TW570794B - Pharmaceutical composition for preventing and treating gastrointestinal damage and disorders, ethanol withdrawal syndrome, or pain - Google Patents
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Description
570794 ;五、發明說明（1) |發明說明 I發明領域
I i本發，係關於一種以給予r-胺基丁酸（GABA)類似物於 預防如胃潰瘍的内臟和腸胃損傷，及治療腸胃疾病如發火 性腸失調（IBD)、功能性腸失調（FBD)，包括消化不良，= 其它内臟疼痛的方法。 σ 發明背景 、非固醇類消炎藥（NSAID)是最常用於治療伴隨有骨關 炎和泎多其它肌與骨及發炎性失調疼痛之處方藥。在美 國’大約每年有一億張處方是用以提供有效之疼痛舒解及 炎症治療。常用的1^八1]}包括蘇林戴克（suHndac)、拿 辛（napr〇Xen)、引朵美撒辛（ind⑽ethacm)、門芬拿酸 (mefenamiC aCid)、戴克羅芬拿克（d1Cl〇fenac)、芬諾並 芬（fenoprofen)及戴夫尼梭（diflunisai)。 曰 然而’相當多的證據顯示NSAID類藥物有頻繁的、 ϋ及ϊ!，腸胃道毒性副作用，包括輕度消化不良、胃 :成明顯之病症，及在較少的情況下造成死亡。 發症，使用NSAID造成之嚴重腸胃併發症與、 由攝取酒精所造成㈡念：有類，腸胃損傷係 B士，A合1 貝 田長期酒精攝取北被終止 二：：：路戒酒症候群的情況。除了腸胃損傷之外此症 侯群吊：成發抖、焦慮、抽筋、幻覺及困惑。 其它常見的腸胃疾病包括發炎性腸失調（IBD)及功能性
570794 五、發明說明（2) 腸失調（F B D )，包括、、备 /μ 1 。na 目前僅二p Jl 類腸胃疾病廣泛地包括 别僅此適S控制的疾病包含克隆氏症如迴腸炎、 &病、潰瘍性結腸炎及發炎性腸矣1上 、 /L 次知火r勝失調如腸過敏症候錄、、、占 臟疼痛。 爪和其匕形式的内 r -胺基丁酸已證實可刺激胃導入神經，其盥胃防 :有！、。現在吾人已發現GA_似物可明顯地減低由不藥物 群：ΐ ί成之腸胃損傷。該GABA類似物亦可治療戒酒症候 T及發炎興腸失調和發炎性腸症候群類的腸胃疾病。根據 本發明以預防腸胃損傷及治療IBD、IBS、與酒精中毒，需 要給予須治療的病患有效量的GABA衍―生物。 $種GABA類似物係已知的。蓋巴盤素（gabapentin)，一 種環狀的GAB A類似物，目前為市售且廣泛地用於臨床治療 癲癇及神經病痛。該類化合物見於美國專利4, 〇24, 175 中。其它用作抗發作劑的GABA類似物系列，亦見於美國專 利 5, 5 6 3, 1 75 中。 ' 發明摘述 本發明提供一種用於預防及治療腸胃損傷和疾病的方 法’包括給予須治療之病患有效量之GABA類似物。較佳之 具體實例使用一種式I之環狀胺基酸化合物 H2N—C： ；H2^CjCH2C〇2Rl (Ci4
C:\Program Files\Patent\53974. ptd 第7頁 570794
= 為氫或低碳數烷基，且n為由4至6的整數，及其醫 由/^ ^瓜類。一種使用式1化合物的特佳具體實例為其 > 1疋氯且11是5，該化合物為1 -(胺甲基）—環己烷乙 丨5文’s一般稱為蓋巴盤素。其它較佳的GABA類似物則是在式 之％上取代以烷基如甲基或乙基。典型的化合物包括（卜 胺=基3甲基環己基）乙酸、（卜胺甲基一3_甲基環戊基） 乙I ’及（1-胺甲基一 3, 4 —二甲基環戊基）乙酸。 在其它具體實例中，本發明之方法使用式丨丨之以“類似 ]13 ^2
II h2nchcch?cooh R1 物或其醫藥可接受鹽類，其中R1為帶丨至6碳之直鏈或分支 烷基、笨基，或帶3至6碳的環烷基；R2為氫或甲基；且 為氫、曱基或羧基。 3 本發明可使用式11的化合物之非鏡像異構物及鏡像異、構 物。 、 本發明之一種特佳方法為使用一種式ί丨化合物，其I和 R3均為氫，且R〗為-（CH2)G_2-iC4H9 作為（R)、（S)，或 2 (R，S)異構物。 本發明之一種更佳具體實例使用3 -胺甲基-5-甲基—己 酸’及特別地（S)-3-(胺曱基）-5-甲基己酸，一般稱為前 蓋巴素（pregabalin)及CI-1008。另一種較佳的化合物為
C:\PrograinFiles\Patent\53974.ptd 第 8 頁 570794 五、發明說明（4) 3 一（1-胺曱基）-5 -曱基己酸。 本發明另提供一種組合物，其包含可消炎量的NS A丨D及 可保護細胞量之GABA類似物。 發明詳細說明 如上所述，本發明之方法利用任何GABA類似物。GABA類 似物係指任何基於或衍生自7 —胺基丁酸之化合物。該類 化合物係已備便，無論市售的或是已知於嫻熟有機化學技 藝者的方法合成。本發明方法中所使用之較佳^以類似物 :為式I之環狀胺基酸。其見於美國專利4, 〇24,丨75中，在此 列為參考資料。另一較佳的方法利用式丨丨2GAB A類似物， 其見於美國專利5，5 6 3，1 7 5中並在此列為參考資料。 用本發明之方法預防及治療腸胃損傷及疾病須要施用 GABA類似物，其量須足以預防或治療該損傷情況，亦即對 抗NSAID或酒精的影響，或控制IBD及IBS。本發明包括一 :種治療戒酒症候群及一般酒精中毒的方法。所使用GABA類 似物的有效量一般為病患體重之每公斤約3〇〇毫克。典 :型劑量為具正常體重之成年病患每天約1 〇到5 〇 〇 〇毫克。 :田因NSAID造成之典型，，腸胃損傷”情況，包括消化不良、 丨月炎、消化性潰瘍’以及下腸胃道出血與穿孔。戒酒症候 丨群之進一步效應包括發抖、焦慮、及抽筋。典型之…^情 丨況包括迴腸炎、潰瘍性結腸炎及克隆氏症。 |本發明化合物之醫藥組合物或其鹽類，係以有效成份於 !劑量單位形式中加醫藥載劑調製而成。劑量單位形式的例 丨子有錠劑、膠囊、藥丸、粉劑、水溶性或非水溶性溶液和
