JP2003514858A - リルゾールおよびギャバペンチンの組み合わせ剤ならびに医薬としてのその使用 - Google Patents
リルゾールおよびギャバペンチンの組み合わせ剤ならびに医薬としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、リルゾールおよびギャバペンチンもしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の１種の組み合わせ剤、ならびに、とりわけ運動ニューロン障害の予防および／もしくは治療における使用のための医薬としてのその使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、リルゾールおよびギャバペンチンもしくはそれらの製薬学的に許容
できる塩の１種の組み合わせ剤、ならびに、とりわけ運動ニューロン疾患の予防
および／もしくは治療に有用である医薬としてのその使用に関する。
できる塩の１種の組み合わせ剤、ならびに、とりわけ運動ニューロン疾患の予防
および／もしくは治療に有用である医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
運動ニューロン疾患は、とりわけ、筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症
、乳児脊髄筋委縮症および原発性側索硬化症を包含する。それらは脊髄中の運動
ニューロンの進行性の喪失により引き起こされる。
、乳児脊髄筋委縮症および原発性側索硬化症を包含する。それらは脊髄中の運動
ニューロンの進行性の喪失により引き起こされる。
【０００３】
シャルコー病およびルー・ゲーリッグ病の名称によってもまた知られる筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）は、１８６５年にシャルコーにより初めて記述された。
それは最も重要な運動ニューロン疾患である。ＡＬＳは運動ニューロンの変性か
ら生じる致死性疾患である。該疾患は進行性麻痺により付随され、運動および呼
吸機能の喪失、ならびにその後、最初の症状の出現後２ないし８年の期間以内に
死につながる。
性側索硬化症（ＡＬＳ）は、１８６５年にシャルコーにより初めて記述された。
それは最も重要な運動ニューロン疾患である。ＡＬＳは運動ニューロンの変性か
ら生じる致死性疾患である。該疾患は進行性麻痺により付随され、運動および呼
吸機能の喪失、ならびにその後、最初の症状の出現後２ないし８年の期間以内に
死につながる。
【０００４】
今日まで、リルゾール（２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
ール）のみが、筋萎縮性側索硬化症の治療のために名称リルテック［ＲＩＬＵＴ
ＥＫ］（商標）で市販されている。リルゾールは、主として該疾患の進行の速度
を落とすことを可能にする。
ール）のみが、筋萎縮性側索硬化症の治療のために名称リルテック［ＲＩＬＵＴ
ＥＫ］（商標）で市販されている。リルゾールは、主として該疾患の進行の速度
を落とすことを可能にする。
【０００５】
ギャバペンチンもまた、神経変性性疾患およびとりわけ筋萎縮性側索硬化症の
治療に推奨されている（米国特許第５，０４８，４７９号明細書）。ギャバペン
チンは現在、癲癇の治療のため名称ニューロンチン［ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ］（商
標）で市販されている。
治療に推奨されている（米国特許第５，０４８，４７９号明細書）。ギャバペン
チンは現在、癲癇の治療のため名称ニューロンチン［ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ］（商
標）で市販されている。
【０００６】
今や、リルゾールおよびギャバペンチンもしくはそれらの製薬学的に許容でき
る塩の１種の組み合わせ剤が、リルゾール単独もしくはギャバペンチン単独より
かなり運動ニューロンの生存を増大させることを可能にすることが見出された。
る塩の１種の組み合わせ剤が、リルゾール単独もしくはギャバペンチン単独より
かなり運動ニューロンの生存を増大させることを可能にすることが見出された。
【０００７】
該組み合わせ剤の効果は、筋萎縮性側索硬化症に罹っている患者の血清により
誘発される精製されたラット運動ニューロンの細胞死について研究されている。
誘発される精製されたラット運動ニューロンの細胞死について研究されている。
【０００８】
妊娠１４日のラット胚の脊髄から調製された精製された運動ニューロンを、至
適濃度の組換え「脳由来神経栄養因子」（ＢＤＮＦ）（運動ニューロンの生存の
ための主要な神経栄養因子の１種）の存在下で培養する。２２時間後に、リルゾ
ールおよびギャバペンチンを、単独もしくは組み合わせのいずれかで運動ニュー
ロンに添加する。さらなる２時間後に、ＡＬＳに罹っている患者からの透析され
た血清の希釈物を添加する。翌日、生存する運動ニューロンの数を、位相差顕微
鏡下での直接計数により評価する。 方法 化合物 本試験で使用されるリルゾールのストック溶液は、以下の様式で調製する。す
なわち、５ｍｇのリルゾールを０．１０５ｍｌの塩酸の溶液（１Ｍ）に添加する
。該溶液を攪拌し、そしてその後２．１ｍｌの二重蒸留水を添加する。
適濃度の組換え「脳由来神経栄養因子」（ＢＤＮＦ）（運動ニューロンの生存の
ための主要な神経栄養因子の１種）の存在下で培養する。２２時間後に、リルゾ
ールおよびギャバペンチンを、単独もしくは組み合わせのいずれかで運動ニュー
