JP2006519831A - テトラゾール及びオキサジアゾロン置換β−アミノ酸誘導体 - Google Patents

テトラゾール及びオキサジアゾロン置換β−アミノ酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ又はＩＩで表される新規テトラゾール及びオキサジアゾロン置換β−アミノ酸誘導体、それらを含む医薬組成物並びに種々の中枢神経系その他の障害の治療に対する使用に関するものであり、
【化１】

Figure 2006519831

式中Ｇは、
【化２】

Figure 2006519831

のいずれかであり、かつ、Ｒ１からＲ４は、明細書に定めるとおりである。本発明のシクロプロピルβ−アミノ酸誘導体は、アルファ２デルタ・リガンド（α２δリガンド）として活性を表す。このような化合物は、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対して親和性がある。

Description

本発明は、新規テトラゾール及びオキサジアゾロン置換β−アミノ酸誘導体、それらを含む医薬組成物、さらに、種々の中枢神経系その他の疾患の治療に対してそれらを使用することに関する。本発明のテトラゾール及びオキサジアゾロン置換β−アミノ酸誘導体は、アルファ２デルタ・リガンド（α２δリガンド）として活性を表す。このような化合物は、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対して親和性がある。このような化合物は、文献ではガンマアミノブチル酸（ＧＡＢＡ）アナログとしても言及されている。
数種類のアルファ２デルタ・リガンドが知られている。環状アルファ２デルタ・リガンドであるガバペンチンは、現在市販されており（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）、てんかんや神経障害性疼痛の臨床治療に際して広く用いられている。このような環状アルファ２デルタ・リガンドは、１９７７年５月１７日発行の米国特許第４０２４１７５号、１９７８年５月２日発行の米国特許第４０８７５４４号に述べられている。他系列のアルファ２デルタ・リガンドは、１９９６年１０月８日発行の米国特許第５５６３１７５号、２００１年１１月１３日発行の米国特許第６３１６６３８号、２００２年１月３１日出願の米国仮出願第６０／３５３６３２号、２００１年７月４日公開の欧州特許出願第１１１２２５３号、１９９９年２月２５日公開のＰＣＴ特許出願国際公開番号ＷＯ ９９／０８６７１号、及び１９９９年１２月２日公開のＰＣＴ特許出願国際公開番号ＷＯ ９９／６１４２４号に記載されている。これらの特許及び出願は、その全部分を参照により本明細書中に含める。
本発明は、式Ｉ又はＩＩで表されるテトラゾール及びオキサジアゾロン置換βアミノ酸誘導体並びにこれらの化合物の薬学的に許容できる塩に関する。