570794 五'發明說明（5) 懸浮液’及非經腸道溶液，其包裝於容 — 量之劑量單位並可分裝入各別劑量中。2 ^ -或大 包栝醫藥稀釋劑，有明膠膠囊；糖如乳σ :醫藥載劑， 玉米澱粉和馬鈐薯澱粉；纖維素衍 °:澱粉如 納：乙基纖維素、甲基纖維素，及汰酸纖纖維素 膠，滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎭油：§日，明 油'芝麻油、撖搜油、玉米油及可可：油=油、棉籽 山祭醇；，乙二醇；水；洋菜膠 酸丙：：二：油、 磷酸缓衝液；以及兑它一般用於醫筚;士生理R鹽水和 ,^ Ba ^ , A t八 般用於酱樂處方中相容性物質。 本發 5物亦含有其它成份如色素、香料，及/或防 腐劑。右有使用該類材料，均是相當少量的。若有需要， 該組ΐ物亦可含有其它治療成份。用於對抗NSAID類藥物 所造成的腸胃影響時，該GABA類似物可單獨以單位劑量形 式；用，或與N S AI D —起給特定病患使用。 前述組合物中有效成份百分比可大範圍地變化，但在實 用的目的上’其較佳為在固態組合物中至少佔1 〇 %濃度， 及原始液態組合物中至少2%濃度。最佳組合物為其中之有 效成份以高比例存在，如由重量之丨〇 %至9 〇 %。 化合物或其鹽類之施用途徑為口服或非經腸道的方式。 例如’有效之靜脈注射劑量為介於5到5 〇毫克，而有效之 口服劑量為介於2 0到8 0 0毫克。劑量規定係用於用在治療 如潰瘍及I BS等腸胃疾病的用量範圍内，或由醫師依病患 須要而指定。 用於本發明中之GABA類似物單位劑量形式亦可含其它對
570794 五、發明說明（6) 一~ —~---- 腸胃疾病治療有效的化合物。 二f =明中 < 用式][和式i ][化合物，特別是蓋巴盤素和 ΓI%的好處包括該化合物相對的無毒性、冑備容易、 :耐叉性佳，及易於以靜脈注重和口服的方式投藥。 在此之受試者為哺乳類動物包括人類。 '、 本發明亦提供一種含有NSAID及GABA類似物之纟且合物。 似…系以消炎所需的量存在，較佳低於一般用量：： 物係以保護細胞所需的量存在，料其用量可有 效保濩或減輕因NSAID造成之腸胃損傷。一般而言，nsai]) 之劑量為10到5 0 0毫克，而GABA類似物之劑量為；3到15〇〇毫 克。根據本發明，任何NSAID均可與任何gaba類似物一起 使，二較佳被使用的GABA類似物為式！及式丨丨化合物， 別是蓋巴盤素及前蓋巴素。較佳使用於組合物中的nsai = 類藥物包括蘇林戴克、拿玻辛、引朵美撒辛、門又 戴克羅芬拿克、芬諾普芬 '戴夫尼梭、艾脫梭克刀 文 (etodolac)、易若普芬（ibuprofen)、派若辛坎 (pu〇xlcan)、乙醯水楊酸 '奥撒普辛（〇xapr^in)及布欠 克（br0mfenac)。多數可使用.之NSAID_藥物為市售的，: 般為如鈣、鈉或鉀等鹽類，例如芬諾普芬鈣及布芬克鈉。 ，佳的組合包括前蓋巴素或蓋巴盤素與拿玻辛鈉^易若並 芬。該類組合物可含有如上所述之醫藥賦形劑。 曰 根據本發明，GABA類似物治療腸胃損傷的能力已建立於 數種誘發有腸胃損傷及酒精中毒的動物模式中。 ； 圖之簡要敘述
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570794 五、發明說明（7) 圖1顯示蓋巴盤素對因引朵美撤辛 塑。 化成之月才貝害的影 曰 / :2:示蓋巴盤素對戒酒反應之手操作反 之】3響顯。不蓋巴盤素對長期酒精給予的動物其記憶；困倦 障=二巴盤素、Π-—(前蓋巴素)，及。“在結腸 圖5顯示蓋巴盤素& CI_1〇〇8對 燮。 、臥、，、口勝終痛發閥值之影 曰 雜:®顯欠τ 1 ·」'匕合蓋巴盤素及拿破辛〜可在動物上形成與單 別藥物相同之止痛效果，但劑量低1 〇 〇倍。 圖7顯示比較以重量計算混合50倍之蓋巴盤素倍之拿 玻辛的協同止痛效果與在相對計量下單獨使用各別藥物的 效果。 實例1 盖巴盤素於動物中被評估，以決定其預防因引朵美撤辛 造成之胃損害的能力。 雄丨生史撥克-多利大氣（Spraque-Dawley rats)，體重 2 4 0〜2 5 0克，於實驗前禁食2 4小時，但可自由喝水。所有 試驗藥物均由胃内給予。大鼠以劑量4 〇〜6 〇毫克之不同劑 量預先處理。30分鐘後給予引朵美撤辛（25毫克/公斤）。 另一組大鼠則分兩次各間隔3小時給予1 〇毫克之蓋巴盤 素’接著再給予引朵美撤辛。在給予引朵美撤辛3小時 後’犧牲大鼠並評估胃損害。損害評估係以計算可見損害
C:\ProgramFiles\Patent\53974.ptd 第 12 頁 570794 丨五、發明說明（8) ；區域（平方毫米）來決定。 |結果 | 1.引朵美撒辛造成嚴重的胃出血受損；計算損害區域為 I 42.6±5.2平方毫米（平均，士平均標準偏差）。 2. 蓋巴盤素前處理可明顯減輕引朵美撒辛引起之胃傷 害。不同劑量蓋巴盤素前處理後引朵美撒辛引起之胃損害 計為·· 40毫克為22. 3±2. 8平方毫米，60毫克/公斤為 16. 5 2. 2平方毫米，及10毫克分兩次為4. 2 ±0. 39平方毫 米。 i 3, 蓋巴盤素前處理亦可大幅減輕胃出血。前述資料見於 圖1，其中第一個長條為對照組（僅以引朵美撒辛處理之動 物）；第二個長條為一次給予40毫克蓋巴盤素之動物；第 三個長條為一次給予6 0毫克蓋巴盤素之動物；第四個長條 為分二次給予10毫克蓋巴盤素之動物。 實例2 為測定蓋巴盤素對酒精引起之胃損害的影響，大鼠先以 7 0°/。酒精（v/v)處理，接著再分別給予40及60克蓋巴盤素。 另一組大鼠則用2 0毫克蓋巴盤素分二次間隔三小時作前處 理，接著再以酒精處理。3 0分鐘後犧牲所有大鼠並評估胃 損傷。 結果 1. 7 0 %酒精會引起明顯的胃損傷。受損的區域計有41 . 9 ± 3. 7平方毫米。 2. 蓋巴盤素前處理可明顯減輕酒精引起之胃傷害。以2 0
