JP4681116B2 - 胃腸損傷を防止および治療するためのgaba類縁体 - Google Patents
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Description
【技術分野】
本発明はγアミノ酪酸(GABA)類縁体を投与することにより胃潰瘍のような内臓および胃腸の損傷を防止するため、そして炎症性大腸疾患(IBD)、機能性大腸疾患(FBD)、例えば消化不良および他の内蔵痛のような胃腸病を治療するための方法に関する。
【0002】
【背景技術】
非ステロイド抗炎症剤(NSAID)は変形性関節症および他の多くの筋肉骨格および炎症性の疾患に伴う疼痛の治療のために最も頻繁に処方されている薬剤である。米国では効果的な疼痛の緩解および炎症性疾患の治療を行うために、毎年約一億の処方箋が書かれている。一般的に使用されているNSAIDにはスリンダク、ナプロキセン、インドメタシン、メフェナム酸、ジクロフェナック、フェノプロフェンおよびジフルニサルが包含される。
【0003】
しかしながら、NSAIDが頻発する重篤で高額治療費を要する胃腸管への毒性副作用を有することを示す多くの証拠がある。これらには軽度の消化不良、胃炎、消化性胃潰瘍、並びにより重篤な胃腸合併症、例えば出血および穿孔が包含され、場合によりかなりの罹患例をもたらし、その一部は死亡例となる。NSAID使用による重篤なGI合併症は一次疾患に起因する2次的なものに過ぎない結合組織の病気およびその合併症を有する患者の生命にとって重大な脅威となる。同様の胃腸損傷がアルコール摂取により起こる。実際エタノール禁断症候群として知られる症状は一般的に長期にわたるエタノール消費を停止した場合に起こる。胃腸損傷に加え、この症候群はしばしば振せん、不安、痙攣、幻覚および精神錯乱をもたらす場合がある。
【0004】
その他の一般的に見られる胃腸疾患には炎症性大腸疾患(IBD)および機能的大腸疾患(FBD)例えば消化不良が含まれる。これらのGI疾患には現状では決定的な抑制が不可能である広範な病状、例えば、クローン病、回腸炎、虚血性大腸病および潰瘍性大腸炎、並びに、IBD、刺激性大腸症候群、消化不良、およびFBD性の胃食道還流および他の形態の内臓痛が含まれる。
【0005】
γアミノ酪酸は胃の求心性神経を活性化し、次にこれが胃の防御機構に関与することが解かっている。本発明者等は今般GABA類縁体が薬剤およびアルコールにより誘発された胃腸の損傷を劇的に軽減することを発見した。GABA類縁体はまたエタノール禁断症候、および、IBDおよびIBSを特徴とするGI疾患に起因する症状も治療する。
【0006】
本発明に従って胃腸損傷を防止し、IBD、IBSおよびアルコール中毒を治療するために必要なことの全ては、GABA類縁体の有効量を治療が必要な対象に投与することである。
【0007】
数種類のGABA類縁体が知られている、ガバペンチン、環状GABA類縁体は現在市販されており、てんかんおよび神経障害性の疼痛の治療のために臨床上広範に使用されている。このような化合物は米国特許4,024,175号に記載されている。抗発作剤である別の一連のGABA類縁体が米国特許5,563,175号に記載されている。
【0008】
【発明の概要】
本発明はGABA類縁体の有効量を治療の必要な対象に投与することを包含する胃腸の損傷および疾患を防止および治療するための方法を提供する。好ましい実施態様は、下記式I:
【化6】
(式中R1は水素または低級アルキルであり、nは4〜6の整数である)の環状アミノ酸化合物および製薬上許容しうるその塩を利用する。特に好ましい実施態様はR1が水素であり、nが5である式Iの化合物を利用しており、この化合物は1−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸であり、ガバペンチンという総称で知られている。他の好ましいGABA類縁体は例えばメチルまたはエチルのようなアルキルで環が置換されている式Iの構造を有する。典型的な化合物には(1−アミノメチル−3−メチルシクロヘキシル)酢酸、(1−アミノメチル−3−メチルシクロペンチル)酢酸、および(1−アミノメチル−3,4−ジメチルシクロペンチル)酢酸が包含される。