ロンに添加する。さらなる２時間後に、ＡＬＳに罹っている患者からの透析され
た血清の希釈物を添加する。翌日、生存する運動ニューロンの数を、位相差顕微
鏡下での直接計数により評価する。 方法 化合物 本試験で使用されるリルゾールのストック溶液は、以下の様式で調製する。す
なわち、５ｍｇのリルゾールを０．１０５ｍｌの塩酸の溶液（１Ｍ）に添加する
。該溶液を攪拌し、そしてその後２．１ｍｌの二重蒸留水を添加する。
【０００９】
ギャバペンチンのストック溶液は、１７．１ｍｇのギャバペンチンを１ｍｌの
二重蒸留水に溶解することにより直接調製する。
二重蒸留水に溶解することにより直接調製する。
【００１０】
かように得られる溶液は、最大２４時間、４℃で保存することができる。
【００１１】
全部の希釈物は、細胞を処理する直前に完全培地中で新たに調製する。
運動ニューロンの精製
妊娠１４日のラット胚（チャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）
、フランス）は、ＣＯ2麻酔下の母親を、頸を引っ張ることにより殺した後に回
収する。これらの胚を、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝液
（「リン酸緩衝生理的食塩水」、ＰＢＳ）（ライフ テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））中に入れる。
、フランス）は、ＣＯ2麻酔下の母親を、頸を引っ張ることにより殺した後に回
収する。これらの胚を、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝液
（「リン酸緩衝生理的食塩水」、ＰＢＳ）（ライフ テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））中に入れる。
【００１２】
精製された運動ニューロンの均一な集団は、ＨＥＮＤＥＲＳＯＮら［Ｈｅｎｄ
ｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｅ．、Ｂｌｏｃｈ−Ｇａｌｌｅｇｏ，Ｅ．とＣａｍｕ，Ｗ．（
１９９５）．Ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ
．“Ｎｅｒｖｅ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ： ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐ
ｐｒｏａｃｈ”（Ｊ．ＣｏｈｅｎとＧ．Ｗｉｌｋｉｎ編）中、ｐｐ．６９−８１
。オックスフォード ユニバーシティ プレス（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓ
ｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン］およびＡＲＣＥら［Ａｒｃｅ，Ｖ．、Ｇａｒ
ｃeｓ，Ａ．、ｄｅ Ｂｏｖｉｓ，Ｂ．、Ｆｉｌｉｐｐｉ，Ｐ．、Ｈｅｎｄｅｒ
ｓｏｎ，Ｃ．、Ｐｅｔｔｍａｎｎ，Ｂ．とｄｅ Ｌａｐｅｙｒｉeｒｅ，Ｏ．（
１９９９）．Ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ−１ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ＬＩＦＲｂ
ｅｔａ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍｏｔ
ｏｎｅｕｒｏｎｓ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５５、１１９−１２６］により記述され
た方法を使用して得る。別の方法で述べられない限り、使用される培地の組成は
これらの参考文献で示されたものに同一である。妊娠１４日のラット胚からの脊
髄を、滅菌ＰＢＳ中で切開し、そして運動ニューロンを含有する各脊髄の腹側の
半分(ventral halves)を下位切開する（ｓｕｂｄｉｓｓｅｃｔｅｄ）。その後、
それらを、外科用メスの助けを借りて小片に切断し、そしてカルシウムおよびマ
グネシウムを含まないＦ１０培地（ライフ テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））中でトリプシン（０．２５重量／容量％）で処理する。
１５分後に、トリプシンを、重炭酸塩を含まない完全培地Ｌ１５（ライフ テク
ノロジーズ インク（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）により
市販される）で置き換え、そして脊髄ニューロンを、一連のますます活発な摩砕
により解離させる。トリプシンおよび細胞破片を、４％のウシ血清アルブミン（
ＢＳＡ）の層を通す遠心分離により分離する。第一の精製段階を６．８％のメト
リザミドの勾配上で実施する。運動ニューロンを含有する低密度画分をＢＳＡの
層上で遠心分離し、そしてその後、磁性カラム（ミルテニイ バイオテック イ
ンク（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．））の助けを借りて免疫選
択により再精製する。この目的上、細胞を、発生のこの段階で運動ニューロンに
より特異的に発現される低親和性ニューロトロフィンレセプターｐ７５NTRを認
識する抗体１９２の５０μｌと混合された、５０μｌのＰＢＳ＋０．５％のＢＳ