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五 '發明說明（9) • 1 ± 〇· 3 平 受損區域分 亳克劑量蓋巴盤素前處理2次，受損區域計有2 方毫米，以40毫克及60毫克蓋巴盤素前處理， 別為24.4 土 3·5平方宅米及18.7 土 2.2平方毫乎 實例3 ^ 下列在大鼠上進行的試驗係用來進一步建立蓋 前蓋巴素在減輕NS A ID類藥物造成之胃損傷沾〜盖巴盤素及 只1劳的能力。 動物： 雄性CD-史撥克-多利大鼠（ 1 3 2 -2 0 2克）豢表认^ u yI於控制严 度、濕度及1 2小時光照/黑暗循環期的屋内。說此&服 ^ n 動物適應4至 5天後’禁食2 4小時，接著進行下列研究。 給予GABA類似物及引朵美撒辛： 蓋巴盤素或前蓋巴素（CI-1008)溶於水中，並以口服方 式給予下列劑量：在1毫升中有1、1〇、1〇〇及2〇〇毫克/公 斤。對照組動物則給予等量的載劑（1毫升水）。6 〇分鐘 後，所有動物接受1毫升溶於5%水溶性碳酸氫鈉（8〇毫克/ 么斤）之引朵美撒辛溶液。對照組動物則口服給予1毫升之 5 °/〇水溶性碳酸氫鈉。實驗分組如下：
C:\Prograra Files\Patent\53974. ptd 第14頁 570794 五、發明說明（ίο) 組別 前處理 損傷別 第1組 水 無(碳酸氫鈉） 第2組 水 引朵美撒辛80毫克/公斤 第3組 蓋巴盤素1毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第4組 蓋巴盤素10毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第5組 蓋巴盤素100毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第6組 蓋巴盤素200毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第7組 前蓋巴素1毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第8組 前蓋巴素10毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第9組 前蓋巴素100毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第10組 前蓋巴素200毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 影響分析： 因引朵美撒辛造成的損傷係與抑制環氧誨產物前列腺素 E2(PG'E2)有關。動物於引朵美撒辛處理4小時後以斬首的方 式犧牲。移出其胃並沿胃大彎打開，將其影像數位化後以 配備有C U E 3系統影像分析軟體（0 1 y m p u s C 〇 r p.，
Marietta， Georgia, USA)之電腦儲存至光碟片中。在胃 腺區每側固定之胃黏膜上取2組6平方毫米的生體切片，並 以市售之ELISA 試劑組（Assay Designs Inc.，Ann Arbor， Michigan, USA)測定其PGE2含量。胃損傷則由儲存之電子 影像以CUE3影像軟體測定。資料以胃區域比例及PGE2含量 (pg/ml)表示。資料如下表1所示。
C:\Program Files\Patent\53974. ptd 第15頁 570794 五、發明說明（Η) 表1 化合物 藥劑量 N 損傷區域百分比 PGE2 合成(pg/ml) 對照組 NA 10 0.00土0.00 氺 9525. 27土 156.00* 引朵美撒辛+載劑 NA 9 5.56±0.48 1908.03±72.31 引朵美撒辛+蓋巴盤素 1毫克/公斤 5 2.99±0.46 1783.66±73.47 引朵美撒辛+蓋巴盤素 10毫克/公斤 9 3.96±0.35 3605. 78 ±137.19 引朵美撒辛+蓋巴盤素 100毫克/公斤 10 1·87±0·1 2997. 90 ±226. 80 引朵美撒辛+蓋巴盤素200毫克/公斤 5 1.43±0.40 2615.74±165.36 引朵美撒辛+CI-1008 1毫克/公斤 4 8.07±2.19 1209.95±105.50 引朵美撒辛+CI-1008 10毫克/公斤 10 4.07±0.42 2666.16±307.45 引朵美撒辛+CI-1008 100毫克/公斤 10 1.99±0.25氺 3994.45±318.95 引朵美撒辛+CI-1008 200毫克/公斤 5 0. 34±0. 06* 3288.45±407.43 數值為平均值土標準差 *Ρ〈0. 05係基於Kruskal-Wallis單向變異分析Dunn’s test及與引朵美撒辛組比較。 蓋巴盤素及C I - 1 0 0 8均可減輕由引朵美撒辛引起之胃損 傷，其中C I - 1 0 0 8於1 0 0及2 0 0毫克/公斤劑量時，達到統計 學上明顯的程度。 如同預期的，由引朵美撒辛引起之胃損傷，與明顯抑制 環氧鎳產物P GE2有關。蓋巴盤素及c I - 1 0 0 8在任何劑量下 均無法明顯改變此效應。由此資料可推測C I - 1 0 0 8明顯減 輕引朵美撒辛引起的胃損傷與該GABA類似物對環氧鎳影響 無關。 前述資料確立如蓋巴盤素及前蓋巴素之GABA類似物可有 效預防由攝取酒精或NSA I D類似物所引起的胃損傷，如胃 損害、消化性潰瘍，甚至下腸胃道出血。該GABA類似物亦