【0009】
別の実施態様においては、本発明の方法は下記式II:
【化7】
(式中R1は炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたは炭素原子3〜6個のシクロアルキルであり;R2は水素またはメチルであり;そしてR3は水素、メチルまたはカルボキシルである)のGABA類縁体を利用する。
式IIの化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーを本発明で利用できる。
【0010】
本発明の特に好ましい方法は、(R)、(S)または(R,S)異性体としての、R2とR3の両方が水素であり、R1が−(CH2)0-2−iC4H9である式IIの化合物を使用する。
本発明の更に好ましい実施態様は、3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸、および特に、(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、即ち現在プレガバリンと総称されているもの、並びにCI−1008を利用する。別の好ましい化合物は3−(1−アミノエチル)−5−メチルヘキサン酸である。
【0011】
本発明は更にNSAIDの抗炎症量およびGABA類縁体の細胞保護量を含む組成物を提供する。
【0012】
【発明の詳述】
上記した通り、本発明の方法は何れかのGABA類縁体を利用する。GABA類縁体はγアミノ酪酸に由来するまたはベースとする何れかの化合物である。化合物は市販品として、あるいは、有機化学分野の当業者のよく知る合成方法により、容易に入手できる。本発明の方法で利用する好ましいGABA類縁体は式Iの環状アミノ酸である。これらは米国特許4,024,175号に記載されており、参考のために本明細書に組み込まれる。別の好ましい方法は式IIのGABA類縁体を利用し、これらは米国特許5,563,175号に記載されており、参考のために本明細書に組み込まれる。
【0013】
本発明の胃腸の損傷および疾患を防止および治療するための方法を実施するために必要なことの全ては、損傷状態を防止または治療するために、即ち、NSAIDまたはアルコールの作用と対抗するために、あるいは、IBDおよびIBSを抑制するために有効な量のGABA類縁体を投与することである。本発明はエタノール禁断症候群および一般的なアルコール中毒の治療方法も包含する。利用するGABA類縁体の有効量は一般的に対象の体重kgあたり、約1〜約300mgである。典型的な用量は正常体重の成人対象において一日当たり約10〜約5000mgである。
【0014】
NSAID使用により誘発される典型的な「胃腸損傷」状態には消化不良、胃炎、消化性潰瘍、並びに、下部胃腸出血および穿孔が包含される。エタノール禁断症候群の別の作用として、振せん、不安および痙攣が挙げられる。典型的なIBD症状には回腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病が包含される。
【0015】
本発明の化合物またはその塩の医薬組成物は医薬担体と共に単位剤形に活性化合物を製剤することにより製造する。単位剤形の例として、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、水性および非水性の経口用の溶液および懸濁液、並びに、単に投与単位1単位またはそれ以上を含有し個々の用量に再分割することのできる容器に充填された非経腸用溶液が挙げられる。医薬希釈剤を含む適当な医薬担体の例として、ゼラチンカプセル;乳糖およびショ糖のような糖類;コーンスターチおよびポテトスターチのような澱粉類、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、およびセルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘導体;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;ピーナツ油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油およびテオブロマ油のような植物性油;プロピレングリコール、グリセリン;ソルビトール;ポリエチレングリコール;水;寒天;アルギン酸;等張性生理食塩水およびリン酸緩衝液;並びに、医薬製剤中で通常使用される適合性のある他の物質が挙げられる。