Ａに再懸濁する。４℃で１０分間インキュベートした後に、運動ニューロンをＢ
ＳＡ上で遠心分離する。細胞を、再度、８０μｌのＰＢＳ＋０．５％のＢＳＡ、
および抗マウスウサギ抗体を用いて表面で移植された（ｇｒａｆｔｅｄ）２０μ
ｌの磁性ビーズに懸濁し、そしてその後４℃で１５分間インキュベートする。そ
の後、細胞をＢＳＡ上で再遠心分離し、そして磁性カラム中に移す。溶出される
細胞は大型ニューロンであり；それらの８０ないし９０％が、タンパク質Ｉｓｌ
ｅｔ−１（運動ニューロンに特異的なマーカー）を発現することが、免疫標識に
より示されることが可能である。 運動ニューロンの培養 精製された運動ニューロンを、ポリオルニチン−ラミニンで以前に被覆された
１６ｍｍウェルにウェルあたり１０００個の運動ニューロンの密度で接種する。
培地は、補充物（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ２７（ライフ テクノロジーズ（Ｌ
ｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））および２％のウマ血清で補充されるがし
かし抗生物質を含まない神経基礎培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ）
であり、総容量は０．５ｍｌである。運動ニューロンを、神経栄養因子ＢＤＮＦ
（１ｎｇ／ｍｌ；シグマ（Ｓｉｇｍａ））の存在下に接種し、そして２２時間沈
降で放置し、その間にそれらが支持体に付着しそして神経突起を発生させる。リ
ルゾール（３×１０5Ｍ）およびギャバペンチン（３×１０-5Ｍ）を、別個にも
しくは組み合わせ剤のいずれかとして、一連の４個のウェルに添加する。２時間
後に、ＡＬＳに罹っている患者からの透析された血清をウェルに添加する。その
後、運動ニューロンを、それらの生存を評価する前に、３７．２℃で１日間培養
する。 運動ニューロンの生存の定量 培養プレートをインキュベーターから取り出す。運動ニューロンを含有するウ
ェルを、中程度に温かいＬ１５培地（ライフ テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））で完全に満たす。その後、位相差光学装置下で培地の
表面全体の観察を可能にする水平のメニスカスを形成するように、それらの蓋を
正しい位置にもとへ戻す。各ウェルについて、運動ニューロンの総数を、顕微鏡
野の２個の直交する直径（ｘおよびｙ）に沿って計数する。ヒト血清の存在が生
存する運動ニューロンの形態学さえ変えるという事実を考えれば、神経突起を担
持しかつ培養支持体に付着される全部の細胞が生存していると考えられる。 データの解析 生存値（いわば、ウェル直径あたりの運動ニューロンの数）を、各実験で４個
の独立したウェルについての８個の測定値の平均±ＳＥＭとして計算する。
ｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｅ．、Ｂｌｏｃｈ−Ｇａｌｌｅｇｏ，Ｅ．とＣａｍｕ，Ｗ．（
１９９５）．Ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ
．“Ｎｅｒｖｅ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ： ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐ
ｐｒｏａｃｈ”（Ｊ．ＣｏｈｅｎとＧ．Ｗｉｌｋｉｎ編）中、ｐｐ．６９−８１
。オックスフォード ユニバーシティ プレス（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓ
ｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン］およびＡＲＣＥら［Ａｒｃｅ，Ｖ．、Ｇａｒ
ｃeｓ，Ａ．、ｄｅ Ｂｏｖｉｓ，Ｂ．、Ｆｉｌｉｐｐｉ，Ｐ．、Ｈｅｎｄｅｒ
ｓｏｎ，Ｃ．、Ｐｅｔｔｍａｎｎ，Ｂ．とｄｅ Ｌａｐｅｙｒｉeｒｅ，Ｏ．（
１９９９）．Ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ−１ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ＬＩＦＲｂ
ｅｔａ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍｏｔ
ｏｎｅｕｒｏｎｓ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５５、１１９−１２６］により記述され
た方法を使用して得る。別の方法で述べられない限り、使用される培地の組成は
これらの参考文献で示されたものに同一である。妊娠１４日のラット胚からの脊
髄を、滅菌ＰＢＳ中で切開し、そして運動ニューロンを含有する各脊髄の腹側の
半分(ventral halves)を下位切開する（ｓｕｂｄｉｓｓｅｃｔｅｄ）。その後、
それらを、外科用メスの助けを借りて小片に切断し、そしてカルシウムおよびマ
グネシウムを含まないＦ１０培地（ライフ テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））中でトリプシン（０．２５重量／容量％）で処理する。
１５分後に、トリプシンを、重炭酸塩を含まない完全培地Ｌ１５（ライフ テク
ノロジーズ インク（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）により