C:\Program Files\Patent\53974. ptd 第16頁 570794 五、發明說明（12) 幻覺、困惑及一般腸 可治療戒酒之效應，其症狀為發抖 胃失調如IBD及IBS。 二列試驗確立GABA類似物可有效治療戒酒症候群。 貫例4 ^有使用雄性το系白化…antin _ 一_， UK)。體重範圍由25至35克，但任何單一實驗中 化不超過5克。鼠以-籠8隻豢養於21t±lt、55+1〇%相 :濕度：0 9:0 0至21:00光照之12小時光照/黑暗循環期 中。所有鼠均給予水及標準實驗室飼料（旧， 二et Services’ UK)，直到用於實驗前或換以液態食物 前0 生理依賴性誘發 在液態食物内給予酒精。所有鼠均在開始的兩天期間受 到飲食控制。酒精處理鼠接著接受2天含3· 5%(v/v)酒精/ 水的飲食，接著5天含7%酒精的食物。平均攝取量為22到 3 0克/公斤/天。對照組則成對餵食對照食物，熱量平衡以 與含酒精食物相冑。在處理期間酒精處理鼠與對照組鼠的 體重並無差異。當停止供應酒精給鼠時（在〇7:〇〇AM及 0 9:0 0AM之間），則提供水給鼠，直到實驗時。 藥物治療 蓋巴盤素溶於生理食鹽水中，該溶液每天新鮮配製。在 斷純酒精處理以研究操作反應時，及測量聽覺性發作2小 時前，立即於腹腔内注射10毫升/公斤之蓋巴盤素，或生 理食鹽水。在使用標準架高正迷宮的實驗中，蓋巴盤素或
C:\Program Files\Patent\53974.ptd 第17頁 570794 五、發明說明（13) "一~ 一'~~~-- 生理食鹽水於移除酒精食物8小時後注射在腹腔内，並於 注射60分鐘後將鼠置於該正迷宮内。在運動協調（運動失 調及行動活力研究中，蓋巴盤素或生理食燄水是在試 驗前即注射於未以酒精儀食的老鼠。對運動失調症測量㈤ /刀鐘，而對行動活力則測量3 〇分鐘。 操作誘發行為測量 在0 9 : 0 0ΑΜ移除酒精處理後，由相同試驗者在相同 ^酒精移除後12小時内’每小時評估操作誘發 級。量化評估標準列於表2。 寻 表2 ---- 溫和操作時的行為箄鈒 1·舉起及轉向時輕微顫抖。 2·舉起及轉向時連續嚴重顫抖。 3·舉起時前肢伸肌陣攣性痙攣。 4·舉起時前肢伸肌陣攣性痙攣，將氣置 5·自發性肌陣攣後同4之症狀。 傻依…、待# 每隻氣均由尾部輕輕提起30公分，並在 用安態燈”下維持3秒鐘。將·動物輕輕轉動~，確保ϋ之 2介於表2標準之⑴的範圍中。每組處 吏用2 老鼠’所得資料計算平均數及千分位數範 用二， 除酒精處理4及12小時時以曲線下區域方 Ί亦於移 於圖2。 1 、*、口果不 聽覺性發作誘發 在酒精移除後8及12小時’對π隻分組鼠測試其聲音誘
570794 五、發明說明（14) " ' ------ 發性抽筋之敏感度。鼠各別於一 3〇χ3〇χ3〇公分之内含電子 鐘的隔音塑膠盒中試驗。鈐響2分鐘或直到第一次抽筋症 候群出現。計算正常跑及陣攣性抽筋鼠得數目。 完全抽筋時則予以人道犧牲。 田敗出現 焦慮相關行為 一鼠於7: 00ΑΜ時被移除含酒精食物，並在8小時後於鼠用 咼架正迷宮分枝試驗焦慮相關行為。該迷宮由透明塑膠組 成，含有2個相對的開放式分枝（3〇χ〇χ〇· 25公分）及2個相 對封閉式分枝（30x5x1 5公分），由中央平台（5χ5公分）延伸 而出。其地板為暗黑塑膠。動物於進行試驗前先於測試房 =適應1小時。實驗於暗紅光下由不知先前處理過程的觀 祭者進行’且每個5分鐘的試驗期間均以錄影帶記錄後供 連續分析。在該分析中（Observer3.0，Noidus Information Technology, Wageningen, Netherlands) > 測量在迷宮中的每個分枝所花的時間，進入每個分枝的次 數’以及後退活力。測量係依據表3中之定義進行。 表3 - --___高架正迷宮的行為測試__ *分枝進入=所有的四個腳掌均在封閉或開放的分枝中。 ^ •“探頭在開放式分枝側上朝向地板作探究性頭/肩前移動作。 鲁“保護性探頭”=在封閉式分枝側上朝向地板作探究性頭/肩前移動作。 籲伸展注思姿勢-探究性低躺體姿態’氛向前伸展後退回原位置，不相前登動 運動失調之測量 蓋巴盤素的運動失調效果於對照組動物（即未以酒精處
570794 :五、發明說明（15) 丨理）以旋轉法研究。鼠被置於每分鐘4, 5轉旋轉之桿上，測 丨®其停留於桿上的時間。所有試驗均以18〇秒為界限值， 丨在藥物注射前，所有鼠在旋轉桿上測試以確保其可停在桿 I上180秒（少數無法做到者則被排除於研究之外）。在立即 I給予測試藥物後，以1 〇分鐘為間隔，測試6〇分鐘。每群處 |分組使用8隻鼠。 I行動活力 i I 蓋巴盤素於對照組動物的效果用來測試行動能力，以決 |定該效果於酒精移除研究中的選擇性。以蓋巴盤素溶液^ 生理食鹽水注射的的鼠，立即被置於有紅外線光束穿越的 活力測試箱中。接下來的30分鐘内每〜5分鐘測量紅外線光 束被打斷的次數。後退活力係以置於籠子地板上方4公分 處相類似的紅外線光世裝置測量。 刀 統計分析 操做反應等級的結果以設計在同一隻動物上反覆測量 無參數雙向變異分析作比較。曲線計算下的面積結果以岛 -惠特尼U-測試（Mai n-Whitney U-test)作比較。抽筋發又 率以費雪嚴謹或然率測試分析。由高架正逑宮所得之測， 結果，代入單向變異分析，在以波諾芬若尼 、重 (Bomiferroni)多重比較測試分析，將所有試驗組與受 生理食鹽水注射的對照組比較，亦比較接受蓋巴盤素\的、、 精處理組及接受生理食鹽水的酒精處理組。運動失調的酒 量則以曼-惠特尼U -測試分析，而行動活力則以司徒登七/ 測試（S t u d e n t ’ s t -1 e s t)分析。