本発明の組成物はまた、着色剤、着香剤および/または保存料のような他の成分も含有できる。これらの物質が存在する場合は通常は比較的少量で使用する。組成物は所望により他の治療薬も含有することができる。NSAIDの胃腸作用に対抗するために使用するには、GABA類縁体は単位剤形中単独で、または特定の患者のために利用されるNSAIDと組み合わせて投与できる。
【0016】
上記した組成物中の活性成分の比率は、広範に変動できるが、現実的には、好ましくは、固体組成物中少なくとも10%、一次液体組成物中少なくとも2%の濃度で存在する。最も満足できる組成物は活性成分の比率がより高い、例えば、10〜90重量%の組成物である。
【0017】
本発明の化合物またはその塩の投与経路は経口または非経腸である。例えば、有用な静脈内用量は5〜50mgであり、有用な経口用量は20〜800mgである。用量は潰瘍およびIBSのような胃腸病の治療に用いられる用量範囲内であるか、または医師の記載する患者の必要性により決定される。
本発明で使用するべきGABA類縁体の単位用量は胃腸病の治療において有用な他の化合物も含有する。
【0018】
本発明における式IおよびIIの化合物、特にガバペンチンおよびプレガバリンを使用することの利点は、化合物が比較的非毒性であり、製剤が容易であり、化合物が高い許容性を示すという事実、および、薬剤のIV投与および経口投与が容易である等である。更にまた、薬剤は体内で多く代謝されない。
本発明における投与対象はヒトを含む哺乳類である。
【0019】
本発明はまたGABA類縁体と共にNSAID(非ステロイド抗炎症剤)を含有する組成物を提供する。NSAIDは抗炎症量、好ましくは通常用いられるより幾分低用量で存在し、GABA類縁体は細胞保護量、即ち、NSAIDにより別途誘発される胃腸の損傷を防止または低減するのに有効な量で存在する。一般的に、NSAIDは約10〜約500mgの用量で存在し、GABA類縁体は約1〜約1500mgで存在する。何れのNSAIDも本発明のGABA類縁体の何れと組み合わせることもできる。使用するGABA類縁体の好ましいものは、式IおよびIIの化合物、特にガバペンチンおよびプレガバリンである。組成物中使用する好ましいNSAIDはスリンダク、ナプロキセン、インドメタシン、メフェナム酸、ジクロフェナック、フェノプロフェン、ジフルニサル、エトドラック、イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、オキサプロジン、およびブロムフェナックである。使用されるNSAIDの大部分は、一般的にはカルシウム、ナトリウムまたはカリウムの塩として、例えば、フェンスプロフェンカルシウムおよびブロムフェナックナトリウムとして、市販されている。特に好ましい組み合わせはナプロキセンナトリウムまたはイブプロフェンと一緒になったプレガバリンまたはガバペンチンである。組成物は上記した一般的な製薬用賦形剤を含有してよい。
【0020】
本発明の胃腸病を治療するGABA類縁体の能力は誘発胃病変部およびアルコール中毒の幾つかの動物モデルにおいて明らかにされている。
添付図面において:
図1は、インドメタシンにより誘発された胃の病変部に対するガバペンチンの作用を示す。
図2は、長期エタノール投与の中止後の応答の処置に対するガバペンチンの作用を示す。
図3は、長期エタノール投与を受けた動物における記憶および眠気に対するガバペンチンの作用を示す。
図4は、結腸異痛に対するガバペンチン、CI−1008(プレガバリン)およびモルヒネの作用を示す。
図5は、ラットにおける結腸疼痛閾値に対するガバペンチンおよびCI−1008の作用を示す。
【0021】
【実施例】
実施例1
ガバペンチンがインドメタシンにより別途誘発された胃の病変を防止する能力を測定するために動物においてこれを評価した。