市販される）で置き換え、そして脊髄ニューロンを、一連のますます活発な摩砕
により解離させる。トリプシンおよび細胞破片を、４％のウシ血清アルブミン（
ＢＳＡ）の層を通す遠心分離により分離する。第一の精製段階を６．８％のメト
リザミドの勾配上で実施する。運動ニューロンを含有する低密度画分をＢＳＡの
層上で遠心分離し、そしてその後、磁性カラム（ミルテニイ バイオテック イ
ンク（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．））の助けを借りて免疫選
択により再精製する。この目的上、細胞を、発生のこの段階で運動ニューロンに
より特異的に発現される低親和性ニューロトロフィンレセプターｐ７５NTRを認
識する抗体１９２の５０μｌと混合された、５０μｌのＰＢＳ＋０．５％のＢＳ
Ａに再懸濁する。４℃で１０分間インキュベートした後に、運動ニューロンをＢ
ＳＡ上で遠心分離する。細胞を、再度、８０μｌのＰＢＳ＋０．５％のＢＳＡ、
および抗マウスウサギ抗体を用いて表面で移植された（ｇｒａｆｔｅｄ）２０μ
ｌの磁性ビーズに懸濁し、そしてその後４℃で１５分間インキュベートする。そ
の後、細胞をＢＳＡ上で再遠心分離し、そして磁性カラム中に移す。溶出される
細胞は大型ニューロンであり；それらの８０ないし９０％が、タンパク質Ｉｓｌ
ｅｔ−１（運動ニューロンに特異的なマーカー）を発現することが、免疫標識に
より示されることが可能である。 運動ニューロンの培養 精製された運動ニューロンを、ポリオルニチン−ラミニンで以前に被覆された
１６ｍｍウェルにウェルあたり１０００個の運動ニューロンの密度で接種する。
培地は、補充物（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ２７（ライフ テクノロジーズ（Ｌ
ｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））および２％のウマ血清で補充されるがし
かし抗生物質を含まない神経基礎培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ）
であり、総容量は０．５ｍｌである。運動ニューロンを、神経栄養因子ＢＤＮＦ
（１ｎｇ／ｍｌ；シグマ（Ｓｉｇｍａ））の存在下に接種し、そして２２時間沈
降で放置し、その間にそれらが支持体に付着しそして神経突起を発生させる。リ
ルゾール（３×１０5Ｍ）およびギャバペンチン（３×１０-5Ｍ）を、別個にも
しくは組み合わせ剤のいずれかとして、一連の４個のウェルに添加する。２時間
後に、ＡＬＳに罹っている患者からの透析された血清をウェルに添加する。その
後、運動ニューロンを、それらの生存を評価する前に、３７．２℃で１日間培養
する。 運動ニューロンの生存の定量 培養プレートをインキュベーターから取り出す。運動ニューロンを含有するウ
ェルを、中程度に温かいＬ１５培地（ライフ テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））で完全に満たす。その後、位相差光学装置下で培地の
表面全体の観察を可能にする水平のメニスカスを形成するように、それらの蓋を
正しい位置にもとへ戻す。各ウェルについて、運動ニューロンの総数を、顕微鏡
野の２個の直交する直径（ｘおよびｙ）に沿って計数する。ヒト血清の存在が生
存する運動ニューロンの形態学さえ変えるという事実を考えれば、神経突起を担
持しかつ培養支持体に付着される全部の細胞が生存していると考えられる。 データの解析 生存値（いわば、ウェル直径あたりの運動ニューロンの数）を、各実験で４個
の独立したウェルについての８個の測定値の平均±ＳＥＭとして計算する。
【００１３】
統計学的解析をスチューデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ）検定（ｔ−検定）を使用し
て実施する。
て実施する。
【００１４】
得られた結果を以下の表に挙げる：
【００１５】
【表１】
【００１６】
ＢＤＮＦ（１ｎｇ／ｍｌ）を、一般的技術で挙げられたように全部の実験に添
加する。これらの結果は： ａ−ＡＬＳに罹っている患者からの血清は、神経栄養性の支援の存在下でさえ運
動ニューロンの８９％の死を誘発し、従って１１％の生存するニューロンを残す
。 ｂ−培地をリルゾール単独で処理する場合、運動ニューロンの生存は１９％であ
る ｃ−培地をギャバペンチン単独で処理する場合、運動ニューロンの生存は８％で
ある ｄ−培地をリルゾールおよびギャバペンチンの組み合わせ剤で処理する場合、運
動ニューロンの生存は６１％であり、従って２種の分子の間の相乗効果を立証す
る ことを立証する。
加する。これらの結果は： ａ−ＡＬＳに罹っている患者からの血清は、神経栄養性の支援の存在下でさえ運
動ニューロンの８９％の死を誘発し、従って１１％の生存するニューロンを残す
。 ｂ−培地をリルゾール単独で処理する場合、運動ニューロンの生存は１９％であ
る ｃ−培地をギャバペンチン単独で処理する場合、運動ニューロンの生存は８％で
ある ｄ−培地をリルゾールおよびギャバペンチンの組み合わせ剤で処理する場合、運
動ニューロンの生存は６１％であり、従って２種の分子の間の相乗効果を立証す
る ことを立証する。
【００１７】
リルゾールは、米国特許第４，３７０，３３８号明細書に記述される方法に従
って製造してよい。
って製造してよい。
【００１８】
ギャバペンチンは、仏国特許第２，２９４，６９７号および米国特許第４，０
２４，１７５号明細書に記述される方法に従って製造してよい。