570794 五、發明說明（16) 結果 操作反應 對酒精處理組移除酒精後，在溫和操作反應之行為等級 丨中顯不出預期的增加。在12小時測試其的結果（p<〇〇〇1) 丨比較時’蓋巴盤素（GP )100毫克/公斤（圖2a)明顯地降低該 增加等級。該劑量蓋巴盤素的效果顯示出可顯著降低操作 分數4小時。該時間因而用於後續分析中，以用來檢定該 藥之每種劑量的操作曲線下的面積。較低劑量蓋巴盤素的 效果在1 2小時測試期間並不明顯，但當計算研究頭4小時 ；h之曲線下面積時，可在20及50毫克/公斤劑量上 :(Ρ<0·05)看到如100毫克/公斤劑量（ρ<〇·〇ι)的顯著效果。 丨聽覺性發作 在8小時時間間隔中，5 0及1 0 0毫克/公斤蓋巴盤素可減 j少聽覺刺激後的抽筋頻率，其中1 0 0毫克/公斤達到統計意 :義（p<0.05)。較低劑量時並無效果。在酒精處理組.結束後 ；第1 2小時，任何測試劑量均無影響（資料所示）。 表4 測試酒精移除後8小時，蓋巴盤素對聽覺性抽筋的影響 長期處理 急性注射 ^ a" w J 小；/曰 陣攣性抽筋的比例 對照組食物 生理食鹽水 0 含酒精食物 生理食鹽水 80$ρ<0· 05c· f·對照組/生理食鹽水組 含酒精食物 蓋巴盤素5毫克/公斤 92 含酒精食物 蓋巴盤素20毫克/公斤 70 含酒精食物 蓋巴盤素50毫克/公斤 40 含酒精食物 蓋巴盤素100毫克/公斤 30%Κ〇· 05c. f·酒精組/生理食鹽水組
C:\Program Fil6s\Patent\53974. ptd 弟 21 頁 570794 ί五、發明說明（17) 丨高架正迷宮 I 在此測試中’酒精移除的最顯著影響為花在迷宮開放式 I分枝的時間比例減少（圖3a F(4,50) = 512， ρ<〇〇〇2)。蓋 巴盤素則在5 0及1 0 0毫克/公斤時均能減少該影響。在兩例 中與給予生理食鹽水組比較，劑量5 0毫克/公斤的P值為 Ρ<0·05，而劑量1〇〇亳克/公斤的p值為p<〇〇1。 遭受酒精移除的鼠，在由封閉性分枝中探頭（保護性探 頭）動作方面亦顯示有意義的增加。該影響會由1〇〇毫克/ |公斤盍巴盤素有意義地降低（與生理食鹽水組比較時 | Ρ<0· 01) ’ 如圖 3b 所示（F(4, 50)钊.53，ρ<〇· 〇〇1)。在對照 |組動物中1 0 0宅克/公斤蓋巴盤素有意義地降低保護性探頭 i的次數（與給予生理食鹽水後的對照組比較時ρ<〇· 〇5)雖 然^對照組動物在接受該劑量蓋巴盤素後，在開放式分枝 的平均時間增加，但並未與給予給予生理食鹽水後的對照 組有意義的差別。 實例5 LPS-結腸過敏分析 該GABA類似物亦被評估其控制及治療如IB])和IBS類腸胃 =病。評估GABA類似物所用的分析，係在大鼠上測試該化 二，對脂多醣引起的直腸異常的影響。腹腔内注射内毒素 知夕醣（LPS)已知可在本體疼痛模式中誘發長期痛覺過 ，二:列由LPS-結腸過敏分析係設計來評估實驗性直腸腫 大杈式中，腹腔内注射LPS對内臟疼痛閥值的。 準備動物 '
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對體重25 0到3 5 0克的溫斯達（Wi star)大鼠根據標準技術 施以手術做肌電圖測試。以腹腔内注射〇 · 6毫克/公斤的阿 塞玻邁辛（acerpromazine)及120毫克/公斤的凱它命 (Ketamin, Imalgene 1000, Rhone-Merieux, Ly〇n France)麻醉大鼠。將兩組4個鎳絡線電極（6q公分長，直 徑8 0微米）植入腹股溝韌帶上方之兩側腹外斜肌肉内。電 極露於頸背以外，並由貼於皮膚上的玻璃管保護。動物個 別養於聚乙烯籠中，並保持空調於2 1它。動物可自由喝水 及進食（UAR pellets, Epinay，France)。 肌電圖記錄 手術後5天開始肌電圖記錄。腹斜肌的電活動以腦波儀 (Mini VIII，Alvar, Paris，France)記錄，其使用短時 間常數（0· 03秒）以去除低頻訊號（<3赫茲），送紙速率為3 6公分/分鐘。 ' · 氣球擴張程序 鼠被置於塑膠隧道中（直徑6公分，長25公分），無法移 動、逃跑 '或轉向，以防止氣球損傷。為了將實驗進行的 壓力反應降低到最低，鼠在做直腸擴張術（RD)之前3或4天 内先使其一悉該程序。使用兩項標準判定動物以適應該塑 膠隨道：（1)行為構成要素··每5分鐘内動物不超過一次試 圖逃跑或轉向，（2)腹部基本活動：在無擴張情形下，每I 分鐘内腹紋肌顯示不超過5次的收縮。用來擴張 動脈栓切除術用導管（Fogarty，Edward Laboratoi^s為
Inc· ’ Santa Ana， USA)。直腸擴張術的進行，係時氣球
570794 五 發明說明（19) ^直㈣毫米’長2公分)插入直腸巾， 定導官於尾部。氣球以每次〇 4毫升， 么分處’固 膨脹，每階段膨脹時間持續5分二。 Q到1 · 6毫升漸進 漏，打入氣球中的水在擴張結束後针剛可能的滲 實驗計劃 不俊以針同抽出檢查。 在弟一個貫驗糸列中，使用8隹一組的 擴張。動物先前已用劑量30及10；;:八大鼠於漸進直腸 其載劑（9%氯化納水溶液）以腹腔内注射^的蓋巴盤素或 在第二個實驗中，同組的8隻大鼠於直& 。 後1小時’接受腹腔内注射脂多酷（大/張對照實驗 0111 :B4)或其載劑，其劑量真八:囷，血清類型 張術在LPS注射後1 2小時進彳+ . . A 。而後，直腸擴 予蓋巴盤素（3〇毫克/公2二^3 由腹腔内給 藥物 y 乂 /、戰釗⑶.3笔升/大鼠）。 容Λ生理食鹽水中（9%氯化鈉水溶液）。腹腔内注射 載劑的夏為0.3毫升。LPS是向Sigma_Aldrich(St