Figure 2006519831
 式中Ｇは、

Figure 2006519831
 であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖又は分岐アルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖又は分岐アルコキシアルキル基、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）直鎖又は分岐アルキル基、及びフェニル−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシアルキル基から選ばれ、該フェニル基部分は、独立してハロゲン基又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換されてもよい。あるいは、Ｒ１及びＲ２は、結合している炭素と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環を形成し、その環は上記のＲ１及びＲ２の定義で明示した置換基の群から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換されてもよい。更に、Ｒ３及びＲ４は、水素及びメチル基から独立して選ばれる。
本発明の望ましい実施形態は、以下の化合物及びその薬学的に許容できる塩を含む。
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
３−（１−アミノメチル−３−メチル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
４−プロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
２−シクロペンチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−（２−アミノ−１−シクロペンチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
４−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
４−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルアミン；
４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
５，５−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルアミン；
４，８−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ノニルアミン；
５，９−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−デシルアミン；
２−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−（２−アミノ−１−シクロヘキシル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
２−シクロヘプチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−（２−アミノ−１−シクロヘプチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
３−エチル−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
４−シクロペンチル−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
４−シクロヘキシル−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
６−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミン；
３−メチル−５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
２−メチル−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−（２−アミノ−１−ベンジル−１−メチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−スピロ［２．３］ヘキサ−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−イソプロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−（１−エチル−プロピル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン。
本発明実施形態の具体例には、以下の化合物及びその薬学的に許容できる塩を含む。
３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ブチルアミン；
３−（２−アミノ−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノ−４−メチル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ヘキシルアミン；
３−（２−アミノ−４−メチル−ヘプチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ヘプチルアミン；
３−（２−アミノ−４−メチル−オクチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ブチルアミン；
３−（２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノ−４，４−ジメチル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ヘキシルアミン；
３−（２−アミノ−４，４−ジメチル−ヘプチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ヘプチルアミン；
３−（２−アミノ−４，４−ジメチル−オクチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−［２−アミノ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
１−（１−エチル−シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−［２−アミノ−３−（１−エチル−シクロプロピル）−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
１−（１−プロピル−シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−［２−アミノ−３−（１−プロピル−シクロプロピル）−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
１−（１−ブチル−シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−［２−アミノ−３−（１−ブチル−シクロプロピル）−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−２−メチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−メチル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−メチル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３−プロピル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
３−（１−アミノメチル−３−メチル−ヘプチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルアミン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−ヘプチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−エチル−シクロプロピル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−［１−アミノメチル−２−（１−エチル−シクロプロピル）−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−プロピル−シクロプロピル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−［１−アミノメチル−２−（１−プロピル−シクロプロピル）−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−ブチル−シクロプロピル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−［１−アミノメチル−２−（１−ブチル−シクロプロピル）−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３−エチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
３−（１−アミノメチル−３−エチル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３−エチル−ヘプチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
５−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
３−（１−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−４，４−ジメチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−（１−アミノメチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
３−（１−アミノメチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
３−（１−アミノメチル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
３−（１−アミノメチル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−ヘプチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３，７−ジメチル−オクチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−４，８−ジメチル−ノニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−アミノ−１−（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
３−（１−アミノメチル−３−シクロヘキシル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−２，３−ジメチル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−２−エチル−３−メチル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３−シクロペンチル−２−メチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３−シクロヘキシル−２−メチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
３−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
３−（１−アミノメチル−３−フェニル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
３−（１−アミノメチル−４−フェニル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−５−フェニル−ペンチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
７−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
３−（１−アミノメチル−６−フェニル−ヘキシル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
３−（１−アミノメチル−７−フェニル−ヘプチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［１−アミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［１−アミノメチル−２−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−２−メチル−４−フェニル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［１−アミノメチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−ベンジル−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−（２−アミノ−１，１−ジベンジル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン；
３−［２−アミノ−１−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−［２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
３−［２−アミノ−１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−メチル−エチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．３］ヘキサ−１−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−スピロ［２．５］オクト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．６］ノン−１−イル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−スピロ［２．６］ノン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．７］デカ−１−イル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−スピロ［２．７］デカ−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［５−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−５−メチル−スピロ［２．５］オクト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［５，７−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−５，７−ジメチル−スピロ［２．５］オクト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２，２−ジエチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２，２−ジエチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２，２−ジ−ｎ−プロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２，２−ジ−ｎ−プロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−ｎ−プロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−ｎ−プロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−２−（１−エチル−プロピル）−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−（２−メチル−ブチル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−（２−メチル−ブチル）−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−（２−メチル−ペンチル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−（２−メチル−ペンチル）−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−（２−メチル−ヘキシル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−（２−メチル−ヘキシル）−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−（２，６−ジメチル−ヘプチル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−（２，６−ジメチル−ヘプチル）−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−ｎ−ブチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−ｎ−ブチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−イソブチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
Ｃ−［２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロプロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−シクロブチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロブチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロペンチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロヘキシル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−シクロプロピルメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロプロピルメチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−シクロブチルメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロブチルメチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−シクロペンチルメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロペンチルメチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−シクロヘキシルメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−シクロヘキシルメチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
３−（１−アミノメチル−２−フェニル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−［２−ベンジル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；及び
３−（１−アミノメチル−２−ベンジル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン。
本明細書で用いる「低級アルキル」とは、特段の指示がない限り、１つから６つの炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル基又はラジカルで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。
本明細書で用いる「アルキル」とは、特段の指示がない限り、一価の飽和炭化水素ラジカルであって、直鎖、分岐又は環状の部分若しくはその組合せを含むラジカルを含む。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等を含むが、これに限定されない。
「シクロアルキル」とは、特段の記載がない限り、３つから８つの炭素を含む一価の飽和炭素環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選ばれる。
本明細書で用いる「アルコキシ」とは、特段の指示がない限り、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキル」とは、先に定義したとおりである。「アルコキシ」基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ基が含まれるが、これに限定されない。
本明細書で用いる「一つ以上の置換基」とは、１から、結合可能な部位の数に基づく最大数までに等しい数の置換基を言う。
本明細書で用いる「ハロゲン基」及び「ハロゲン」とは、特段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
式Ｉ及びＩＩの化合物は、不斉中心を含むことができるので、それゆえに異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形をとって存在することがある。個々の異性体は、例えば、最終生産物又はその中間体の調製において光学分割、光学選択的反応や、クロマトグラフによる分離などの既知の方法により得ることができる。本発明は、式Ｉのあらゆる光学異性体及びあらゆる立体異性体に関し、その化合物は、ラセミ混合物として、また、これらの化合物の個々のエナンチオマーやジアステレオ異性体やその混合物として存在するほか、本発明は、先に定義したあらゆる医薬組成物や治療法であって、これらを含む又は用いるものにそれぞれ関する発明である。式Ｉ及びＩＩで示される化合物の個々のエナンチオマーは、これらの化合物のラセミ混合物と比較すると、種々の障害や症状を治療する際に利点を有することがある。
本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物が塩基性化合物である場合には、種々の無機及び有機酸によって広範囲の異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は動物に対して投与することが薬学的に許容できるものでなければならないが、実際上は、反応混合物からその塩基性化合物を薬学的に許容できない塩として先ず単離し、次にアルカリ性試薬処理によってフリーの塩基性化合物に単純に変換し、その後にこのフリーな塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい。この化合物のフリーな塩基の形態は、通常の方法により、このようにして形成した酸付加塩に塩基を接触させ、フリーな塩基の形態の化合物を単離することにより再生成ことができる。本発明の方法により調製した化合物のフリーな塩基形態は、対応する酸付加塩の形態に対して、溶解度、結晶構造、吸湿性等の一定の物理学的性状が幾分異なるものの、それ以外、この化合物のフリーな塩基形態とそれに対応した酸付加塩形態とは、本発明の目的に関しては、同等である。
本発明の方法において有益な塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる無毒性の塩が含まれる他、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換飽和脂肪族カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、二カルボン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルフォン酸などの有機酸から得られる無毒性の塩が含まれる。従って、これらの塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩等が含まれる。また、アルギニン塩等のアミノ酸塩やグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などが考えられる（例えば、Berge
S.M.ら、”Pharmaceutical Salts”、J. of Pharma, Sci., 1977;66:1を参照されたい）。
本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物が酸性化合物である場合には、種々の無機及び有機塩基と広範囲の異なる塩を形成することが可能である。本発明の方法において有用な酸性化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、この化合物のフリーな酸の形態を、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオンなどの無毒性の金属カチオンやアミン、特に有機アミンと接触させることによって、調製することができる。適切な金属カチオンの例として、ナトリウム・カチオン（Ｎａ＋）、カリウム・カチオン（Ｋ＋）、マグネシウム・カチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウム・カチオン（Ｃａ２＋）等が含まれる。適切なアミンの例として、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインがある（例えば、上述のBerge、1977を参照されたい）。本発明の方法において有用な酸性化合物の塩基付加塩は、その化合物のフリーな酸を、通常の方法により塩を生成するのに必要な塩基の十分な量と接触させることによって、調製することができる。この化合物のフリーな酸の形態は、通常の方法により、このようにして形成した塩を酸と接触させ、フリーな酸の形態の化合物を単離することにより再生成ことができる。本発明の方法において有用な化合物のフリーな酸の形態は、対応する塩の形態に対して、溶解度、結晶構造、吸湿性等の一定の物理学的性状が幾分異なるものの、それ以外、この塩とそれに対応したフリーな酸とは、本発明の目的に関しては、同等である。
本発明には、また、同位元素で標識した化合物が含まれるが、それは、自然界に通常見られる原子量や原子質量数とは異なる原子量や原子質量数を有する原子によって一つ以上の原子が置換されていることを除いて、式ＩやＩＩによって示される化合物と同一な化合物である。本発明の化合物に組み込みうる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素や塩素の同位元素が含まれ、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆや３６Ｃｌがある。本発明の化合物、そのプロドラッグ及び該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩であって、上述の同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素を含むものは、本発明の範囲内である。例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位元素を組み込んだ化合物のように、同位元素で標識した本発明のある種の化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布を調べるアッセイにおいて有益である。三重水素、すなわち３Ｈや炭素１４、すなわち１４Ｃのような同位元素は、調製が簡単で検出性が優れているので、特に好ましい。更に、重水素、すなわち２Ｈなどのように原子量が大きい同位元素で置換を行うことにより、代謝安定性が高くなり、それによって、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなったり投与量を低くすることができるという一定の治療上の利点が得られるため、ある種の状況においては好ましい。
本発明の方法において有益な一定の化合物は、非溶媒和物としても又溶媒和物としても存在することができ、その中には、水和物を含む。一般的には、水和物を含む溶媒和物は、非溶媒和物と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
経口投与薬物の効果は、薬物が粘膜上皮を透過する効率や腸肝循環における安定性に依存する。非経口投与では効果があるが経口投与では効果が低い薬物、或いは、血漿半減期が短すぎると考えられる薬物は、化学的修飾を施して、プロドラッグの形態とすることができる。
プロドラッグとは、薬物に化学的修飾を施したものであり、作用部位では生物学的に不活性である場合があるが、一つ以上の酵素反応やその他のｉｎ ｖｉｖｏ反応によって分解又は修飾を受けて、生物活性のある親薬物に変化するものを言う。
この化学的修飾を施した薬物、すなわちプロドラッグは、親薬物とは薬物動態学的プロフィールが異なっている必要があるが、それによって粘膜表皮による吸収を容易にし、塩形成及び／又は溶解性を高め、体内での安定性を改善する（例えば、血漿半減期が長くなる）ことを可能とするためである。このような化学的修飾としては、例えば以下のものがある。
１） 例えばエステラーゼやリパーゼによって分解するエステル又はアミド誘導体。エステル誘導体では、エステルは薬物分子のカルボン酸部分から既知の手段によって誘導される。アミド誘導体ではアミドは、薬物分子のカルボン酸部分又はアミン部分から既知の手段によって誘導される。
２） 特異的、又は非特異的プロテイナーゼによって認識されるペプチド（既知の手段によって、薬物分子のアミン又はカルボン酸部分とアミド結合を形成することによりペプチドを薬物分子とカップリングできる）。
３） プロドラッグの形態又は修飾したプロドラッグの形態を膜が選択的に取り込むことによって、作用部位に蓄積する誘導体、或いは、
４） １から３までの任意の組合せ。
動物実験による最近の研究は、一定の薬物の経口吸収を、「ソフト」四級塩を調製することによって、高めることができることを示している。「ソフト」四級塩と呼ばれる四級塩は、通常の四級塩、例えば、Ｒ−Ｎ＋（ＣＨ３）３とは異なり、加水分解によって活性のある薬物を遊離することができる。
「ソフト」四級塩は、塩基性薬物やその塩と比べて、有益な物理学的特質を有する。水溶性は、塩酸塩など他の塩と比較すると高くなる場合があるが、より重要なことは、腸による該薬物形態の吸収率が高くなる場合があることである。吸収率が高くなるのは、おそらく「ソフト」四級塩には表面活性作用があり、ミセルを形成して、胆汁酸等と非イオン化イオン対を形成するためであると思われるが、これによって腸表皮をより効率的に通過することが可能となる。吸収された後、プロドラッグは、急速に加水分解されて活性のある親薬物を遊離する。
式Ｉの化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグやソフトドラッグは、当技術分野において知られている（Palomino
E.、 Drugs of the Future、 1990;15(4):361-368）。最後の２つの引用は、参照により本明細書中に含める。
本発明の一定の化合物は、非溶媒和物としても又溶媒和物としても存在することができ、その中には、水和物を含む。一般的には、水和物を含む溶媒和物は、非溶媒和物と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
また、本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量を含み、且つ薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、ほ乳類において、失神発作、てんかん、仮死、全身性無酸素症、低酸素症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、頭部外傷、脳虚血、発作（血栓塞栓発作、局所性虚血、全脳虚血、一過性全脳虚血発作の他、頸動脈血管内膜切除術や、血管造影法のように一般的又は診断的血管外科手術を行う患者においてみられるような脳虚血を伴うその他の脳血管系症状を含む）、チオセミカルバジドによって生じるけいれん、カルジアゾールけいれん、及び、脳梗塞、くも膜下出血や脳水腫のような急性又は慢性脳血管系障害による脳血管系障害の内から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。
また、本発明は、ほ乳類において、神経心臓性失神（ｎｅｕｒｏｃａｒｄｉａｃ ｓｙｎｃｏｐｅ）、神経源性失神、過敏性頸動脈洞、神経血管系症候群、及び胃腸障害に続発する不整脈を含む不整脈のような神経心臓系障害からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。
また、本発明は、ほ乳類において以下から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、急性外傷のように軟組織や末梢神経障害から生じる疼痛；ヘルペス後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）又は肋間神経痛及びその他神経痛；骨関節炎及びリウマチ様関節炎に伴う疼痛；挫傷、捻挫、及び骨折のような外傷に関連した疼痛のような筋骨格系疼痛；脊椎損傷や脳幹損傷による疼痛のような脊椎の疼痛、中枢神経系の疼痛；腰痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜痛症候群、会陰切開による疼痛、痛風による疼痛、及び熱傷に起因する疼痛；心臓痛のような深部内臓痛；筋肉痛、目痛、炎症性疼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛；腹痛や婦人科系疼痛、例えば、月経困難症、出産痛、及び子宮内膜症に関連した疼痛；体因性の疼痛；神経や神経根障害に関連した疼痛、例えば、神経絞扼や腕神経叢剥離のような末梢神経障害に関連した疼痛；手足切断、疼痛チック、神経腫あるいは脈管炎に関連した疼痛；糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発性ニューロパシー、急性ヘルペス性神経痛およびヘルペス後神経痛；非定型顔面痛、神経因性腰痛やクモ膜炎、三叉神経痛、後頭神経痛、分節性神経痛（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）あるいは肋間神経痛、ＨＩＶ関連性神経痛やＡＩＤＳ関連性神経痛及びその他神経痛；異痛症、痛覚過敏症、熱傷疼痛、特発性疼痛、化学療法による疼痛；後頭神経痛、心因性疼痛、腕神経叢剥離、不穏下肢症候群に関連した疼痛；胆石痛；慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症又はビタミン欠乏症によって生じる疼痛；ガン疼痛ともしばしば呼ばれるガンに伴うニューロパシー性又は非ニューロパシー性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛（前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛その他血管性頭痛）、急性又は慢性緊張性頭痛、洞性頭痛および群発頭痛；側頭骨顎痛及び上顎洞痛；強直性脊椎炎に起因する疼痛；膀胱収縮の増加による疼痛；術後痛、創部瘢痕痛、並びにＨＩＶ、関節痛、脈管炎及び線維筋肉痛に関連した疼痛のような慢性非ニューロパシー性疼痛である。
また、本発明は、ほ乳動物において、以下から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。それには、うつ病、より詳細には、うつ病性障害のような気分障害、例えば大うつ病性障害、重度な単極性再発性大うつ病エピソード（severe
unipolar recurrent major depressive episode）、気分変調性障害、抑うつ神経症や神経症性うつ病、メランコリー性うつ病（拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒あるいは精神運動遅延を含む）、非定型うつ病（あるいは反応性うつ病）（食欲亢進、過眠症、精神運動激越あるいは被刺激性を含む）；治療抵抗性うつ病；季節性情動障害および小児うつ病；月経前症候群、月経前不快気分障害、のぼせ、双極性障害あるいは躁うつ病、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環気質性；季節性情動障害、行為障害及び破壊的行為障害；小児不安障害、広場恐怖症を伴うあるいは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症（例えば特定の動物恐怖症）、社会不安障害、社会恐怖、強迫障害、外傷後ストレス障害や急性ストレス障害を含むストレス障害や全般性不安障害のようなストレス関連身体性障害及び不安障害がある。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、境界型人格障害；統合失調症及びその他精神病性障害、例えば統合失調症様障害、統合失調症感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、一般身体症状による精神病性障害、妄想あるいは幻覚を伴う精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、重度の大うつ病性障害のような精神病性気分障害；双極性障害に伴う急性躁病及びうつ病のような精神病性障害に伴う気分障害、統合失調症に関連した気分障害；及び、精神遅滞に関連した行動障害からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、睡眠障害からなり、例えば、不眠症（例えば心理生理学的及び特発性不眠症を含む原発性不眠症、不穏下肢症候群、パーキンソン病あるいはその他の慢性障害に続発する不眠症を含む続発性不眠症、および一時的な不眠症）、夢遊病、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠時無呼吸、過眠症、錯眠、睡眠覚醒サイクル障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、交代制勤務又は不規則な勤務形態に関連する睡眠障害、薬剤その他の原因によって生じる徐波睡眠の減少による睡眠の質低下、またその他睡眠障害がある。
また、本発明は、ヒト被験体において徐波睡眠を増加し、及び成長ホルモンの分泌を高める方法に関連し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なヒト被験者に投与することを含む。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、成人型呼吸窮迫症候群、及び気管支痙攣のような呼吸器系疾患、特に粘液の過剰分泌に関連した呼吸器系疾患；咳、百日咳、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発性の咳、肺結核、湿疹や鼻炎のようなアレルギー；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、及びその他湿疹様皮膚炎；そう痒、血液透析に伴うそう痒；炎症性腸疾患のような炎症性疾患、乾癬、骨関節炎、軟骨の損傷（例えば身体活動や骨関節炎に起因する軟骨損傷）、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、喘息、そう痒症、及び日焼け；またウルシなどの過敏症からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性障害；せん妄、痴呆（例えば、アルツハイマー型老人性痴呆症、老人性痴呆症、血管性痴呆、ＨＩＶ−１関連痴呆、ＡＩＤＳ痴呆複合体（ＡＤＣ）、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルトヤーコプ病あるいは複合した病因による痴呆）、健忘症による障害、その他の認知あるいは記憶障害、及び、痴呆による行動症状からなる。
また、本発明は、ほ乳動物において、以下の群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、ダウン症候群；シェーグレン症候群、高血圧症、造血、術後性神経腫、良性前立腺肥大、歯周病、痔疾および肛門裂創、不妊、反射性交感神経性ジストロフィー、肝炎、高脂血症に伴う腱痛、血管拡張、強皮症や好酸球増加性肝蛭症のような線維形成性疾患および膠原病；狭心症、片頭痛やレイノー病のような血管攣縮性疾患からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、眼球乾燥症候群、結膜炎、春季カタル等のような眼疾患；及び、増殖性硝子体網膜症のような細胞増殖に伴う眼科系症状からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、自閉症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、血管新生（すなわち、血管新生阻害のために使用する）、ライター症候群および関節炎からなる。
また、本発明は、ほ乳類における以下の群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、アルコール、アンフェタミン（あるいはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ）、コカイン、幻覚剤、吸入剤やエアゾール噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｄｉｎｅ）誘導体、鎮静剤、催眠薬、および抗不安薬の使用により生じる物質関連性障害であって、その物質関連性障害には、依存、乱用、中毒、離脱症状、中毒せん妄、離脱せん妄を含む障害；及び、行為に対する依存を含む依存性障害（例えば賭博その他の常習性行為に対する依存）からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、ダウン症候群；多発性硬化症（ＭＳ）や筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような脱髄疾患からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、広汎性発達障害、線維筋肉痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；ＨＩＶ脳症；身体醜形障害のような解離性障害；拒食症や過食症のような摂食障害；潰瘍性大腸炎；クローン病；過敏性大腸症候群；慢性膵炎、慢性疲労症候群；乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）；過活動膀胱；過活動膀胱の下部尿路症候群；慢性膀胱炎；化学療法誘発性膀胱炎；咳、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発性の咳、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、月経困難のような無月経障害；肩／手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；サイトカイニン化学療法に起因する血しょう管外溢出；慢性膀胱炎、排尿筋過反射、尿管の炎症や尿失禁（切迫性尿失禁、過活動膀胱、緊張性尿失禁および混合型尿失禁を含む）のような膀胱機能障害；強皮症や好酸球増加性肝蛭症のような線維形成性疾患および膠原病；狭心症やレイノー病のような血管拡張性および血管攣縮性疾患によって引き起こされる血流障害；早漏および男性の勃起障害を含む性機能障害からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、原発性運動障害、無動症、運動障害（例えば家族性発作性運動障害、遅発性ジスキネジア、振戦、舞踏病、筋クローヌス、チックその他の運動障害）、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、麻痺（例えばベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、消耗性麻痺、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、無動・筋固縮症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；薬物誘発性運動障害のような錐体外路性運動障害、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアや薬物誘発性姿勢振戦；不穏下肢症候群やパーキンソン病またはハンチントン舞踏病に関連した運動障害のような運動障害からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる疾患や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、乳房痛症候群、動揺病、紅斑性狼瘡や免疫不全（ストレス誘発性免疫不全、例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳房腫瘍除去後免疫機能不全、ブタ・ストレス症候群、ウシの輸送熱、ウマの発作性細動、ニワトリの産卵機能不全（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、ヒツジの毛を刈るストレス、イヌにおけるヒトとの相互作用によるストレス）からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、以下の群から選ばれる障害又は症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群は、炎症性腸疾患のような炎症性胃腸障害、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉが原因である障害、及び胃腸管（ＧＩ）の疾患、例えば、胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、内臓の神経支配に関連した障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群及び、術後悪心や術後嘔吐の他急性嘔吐、遅延性嘔吐、予期性嘔吐を含む嘔吐（嘔吐には、化学療法、放射線、毒素、ウイルス／細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば動揺病、眩暈症、目眩やメニエル病）、手術、片頭痛、頭蓋内圧の変化、胃食道逆流症、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃（ａｃｉｄ ｓｔｏｍａｃｈ）、呑酸や吐逆、胸焼け（例えば、エピソード性、夜間性又は食事誘発性胸焼け）、及び消化不良によって誘発される嘔吐が含まれる）を含む胃腸（ＧＩ）障害からなる。
また、本発明は、ほ乳類において、新生物からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法に関し、その方法には、式Ｉ又はＩＩの化合物或いはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む。その群には、乳腫瘍、胃ガン、胃リンパ腫、神経節細胞芽腫や、小細胞肺ガンのような小細胞ガンが含まれる。
前記方法は、本明細書において、「発明の方法」と総称することがある。
本明細書で用いる「治療する」とは、この語が適用される障害や症状を予防したり、若しくは、その進行状態を改善し、緩和し、若しくは抑制する、又は、そのような症状や障害の１つ以上の兆候を予防することを言う。本明細書で用いる「治療」とは、治療する行為を意味し、「治療する」とは、上に定義してある。
本発明の化合物は、下記のスキーム及び考察に記載した方法により調製することができる。以下のスキームや考察においては、Ｒ１からＲ４まで、及びＧは、特段の指示をしない限り上記に定義したとおりである。
α−置換−β−アミノテトラゾールは、スキーム１に要約した一般的経路によって合成することができる。