２４，１７５号明細書に記述される方法に従って製造してよい。
【００１９】
リルゾールおよびギャバペンチンの製薬学的に許容できる塩として、とりわけ
、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、もしくは酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、イセチ
オン酸、テオフィリン酢酸、サリチル酸、フェノールフタリン酸、メチレンビス
−β−オキシナフトン酸のような有機酸との付加塩、またはこれらの誘導体の置
換誘導体を挙げることができる。
、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、もしくは酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、イセチ
オン酸、テオフィリン酢酸、サリチル酸、フェノールフタリン酸、メチレンビス
−β−オキシナフトン酸のような有機酸との付加塩、またはこれらの誘導体の置
換誘導体を挙げることができる。
【００２０】
該組み合わせ剤は、同時にもしくは別個に、または時間にわたり空間を空けら
れたかのいずれかで、経口、非経口もしくは直腸経路により使用してよい。
れたかのいずれかで、経口、非経口もしくは直腸経路により使用してよい。
【００２１】
本発明はまた、純粋な状態、あるいは１種もしくはそれ以上の適合性かつ製薬
学的に許容できる希釈剤および／もしくはアジュバントとの組み合わせ剤、なら
びに／または場合によっては別の製薬学的に適合性かつ生理学的に有効な成分と
の組み合わせ剤の形態の、リルゾールおよびギャバペンチンもしくはそれらの製
薬学的に許容できる塩の１種の組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物にも関
する。
学的に許容できる希釈剤および／もしくはアジュバントとの組み合わせ剤、なら
びに／または場合によっては別の製薬学的に適合性かつ生理学的に有効な成分と
の組み合わせ剤の形態の、リルゾールおよびギャバペンチンもしくはそれらの製
薬学的に許容できる塩の１種の組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物にも関
する。
【００２２】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤
、カシェ剤）もしくは顆粒剤を利用してよい。これらの組成物において、有効成
分を、デンプン、セルロース、ショ糖、乳糖もしくはシリカのような１種もしく
はそれ以上の不活性希釈剤とアルゴン流下で混合する。これらの組成物は、希釈
剤以外の物質、例えば、１種もしくはそれ以上の、ステアリン酸マグネシウムも
しくはタルクのような滑沢剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）もしくは光沢（
ｇｌａｚｅ）もまた含んでよい。
、カシェ剤）もしくは顆粒剤を利用してよい。これらの組成物において、有効成
分を、デンプン、セルロース、ショ糖、乳糖もしくはシリカのような１種もしく
はそれ以上の不活性希釈剤とアルゴン流下で混合する。これらの組成物は、希釈
剤以外の物質、例えば、１種もしくはそれ以上の、ステアリン酸マグネシウムも
しくはタルクのような滑沢剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）もしくは光沢（
ｇｌａｚｅ）もまた含んでよい。
【００２３】
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油
もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容できる溶
液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を利用してよい。これらの組
成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤生成物、甘味料、増粘剤、着香料もしく
は安定剤を含んでよい。
もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容できる溶
液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を利用してよい。これらの組
成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤生成物、甘味料、増粘剤、着香料もしく
は安定剤を含んでよい。
【００２４】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性である溶液
、懸濁剤または乳剤であってよい。溶媒もしくはベヒクルとして、水、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、注入可
能な有機エステル、例えばエチルオレエートもしくは他の適する有機溶媒を利用
してよい。これらの組成物は、アジュバント、とりわけ湿潤剤、等張剤、乳化剤
、分散剤および安定剤もまた含有してよい。滅菌はいくつかの方法で、例えば無
菌濾過、該組成物中に滅菌剤を組み込むこと、照射もしくは加熱により実施して
よい。それらはまた、使用の時点で滅菌水もしくはいずれかの他の注入可能な滅
菌媒体に溶解することができる滅菌の固体組成物の形態でも製造してよい。