Quentin Fallavier， France)購置。 統計分析 在直腸擴張術過程中每5分鐘發生腹收縮次數的統計分 析，係以A Ν Ο V A與史都敦（S t u d e n t ’ s )配對t -測試進行。數 值以平均士SEM表示。當ρ<0·05時的差異表現視為有意 義。 結果示於表5及6，顯示蓋巴盤素可有效減輕如IBS之下 腸胃道疾病。
570794 五、發明說明（20) 表5 蓋巴盤素對由直腸擴張術引起之腹部反應的效果(每5分鐘腹部收縮次數；平均 土SEM，n=7-8，*p<0.05，％<0.01，有意義地與載劑不同；減輕對載劑的n°/〇) 擴張體積 載劑 (0.3毫升/大 鼠） 蓋巴盤素 (30毫克/公斤） 載劑 (0. 3毫升/大 鼠） 蓋巴盤素 (100毫克/公 斤） 0. 4mL 4.4±L6 5·0±2·1 3.9±1.8 2·0±1·4 0. 8mL 19.1±2.8 10·6±3·併 (-45%) 19·6±2.3 7. 6 ±3.4氺木 (-61.2%) L2mL 23.4土2.6 16.1 ±2. 3氺 (-31.2%) 19·1±2.3 16.7±2.9 表6 蓋巴盤素對由LPS引起之延遲（12小時）異常的效果(每5分鐘腹部收縮次數；平均 土SEM，n=7-8，*ρ<0·01，有意義地與”LPS/載劑，，值不同；減輕對，，LPS/載劑，，的 η%) 擴張體積 LPS(1毫克/公斤） + 載劑(〇·3毫升/大鼠） LPS(1毫克/公斤） + 蓋巴盤素(3.0毫克/公斤） 0. 4mL 9·7±1·0 0·7±0· 5(-92. 8%) 0. 8mL 11.7±1·2 11·9±0·8 1.2mL 23.5±2.62 16.3±3.2 前述實驗是以GABA類似物，在〇·4及0.8毫升擴張體積時 3 0毫克/公斤前蓋巴素可減少抽惰的次數。在直腸擴張前 120分鐘注射10及30毫克/公斤前蓋巴素’與所有擴張體積
C:\ProgramFiles\Patent\53974.ptd 第 25 頁 570794 五、發明說明（21) 丨所得的結果相似。給予Lpsl2小時後，在擴張體積〇 4毫升 丨下’腹部收縮次數增加（9·7±1·〇對3,7±1.0)。當動物在 丨直腸擴張術前30分鐘街頭3〇毫克/公斤前蓋巴素時，前述 丨^果會，抑制（1·8±〇·9對9·7±ι·〇)。這些結果建立了前 i I巴素可在大乳上有效減輕其基本直腸敏感度及有效阻斷 | LPS引起之直腸異常。 丨實例6 | TNBS引起之異常 ! G〇A，，物亦被評估在有三硝笨磺酸（TNBS)引起之慢性 | 常鼠上的功效。注射TNBS在動物結腸内已發現慢性 i結腸炎。在人身上，消化性疾病長伴隨内臟疼痛。在病理 i方面，内臟疼痛的閥值下降，顯示出内臟過敏。因此，在 丨研九的没计著眼於在結腸擴張實驗模式中，TNBS注射於結 |知中對内臟疼痛閥值的效果評估。 j本研究用體重340至400克的雄性史撥克—多利大鼠。動 丨物以3隻一複豢養於調節環境中（2 〇 ± 1，渔度5 〇 土 5 %， 光照時間8 :00AM到8 :〇〇PM)。在麻醉狀態下（凱它命80毫克 /公斤腹腔内注射；阿塞玻邁.辛12毫克/公斤腹腔内注 射）’將TNBS(50)或生理食鹽水（丨· 5亳克/公斤）注入近端 結腸中（距離盲腸1公分）。手術後，動物個別養於調節環 境中。 將氣球導管（5-6公分長）經肛門插入結腸中，並將其貼 於尾基部上以固定位置（氣球尖端距肛門5公分）。氣球以 每次5毫米汞柱壓力由0到75毫米汞柱漸次膨脹，每次膨脹
C:\ProgramFiles\Patent\53974.ptd 第 26 頁 570794 五、發明說明（22) 停留用3 0秒。每個杰腸擴張循環以標準氣呀狀態控制。閥 值係相對於造成第一次腹部收縮的壓力，此時停止擴張循 環。在同一隻動物上進行4次擴張循環以求得結腸閥值。 在第一個系列的實驗中，以生理食鹽水處理的8隻一組 的老鼠，被進行結腸擴張。 在第二個系列的實驗中，以TNBS處理的8隻一組的老 鼠，被進行結腸擴張。 在第三個系列的實驗中，以TNBS處理的8隻一組的老 鼠，在結腸擴張循環前30分鐘接受蓋巴盤素或CI-1008皮 下注射。 所有的試驗化合物，除了 T N B S外，均溶於生理食鹽水 中。TNBS則溶於30%酒精（w/v)中。皮下注射載劑的量為2 毫克/公斤。 各組間的統計意義以單向ANOV A與史都敦非配對t -測試 測定。p< 0 · 0 5時的差異被認為統計上有意義。 遠端結腸擴張後的疼痛閥值（擴張引發第一次收縮的壓 力）’在第7天以2組清醒的大氣測定：對照組動物及TNBS 處理動物。在TNBS處理動物土可觀察到疼痛閥值有意義的 降低。發炎參數（結腸重量、充血及壞死面積，及結腸髓 過氧化鎳含量）在TNBS處理第7天於近端結腸中測定。所有 參數，除了壞死面積外，均有意義的增加。 在結擴張及發炎參數測定前3 〇分鐘給予蓋巴盤素 (1〇〇、3 0 0、及5 0 0毫克/公斤皮下注射）及(：1 — 1〇〇8(3〇、 60、100及2 0 0毫克/公斤皮下注射）。蓋巴盤素以劑量相關