Figure 2006519831
スキーム１に関しては、式１の化合物を、適当な不活性反応溶媒中（例えば、エーテル系溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、約−１１０°Ｃから約−７８°Ｃ、好ましくは約−７８°Ｃで、４−ベンジルテトラゾール及びｎ−ブチルリチウムと反応させる。式ＩＡの目的生成物は、対応する式２のベンジル誘導体から、当業者が周知する標準的な方法を用いて生成することができる。その方法としては、例えば、式４の化合物に対して１−５気圧、好ましくは約３気圧の水素ガス圧である水素ガス、炭素担持パラジウム触媒あるいは二酸化白金触媒を用いて、塩酸又は硫酸、及び、メタノール又はエタノールを含む混合物である溶媒中で、約０°Ｃからほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温において水素添加を行う方法がある。
スキーム２には、式ＩＡの化合物を合成する方法を示したが、式中Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１はＲ５−メチルであって、ここで、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ９）直鎖若しくは分岐アルキル基、（Ｃ１−Ｃ９）直鎖若しくは分岐アルコキシアルキル基、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）直鎖若しくは分岐アルキル基、フェニルメトキシメチル基、又は、フェニルメトキシ基であり、該フェニル基部分は、独立してハロゲン基および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選ばれる１つ若しくは２つの置換基によって置換されてもよい。

Figure 2006519831
スキーム２に関しては、式３のアセトニトリル誘導体（式中Ｐｈはフェニル基である）は、化学式Ｒ５ＣＨＯのアルデヒド、臭化テトラブチルアンモニウム、及び水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液、好ましくは１０％水酸化ナトリウムと、ベンゼン中にて、約４０°Ｃから反応混合物が還流するあたりの温度において、好ましくは還流温度あたりにおいて反応することによって、式４の化合物に変換される。式ＩＡ−ａの目的生成物は、対応する式４の化合物から、当業者に周知の標準的な方法を用いて生成することができる。その方法としては、例えば、式４の化合物に対して１−５気圧、好ましくは約３気圧の水素ガス圧、二酸化白金触媒その他適切な水素添加触媒（例えば、炭素担持パラジウムやラネー・ニッケル）を用いて、メタノール又はエタノール、及び、塩酸又は硫酸を含む混合物である溶媒中において、約０°Ｃからほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温において水素添加を行う方法がある。
スキーム２の出発物質である式３のテトラゾール誘導体は、下記に示すスキーム３により調製することができる。
Figure 2006519831
スキーム３に関しては、塩化アンモニウムの存在下、ジメチルフォルムアルデヒド（ＤＭＦ）中でマロノニトリルをアジ化ナトリウムと温度約８０℃で反応させ、５−シアノメチルテトラゾールを得る。この化合物を次にｉｎ ｓｉｔｕで、或いは分離後、トリエチルアミンの存在下ＤＭＦ中でトリフェニルクロロメタンと温度約２５℃で反応させる。
スキーム４は、式ＩＡの化合物の合成法を示しており、式中Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は化学式がＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７であるケトン体由来のＣＨＲ６Ｒ７である。これらの化合物は、式IＡ−ａの化合物と称する。

Figure 2006519831
スキーム４に関しては、式５の化合物は、対応する化学式Ｒ１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２のケトン体から、該ケトン体を式３の化合物と水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムの存在下、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で、エーテル系溶媒、トルエンあるいはベンゼン、好ましくはＴＨＦ中で約０℃からおよそ室温までの温度で反応させて生成することができる。該反応は、温度が約０℃で開始し、室温まで徐々に上がることが好ましい。式ＩＡ−ａの目的生成物は、その後、対応する式５の化合物から、当業者に周知の標準的な方法を用いて生成することができる。その方法としては、例えば、式５の化合物に対して１−５気圧、好ましくは約３気圧の水素ガス圧である水素ガスと二酸化白金触媒またはその他適切な水素添加触媒（例えば、炭素担持パラジウムやラネー・ニッケル）を用いて、メタノール及び、塩酸又は硫酸を含む混合物である溶媒中において、約０℃からほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温において水素添加を行うことによって合成する方法がある。
スキーム５は、式ＩＡの化合物の合成法を示しており（式中Ｒ２は水素であり、Ｒ１はＣＨ２Ｒ５である）、この化合物は、式３のアセトニトリル誘導体を化学式Ｒ５ＣＨ２Ｘ（式中Ｒ５は上記のとおりであり、Ｘは塩素か臭素である）のハロゲン化アルキルによってアルキル化し、その後生じる生成物に水素添加することにより得られる。生成する化合物は、式ＩＡ−ｂの化合物と称する。

Figure 2006519831
スキーム５に関しては、式３のアセトニトリル誘導体に、化学式Ｒ５ＣＨ２Ｘ（式中Ｒ５及びＸは上記の定義のとおり）のハロゲン化アルキルを、ベンゼン、トルエンやエーテル系溶媒などの適切な不活性反応溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウム、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、約−２０℃から約２５℃までの温度、好ましくは約０℃で反応させ、対応する式６の化合物を得る。式６の化合物の水素添加は、スキーム４の手順に従い式ＩＡ−ａの化合物を製造するために上述した方法であって、当業者に周知の標準的な方法を用いて行い、対応する式ＩＡ−ｂの化合物を得る。
式３のアセトニトリル誘導体にジアルキル化反応を行い、その後生じる生成物に水素添加を行うことによって行う式ＩＡの化合物の調製法は、下記のスキーム６に示した。

Figure 2006519831
スキーム６に関しては、式３のアセトニトリル誘導体に、先ず化学式Ｒ１Ｘ（式中Ｘは上記の定義のとおり）を反応させ、次に化学式Ｒ２Ｘ（式中Ｘは上記の定義のとおり）を反応させて対応する式７の化合物を得る。これらの反応は、通常トルエン、ベンゼンまたはエーテル系溶媒中で、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムの存在下、約−２０℃から約２５℃までの温度で行う。反応は、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下、約０℃の温度で反応を開始し、次第に室温になることが好ましい。式ＩＡの目的生成物は、対応する式７の化合物から、当業者に周知の標準的な方法を用いて生成することができる。その方法としては、例えば、式７の化合物に対して１−５気圧、好ましくは約３気圧の水素ガス圧である水素ガスと二酸化白金触媒またはその他適切な水素添加触媒（例えば、炭素担持パラジウムやラネー・ニッケル）を用いて、メタノール、及び、塩酸又は硫酸を含む混合物中において、約０℃からほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温において水素添加を行うことによって合成する方法がある。
スキーム７は、式ＩＩの化合物の合成法を示しており、式中Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｇは５−テトラゾリル基で、Ｒ２は水素である。これらの化合物は、式ＩＩＡの化合物と称する。
Figure 2006519831
スキーム７に関しては、式３のアセトニトリル誘導体に、化学式Ｒ１ＣＨＯのアルデヒド、臭化テトラブチルアンモニウム及び水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液、好ましくは１０％水酸化ナトリウムを、ベンゼン中で、約４０℃から反応混合物が還流するあたりの温度で、好ましくは還流温度あたりで、反応させ、対応する式８の化合物を得る。式８の不飽和テトラゾール誘導体の環化反応を行い、式９のシクロプロピル中間体を形成することは、式８の化合物とヨウ化トリメチルスルフォキソニウム及び水素化ナトリウムをジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）中で、約０℃から約２５℃までの温度、好ましくはほぼ室温で反応させることによって、達成される。好ましくは、鉱物油中に分散させた水素化ナトリウムをＤＭＦ中のヨウ化トリメチルスルフォキソニウムに加えて、撹拌後、式３の化合物を滴下する。
式ＩＩＡの目的生成物は、対応する式９の化合物から、当業者に周知の標準的な方法を用いて生成することができる。その方法としては、例えば、式９の化合物に対して１−５気圧、好ましくは約３気圧の水素ガス圧、二酸化白金触媒またはその他適切な水素添加触媒（例えば、炭素担持パラジウムやラネー・ニッケル）を用いて、メタノール、及び、塩酸又は硫酸を含む混合物中において、約０°Ｃからほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温において水素添加を行う方法がある。
式ＩＩ（式中Ｇは４−テトラゾリル基であり、Ｒ３及びＲ４は、水素である）の化合物の合成法を、スキーム８に示す。これらの化合物は、式ＩＩＢの化合物と称する。

Figure 2006519831
スキーム８に関しては、式５の化合物は、対応する化学式Ｒ１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２のケトン体から、該ケトン体を式３の化合物と水素化ナトリウムあるいは水素化カリウム、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、エーテル系溶媒、トルエンあるいはベンゼン、好ましくはＴＨＦ中で約０℃からおよそ室温までの温度で反応させて生成することができる。該反応は、約０℃の温度で開始し、室温まで徐々に上げることが好ましい。生じる式５の化合物は、式８の化合物を対応する式ＩＩＡの化合物に変換するために先に記載した方法と類似のものを用いて、対応する式ＩＩＢの化合物に変換することができる。
スキーム１０に、式ＩＩ（式中、Ｇは５−オキソジアゾロン基であり、Ｒ１及びＲ２は、結合している炭素とともにシクロペンチル、シクロヘキシルあるいはシクロヘプチル環を形成する）の化合物の合成法を記す。これらの化合物は、式ＩＩＣの化合物と称する。スキーム９には、スキーム１０の方法において用いられる出発物質及び中間体であるシクロプロピル誘導体の合成法を示す。