、懸濁剤または乳剤であってよい。溶媒もしくはベヒクルとして、水、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、注入可
能な有機エステル、例えばエチルオレエートもしくは他の適する有機溶媒を利用
してよい。これらの組成物は、アジュバント、とりわけ湿潤剤、等張剤、乳化剤
、分散剤および安定剤もまた含有してよい。滅菌はいくつかの方法で、例えば無
菌濾過、該組成物中に滅菌剤を組み込むこと、照射もしくは加熱により実施して
よい。それらはまた、使用の時点で滅菌水もしくはいずれかの他の注入可能な滅
菌媒体に溶解することができる滅菌の固体組成物の形態でも製造してよい。
【００２５】
直腸投与のための組成物は、有効成分に加えて、カカオバター、半合成グリセ
リドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する坐剤もしくは直
腸カプセル剤である。
リドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する坐剤もしくは直
腸カプセル剤である。
【００２６】
本発明はまた、運動ニューロン疾患、およびとりわけ筋萎縮性側索硬化症、進
行性脊髄筋萎縮症、乳児脊髄筋萎縮症もしくは原発性側索硬化症の予防および／
もしくは治療に有用な医薬の製造のための、リルゾールおよびギャバペンチンも
しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の１種の組み合わせ剤の使用にも関する
。
行性脊髄筋萎縮症、乳児脊髄筋萎縮症もしくは原発性側索硬化症の予防および／
もしくは治療に有用な医薬の製造のための、リルゾールおよびギャバペンチンも
しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の１種の組み合わせ剤の使用にも関する
。
【００２７】
本発明はまた、患者に、リルゾールおよびギャバペンチンもしくはそれらの製
薬学的に許容できる塩の１種の組み合わせ剤を、同時にもしくは別個にまたは時
間にわたり間隔を空けられたかのいずれかで投与することに存する、運動ニュー
ロン疾患、およびとりわけ筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症、乳児脊髄
筋萎縮症もしくは原発性側索硬化症に罹っている患者の予防および／もしくは治
療方法にも関する。
薬学的に許容できる塩の１種の組み合わせ剤を、同時にもしくは別個にまたは時
間にわたり間隔を空けられたかのいずれかで投与することに存する、運動ニュー
ロン疾患、およびとりわけ筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄筋萎縮症、乳児脊髄
筋萎縮症もしくは原発性側索硬化症に罹っている患者の予防および／もしくは治
療方法にも関する。
【００２８】
用量は、所望の効果、治療の持続期間および使用される投与経路に依存し；そ
れらは、一般に、１０から２００ｍｇまでのリルゾールの範囲にわたる単位用量
を伴い成人について経口経路により１日あたり１０から４００ｍｇまで、また、
１００ないし４００ｍｇのギャバペンチンの単位用量を伴い成人について経口経
路により１日あたり１００から２４００ｍｇまでである。
れらは、一般に、１０から２００ｍｇまでのリルゾールの範囲にわたる単位用量
を伴い成人について経口経路により１日あたり１０から４００ｍｇまで、また、
１００ないし４００ｍｇのギャバペンチンの単位用量を伴い成人について経口経
路により１日あたり１００から２４００ｍｇまでである。
【００２９】
一般に、医師が、年齢、体重、および治療されるべき被験体に特定の全部の他
の因子に従って、適切な投薬量を決定することができる。
の因子に従って、適切な投薬量を決定することができる。
【００３０】
本発明はまた、１０ないし４００重量部分のリルゾールが３００ないし２４０
０重量部分のギャバペンチンあたりに使用される組み合わせ剤にも関する。
０重量部分のギャバペンチンあたりに使用される組み合わせ剤にも関する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC84 MA02 MA04
MA10 NA05 ZA22 ZA94
4C206 AA01 AA02 FA44 MA02 MA04
MA14 NA05 ZA22 ZA94
Claims (7)
- 【請求項１】 リルゾールおよびギャバペンチンもしくはそれらの製薬学的
に許容できる塩の１種の組み合わせ剤。 - 【請求項２】 １０ないし４００重量部分のリルゾールが、３００ないし２
４００重量部分のギャバペンチンあたりに使用される、請求項１で特許請求され
るところの組み合わせ剤。 - 【請求項３】 同時に、別個にもしくは時間にわたり間隔を空けられた使用
のための組み合わせられた製剤としての、請求項１および２のいずれかで特許請
求されるところの組み合わせ剤。 - 【請求項４】 純粋な状態、またはいずれかの適合性かつ製薬学的に許容で
きる希釈剤もしくはアジュバントの存在下の、請求項１で特許請求されるところ
の組み合わせ剤より成る製薬学的組成物。 - 【請求項５】 運動ニューロン疾患の予防および／もしくは治療に有用な医
薬の製造のための、請求項１ないし３の１つで特許請求されるところの組み合わ
せ剤の使用。 - 【請求項６】 筋萎縮性側索硬化症の予防および／もしくは治療に有用な医
薬の製造のための、請求項１ないし３の１つで特許請求されるところの組み合わ
せ剤の使用。 - 【請求項７】 進行性脊髄筋萎縮症、乳児脊髄筋萎縮症もしくは原発性側索
