Revestimento de Liberação Sustentada Sólidos de EUDRAGIT® NE 3OD - 15 mg Aerosil® 200 - 2.5 mg Sólidos de HPMC E6 - 5 mg Água purificada - Revestimento de cor Opadry 85F1 8422 em Pó - 30 mg Água purificada -
[0120] Procedimento: Manitol, celulose microcristalina, CARBOPOL® 71 G, e METHOCEL™ K4M CR foram peneirados com # 2 0 mesh e misturados em um misturador por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado com #40 mesh e adicionado no misturador e misturado por 5 minutos para lubrificar a mistura. A mistura final foi encapsulado em cápsulas de HPMC de tamanho # 2 com 300 mg de peso. As cápsulas de camada de expansão foram introduzidas em uma panela de revestimento convencional e EUDRAGIT® NE30D, Estearato de Cálcio, Emulsão de Simeticona a & suspensão de Água Purificada foram pulverizados sobre as cápsulas, criando a camada de barreira. Após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão, seguida pelo revestimento de liberação sustentada, foi imediatamente aplicada em uma panela de revestimento convencional. As cápsulas revestidas de liberação sustentada foram curadas a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Após o processo de cura, o revestimento de cor foi aplicado. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5-15g/min. Exemplo 30 - Formulação em Peletes Resistente ao Abuso Camada de Expansão Manitol - 35 mg Celulose Microcristalina - 25 mg CARBOPOL 71G - 64 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 64 mg (METHOCEL™ K4M CR) Croscarmelose de sódio - 10 mg (AC-DI-SOL ®) Sólidos de Methocel E6 - 20 mg Água purificada - Camada de barreira Sólidos de EUDRAGIT® NE 3OD - 97 mg Sólidos de EUDRAG1T ® RS 3OD - 32 mg Talco em Pó - 50 mg Água purificada - Camada de difusão Cloridrato de Oxicodona - 40 mg Sólidos de EUDRAGIT® NE 3OD - 89 mg Aerosil® 200 - 2 mg Água purificada - Fórmula do Comprimido Avicel PH 102-100 mg Avicel PH 200-100 mg Estearato de Magnésio - 8 mg Revestimento de cor Opadry 85Fl8422 em Pó - 30 mg Água purificada -
[0121] Um ou mais ingredientes ativos podem ser colocados em um ou mais peletes individuais. Em algumas modalidades, dois ou mais tipos diferentes de peletes podem ser utilizados em conjunto, onde cada tipo de pelete contém um ingrediente ativo diferente.
[0122] Procedimento: Manitol, Celulose Microcristalina, CARBOPOL ® 71 G, e METHOCEL ™ K4M CR foram peneirados com # 20 mesh e introduzidos em um Secador de Leito Fluidizado/Revestidor equipado com um bocal de revestimento Top-Spray. Uma solução de 10% de Metocel foi pulverizada como uma solução aglutinante para granular o pó. Após a granulação desejada ser alcançada, os grânulos são secas ao nivel de humidade de cerca de 2%. Os grânulos secos são descarregados da máquina de Leito Fluidizado e medidos utilizando ums máquina de trituração adequada, tais como o granulador Stokes Oscillating. Os grânulos de tamanho seco foram introduzidos no mesmo Secador de Leito Fluidizado/revestidor e EUDRAGIT® NE30D, Eudragit® RS 30D, dispersão de Talco & água purificada foram pulverizados nos peletes/grânulos, criando a camada de barreira. Após a conclusão do revestimento de barreira, a camada de difusão foi imediatamente aplicada. A camada de difusão composta de cloridrato de Oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil® 200 e suspensão de Água Purificada foi pulverizada nas cápsulas revestidas de barreira e então os peletes revestidos de camada de difusão foram curadas a 60°C por 1-3 horas para estabilizar o filme. Durante o processo de revestimento, a temperatura do produto, de 30-35°C, foi mantida. A variação da taxa de pulverização foi entre 5- 15g/min. Os peletes curados foram então misturados com Avicel PH 102 e Avicel PH 200 por cerca de 10 minutos, utilizando um misturador adequado. O estearato de magnésio foi adicionado ao misturador e misturado por 5 minutos. A mistura final foi comprimida em comprimido de 766 mg de peso e dureza entre 8-16 kp. Os comprimidos compactados foram então introduzidos na panela de revestimento convencional para o revestimento de cor. Exemplo 31 Camada de Expansão Manitol - 70 mg Celulose Microcristalina - 50 mg CARBOPOL 71G - 128 mg Hidroxipropilmetilcelulose, tipo 2910 - 128 mg (METHOCEL™ K4M CR) Croscarmelose de sódio - 20 mg (AC-DI-SOL ®) Estearato de Magnésio - 4 mg Camada de barreira Sólidos de EUDRAGIT® NE 30D - 97,3 mg Estearato de cálcio - 16.2mg Emulsão de Simeticona - 0,2 mg Água purificada - Camada de difusão Cloridrato de Oxicodona - 40 mg Sólidos de EUDRAGIT® NE 3OD - 89,2 mg Aerosil® 200 - 2 mg Tween® 80-2 mg Água purificada - Revestimento de cor Opadry 85F1 8422 em Pó - 30 mg Água purificada -
[0123] Esta formulação, no que diz respeito à oxicodona, foi testada comparando a taxa de liberação de um comprimido feito de acordo com Exemplo 31, quando tomado corretamente (intacto), em comparação com uma forma moida da mesma formulação de comprimido. Os resultados são apresentados na Figura 1, e mostram que a maioria dos medicamentos é liberada para o paciente quando o comprimido é devidamente tomado.