Figure 2006519831
スキーム９に関しては、式１１の化合物は、ベンゼン中で該化合物を化学式ＮＣＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３の化合物、酢酸アンモニウム及び氷酢酸と、約４０℃からほぼ還流温度、好ましくは、ほぼ還流温度で反応させることによって、対応する式１２の化合物に変換することができる。この反応は、通常、水を共沸除去しながら行われ、例えば、ディーン・スターク・トラップ、分子ふるい、硫酸マグネシウムなどを用いて行われる。式１２の化合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン（ＤＢＵ）の存在下アセトニトリル溶媒中で、又は、炭酸カリウムの存在下エタノール溶媒中で、化学式Ｒ４Ｒ３ＮＯ２の適切な化合物と反応させることによって、対応する式１３の化合物が得られる。Ｒ４Ｒ３ＮＯ２の５当量に対して、ＤＢＵの１当量を用いることが好ましい。この反応は、一般的には、温度が約６０℃から約８０℃、好ましくは約６０℃において、行われる。
式１３のシアノ基置換エステルは、該化合物をエタノール中あるいは低級アルコールと水の混合物中で、塩化コバルト六水和物及び水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素アンモニウムと、約０℃から約４０℃の温度で反応させることによって、対応する式１４のアミノメチル置換エステルに変換することができる。好ましくは、塩化コバルト六水和物の２当量と水素化ホウ素ナトリウムの１０当量を用い、反応はほぼ室温にてメタノール中で行う。
スキーム１０は、式ＩＩの化合物の合成法を示しており、式中Ｇは５−オキサジアゾロン基である。これらの化合物は、式ＩＩＣの化合物と称する。
Figure 2006519831
スキーム１０に関して、式１３の化合物は、該化合物をエタノール中あるいは低級アルコールと水の混合物中で、塩化コバルト六水和物及び水素化ホウ素ナトリウムと、約０℃から約４０℃の温度で反応させた後に、アミノ基の窒素を保護することによって、対応する式１６の化合物に変換することができる。好ましくは、塩化コバルト六水和物の２当量と水素化ホウ素ナトリウムの１０当量を用い、反応はほぼ室温にてメタノール中で行う。生じる化合物のアミノ基は、その後ジクロロメタン中で該化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させることによって、保護する。後者の反応は、温度が約０℃から約４０℃、好ましくはおよそ室温において行われることも一般的である。
対応する式１７の化合物は、以下のようにして合成することができる。生成する式１６の化合物は、メタノールやその他の低級アルコール（例えば、エタノールやｎ−ブタノール）中で水酸化リチウムと約５０℃から約７０℃、好ましくは還流温度で反応して、対応するリチウムカルボキシラートを生成し、その後、生じた該カルボキシラートを強鉱酸と反応させる。該カルボキシラートは、反応混合物を約０℃から約２５℃までの間の温度に冷却し、十分な塩酸を加えて混合物のｐＨを約３．０にすることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで対応する酸に変換することが好ましい。
式１７のカルボン酸は、該化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）と反応させ、反応液を約３時間撹拌した後に濃厚アンモニア水を加えることにより、対応する式１８のアミドに変換できる。これらの反応は、温度が約０℃からほぼ室温、好ましくはほぼ室温において行われることが一般的である。式１８のアミドと塩化シアヌルをＤＭＦ中で約−２０℃からほぼ室温までの温度、好ましくは約０℃で反応させることによって、対応する式１９のシアノ誘導体が得られる。
式１９のシアノ誘導体とヒドロキシルアミン塩酸塩及び粉にした水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムとを、メタノール又はエタノール溶媒中でほぼ還流温度で反応させることによって、対応する式２０の化合物が得られる。式２０の化合物は、該化合物をカルボニルジイミダゾールと、ＴＨＦ、グリム又はジオキサンのようなエーテル系溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、約４０℃から反応混合物がほぼ還流する温度、好ましくはほぼ還流温度で反応させることにより、環化反応を起こして、式２１の窒素が保護された対応するオキサジアゾロン体を形成する。
式２１の化合物から窒素保護基を外すことにより、式ＩＩＣの目的化合物の塩酸塩（その他の塩）が得られる。これは、式２１の化合物と塩酸或いは目的の塩を生じるために適切な別の酸（例えば、トリフルオロ酢酸により酢酸塩が生じる）とを約０℃から約４０℃、好ましくは約２５℃で反応させることにより、一般的に達成される。
この発明の方法を実施する上で必要とされることは、式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容できる塩を、先に言及した障害や症状のうちの１つ以上を治療する上で治療的に有効な量を投与することにつきる。そのような治療的に有効な量は、一般には、被験体の体重当たり１日約１から約３００ｍｇ／ｋｇである。通常の投与量は、正常な体重の成人被験体の場合、約１０から約５０００ｍｇ／日である。臨床の場合には、例えば、米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）が治療的に有効な特定量を要求することがある。
本発明方法に従って先に言及した１つ以上の障害や症状を治療する上で、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容できる塩の有効量あるいは治療的に有効な量を構成するものが何であるかを決定する上で、多くの因子について、医師や獣医の経験、臨床報告、被験体の年齢、性別、体重や全般的な状態の他、治療を行う障害や症状の種類や範囲、そして被験体がその他の薬物を使用しているかどうかに基づいて、医師や獣医が考慮するのが一般的である。従って、投与量は、個々の被験体の要件、治療する症状の重症度や用いる治療製剤の種類によっては、上記の範囲や濃度内に入る場合もあれば、そのような範囲に入らない（すなわち、上回ったり、下回ったりする）こともある。特定の状況に対して、適切な投与量を決定することは、医学あるいは獣医学の技術範囲内にある。治療には、特定の被験体に対する最大量よりも少ない量である、アルファ２デルタ・リガンドの低投与量を用いて開始するのが一般的である。その後、投与量を少しずつ増やして、その状況における最大の効果が得られるようにすることができる。簡便性からは、必要があれば、１日当たりの総投与量を分割して、１日の中で数回に分けて投与することもできる。
式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容できる塩による医薬組成物は、活性のある化合物に医薬用担体を加えて、単位剤型（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）の形状に製剤化することによって、製造する。単位剤型の形状例として、錠剤、カプセル剤、ピル、粉末剤、経口投与用水溶性あるいは非水溶性の溶液や懸濁液、及び非経口液であって、容器にパッケージングされて、単回投与単位を含む、又は複数回投与単位を含み、個々の投与量に分割できるものがある。
適切な医薬用担体（医薬用希釈剤を含む）の例としては、ゼラチン・カプセル；乳糖やショ糖のような糖類；コーン・スターチやポテト・スターチのようなデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；ゼラチン；滑石；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ・オイル、トウモロコシ油やカカオ（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張食塩水やリン酸緩衝液；その他医薬製剤で通常使用される適合性のある物質がある。
本発明で用いる組成物には、着色剤、矯味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）及び／又は保存料剤のような他の成分を含むことができる。これらの物質は、含む場合であっても、比較的少量を用いるのが通例である。必要があれば、該組成物には、その他の治療剤であって、治療の対象となっている障害や症状を治療する上で一般的に用いられているものを含むことができる。
前述の組成物に含まれる活性成分の割合は、広い範囲変化しうるが、実際上の目的からすると、固形組成物の場合には少なくとも１０％の濃度で、また、原液組成物の場合には少なくとも２％の濃度で含むことが好ましい。最も良好な組成物は、更に高い割合の活性成分が存在しているものであり、例えば、９５％まで含むものである。
錠剤の場合、活性成分は、必要とされる結合性を有する担体と適切な割合で混合し、望ましい形状や大きさに打錠する。
粉末剤や錠剤では、活性成分を５あるいは１０から約７０％含むことが好ましい。好ましい担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント・ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ・バター等がある。「製剤」という語は、活性成分に担体としてのカプセル化剤を加えてカプセルとし、１つの担体が、他の担体を含む場合もあれば、ない場合もあるが、活性成分を囲み、それゆえに、該成分と関連している製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤やトローチも含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、ピル、カシェ剤やトローチは、固形製剤として経口投与に用いることができる。
坐薬の調製には、脂肪酸グリセリドやカカオ・バターの混合物のような低融点ろうを先ず溶かして、次に撹拌下、活性成分をその中に均一に分散させる。溶解した均一混合物をその後、適切な大きさの型に注ぎ、冷却することによって、固化させる。
液体製剤には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれ、例えば、水溶液や水／プロピレングリコール溶液がある。非経口注射製剤は、水溶性ポリエチレングリコール溶液による溶液として調製することができる。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、必要に応じて、適切な着色剤、香味剤（ｆｌａｖｏｒ）、安定剤や増粘剤を加えることにより、調製できる。
経口使用に適した水性懸濁液は、細分した活性成分を、天然ガムや合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムや、その他よく知られた懸濁剤のような粘稠物質とともに水中に懸濁することにより作られる。
また、使用直前に経口投与用液体製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。このような液体製剤には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。これらの製剤には、活性成分の他に、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料、天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。
医薬製剤は、単位剤型（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）とすることが好ましい。このような剤型の場合、製剤は、適切な量の活性成分を含んだ単位投与量に分割されている。単位剤型は、包装した錠剤、カプセル剤、バイアル入り粉末剤やアンプル剤のように、包装の中に個別量の製剤が入った包装した製剤である場合がある。また、単位剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤やトローチ剤それ自体であるか、あるいは、包装した剤型によるこれらのいずれかを適当な数含むものであってもよい。
α２δサブユニットに対する結合度は、［３Ｈ］ガバペンチンとブタ脳細胞由来α２δサブユニットを用いる放射性リガンド結合実験（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）によって、測定することができ、この方法は、N.S.Geeら、J.
Biol. Chem.、1996、 271:5879-5776に示してある。
［３Ｈ］−ガバペンチンとブタ脳細胞由来α２δ−サブユニットを用いる放射性リガンド結合実験を用いた（Gee, Nicolas S ら、“The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the a2d
subunit of a calcium channel”、J. Biol. Chem.(1996), 271(10), 5768-76)。本発明の化合物は、α２δタンパクに対してナノモルからマイクロモル・レベルの結合親和性を示す。例えば、実施例２６の表題化合物ではＩＣ５０値が７１２ｎＭであり、実施例１１の表題化合物ではＩＣ５０値が９３ｎＭ、実施例１９の表題化合物ではＩＣ５０が８２ｎＭである。
本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、痛覚過敏（Sluka, K.ら、2001, “Unilateral Intramuscular Injections Of
Acidic Saline Produce A Bilateral, Long-Lasting Hyperalgesia”, Muscle Nerve
24:37-46; Dixon, W., 1980, “Efficient
analysis of experimental observations”.Ann Rev Pharmacol Toxicol 20:441-462;
Randall L.O. と Selitto J.J., “A Method For Measurement Of Analgesic Activity On
Inflamed Tissue,” Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;4:409-419; Hargreaves K.,
Dubner R., Brown F., Flores C., と Joris J. “A New And Sensitive Method For
Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia”.Pain.32:77-88, 1988を参照のこと）や不安（Vogel
JR, Beer B, とClody DE, “A Simple And Reliable Conflict Procedure For Testing
Anti-Anxiety Agents”, Psychopharmacologia 21:1-7, 1971）の動物モデルにより測定できる。
以下の実施例は、本発明化合物の調製法を示すものである。融点は、補整を行っていない。ＮＭＲデータは、百万分率で示し、標本溶媒の重水素ロックシグナルを基準にしている。
（実施例１）４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
Ａ． １−ベンジル−５−（３−メチル−１−ニトロメチル−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール
１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール１（０．２５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の７．０ｍＬのＴＨＦ溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍの１．１７ｍＬヘキサン溶液、１．８７ｍｍｏｌ）を、黄色が持続するまで５分間かけてゆっくり滴下した（約１．０当量）。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌して、１ｍＬＴＨＦに溶解した４−メチル−１−ニトロペント−１−エン（０．２０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、室温にまで直接暖め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１５→２０→２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．２７ｇ（６０％）の１−ベンジル−５−（３−メチル−１−ニトロメチル−ブチル）−１Ｈ−テトラゾールを無色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＰｈＣＨＨＮ−），５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＰｈＣＨＨＮ−），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＮＯ２），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＮＯ２），３．７２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＯ２），１．４７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＣＨ ２ＣＨ−），１．１９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ−），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−）。１調製方法については、Satoh,
Y.; Marcopulos, N. “Application of
5-Lithiotetrazoles in Organic Synthesis” Tetrahedron Lett.1995, 36(11),
1759-1762を参照されたい。
Ｂ． ４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
１−ベンジル−５−（３−メチル−１−ニトロメチル−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール（１．４１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に２０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）と濃縮塩酸（０．６ｇ）を加えた。圧力３．３７ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ）で７０時間パー・シェーカ（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）により混合物に対して水素添加を行い、濾過し、濃縮した。残留物を５ｍＬの水に溶解し、ＤＯＷＥＸ−５０ＷＸ４−１００イオン交換樹脂のプラグに装填した。該カラムを先ず、１００ｍＬのＨ２Ｏ、次に５０ｍＬの５％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）、最後に５０ｍＬの１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で溶出した。アルカリ性分画を濃縮し、得られた固体を最小量のメタノールに溶解した。ＥｔＯＡｃを用いてメタノールから固体を沈殿させ、溶媒をピペットによって取り除き、固体を熱いＥｔＯＡｃ中で摩砕した。冷却後に、溶媒をピペットによって取り除き、残留する固体を減圧下で乾燥し、０．３３ｇ（４０％）の４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチルアミンが、融点＞２４０℃（ｄｅｃ）の無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．３１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），３．１０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．５３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＣＨ−），１．３５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＣＨ−），１．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ−），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−），０．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１６８．０（Ｍ−１）。Ｃ７Ｈ１５Ｎ５の理論値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，８．９３；Ｎ，４１．３８。実測値：Ｃ，４９．５１；Ｈ，８．９０；Ｎ，４１．２０。
実施例２から６までの表題化合物は、実施例１の方法と類似した方法を用いて調製した。
（実施例２）３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン

Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．２５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），３．０２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２−），１．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ−），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−），０．５４ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−）。Ｃ６Ｈ１３Ｎ５の理論値：Ｃ，４６．４３；Ｈ，８．４４；Ｎ，４５．１２。実測値：Ｃ，４６．２０；Ｈ，８．３４；Ｎ，４４．５１。
（実施例３）４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ２．９４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２ＣＨＣＨ２−），２．６６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．３２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨ−），１．０７（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨ−），０．１６（ｓ，９Ｈ）。Ｃ８Ｈ１７Ｎ５の理論値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，９．３５；Ｎ，３８．２２。実測値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，９．５２；Ｎ，３５．３７。
（実施例４）２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．１３（ｍ，３Ｈ，−ＣＨＣＨ ２ＮＨ２），１．５１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ−），０．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ ２−），０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １５３．９（Ｍ−１）。Ｃ６Ｈ１３Ｎ５の理論値：Ｃ，４６．４３；Ｈ，８．４４；Ｎ，４５．１２。実測値：Ｃ，４６．９６；Ｈ，８．５０；Ｎ，４３．７７。
（実施例５）４Ｒ，８−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ノニルアミン
Figure 2006519831
２位におけるジアステレオマーの１：１の混合体として生成する。Ｃ１２Ｈ２５Ｎ５の理論値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，１０．５３；Ｎ，２９．２６。実測値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，１０．２５；Ｎ，２８．７２。
（実施例６）６−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＰｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨＨＮＨ２），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨＨＮＨ２）。Ｃ９Ｈ１１Ｎ５の理論値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．８６；Ｎ，３７．０１。実測値：Ｃ，５６．４３；Ｈ，５．９５；Ｎ，３６．１２。
（実施例７）４−プロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン
Ａ． （２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル
マロノニトリル（３７．６ｇ、０．５７ｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３７．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３０．２ｇ、０．５７ｍｏｌ）及びＤＭＦ（４００ｍＬ）を反応容器に入れた。該容器に窒素ガス・パージを行いながら、熱電対を装着し、室温で３０分間メカニカル・スターラで撹拌した。粘稠スラリを８０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。サンプルの１Ｈ ＮＭＲ分析を行って、反応が完了したことを確認した。該混合物を室温にまで冷却し、その時点でトリエチルアミン（１５９ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）及び塩化トリチル（１５９ｇ、０．５７ｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応が終了していることが判明した。反応混合物は、ガラス濾過器によって濾過し、固体（ＮＨ４Ｃｌ塩）を酢酸エチルにより洗浄した（１．５Ｌ×２）。該有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、該水溶液部分を合わせて、さらに酢酸エチル（１Ｌ）によって抽出した。２つの有機層を合わせて、水（１Ｌ）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。サンプルをｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、茶色の固体を得た。１４５ｇの粗製の物質を酢酸エチル４００ｍＬに加えて、還流加熱した。還流を継続しながら、熱い溶液中にｎ−ヘキサン（４００ｍＬ）を１５分で滴下した。溶液は白濁し、室温まで徐々に冷却する間に、溶液中に顆粒状の固体が沈殿した。該顆粒状固体をガラス濾過器で収集し、真空乾燥機で１６時間乾燥させた。この反応による収率が低かったため、精製の最初の段階で濾過したＮＨ４Ｃｌ塩について再検討した。該塩を数分かけて、酢酸エチル（６００ｍＬ）によりスラリ化した。固体を再度濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄し、有機母液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、白色固体が得られた。精製物の２つのバッチを合わせて、１３５ｇ（０．３８ｍｏｌ、収率６９％）の（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｍ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５の理論値：Ｃ，７５．１９；Ｈ，４．８３；Ｎ，１９．９３。実測値：Ｃ，７５．１１；Ｈ，４．９８；Ｎ，２０．０６。
Ｂ． ４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプト−２−エンニトリル
（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル（２．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の２５ｍＬベンゼン溶液に、２−ｎ−プロピルバレルアルデヒド（０．８７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（水溶液）２５ｍＬ、及び臭化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ）を加えた。該混合物を室温にて１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０→１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１．６６ｇ（６４％）の４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプト−２−エンニトリルを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３４（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨＣＨ＝Ｃ−），７．０９（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ−），１．３０−１．５９（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ ２−），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ ３−）。
Ｃ． ４−プロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン
４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプト−２−エンニトリル（１．６０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の１：１メタノール：ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にＰｔＯ２（０．１ｇ）と濃縮ＨＣｌ（１．０９ｇ）を加え、該混合物に対してパー・シェーカにより圧力３．３７ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ）で３０時間水素添加を行った。該混合物を濾過して、濃縮した。残留物をシリカ・ゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（濃縮ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の比は０．２５：１．２５：３．５）にかけた後、同じ条件にて第二番目のカラムにより行い、０．４０ｇ（５１％）の４−プロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミンを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．２９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），３．０９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．５６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＣＨ−），１．３７（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＣＨ−），０．８０−１．０７（ｍ，９Ｈ，−ＣＨ２ＣＨＣＨ２−，−ＣＨ ２ＣＨ ２−），０．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−），０．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−）。Ｃ１１Ｈ２３Ｎ５の理論値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，１０．２９；Ｎ，３１．０８。実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，１０．０４；Ｎ，３０．７３。
実施例８から１７までの表題化合物は、実施例７の方法と類似した方法を用いて調製した。
（実施例８）４−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．３３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），３．１６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．５７（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＣＨ−），１．４５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＨＣＨ−），０．９１−１．２０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ ２−），０．７０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２ＣＨＣＨ２−），０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−），０．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １６１．７０，４３．７９，３７．４３，３６．２７，３３．１３，２５．２３，２４．３３，９．７３，９．３２。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １９６．２（Ｍ−１）。Ｃ９Ｈ１９Ｎ５の理論値：Ｃ，５４．７９；Ｈ，９．７１；Ｎ，３５．５０。実測値：Ｃ，５１．９８；Ｈ，９．２７；Ｎ，３５．９６。
（実施例９）４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン
Figure 2006519831
組成比が不明のジアステレオマー混合体。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １８２．１（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ１７Ｎ５の理論値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，９．３５；Ｎ，３８．２２。実測値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，９．２０；Ｎ，３７．９６。
（実施例１０）４−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルアミン
Figure 2006519831
組成比が不明のジアステレオマー混合体。Ｃ１１Ｈ２３Ｎ５の理論値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，１０．２９；Ｎ，３１．０８。実測値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，９．７８；Ｎ，３０．８１。
（実施例１１）４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ３．４２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），３．１０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＭｅ２），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ−ＣＨＨＣＭｅ２），１．０３−１．１９（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ ２ＣＨ３），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３ＣＨ２−），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１２）５，５−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．１５（ｍ，３Ｈ，−ＣＨＣＨ ２ＮＨ２），１．５６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨＣＨ２−），０．９３（ｍ，１Ｈ，−ＣＣＨＨＣＨ２−），０．６３（ｍ，１Ｈ，−ＣＣＨＨＣＨ２−），０．５９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ ３−）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １９６．２（Ｍ−１）。
（実施例１３）２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．１４（ｍ，３Ｈ，−ＣＨＣＨ ２ＮＨ２），１．５７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨＣＨ２−），０．８９−０．９８（ｍ，８Ｈ，ＣＨ３［ＣＨ ２］４−），０．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ ３−）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １９６．２（Ｍ−１）。
（実施例１４）５Ｒ，９−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−デシルアミン
Figure 2006519831
２位におけるジアステレオマーの１：１混合体として調製する。融点１８５℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ３．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＮＨ２），３．２４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＨＮＨ２，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．７６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ［ＣＨ３］２，−ＣＨＨＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．４８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣＨ３），１．２２（ｍ，４Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣＨ３，−ＣＨ ２ＣＨＣＨ３，−ＣＨＣＨ３），１．１０（ｍ，４Ｈ−ＣＨ ２ＣＨ ２−），０．８４（ｍ，９Ｈ，−ＣＨ ３）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２５４．２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２７Ｎ５の理論値：２５４．２３４４。実測値２５４．２３３９。
（実施例１５）３−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン
Figure 2006519831
融点＞２５０℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），３．１０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．３７−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２０８．２（Ｍ−１）。Ｃ１０Ｈ１９Ｎ５の理論値：Ｃ，５７．３９；Ｈ，９．１５；Ｎ，３３．４６。実測値：Ｃ，５６．６２；Ｈ，９．０９；Ｎ，３２．７９。
（実施例１６）５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲで、組成比３：１のジアステレオマー混合体。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３００．２（Ｍ−１）。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５の理論値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，９．０３；Ｎ，２３．２３。実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，８．９７；Ｎ，２２．８４。
（実施例１７）３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１６（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），３．２０（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２，−ＣＨＨＰｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨＨＰｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２０２．１（Ｍ−１）。
（実施例１８）２−シクロペンチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン
Ａ. シクロペンチリデン−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル
乾燥水素化ナトリウム（０．３２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル（２．３４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。固体を撹拌して混合し、０℃に冷却して、ＴＨＦ２５ｍｌをすばやく加えると、水素ガスが激しく発生し、明黄色の泡が生じた。この混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、氷浴を外して撹拌を１０分間続けた。１０ｍＬＴＨＦに入れたシクロペンタノン（０．６５ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）をすばやく加えたところ、透明な橙色の溶液となった。該混合物を２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、２．０５ｇ（７４％）のシクロペンチリデン−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３２（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ ２ＣＣＨ ２−），１．８４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ ２ＣＨ２−）。
Ｂ． ２−シクロペンチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン
シクロペンチリデン−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル（２．０５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬメタノール：ＴＨＦ溶液（１：１）にＰｔＯ２（０．２ｇ）と濃縮ＨＣｌ（１．４９ｇ）を加え、該混合物に対してパー・シェーカにより圧力３．３７ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ）で８時間水素添加を行った。該混合物を濾過して、濃縮した。残留物をシリカ・ゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（濃縮ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の比は０．２５：１．２５：３．５）にかけた後、同じ条件にて第二番目のカラムにより行い、０．５４ｇ（６１％）の２−シクロペンチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミンを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） d ３．２２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），３．０６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．９９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．３８（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １６１．１１，４２．７８，４２．５６，４０．４８，３０．６１，３０．１１，２４．９６，２４．５３。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １８０．１（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ１５Ｎ５の理論値：Ｃ，５３．０２；Ｈ，８．３４；Ｎ，３８．６４。実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，８．１８；Ｎ，３７．９６。
実施例１９から２８までの表題化合物は、実施例１８の方法と類似した方法を用いて調製した。
（実施例１９）２−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン
Figure 2006519831
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ−１）。Ｃ９Ｈ１７Ｎ５の理論値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，８．７８；Ｎ，３５．８７。実測値：Ｃ，５５．０６；Ｈ，８．７１；Ｎ，３５．３９。
（実施例２０）２−（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン
Figure 2006519831
対応するマーフィー（Ｍａｒｆｅｙ）誘導体のＨＰＬＣ分析後の、組成比１：１：１：１のジアステレオマー混合体。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２２２．２（Ｍ−１）。
（実施例２１）２−シクロヘプチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン
Figure 2006519831
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），３．１２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．７６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．３３（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２０８．２（Ｍ−１）。
（実施例２２）３，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
Figure 2006519831
融点＞２５０℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ３．３２（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．８２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ［ＣＨ ３］２），１．２５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ３），（１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３）（ジアステレオマー混合体））。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １８４．１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１７Ｎ５の理論値：１８４．１５６２。実測値：１８４．１５６３。
（実施例２３）３−エチル−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
Figure 2006519831
融点２０５℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ３．４２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），３．１４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．８１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ［ＣＨ ３］２），１．５６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＣＨ３），１．３７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ３），（０．９０（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ３）），０．８０（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ３），０．６６（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ３）（ジアステレオマー混合体）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １９８．１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１７Ｎ５の理論値：１９８．１７１８。実測値：１９８．１７１３。
（実施例２４）４−シクロペンチル−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン
Figure 2006519831
融点１９４℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ３．４１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），３．１８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．９８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨ＜），１．８４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨ＜），１．７４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ＜），１．５４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ ２−），１．２９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ［ＣＨ２−］），１．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ−），１．０３（ｍ，２Ｈ，＞ＣＨＣＨ ２−），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３（ジアステレオマー１）），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ ３（ジアステレオマー２））。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２２４．２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ２１Ｎ５の理論値：２２４．１８７５。実測値：２２４．１８６９。
（実施例２５）４−シクロヘキシル−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン
Figure 2006519831
融点２１６℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ３．４２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），３．１６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），２．０６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ［ＣＨ２−］），１．６５（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ ２−），１．１８（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ ２−），０．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ−），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３−（ジアステレオマー１）），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−（ジアステレオマー２））。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２３８．２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２３Ｎ５の理論値：２３８．２０３１。実測値：２３８．２０３５。
（実施例２６）４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン
Figure 2006519831
融点１８６℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），２．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ ２−），２．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ ２−），２．２２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ３），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−（ジアステレオマー１）），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−（ジアステレオマー２））。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ５の理論値：２５０．１４６８。実測値：２５０．１４６８。
（実施例２７）３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミン
Figure 2006519831
融点１６３℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ ２−），２．３０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ３），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−（ジアステレオマー１）），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−（ジアステレオマー２））。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３００．１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５の理論値：３００．１４３６。実測値 ３００．１４３２。
（実施例２８）３−メチル−５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン
Figure 2006519831
融点１５２℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＮＨ２），２．６３（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２，ＡｒＣＨ ２−），２．４６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），１．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨＨ−），１．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＨ−），１．３４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨＨ−），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−（ジアステレオマー１）），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ３−（ジアステレオマー２））。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２４６．２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５の理論値：２４６．１７１８。実測値：２４６．１７１５。
（実施例２９）Ｃ−［２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン
Ａ． （４Ｓ）−メチル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキサンニトリル
乾燥水素化ナトリウム（０．０６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル（０．４５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。固体を撹拌して混合し、０℃に冷却して、ＴＨＦ５ｍｌをすばやく加えると、水素ガスが激しく発生し、明黄色の泡が生じた。この混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、氷浴を外して撹拌を１時間続けた。１ｍＬＴＨＦに入れた（Ｓ）−（＋）−１−ブロモ−２−メチルブタン（０．１７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）をすばやく加えて、混合物を一晩中撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、開始物質である臭化アルキルを不純物として含む（４Ｓ）−メチル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキサンニトリル０．３３ｇを薄ピンク色の油状物質として得た。
Ｂ． （４Ｓ）−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン
［＋］−１−ブロモ−２−メチルブタンを不純物として含む（４Ｓ）−メチル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキサンニトリル（０．３３ｇ）の１６ｍＬメタノール溶液にＰｔＯ２（５０ｍｇ）と濃縮ＨＣｌ（０．２４ｇ）を加え、該混合物に対してパー・シェーカにより圧力３．３７ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ）で６０時間水素添加を行った。該混合物を濾過して、濃縮した。残留物をシリカ・ゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（濃縮ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の比は０．２５：１．２５：３．５）で、０．０３７ｇ（２段階で１６％）の（４Ｓ）−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミンを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２つのジアステレオマーの１：１混合体、顕著なピーク δ ３．３２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＣＨ２ＮＨ２），３．１１（ｍ，−ＣＨ ２ＮＨ２）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １８２．１（Ｍ−１）。
Ｃ． ２−シクロヘキシル−１−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬベンゼン溶液に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．３８ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（水溶液）１０ｍＬ、及び臭化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ）を加えた。該混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。一方、ヨウ化トリメチルスルフォキソニウム（０．７５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の７．０ｍＬＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液、０．１４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、５．０ｍＬＤＭＦに溶解した粗製の３−シクロヘキシル−２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アクリロニトリル ２（約２．８ｍｍｏｌ）をすばやく滴下した。橙色の溶液は、一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１５→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１．１５ｇ（２段階で８８％）の２−シクロヘキシル−１−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを無色の泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３３（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ，シクロプロピル−ＣＨＨ），１．６６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ，シクロプロピル−ＣＨＨ），１．２５（ｍ，８Ｈ）。
Ｄ． Ｃ−［２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン
２−シクロヘキシル−１−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（１．１０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を含む２．０ＭＮＨ３エタノール溶液５０ｍＬに、ＲａＮｉ（１．４ｇ）を加え、該混合物に対してパー・シェーカにより圧力３．３７ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ）で６０時間水素添加を行った。該混合物を濾過して、濃縮した。残留物をシリカ・ゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（濃縮ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の比は０．２５：１．２５：３．５）で、０．１９ｇ（３６％）のＣ−［２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミンを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ，シクロプロピルｌ−ＣＨＨ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２２０．２（Ｍ−１）。Ｃ１１Ｈ１９Ｎ５の理論値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，８．６５；Ｎ，３１．６５。実測値：Ｃ，５８．３９；Ｈ，８．５４；Ｎ，３１．２０。
実施例３０から３１までの表題化合物は、実施例２９の方法と類似した方法を用いて製造した。
（実施例３０）Ｃ−［２−イソプロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン
Figure 2006519831
融点＞２５０℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １８０．１（Ｍ−１）。１Ｄ １Ｈ ＮＭＲ及び２Ｄ ＮＯＥＳＹ＆ＣＯＳＹデータを用いて、イソプロピル基とアミノメチル基とがシクロプロパン環に対して互いにｃｉｓ位にあることが判明した。
（実施例３１）Ｃ−［２−（１−エチル−プロピル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン
Figure 2006519831
融点＞２５０℃（ｄｅｃ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２０８．２（Ｍ−１）。
（実施例３２）Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−メチルアミン
Ａ． １−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボニトリル
乾燥した水素化ナトリウム（０．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル（２．４９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。固体を撹拌して混合し、０℃に冷却して、ＴＨＦ２５ｍＬをすばやく加えると、水素ガスが激しく発生し、明黄色の泡が生じた。この混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、氷浴を外して撹拌を１０分間続けた。１０ｍＬＴＨＦ中のシクロヘキサノン（０．８１ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）をすばやく加えたところ、透明な橙色の溶液となった。該混合物を２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。一方、ヨウ化トリメチルスルフォキソニウム（２．４８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の２５ｍＬＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、１５ｍＬＤＭＦに懸濁した粗製のシクロヘキシリデン−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトニトリル（約７．５ｍｍｏｌ）をすばやく滴下した。橙色の溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、２．４３ｇ（２段階で７７％）の１−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボニトリルを無色の泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３２（ｍ，９Ｈ），７．０８（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，シクロプロピルｌ−ＣＨＨ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，シクロプロピル−ＣＨＨ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ． Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−メチルアミン
１−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボニトリル（２．４０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の１００ｍＬメタノール：ＴＨＦ溶液（１：１）にＰｔＯ２（０．１５ｇ）と濃縮ＨＣｌ（１．６７ｇ）を加え、該混合物に対してパー・シェーカにより圧力３．３７ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ）で２０時間水素添加を行った。該混合物を濾過して、濃縮した。残留物をシリカ・ゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（濃縮ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の比は０．２５：１．２５：３．５）で、０．４０ｇ（３６％）のＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−メチルアミンを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） d ３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ ２ＮＨ２），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，シクロプロピル−ＣＨＨ），１．４７−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，シクロプロピル−ＣＨＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １６１．１８，３１．６１，３１．５１，２６．００，２５．７６，２５．３０，２４．７８，２１．６７。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２０６．１（Ｍ−１）。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ５の理論値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，８．２７；Ｎ，３３．７９。実測値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，８．２４；Ｎ，３３．４０。
（実施例３３）１-アミノメチル−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
Ａ． シアノ−シクロペンチリデン−酢酸メチルエステル
シクロペンタノン（８４．１ｇ、１ｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン溶液（１００ｍＬ）に、シアノ酢酸メチル（９９．１ｇ、１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０ｇ）及び氷酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をディーン・スターク装置を用いて１２時間還流加熱し、室温まで自然冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒除去して薄黄色の油状物質である生成物を得た。該薄黄色の油状物質を蒸留（１０ｍｍＨｇ、１４０−１４５℃）により更に精製して、シアノ−シクロペンチリデン−酢酸メチルエステル（１３０ｇ、７９％）を無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．８０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d ２５．４，２６．９，３５．８，３８．１，５２．５，１００．７，１１５．８，１６２．６，１８８．３。
Ｂ． １−シアノ−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル
シアノ−シクロペンチリデン−酢酸メチルエステル（２０．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５００ｍＬ）に、ニトロメタン（３４ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１８．８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応溶液は、ＤＢＵ添加により、橙色に変化した。該混合物を室温にて１６時間撹拌した。さらにＤＢＵ（１ｍＬ）を追加し、１時間撹拌した。該反応混合物をエーテル（１Ｌ）と１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）に分配し、層を分けた。有機層を１ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去した。残留物を湿式充填したシリカゲルカラムを用い、４−６％酢酸エチル／ヘキサンの溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせて、溶媒除去し、１４．０ｇ（６２％）の１−シアノ−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステルを透明な油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ． １−アミノメチル−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル
１−シアノ−スピロ［２．４］−ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（３．４５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２４０ｍＬ）に、ＣｏＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（９．１６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えて、濃紫色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（７．３０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、水素の発生と続いて起こる発熱反応をコントロールしながら少しずつ加え、黒色溶液を得た。添加が完了した後、該混合物を窒素下で３０分撹拌した。０．５ＮのＨＣｌ（１．３Ｌ）を慎重に加えて、クエンチングを行った。該溶液は、濃縮水酸化アンモニウムを加えて、アルカリ性（ｐＨ〜９）とした。該混合物を、酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、３．０７ｇ（８７％）の１−アミノメチル−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステルを黄色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．７４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．４−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ． １−アミノメチル−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
１−アミノメチル−スピロ［２．４］−ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（３．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（７５ｍＬ）とＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．５５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、窒素下で４８時間還流加熱した。溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。氷浴による冷却下、濃縮ＨＣｌ（〜２．５ｍＬ）を加え、ｐＨを６に調製した。白色沈殿物を濾過により分離し、減圧乾燥して、１．２２ｇ（３９％）の１−アミノメチル−スピロ［２．４］−ヘプタン−１−カルボン酸をオフホワイト色固体として得た。融点２３１−２３５℃（ｄｅｃ）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７７（ｍ，７Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １７０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２−１．１Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，５７．１８；Ｈ，９．１７；Ｎ，７．４１。実測値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，８．８２；Ｎ，７．０９。
（実施例３４）３−（１−アミノメチル−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
Ａ． シアノ−シクロヘキシリデン−酢酸メチルエステル
シクロヘキサノン（８４．１ｇ、１ｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン溶液（１００ｍＬ）に、シアノ酢酸メチル（９９．１ｇ、１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０ｇ）及び氷酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をディーン・スターク装置を用いて１２時間還流加熱し、室温まで自然冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒除去して薄黄色の油状物質であるシアノ−シクロヘキシリデン−酢酸メチルエステルを得た。該薄黄色油状物質を蒸留（１０ｍｍＨｇ、１５０−１５５℃）により更に精製して、生成物１５（１１０ｇ、６１％）を無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．７０−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d ２５．９，２８．６，２８．９，３１．９，３７．２，５２．８，１０１．９，１１５．８，１６２．７，１８０．８。
Ｂ． １−シアノ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル
シアノ−シクロヘキシリデン−酢酸メチルエステル（２０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４００ｍＬ）に、ニトロメタン（３０ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（１６．９ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。該溶液は、透明から橙色に変わり、室温にて５．５時間撹拌した。該溶液をエーテル（１Ｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）、次にブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去した。残留物を湿式充填したシリカゲルカラム（６．５×４０ｃｍ）を用い、９５：５ヘキサン／酢酸エチル溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせて、溶媒除去し、１８．６ｇ（８６％）の１−シアノ−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸メチルエステルを透明な油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５−１．７５（ｍ，９Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル
１−シアノ−スピロ［２．５］−オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（１８．６ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４８０ｍＬ）に、ＣｏＣｌ２−Ｈ２Ｏ（２２．８ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を加えて、濃紫色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、氷浴により冷却しながら少しずつ加え、黒色溶液を得た。４０分後に、２ＮのＨＣｌを加えることにより注意深くクエンチングを行った。２ＮのＮａＯＨでｐＨを９に調整し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。有機層を合わせたものに、飽和炭酸カリウム水溶液とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、３５．７ｇ（＞１００％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色固体として得た。該物質は、更に精製を行うことなく、次の段階に使用した。
Ｄ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
粗製の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（３５．０ｇ、〜９６．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２．３ｇ、２９４ｍｍｏｌ）に続いて水（７５ｍＬ）を加えた。該混合物を還流加熱した。４８時間後に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６．１５ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を更に加え、更に２４時間還流加熱した。溶媒を減圧除去した。残留物を水とエーテルとに分配した。水溶液層を氷浴による冷却下、ＣＨ２Ｃｌ２層を残したままで、ＨＣｌ水溶液によりｐＨ２−３の酸性とした。層を分離し、水溶液層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、１７．０ｇ（２段階で６３％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸をオフホワイト色固体として得た。
Ｅ． １−アミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）に、４ＮのＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。該反応液を室温にて１８時間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加えて、沈殿物を減圧濾過により分離した。該固体を真空乾燥機により４８℃で乾燥し、１３３ｍｇ（８６％）の１−アミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸塩酸塩を白色固体として得た。融点２４０−２４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ０．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４−１．６（ｍ，１０Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２−ＨＣｌの理論値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，８．２６；Ｎ，６．３８；Ｃｌ，１６．１４。実測値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，８．３６；Ｎ，６．２５；Ｃｌ，１５．９９。
Ｆ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル
１−シアノ−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（１４．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２７５ｍＬ）に、ＣｏＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（１０．６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えて、濃紫色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（８．４４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、水素の発生と続いて起こる発熱反応をコントロールしながら少しずつ加え、黒色溶液を得た。添加が完了した後、該反応混合物を窒素下で３０分撹拌した。１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えることにより慎重にクエンチングを行った。飽和炭酸カリウム水溶液をｐＨが９になるまで加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１．３ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を加えて、２時間撹拌した。層を分離し、水溶液層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去した。残留物を湿式充填したシリカゲルカラム（６．５×２６ｃｍ）を用い、９０：１０ヘキサン／酢酸エチル溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせて、溶媒除去し、１６．６ｇ（７５％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステルを粘稠な油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８４［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］＋。
Ｇ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル（１６．５ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４．９ｇ，１１６ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）を加えた。３時間後に、メタノール（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とを更に加え、合計６時間還流を行った。溶媒を減圧除去した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、エーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。水溶液を氷浴で冷却し、塩化メチレン（２００ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、４ＮのＨＣｌをｐＨが２−３になるまで加えた。層を分離し、水溶液層を塩化メチレンで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去した。残留物をヘキサンに溶解し、溶媒除去して、１２．６ｇ（８０％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸を白色の泡状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］＋。
Ｈ． （１−カルバモイル−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸（１２．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５０ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（６．６ｇ，４８．９ｍｍｏｌ），４−メチルモルホリン（５．４ｍＬ，４８．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（９．８３ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３時間撹拌した後、濃縮水酸化アンモニウム水溶液（６．３ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と半飽和硫酸水素カリウム水溶液に分配した。層を分離した。有機層を半飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、９．７ｇ（７８％）の（１−カルバモイル−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，７Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］＋。
Ｉ． （１−シアノ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−カルバモイル−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍＬ）に、氷浴により冷却しながら塩化シアヌル（９．２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、白色沈殿が生じ始めた。４０分後に、混合物を氷冷した０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。該混合物を分液ロートに注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、１３．１ｇの黄色油状物質を得た。該油状物質を、湿式充填したシリカゲルカラム（４×２８ｃｍ）を用い、９：１ ヘキサン／酢酸エチル溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせて、溶媒除去し、８．１ｇ（９０％）の（１−シアノ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．９（ｍ，７Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４９［Ｍ−Ｈ］−。
Ｊ． ［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−シアノ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（５５０ｍＬ）に、細砕した水酸化カリウム（９．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を、２０時間還流加熱した。溶媒を減圧除去した。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。水溶液層を塩化メチレンで抽出した（３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、８．６ｇの半固体物質を得た。残留物を湿式充填したシリカゲルカラム（８×３０ｃｍ）を用い、９７：３ 塩化メチレン／メタノール溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせて、溶媒除去し、４．３３ｇ（４８％）の［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｋ． ［１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．１３ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、７時間還流加熱した。ＴＨＦを減圧除去し、残留物をエーテル（７５ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨ（３×４０ｍＬ）で抽出した。水溶液層を合わせ、固体の硫酸水素カリウムにより酸性とし、ｐＨ＝３とした。水溶液層を塩化メチレンで抽出し（３×１２５ｍＬ）、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、３．５５ｇ（８９％）のオフホワイト色固体を得た。残留物を湿式充填したシリカゲルカラム（６．５×２８ｃｍ）を用い、９７：３ 塩化メチレン／メタノール溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせて、溶媒除去し、３．０５ｇ（７６％）の［１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３０８［Ｍ−Ｈ］−。
Ｌ． ３−（１−アミノメチル−スピロ［２，４］ヘプト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
［１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［２．４］ヘプト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６０ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。該溶液を室温にて一晩撹拌した。エーテル（３００ｍＬ）を加えて、生じた沈殿物を減圧濾過により分離した。該固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥機により一晩乾燥させて、２．３８ｇ（９７％）の３−（１−アミノメチル−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を白色固体として得た。融点２０６−２０８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ １．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２−ＨＣｌの理論値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，６．５６；Ｎ，１７．１０；Ｃｌ，１４．４３。実測値：Ｃ，４８．７３；Ｈ，６．３５；Ｎ，１６．８９；Ｃｌ，１４．１２。
（実施例３５） ３−（１−アミノメチル−スピロ［２．５］オクト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