硬化症の予防および／もしくは治療に有用な医薬の製造のための、請求項１ない
し３の１つで特許請求されるところの組み合わせ剤の使用。
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|---|---|---|---|
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| FR9914765A FR2801217B1 (fr) | 1999-11-24 | 1999-11-24 | Association de riluzole et de gabapentine et son utilisation comme medicament |
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Publications (2)
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| PT (1) | PT1235573E (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015523410A (ja) * | 2012-07-31 | 2015-08-13 | イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 運動ニューロン疾患を診断および処置する方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1492519B1 (en) * | 2003-03-21 | 2006-11-15 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating lower urinary tract disorders using antimuscarinics and alpha-2-delta subunit calcium channel modulators |
| WO2004084881A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR TREATING FUNCTIONAL BOWEL DISORDERS USING α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS WITH SMOOTH MUSCLE MODULATORS |
| WO2004084880A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR TREATING PAIN USING SMOOTH MUSCLE MODULATORS AND α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08507507A (ja) * | 1993-03-05 | 1996-08-13 | ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 神経−ａｉｄｓの治療におけるリルゾールの適応 |
| WO1999008671A1 (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Warner-Lambert Company | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| FR2688138B1 (fr) * | 1992-03-06 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique. |
-
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- 1999-11-24 FR FR9914765A patent/FR2801217B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-24 AT AT00985315T patent/ATE245421T1/de active
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- 2000-11-24 ES ES00985315T patent/ES2198369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 EP EP00985315A patent/EP1235573B1/fr not_active Expired - Lifetime
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08507507A (ja) * | 1993-03-05 | 1996-08-13 | ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 神経−ａｉｄｓの治療におけるリルゾールの適応 |
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| JP2001515033A (ja) * | 1997-08-20 | 2001-09-18 | ワーナー−ランバート・カンパニー | 胃腸損傷を防止および治療するためのｇａｂａ類縁体 |
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