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五、發明說明（23) 方式抑制TNBS引起之結腸之異常。在5〇〇毫 二二’蓋巴盤素可气全阻斷TNBS對結腸疼痛的：果皮下注 8亦顯示有劑量相關抑制疼痛閥值 m毫克/公斤時CI-1〇〇8可完全抑制職 1可完全抑制、，腸擴張後，TNBS引起之疼痛·下吊降（圖 二反的，蓋巴盤素或Π — 1 0 0 8皆無法抑制這些實驗: TNBS的結腸發炎效果。 一’、驗 、在正常條件中（對照組動物），嗎啡（0 · 3毫 八 ，射）有意義地增加結腸疼痛閥值：然、而在相同條"件下皮 f巴盤素（ 5 0 0毫克/公斤皮下注射），或CI_1〇〇8(2〇〇毫克/ 公斤皮下注射）皆無法改變結腸疼痛閥值（圖5)。处 表7及表8。 α π /' 、 表7 ;—嗎啡對TNBS引起之慢性钴齡赍祕里 i 處理 1 結腸閥值 (毫米汞柱） SEM η Ρ 1 對照組 ! 1 ^ 43· 39 士 1.98 8 Sham 33. 44 土 3.25 8 氺 TNBS 17.81 土 1.27 8 *** CI-1008 30毫克/公斤皮下注射 21. 72 60毫克/公斤皮下注射 25.47 100毫克/公斤皮下注射 33.13 200毫克/公斤皮下注射 40.47 土 1.51 8 9 土 1.03 8 ?? 土 1.83 8 ??? 土 3. 75 8 ???
第28頁 570794 丨五、發明說明（24) 蓋巴盤素 100毫克/公斤皮下注射 22. 03 土 2. 23 8 300毫克/公斤皮下注射 24. 69 土 L27 8 ? 500毫克/公斤皮下注射 36.88 土 1.46 8 ??? 嗎啡 0.1毫克/公斤皮下注射 34. 22 土 1.72 8 ??? 0.3毫克/公斤皮下注射 46.09 士 1.43 8 ??? 1毫克/公斤皮下注射 64. 84 土 1.88 8 ??? *二p<0. 05, **=ρ<0. 01，0. 001 相對於對照組。 ? p<0. 05, ？?=ρ<0· 01，？??=p，0· 001 相對於TNBS。 表8 在正常鼠中，CI-1008及蓋巴盤素對結腸閥值的效果
處理 結腸閥值 (毫米汞柱） SEM η Ρ 對照組 43.33 土 1.23 6 CI-1008 200毫克/公斤皮下注射 46.41 土 2· 26 8 NS 蓋巴盤素 500毫克/公斤皮下注射 43· 75 · 土 1.44 6 NS NS=相對於對照組無意義。 前述資料建立了蓋巴盤素及CI-1008之GABA類似物可抑 制TNBS引起之結腸異常，且對於IBS反應慢性疼痛的異常 結腸過敏有效。 C:\ProgramFiles\Patent\53974.ptd 第 29 頁 570794 五'發明說明（25) — — ~~ 〜--~~_ 實例7 福馬林引起的發炎性結腸疼痛
A B.A類似物在另一個模式中被評估，以決定其對於發 性p臟疼痛，包括胰臟炎及腸炎的效果。 X 將福馬林打入大鼠結腸壁，會造成急性發炎及内臟疼 痛。本研究的目標在於以結腸腹腔内注射福馬林來評估罢 巴盤素及CI- 1 0 0 8在内臟疼痛方面的抗疼痛能力。 ^
I 本研究使用體重240到26〇克之成年雌性史撥克_多 鼠。動物在試驗前以3隻一籠養於調節環境中（2〇 ±1 t ， 渔度5 0 土 5 %，光照時間8 ·· 0 0 AM到8 : 〇 〇 PM )。 母隻試驗動物均置於鋪有木屑之透明塑 公分)中。並提供飲水。籠以動物間無 43X28 置。在每只籠後面放置一面鏡子以增進行為記錄觸方每式隹放動 物在開始時有20分鐘適應環境。用異氟烷（開始4%，又 1 · 5%於2 : 3笑氣及1 : 3氧氣的混合物）將動物由其尾 空，以棉棒將直腸清空，再將結腸鏡經肛門插入^ 設計的内視鏡具有一個小側孔，可用長5丨公分的針· (26ga)，在離肛門約35毫米處以目視在小腸壁上打注 入〉谷液為50微升5%福馬林溶液（v/v)，或等量之等張5 食鹽水。當注射結束後（约丨分鐘），立即使動物由\ = 態恢復後’同時開始持續2小時之觀察期。觀察測*式於 後30分鐘，由靜脈注射Evans Blue (1%)，30分鐘後^牲 動物。打開腹部’注射位及Evans B lue擴散區以髮像八析 軟體記錄。由鼠得到之染料分佈資料若超出乙狀^腸^份
國II C:\ProgramFiles\Patent\53974.ptd 第 30 頁 570794 五、發明說明（26) ' ~ _~~ --— 則予丟棄。 、如列於疼痛密度增加等級中，這些行為包括：（丨）碌紙 或月咬腹部（L ) ’（ 2 )軀體伸展，即後肢向後伸展（B )，（ 3 ) 收縮，有時包括伸展姿態（C )，及（4)全軀體收縮， 鼠背屈站立，偶爾也依據下列插入進一步之等級：少於3 〇 秒為W1，30秒到1分鐘間為W2，超過1分鐘為W3。每隻動物 的行為在2小時測試中記錄於獨立的表單上。在每個連續 的15分鐘期間以下列公式計算疼痛分數（s): S=1L+2B+3C+4W1+5W2+6W3 因此’該疼痛指數與（1)每個選擇行為的片斷數目，（2)特 定行為屬性由1到6的係數成比例關係' 所有的化合物均溶於生理食鹽水。皮下注射的載劑的量 為2· 5毫克/公斤。福馬林則是向Pr〇lab〇購買。 每組間的統計意義以單向AN0VA與史都敦非配對卜測試 測定。p<0. 05時的差異被認為統計上有意義。 在未禁食雌性史撥克-多利大鼠的痛覺過敏，係由壁内 注射福馬林（5%，5微克/大鼠）於結腸壁中所引起的。蓋巴 盤素及CI- 1 0 0 8分別以1〇〇、3 0 0、5 0 0及100、2 0 0毫克/公 斤皮下注射測試。蓋巴盤素及C 1 - 1 0 0 8有意義地且依劑量 地減少由結腸内福馬林引起之疼痛指數。在給予5 〇 〇毫克/ 公斤蓋巴盤素及2 0 0毫克/公斤CI - 1 0 0 8後可觀察到最大抑 制效果。結果示於表9。 本研究建立了 GABA類似物可促進對内結腸福馬林引起@ 抗痛效果，因而可有效的治療IBD及IBS，及内臟疼痛包栝