体重240〜250gの雄性Sprague-Dawleyラットを24時間絶食させ、水は自由に摂取させ、その後、実験に付した。全ての被験薬剤は胃内投与した。40および60mgの用量でガバペンチンの異なる用量をラットに予備投与した。30分後、インドメタシン(25mg/kg)を投与した。別の群のラットには3時間空けて2回ガバペンチンを10mg投与し、その後、インドメタシンを投与した。インドメタシン投与の3時間後、ラットを屠殺し、胃の病変部を評価した。病変部の重症度は、目視可能な病変部の面積(mm2)を計測することにより求めた。
【0022】
結果
1.インドメタシンは重度の胃の出血性傷害を誘発し、傷害の面積を測定したところ、42.6±5.2mm2(平均、±平均の標準偏差)であった。
2.ガバペンチンの予備投与によりインドメタシン誘発胃傷害は有意に低減した。ガバペンチンの予備投与を異なる用量で行った胃の病変部は、インドメタシン投与後、40mgで22.3±2.8mm2、60mg/kgで16.5±2.2mm2、そして、10mg2回では4.2±0.39mm2であった。
3.ガバペンチン予備投与はまた胃の出血を劇的に低減させた。
上記したデータを図1に示すが、ここでは第1の棒グラフは対照群(インドメタシン単独投与群)であり、棒グラフ2はガバペンチン40mgを1回投与した動物であり、棒グラフ3はガバペンチン60mgを1回投与した動物であり、そして、棒グラフ4はガバペンチン10mgを2回投与した動物である。
【0023】
実施例2
エタノール誘発胃病変に対するガバペンチンの作用を測定するために、ラットに70%エタノール水溶液(v/v)1mlを予備投与し、その後、ガバペンチンをそれぞれ40および60mg投与した。別の群のラットには3時間空けて2回ガバペンチン20mgを予備投与し、その後、エタノールを投与した。30分後、全ラットを屠殺し、胃の病変を評価した。
【0024】
結果
1.70%エタノールは有意な胃傷害を誘発した。傷害の面積は41.9±3.7mm2であった。
2.ガバペンチンの予備投与によりエタノール誘発胃傷害は低減した。20mgガバペンチン予備投与2回では傷害面積は2.1±0.3mm2であった。ガバペンチン40および60mgの予備投与では、傷害の面積はそれぞれ24.4±3.5mm2、および、18.7±2.2mm2であった。
【0025】
実施例3
以下のラットにおける試験を行うことにより、NSAIDにより誘発された胃腸損傷を低減するガバペンチンおよびプレガバリンの能力を更に明らかにした。 動物:
雄性CD−Sprague−Dawleyラット(132−202g)を入荷し、温度および湿度の調節された室内で、12時間の照明消灯周期で飼育した。4〜5日の馴化期間の後、そして、24時間の絶食時間の後、動物を以下の通り試験に供した。
【0026】
GABA類縁体およびインドメタシンの投与
ガバペンチンおよびプレガバリン(CI−1008)を水に溶解し、以下の用量、即ち、1mLの容量中1、10、100および200mg/kgの用量で経口投与した。対照群の動物には等量のビヒクル(水1ml)を与えた。60分後、全ての動物に5%NaHCO3水溶液に溶解したインドメタシンの溶液1ml(80mg/kg)を投与した。対照群動物には5%NaHCO3水溶液1mlを経口投与した。実験群は以下の通りとした。
【0027】
【表1】
【0028】
作用の評価:
インドメタシンにより誘発された胃の損傷はシクロオキシゲナーゼ産物プロスタグランジンE2(PGE2)の抑制と相関している。動物をインドメタシン投与後4時間に断首屠殺した。胃を摘出し、大湾部に沿って切開し、CUE3システム画像解析ソフトウエア(Olympus Corp., Marietta, Georgia, USA)を搭載した486系PCコンピューターを用いて画像をデジタル化し、光ディスクに保存した。6mmの生検標本2検体を胃の腺部の各側に位置する胃粘膜の一定領域から採取し、そのPGE2含量を市販のELISAキット(Assay Designs Inc., Ann Arbor, Michigan, USA)を用いて測定した。胃損傷の存在は再生した電子画像を用いて測定し、損傷の範囲はCUE3画像形成ソフトウエアを用いて求めた。データは損傷を受けた胃の領域の%およびPGE2含量(pg/ml)として記載した。データを下記の表1に示す。