[0124] Os comprimidos compreendendo a composição farmacêutica do Exemplo 31 foram cortados em 2 e 8 pedaços utilizando um dispositivo afiado como uma faca e uma tesoura. O pó da camada de expansão foi completamente removido. A Figura 4 mostra a comparação entre essa taxa. Isso demonstra que quando os comprimidos da atual invenção são fisicamente comprometidos, a ligação fisica entre a camada de difusão e a camada de barreira é substancialmente preservada. A área de superfície relativa da camada de difusão aumenta apenas marginalmente, impedindo um aumento significativo da liberação do fármaco. Portanto, em algumas modalidades, mesmo quando a forma de dosagem contendo a composição farmacêutica da invenção é fisicamente comprometida, a substância de fármaco mantém basicamente o mesmo perfil de liberação, em comparação com uma forma de dosagem intacta.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica oral sólida dissuasora de abuso, caracterizada pelo fato de que é obtida por um método que compreende: formar uma camada de expansão compreendendo um polimero expansível; aplicar uma camada de barreira sobre a camada de expansão para cobrir a camada de expansão, em que a camada de barreira compreende um primeiro polimero selecionado a partir do grupo consistindo de poliacrilatos ou seus copolimeros, óxidos de polietileno, polipropilenos e policarbonatos, e aplicar uma camada de difusão sobre a camada de barreira para cobrir a camada de barreira, em que a camada de difusão compreende um fármaco e um segundo polimero selecionado a partir do grupo consistindo de etilcelulose, polímeros acrílicos ou metacrilicos de amónio quaternário, copolimeros acrílicos ou metacrilicos de éster, e suas misturas, em que a camada de difusão é ligada à camada de barreira por pulverização e, então, cura e em que o fármaco é um estimulante ou antidepressivo do sistema nervoso central selecionado do grupo consistindo de agonistas opiódies, zaleplon, barbitúricos, benzodiazepinas e anfetaminas, e é distribuída homogeneamente pelo segundo polimero e se difunde da camada de difusão pelo trato gastrointestinal (GI), em que a composição é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é fisicamente comprometida e partículas da composição farmacêutica que contém a camada de difusão e a camada de barreira são formadas, a ligação entre a camada de difusão e a camada de barreira dentro das particulas é preservada.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a camada de expansão compreende um polimero presente na faixa de 5 a 90%, em peso, com base no peso total da forma de dosagem.
3. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é fisicamente comprometida e particulas da composição farmacêutica contendo a camada de expansão são formadas e expostas a um liquido, o polimero expansível da camada expansível absorve pelo menos uma porção do liquido.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a camada de difusão é fisicamente ligada à camada de barreira.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma intacta, o primeiro polimero da camada de barreira é não dissolvido no trato gastrointestinal.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o segundo polimero da camada de difusão fornece uma liberação programada de fármaco durante um periodo de 6 a 24 horas.
7. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende um fármaco em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, onde a composição farmacêutica é configurada de modo que, quando a composição farmacêutica é administrada de forma intacta, pelo menos 50% da quantidade de fármaco é liberada depois de 8 horas, e quando a composição farmacêutica é administrada de forma fisicamente comprometida, não mais do que 40% da quantidade de fármaco é liberada depois de 1 hora.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que quando é administrada em forma fisicamente comprometida, não mais do que 35% da quantidade de fármaco é liberada após 15 minutos.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem farmacêutica selecionada do grupo consistindo de um comprimido, uma cápsula, um micro comprimido, grânulos, peletes, uma pastilha, um pirulito, e uma cápsula revestida.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem farmacêutica é um comprimido.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o fármaco é um opióide selecionado do grupo consistindo de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o opióide é oxicodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de 5 mg a 400 mg.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o opióide é morfina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de 15 mg a 800 mg.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o opióide é hidromorfona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de 1 mg a 64 mg.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o opióide é hidrocodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de 5 mg a 400 mg.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o opióide é oximorfona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que está presente em uma quantidade de 4 mg a 80 mg.
17. Método para fazer uma composição farmacêutica oral resistente ao abuso conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: formar uma camada de expansão compreendendo um polimero expansível; aplicar uma camada de barreira sobre a camada de expansão para cobrir a camada de expansão, onde a camada de barreira compreende um primeiro polimero; aplicar uma camada de difusão sobre a camada de barreira para cobrir a camada de barreira, onde a camada de difusão compreende um segundo polimero e um fármaco que é distribuído de forma homogênea pelo segundo polimero; e ligar a camada de difusão à camada de barreira por pulverização e, então, cura a 60 °C durante 1 a 3 horas.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a ligação da camada de difusão com a camada de barreira é uma ligação fisica.
19. Método, de acordo com as reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação da camada de barreira na camada de expansão por pulverização ou revestimento a seco.
20. Uso da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar uma condição.
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