C:\ProgramFiles\Patent\53974.ptd 第 31 頁 570794 五、發明說明（27) 胰臟炎與腸炎 表9 皮下注射蓋巴盤素及CI-1008對由5%福馬林壁内注射引起之發炎性結腸疼痛的效 果 處理 %抗疼痛 SEM η Ρ CI-1008 100毫克/公斤皮下注射 18. 55 士 7.41 7 氺氺氺 200毫克/公斤皮下注射 70.81 土 7. 47 6 氺木氺 蓋巴盤素 0.3毫克/公斤皮下注射 -7. 73 土 10:43 3 NS 100毫克/公斤皮下注射 13. 62 土 12. 65 9 NS 300毫克/公斤皮下注射 55· 07 士 9. 98 6 氺氺氺 500毫克/公斤皮下注射 88.01 士 16. 96 6 氺氺氺 NS=相對於對照組無意義 步展示由本發明所提供之含GABA類似物與 2 0 0毫克 3 0 0毫克 20毫克 100毫克 下列實驗進-N S A I D的組合物 實例8 錠劑配方 拿玻辛鈉 蓋巴盤素 硬脂酸鎂 微晶纖維素
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Claims (1)
- 57079½. 2 9 !奋 案號丨8#ί3592’ 年丨〇月曰六、申請專利範圍 1 . 一種預防及治療腸胃損傷和疾病的醫藥組合物，其包 括對需要治療乏患者投與有效量之GABA類似 >勿，其中該 GABA類似物係式I化合物及其醫藥可接受鹽類： H?N- ch9~ π (CH2). CH^CO-^R| 1化 R ^ 中I I 其式 為 合 或 數 整 的 h2nchcch2cooh R1 其中l為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，苯基或3至6 個碳原子的環烷基； R2為氫或曱基；且 R3為氫、甲基或魏基。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係使用蓋 巴盤素（gabapentin) 〇 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係使用選 自下列之化合物 (1 -胺甲基-3 -甲基環己基）乙酸， (1 -胺甲基-3-曱基環戊基）乙酸，及 (1-胺曱基-3, 4 -二甲基環戊基）乙酸。O:\53\53974-921028.ptc 第36頁 570794 修正 案號 87113592 六、申請專利範圍 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係使用前 蓋巴素（pregalialin)。 7 5 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係使用（R) -3-(胺曱基）-5-曱基己酸。 6 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係使用 3 -（1-胺乙基）-5-甲基己酸。 7.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中之腸胃 損傷係存在於接受或將接受NS A I D治療或酒精的患者身 上。8 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中之腸胃-損傷特徵為發炎性腸疾病或腸過敏症候群。 9 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中治療之 病症係選自局部迴腸炎、迴腸炎、絕血性腸疾病、消化不 良及潰瘍性結腸炎。 1 0. —種對需治療的哺乳動物治療戒酒症候群之醫藥組 合物，其包括投與有效量之GABA類似物，其中該GABA類似 物係式I化合物及其醫藥可接受鹽類： H2N— CH2—C YCH2C02RJ t J (CH2)n其中I為氫或烷基，且n為4至6的整數，或式II化物 及其醫藥可接受鹽類： 义3 乂2 Π H2NCHCCH2C〇〇H R1O:\53\53974-921028.ptc 第37頁 570794 案號 87113592 f>年，g月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中1^為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，苯基或3至6 個碳原子的環烷基； R2為氫或曱基；且 R3為氫、曱基或羧基。1 1 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其係使用 蓋巴盤素。 1 2 .根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其係使用 前蓋巴素。 1 3. —種預防或治療疼痛的組合，其含有GABA類似物及 非固醇類消炎藥（NS A I D )，及醫藥可接受賦形劑、載劑或 稀釋劑，其中GABA類似物為式I化合物及其醫藥可接受鹽 類： h2n —c: (CH2)： 其中Ri為氫或Ci-Cs烷基，且n為4至6的整數，或為式II 化合物及其醫藥可接受鹽類： I h2nchcch2c〇oh π R1O:\53\53974-921028.ptc 第38頁 570794 案號 87113592 卜年10月 曰 修正 、申請專利範圍 其中匕為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，苯基或3至6 個碳原子的環烷基； R2為氫或甲基；且 R3為氫、甲基或叛基’ 且其中NSAID為拿玻辛（naproxen)或其醫藥可接受鹽 類。 14. 根據申請專利範圍第13項之組合，其中GABA類似物-為蓋巴盤素。 15. 根據申請專利範圍第13項之組合，其中GABA類似物 為前蓋巴素。 1 6.根據申請專利範圍第1 3項之組合，其中非固醇類消 炎藥係拿玻辛鈉。O:\53\53974-921028.ptc 第39頁
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