【0029】
【表2】
【0030】
ガバペンチンおよびCI−1008の両方ともインドメタシンにより誘発された胃の損傷の量を減少させ、これは、CI−1008の場合は、100および200mg/kgの用量で統計学的に有意であった。
【0031】
予測された通り、インドメタシンにより誘発された胃の損傷にはシクロオキシゲナーゼ産物PGE2の顕著な抑制が関与していた。ガバペンチンおよびCI−1008の何れも、試験した用量の何れにおいても、上記作用を有意に変化させることはできなかった。このデータはCI−1008により誘発されたインドメタシン誘発胃損傷の有意な減少は、シクロオキシゲナーゼ酵素に対するこのGABA類縁体の作用とは無関係であることを示唆している。
【0032】
上記したデータによれば、ガバペンチンおよびプレガバリンのようなGABA類縁体は、アルコールまたはNSAIDの消費により別途生じる胃の病変、消化性潰瘍、および、より下部の胃腸の出血のような胃腸損傷を防止する際に有効であることを明らかにするものである。GABA類縁体はまた、振せん、幻覚および混乱を特徴とする症候群であるアルコール摂取中止の作用、および、IBDおよびIBSのような一般的な胃腸の疾患も治療する。
以下の試験はGABA類縁体がエタノール摂取中止症候群の治療に有用であることを明らかにするものである。
【0033】
実施例4
雑種TO系統の雄性アルビノマウス(Bantin and Kingman, UK)を全試験に用いた。体重範囲は25〜35gであり、何れの単一の実験においても範囲が5gを超えることはなかった。マウスを21℃±1℃、55±10%相対湿度、照明時間を9:00〜21:00の12時間とした照明消灯周期でケージ当たり8匹を飼育した。マウスは全て、実験に使用するまで、または、液体飼料と交換するまで、水道水と標準的実験用飼料(RM-1、Special Diet Services, UK)を自由摂取させた。
【0034】
身体的依存性の誘導
エタノールを液体飼料日程に含めて投与した。全マウスに最初の2日間対照飼料を与えた。次にエタノール投与マウスには2日間3.5%(v/v)エタノール/水を含有する飼料を、その後、更に5日間7%エタノールを含有する飼料を与えた。平均摂取量は22〜30g/kg/日であった。対照群にはエタノール含有飼料に合わせて等カロリーに調節された対照飼料を対給餌した。エタノール投与群と対照群の体重には投与期間終了時には差は無かった。マウスへのエタノール投与を停止(7:00AM〜9:00AM)した後は、実験で使用するまで、水道水を与えた。
【0035】
薬剤投与
ガバペンチンを生理食塩水に溶解し、溶液は各試験日ごとに新しく調製した。取扱応答に関する試験におけるエタノール投与の停止直後、および、聴覚誘発性発作の測定の2時間前にガバペンチン10ml/kgまたは生理食塩水の何れかを腹腔内(ip)注射した。標準的な上昇プラス迷路を用いた実験において、ガバペンチンまたは生理食塩水をエタノール飼料撤去後8時間に腹腔内注射し、マウスを注射後60分にプラス迷路上に乗せた。運動協調(運動失調)および運動活動性に関するこの試験において、試験直前に、ガバペンチンまたは生理食塩水をエタノール感受性の給餌マウスに注射した。次に運動失調試験では60分、運動活動性については30分間、測定を行った。
【0036】
取扱誘発挙動の測定
9:00AMにエタノール投与を中止した後、エタノール中止後12時間に渡り、毎時、同じマウスについて、同一実験者により、取扱誘発挙動を評点した。数値で示した評点は表2に示すとおりの意味を有する。
【0037】
【表3】
【0038】
各マウスの尾部を持ち上げて穏やかに引き上げ、60ワット電球のついた「Anglepoiseランプ」下30cmの位置に3秒間保持した。動物をゆっくり回転させ、発生する挙動を表2の基準に従って1〜5の尺度で評点した。15匹の群を投与群各々で使用し、データは4分位数間領域により中央値として計算した。データはまたエタノール投与中止から4時間と12時間の曲線下部面積としても表した。結果を図2に示す。