Ａ． （１−カルバモイル−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（１７．９ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７００ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（９．００ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（７．３ｍＬ，６６．４ｍｍｏｌ）添加の後、ＥＤＣ（１３．９ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２時間撹拌した後、濃縮水酸化アンモニウム水溶液（８．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルと半飽和硫酸水素カリウム水溶液とに分配した。エマルジョンが生成したが、層は、分離できた。有機層を半飽和硫酸水素カリウム水溶液（２回）及びブラインで洗浄した。有機層を濾過して、エマルジョン化した固体を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過液に結晶化を起こすために、ヘキサンを加えた。沈殿物を減圧除去し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、１６．２ｇ（９１％）の（１−カルバモイル−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４−１．５（ｍ，４Ｈ），１．７−１．７（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ． （１−シアノ−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−カルバモイル−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に懸濁し、氷浴により冷却した。塩化シアヌル（１１．８ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、溶液が均一となり、３０分後には新たな沈殿が生じ始めた。１時間後、該混合物を氷浴で冷却しながら０．５ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注いだ後、分液ロートに移した。該溶液を、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、１２．１ｇ（９８％）の（１−シアノ−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４−１．７（ｍ，１０Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２６３［Ｍ−Ｈ］−。
Ｃ． ［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−シアノ−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１２ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１４時間還流加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残留物を水（２００ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ）に分配した。エーテル層にはエマルジョンが生成したが、分離可能であった。該水溶液を、エーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濾過して、エマルジョン化した物質を除去した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒除去して、６．１ｇ（５４％）の［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３−１．７（ｍ，９Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ． ［１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、ＣＤＩ（４．７４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流したのち、更にＣＤＩ（１ｇ）を追加した。該溶液を更に４時間還流加熱した後、溶媒を減圧除去した。残留物をエーテル（２００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）に分配した。該有機層を、１ＮのＮａＯＨ（２×７５ｍＬ）で抽出した。水溶液層を合わせ、エーテルにより洗浄した（１００ｍＬ）。水溶液層を氷浴による冷却下、塩化メチレン層（１００ｍＬ）上の層のままで、硫酸水素カリウムを加えてｐＨ＝３の酸性とした。層を分離し、水溶液層を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、オフホワイト色の泡状物質を得た。残留物を湿式充填したシリカゲルカラム（６．５×２８ｃｍ）を用い、３−４％のメタノールを含む塩化メチレン溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせて、溶媒除去し、４．４ｇ（７０％）の［１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３−１．７（ｍ，１１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ． ３−（１−アミノメチル−スピロ［２.５］オクト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
［１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［２．５］オクト−１−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（９０ｍＬ）に、１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。溶液を１８時間撹拌し、エーテル（２００ｍＬ）を加えて、沈殿物を減圧濾過により分離した。残留物を湿式充填したシリカゲルカラム（５．５×３０ｃｍ）を用い、８０：２０：５の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム溶出液によるクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、溶媒を減圧除去した。固体をエーテル（１５０ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌとともに撹拌した。該固体を減圧濾過し、真空乾燥機により４８℃で乾燥させて、２．２２ｇ（６４％）の３−（１−アミノメチル−スピロ［２，５］オクト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を白色固体として得た。融点１７９−１８１ ℃（ｄｅｃ）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ １．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４−１．７２（ｍ，９Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２−ＨＣｌの理論値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，７．０１；Ｎ，１６．０７；Ｃｌ，１３．５６。実測値：Ｃ，５０．２３；Ｈ，７．０５；Ｎ，１５．８９；Ｃｌ，１３．５３。
（実施例３６）１−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
Ａ． ２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸メチルエステル
イソブチルアルデヒド（１８．２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン溶液（２０ｍＬ）に、シアノ酢酸メチル（１８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２ｇ）及び氷酢酸（４ｍＬ）を加えた。該反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、室温まで自然冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒除去して薄黄色の油状物質として２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸メチルエステルを得た。該薄黄色の油状物質を蒸留（７ｍｍＨｇ）により更に精製して、生成物２（２７．４ｇ、５６％）を無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ． １−シアノ−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸メチルエステル（１０．５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル溶液（６０ｍＬ）に、ニトロメタン（５．５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）及びアルミナ担持フッ化カリウム（４０重量％、２２ｇ）を少しずつ加えた。該反応液を２時間還流加熱し、室温まで冷却した。固体を小型セライトパッドにより濾過除去し、アセトニトリルで洗浄した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテルに溶解した。エーテル層を水、ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）の溶出液によるフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにかけて、１−シアノ−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７．７ｇ、６８％）を無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d １９．６，２１．８，２１．９，２５．３，３１．２，３９．３，５３．７，１１７．６，１６８．７。
Ｃ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−シアノ−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７．７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）及び塩化第一コバルト六水和物（２１．９ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５６０ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（１７．４ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた黒色沈殿物を１時間室温で撹拌した後、０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えてクエンチングした。黒色沈殿物が溶解した後、過剰な溶媒を除去し、水溶液層に２ＮのＮａＯＨを加えてアルカリ性とした。該アルカリ性水溶液を、ゆっくりとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２０．１ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、有機層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶媒を除去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶出液によるカラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０．９ｇ、８８％）を無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．７６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d ２０．５，２３．４，２３．６，２９．２，３８．１，４１．１，５３．０，８０．５，１５８．５，１７７．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １７２［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］＋。
Ｄ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０．９ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３２０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液（９８ｍＬ）を加えた。該反応液を３時間還流加熱し、室温まで冷却した。過剰な溶媒を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解した。該水溶液をエーテルで洗浄し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒除去して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸（９．０ｇ、８７％）を無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．７２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） d ２０．０，２３．０，２３．３，２８．８，３０．２，３７．６，４０．８，８０．２，１５８．１，１７８．５；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ． １−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸（２．０５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）に、４ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ、１，４−ジオキサン中）を加えた。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）を加えた。白色固体を収集し、乾燥して、１−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（１．３５ｇ、８８％）を得た。融点２４５−２４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） d ２２．３，２３．９，２７．８，３０．８，３９．６，４１．７，１７９．６；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １５８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２−ＨＣｌの理論値：Ｃ，４９．６１；Ｈ，８．３３；Ｎ，７．２３；Ｃｌ，１８．３１。実測値：Ｃ，４９．７６；Ｈ，８．４４；Ｎ，７．１１；Ｃｌ，１８．４８。
（実施例３７）１−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
Ａ． ２−シアノ−５−メチル−ヘキサ−２−エン酸メチルエステル
イソバレルアルデヒド（８６．１ｇ、１ｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン溶液（１００ｍＬ）に、シアノ酢酸メチル ２（９９．１ｇ、１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０ｇ）及び氷酢酸（２０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで自然冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒除去して、薄黄色油状物質の生成物を得た。該薄黄色油状物質を蒸留（１０ｍｍＨｇ）により更に精製して、１００ｇ（６０％）の２−シアノ−５−メチル−ヘキサ−２−エン酸メチルエステルを無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ． １−シアノ−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２−シアノ−５−メチル−ヘキサ−２−エン酸メチルエステル（２０．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル溶液（１１０ｍＬ）に、ニトロメタン（９．８ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）及びアルミナ担持フッ化カリウム（４０重量％、３９．３ｇ）を少しずつ加えた。該反応混合物を２時間還流下で攪拌し、室温まで冷却した。固体を小型セライトパッドにより濾過除去し、アセトニトリルで洗浄した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテルに再溶解した。エーテル層を水、ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）の溶出液によるフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにかけて、１５ｇ（６９％）の１−シアノ−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d １９．３，２２．３，２２．４，２５．５，２７．９，３０．１，３９．０，５３．４，１１７．３，１６８．５。
Ｃ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−シアノ−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１３．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト六水和物（３４．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８００ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（２７．２ｇ、７１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた黒色沈殿物を１時間室温で撹拌した後、０．５ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えてクエンチングした。黒色沈殿物が溶解した後、過剰な溶媒を除去し、水溶液層に２ＮのＮａＯＨを加えてアルカリ性とした。該アルカリ性水溶液を、ゆっくりとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３１．４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６００ｍＬ）に加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、有機層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶媒を除去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶出液によるカラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、１６ｇ（７８％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．７５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d ２１．１，２２．４，２２．９，２６．７，２８．６，２８．７，２８．９，３７．８，４０．２，５２．１，７９．１，１５６．１，１７５．８；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］＋。
Ｄ． １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２６０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３．３４ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の水溶液（８０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を３時間還流加熱し、室温まで冷却した。過剰な溶媒を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解した。該水溶液をエーテルで洗浄し、２ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒除去して、８．４ｇ（９７％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸を無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｅ． １−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸（２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン溶液（６０ｍＬ）に、４ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ、１，４−ジオキサン中）を加えた。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）を加えた。白色固体を収集し、乾燥して、１．６ｇ（７６％）の１−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸塩酸塩を得た。融点２５４−２５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ０．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ２１．７，２１．９，２２．２，２５．３，２８．１，２８．６，３７．１，４０．２，１７８．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １７２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２−ＨＣｌの理論値：Ｃ，５２．０５；Ｈ，８．７４；Ｎ，６．７４。実測値：Ｃ，５２．１０；Ｈ，８．７３；Ｎ，６．６７。
（実施例３８）３−（１−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
Ａ． （１−カルバモイル−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸（６．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１９０ｍＬ）に、ＨＯＢｔ（４．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３．８３ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を０℃で３時間撹拌し、濃縮水酸化アンモニウム（１６ｍＬ）を加えてクエンチングした。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。過剰な溶媒を除去して、６．４ｇ（１００％）の（１−カルバモイル−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．６２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ． （１−シアノ−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−カルバモイル−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、塩化シアヌル（６．４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、冷却した０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）に注いだ。該水溶液層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰な溶媒を除去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶出液によるフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、４．４ｇ（７４％）の（１−シアノ−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d １４．６，１６．９，２１．０，２１．３，２７．１，３３．３，３９．３，７８．５，１２２．０，１５４．６；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ． ［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−シアノ−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３４０ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）及び細砕した水酸化カリウム（５．１８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６時間還流加熱し、室温まで冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテル／水の混合液に溶解した。水溶液層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去して、５ｇ（１００％）の［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ． ｛２−イソプロピル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−イソプロピル−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１８５ｍＬ）に、乾燥ＴＨＦ溶液（１８５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（４．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を１２時間還流加熱し、室温まで自然冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテル（１００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に分配した。エーテル層を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水溶液層を４ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３の酸性とした。該水溶液層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰な溶媒を除去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）の溶出液によるフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、３．３ｇ（６１％）の｛２−イソプロピル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ １７．６，２３．２，２３．５，２４．７，２９．１，３０．３，３６．３，４１．３，８０．８，１５８．７，１６２．８，１６４．４；ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ． ３−（１−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
｛２−イソプロピル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、４ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ、１，４−ジオキサン中）を加えた。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を収集し、乾燥させて、１．６ｇ（６２％）の３−（１−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を白色固体として得た。融点１７８−１７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ １８．１，２０．３，２１．７，２１．９，２９．０，３６．３，３９．３，１６２．３，１６２．５；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １９８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２−ＨＣｌの理論値：Ｃ，４６．２６；Ｈ，６．９０；Ｎ，１７．９８；Ｃｌ，１５．１７。実測値：Ｃ，４６．３９；Ｈ，６．８４；Ｎ，１７．８５；Ｃｌ，１４．７９。
（実施例３９）３−（１−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
Ａ． （１−カルバモイル−２−イソブチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−イソブチル−シクロプロパンカルボン酸（５．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１９０ｍＬ）に、ＨＯＢｔ（２．８５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．３２ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を０℃で３時間撹拌し、濃縮水酸化アンモニウム（１６ｍＬ）を加えてクエンチングした。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。過剰な溶媒を除去して、３．５ｇ（６９％）の（１−カルバモイル−２−イソブチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ （７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ２１．５，２３．２，２３．６，２７．４，２９．３，３０．３，３０．４，３９．３，４１．８，８０．９，１５９．３，１７９．９；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ． （１−シアノ−２−イソブチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−カルバモイル−２−イソブチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、塩化シアヌル（５．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、冷却した０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）に注いだ。該水溶液層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰な溶媒を除去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶出液によるフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにかけて精製し、溶出液から４．９ｇ（９１％）の（１−シアノ−２−イソブチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４．５，１８．８，２１．９，２２．２，２４．４，２８．０，２８．１，３６．３，４０．４，７９．３，１２２．９，１５５．４；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ． ［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−イソブチル−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−シアノ−２−イソブチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３６０ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．８ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）及び細砕した水酸化カリウム（５．４５ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１６時間還流加熱し、室温まで冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテル／水の混合液に溶解した。水溶液層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去して、５．６ｇ（１００％）の［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−イソブチル−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．０９−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ． ｛２−イソブチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−イソブチル−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１９０ｍＬ）に、乾燥ＴＨＦ溶液（１９０ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（４．８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を１２時間還流加熱し、室温まで自然冷却した。過剰な溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテル（１００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に分配した。エーテル溶液を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水溶液層を４ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３の酸性とした。該水溶液層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰な溶媒を除去した後、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）の溶出液によるフラッシュ・クロマトグラフィーにかけて精製し、４．６６ｇ（７６％）の｛２−イソブチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］＋。
Ｅ． ３−（１−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
｛２−イソブチル−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、４ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ、１，４−ジオキサン中）を加えた。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、２．６ｇ（７９％）の３−（１−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を白色固体として得た。融点１８１−１８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ０．９４−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ １９．３，１９．６，２１．８，２２．１，２６．６，２８．２，３６．７，３９．５，１６２．２，１６２．６；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２−ＨＣｌの理論値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，７．３２；Ｎ，１６．９６；Ｃｌ，１４．３１。実測値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，７．１７；Ｎ，１６．８４；Ｃｌ，１３．９４。

Claims (15)

  1. 式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
    Figure 2006519831
     式中、Ｇは、
    Figure 2006519831
     であり、
    かつ、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖又は分岐アルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖又は分岐アルコキシアルキル基、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）直鎖又は分岐アルキル基、及びフェニル−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシアルキル基から選ばれ、該フェニル基部分は、独立してハロゲン基又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基から選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換されてもよい；
    あるいは、Ｒ１及びＲ２は、結合している炭素と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環を形成し、該環は上記のＲ１及びＲ２の定義で明示した置換基の群から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換されてもよい；かつ、
    Ｒ３及びＲ４は、水素及びメチル基から独立して選ばれることを含む化合物又は塩。
  2. 以下の化合物及びその薬学的に許容できる塩から選ばれる請求項１の化合物又は塩：
    ４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
    ３−（１−アミノメチル−３−メチル−ブチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    ３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
    ４−プロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘプチルアミン；
    ２−シクロペンチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
    ３−（２−アミノ−１−シクロペンチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    ４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
    ４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
    ４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
    ４−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
    ４−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルアミン；
    ４，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
    ５，５−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
    ２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
    ２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルアミン；
    ４，８−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ノニルアミン；
    ５，９−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−デシルアミン；
    ２−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
    ３−（２−アミノ−１−シクロヘキシル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    ２−（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
    ２−シクロヘプチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン；
    ３−（２−アミノ−１−シクロヘプチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    ３−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
    ３，４−ジメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
    ３−エチル−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
    ４−シクロペンチル−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
    ４−シクロヘキシル−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
    ３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
    ６−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシルアミン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン；
    ３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミン；
    ３−メチル−５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
    ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチルアミン；
    ２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
    ２−メチル−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピルアミン；
    ３−（２−アミノ−１−ベンジル−１−メチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    ３−（１−アミノメチル−スピロ［２．３］ヘキサ−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル］−メチルアミン；
    ３−（１−アミノメチル−スピロ［２，４］ヘプト−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    Ｃ−［２−イソプロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
    ３−（１−アミノメチル−２−イソプロピル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
    Ｃ−［２−（１−エチル−プロピル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン；
    ３−（１−アミノメチル−２−イソブチル−シクロプロピル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；及び
    Ｃ−［２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン。
  3. 請求項１に記載の化合物又は塩及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  4. ほ乳類において、失神発作、てんかん、仮死、全身性無酸素症、低酸素症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、頭部外傷、脳虚血、発作（血栓塞栓発作、局所性虚血、全脳虚血、一過性全脳虚血発作の他、頸動脈血管内膜切除術や、血管造影法のように一般的又は診断的血管外科手術を行う患者においてみられるような脳虚血を伴うその他の脳血管系症状を含む）、チオセミカルバジドによって生じるけいれん、カルジアゾールけいれん、及び、脳梗塞、くも膜下出血や脳水腫のような急性又は慢性脳血管系障害による脳血管系障害の内から選ばれる障害又は症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  5. ほ乳類において、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頸動脈洞、神経血管症候群、神経心臓性障害、胃腸障害に続発する不整脈を含む不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性障害；せん妄、痴呆（例えば、アルツハイマー型老人性痴呆症、老人性痴呆症、血管性痴呆、ＨＩＶ−１関連痴呆、ＡＩＤＳ痴呆複合体（ＡＤＣ）、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルトヤーコプ病あるいは複合した病因による痴呆、健忘症による障害、その他の認知あるいは記憶障害、及び、痴呆による行動症状からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  6. ほ乳類において、急性疼痛、慢性疼痛、急性外傷のように軟組織や末梢障害から生じる疼痛；ヘルペス後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）又は肋間神経痛、及びその他神経痛；骨関節炎及びリウマチ様関節炎に伴う疼痛；挫傷、捻挫、及び骨折のような外傷に関連した疼痛のような筋骨格系疼痛；脊椎損傷や脳幹損傷による疼痛、中枢神経系の疼痛；腰痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜痛症候群、会陰切開による疼痛、痛風による疼痛、及び熱傷に起因する疼痛；心臓痛のような深部内臓痛；筋肉痛、目痛、炎症性疼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛；腹痛や婦人科系疼痛、例えば、月経困難症、出産痛、子宮内膜症に関連した疼痛；体因性の疼痛；神経や神経根障害に関連した疼痛、例えば、神経絞扼や腕神経叢剥離のような末梢神経障害に関連した疼痛；手足切断、疼痛チック、神経腫あるいは脈管炎に関連した疼痛；糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発性ニューロパシー、急性ヘルペス性神経痛およびヘルペス後神経痛；非定型顔面痛、神経因性腰痛やクモ膜炎、三叉神経痛、後頭神経痛、分節性神経痛（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）あるいは肋間神経痛、ＨＩＶ関連性神経痛やＡＩＤＳ関連性神経痛、及びその他神経痛；異痛症、痛覚過敏症、熱傷疼痛、特発性疼痛、化学療法による疼痛；後頭神経痛、心因性疼痛、腕神経叢剥離、不穏下肢症候群に関連した疼痛；胆石痛；慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症又はビタミン欠乏症によって生じる疼痛；ガン疼痛ともしばしば呼ばれるガンに伴うニューロパシー性又は非ニューロパシー性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭重（前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛その他血管性頭痛を含む）、急性又は慢性緊張性頭痛、洞性頭痛および群発頭痛；側頭骨顎痛及び上顎洞痛；強直性脊椎炎に起因する疼痛；膀胱収縮の増加による疼痛；術後痛、創部瘢痕痛、並びにＨＩＶ、関節痛、脈管炎及び線維筋肉痛に関連した疼痛のような慢性非ニューロパシー性疼痛から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  7. ほ乳類において、うつ病、より詳細には、うつ病性障害のような気分障害、例えば大うつ病性障害、重度な単極性再発性大うつ病エピソード、気分変調性障害、抑うつ神経症や神経症性うつ病、メランコリー性うつ病（拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒あるいは精神運動遅延を含む）、非定型うつ病（あるいは反応性うつ病）（食欲亢進、過眠症、精神運動激越あるいは被刺激性を含む）；治療抵抗性うつ病；季節性感情障害および小児うつ病；月経前症候群、月経前不快気分障害、熱感、双極性障害あるいは躁うつ病、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環気質性；季節性情動障害、行為障害及び破壊的行為障害；小児不安障害、広場恐怖症を伴うあるいは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症（例えば特定の動物恐怖症）、社会不安障害、社会恐怖、強迫障害、外傷後ストレス障害や急性ストレス障害を含むストレス障害や全般性不安障害のような気分障害から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  8. ほ乳類において、境界型人格障害；統合失調症及びその他精神病性障害、例えば統合失調症様障害、統合失調症感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、一般身体症状による精神病性障害、妄想あるいは幻覚を伴う精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、重篤な大うつ病性障害のような精神病性気分障害；急性そう病のような精神病性障害に伴う気分障害および双極性障害に伴ううつ病、統合失調症に関連した気分障害；及び、精神遅滞に関連した行動障害からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  9. ほ乳類において、眼球乾燥症候群、結膜炎、春季カタル等のような眼疾患；及び、増殖性硝子体網膜症のような細胞増殖に伴う眼科系症状；自閉症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、血管新生（すなわち、血管新生阻害のために使用する）、ライター症候群、関節炎、ダウン症候群、多発性硬化症（ＭＳ）や筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような脱髄疾患、不眠症（例えば、心理生理学的及び特発性不眠症を含む原発性不眠症、不穏下肢症候群、パーキンソン病あるいはその他の慢性障害に続発する不眠症を含む続発性不眠症、および一時的な不眠症）、夢遊病、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠時無呼吸、過眠症、錯眠、睡眠覚醒サイクル障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、交代制勤務又は不規則な勤務形態に関連する睡眠障害、薬剤その他の原因によって生じる徐波睡眠の減少による睡眠の質低下やその他睡眠障害のような睡眠障害からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  10. ヒト被験体において徐波睡眠を増加し、及び成長ホルモンの分泌を高める方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なヒト被験体に投与することを含む方法。
  11. ほ乳類において、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、成人型呼吸窮迫症候群、及び気管支痙攣のような呼吸器系疾患、特に粘液の過剰分泌に関連した呼吸器系疾患；咳、百日咳、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発性の咳、肺結核、湿疹や鼻炎のようなアレルギー；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、及びその他湿疹様皮膚炎；そう痒、血液透析に伴うそう痒；炎症性腸疾患のような炎症性疾患、乾癬、骨関節炎、軟骨の損傷（例えば身体活動や骨関節炎に起因する軟骨損傷）、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、喘息、そう痒症、及び日焼け；またウルシなどの過敏症からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  12. ほ乳類において、炎症性腸疾患のような炎症性胃腸（ＧＩ）障害、ピロリ菌が原因である障害、及び胃腸管の疾患、例えば、胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、内臓の神経支配に関連した障害、潰瘍性大腸炎、慢性膵炎、クローン病、過敏性腸症候群及び、術後悪心や術後嘔吐および急性嘔吐、遅延性嘔吐、予期性嘔吐を含む嘔吐（嘔吐には、化学療法、放射線、毒素、ウイルス／細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば動揺病、眩暈症、目眩やメニエル病）、手術、片頭痛、頭蓋内圧の変化、胃食道逆流症、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、呑酸や吐逆、胸焼け（例えば、エピソード性、夜間性又は食事誘発性胸焼け、及び消化不良によって誘発される嘔吐が含まれる）；ダウン症候群；シェーグレン症候群、高血圧症、造血、術後性神経腫、良性前立腺肥大、歯周病、痔疾や肛門裂創、不妊、反射性交感神経性ジストロフィー、肝炎、高脂血症に伴う腱痛、血管拡張、強皮症や好酸球増加性肝蛭症のような線維形成性疾患および膠原病；乳腫瘍、胃ガン、胃リンパ腫、神経節細胞芽腫や、小細胞肺ガンのような小細胞ガンを含む新生物；及び、狭心症、片頭痛やレイノー病のような血管攣縮性疾患からなる群から選ばれる障害又は症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  13. ほ乳類において、乳房痛症候群、動揺病、紅斑性狼瘡や免疫不全（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳房腫瘍除去後免疫機能不全、ブタ・ストレス症候群、ウシの輸送熱、ウマの発作性細動、ニワトリの産卵機能不全（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、ヒツジの毛を刈るストレス、イヌにおけるヒトとの相互作用によるストレス）；アルコール、アンフェタミン（あるいはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ）、コカイン、幻覚剤、吸入剤やエアゾール噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠薬、および抗不安薬の使用により生じる物質関連性障害であって、その物質関連性障害には、依存、乱用、中毒、離脱症状、中毒せん妄、離脱せん妄を含む障害；及び、行為に対する依存を含む依存性障害（例えば賭博その他の常習性行為に対する依存）からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  14. ほ乳類において、広汎性発達障害、線維筋肉痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；ＨＩＶ脳症；身体醜形障害のような解離性障害；拒食症や過食症のような摂食障害；潰瘍性大腸炎；クローン病；過敏性大腸症候群；慢性疲労症候群；乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）；過活動膀胱；過活動膀胱の下部尿路症状；慢性膀胱炎；化学療法誘発性膀胱炎；咳、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発性の咳、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、月経困難のような無月経障害；肩／手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；サイトカイニン化学療法に起因する血漿管外溢出；慢性膀胱炎、排尿筋過反射、尿管の炎症や尿失禁（切迫性尿失禁、過活動膀胱、緊張性尿失禁や混合型尿失禁を含む）のような膀胱機能障害；強皮症や好酸球増加性肝蛭症のような線維形成性疾患および膠原病；狭心症やレイノー病のような血管拡張性および血管攣縮性疾患によって引き起こされる血流障害；早漏や男性の勃起障害を含む性機能障害からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
  15. ほ乳類において、原発性運動障害、無動症、運動障害（例えば家族性発作性運動障害、遅発性ジスキネジア、振戦、舞踏病、筋クローヌス、チックその他の運動障害）、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、麻痺（例えばベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、消耗性麻痺、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、無動・筋固縮症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；薬物誘発性運動障害のような錐体外路性運動障害、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアや薬物誘発性姿勢振戦；不穏下肢症候群やパーキンソン病またはハンチントン舞踏病に関連した運動障害のような運動障害からなる群から選ばれる障害や症状を治療する方法であって、請求項１の化合物あるいは塩の治療的に有効な量をそのような治療が必要なほ乳類に投与することを含む方法。
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