【0039】
聴覚誘発性発作の発生
エタノール中止から8時間および12時間に、音誘発痙攣の感受性を別の群の10匹で測定した。電気ドアベルを設置した30×30×30cmの防音パースペクス製箱内でマウスを個別試験した。ベルを2分間、または痙攣の最初の徴候が現れるまで鳴らした。暴発的疾走および間代性の痙攣により応答したマウスの数を計数した。完全な痙攣が観察された場合には速やかにマウスを人道的に屠殺した。
【0040】
不安関連挙動
7:00AMにマウスからエタノール飼料を撤去し、8時間後にネズミ上昇プラス迷路を用いて不安関連挙動を試験した。2本の対向する開放アーム(30×5×0.25cm)および2本の対向する閉鎖アーム(30×5×15cm)が中央のプラットホーム(5×5cm)から伸びているパースペクス製の装置を用いた。床部はマット状の黒色パースペクス製のものであった。動物を1時間実験室に馴化させた後に実験を行った。実験は薄暗い赤色電灯下で行い、各5分の試行は前の投与を知らない観察者がビデオ撮影して後に分析した。この分析の間(Observer 3.0,Noldus Information Technology, Wageningen, Netherlands)、迷路の各アーム上で経過した時間、各アームへの侵入回数、および直立挙動に関して測定を行った。測定は表3の定義に従って行った。
【0041】
【表4】
【0042】
運動失調作用の測定
ガバペンチンの考えられる運動失調作用を回転棒(rotorod)法で対照動物(即ちエタノール非投与)で試験した。マウスを4.5rpmで回転する棒上におき、棒上に残留する時間を自動測定した。全実験において180秒のカットオフ時間を用いた。急性の薬剤注射の前に、全マウスを回転棒試験に付し、180秒間残留したことを確認しておいた(極めて少数が残留しなかったが、それらは試験から除外した)。試験対象となる薬剤の急性投与後、測定は10分間隔で60分間行った。各投与群で8匹のマウスを使用した。
【0043】
運動活動性
対照群動物におけるガバペンチンの作用は運動活動性についても検討し、これにより、禁断試験における作用の選択性を調べた。マウスにはガバペンチン溶液または生理食塩水を注射し、その直後に赤外線を通過させた活動試験ケージ内に入れた。赤外線が遮断された回数をその後30分間に渡り5分ごとに測定した。直立挙動はケージ床より4cm上方に置いた同じセットの赤外線により測定した。
【0044】
統計学的分析
取り扱い応答評点の結果は、同一動物に対する反復測定のために考案されたノンパラメトリック2元分散分析により比較した。曲線下部面積の計算結果をMann-WhitneyのU検定により比較した。痙攣の発生率はFisherの直接(exact)確率試験により分析した。上昇プラス迷路による測定は一元分散分析に付し、その後、Bonuferroniの複合比較試験に付し、全群を生理食塩水投与の対照群と比較し、また、ガバペンチンを投与したエタノール投与群を生理食塩水を投与したエタノール投与群とも比較した。運動失調の測定はMann-WhitneyのU検定により、運動活動性はStudentのt検定により分析した。
【0045】
結果
取り扱い応答
穏やかな取り扱いに応答する挙動の評点によれば、エタノール投与の中止に後続して予測された増加が観察された。ガバペンチン(GP)は100mg/kg(図2A)で、12時間の試験期間に渡って結果を比較した場合に、上記評点増加を有意に低減した(p<0.001)。この用量のガバペンチンの作用は約4時間の取り扱い点数の顕著な低下を与えた。従ってこの時間は、後の分析において、薬剤の各用量による取り扱い曲線下部面積の検討のために使用した。より低用量のガバペンチンの作用は測定の12時間に渡り有意ではなかったが、試験の最初の4時間について曲線下部面積を求めたところ(図2B)、20および50mg/kgの用量(p<0.05)並びに100mg/kgの用量(p<0.01)で有意な作用が見とめられた。
【0046】
聴覚誘発性発作
8時間経過後には、50および100mg/kgのガバペンチンは聴覚誘発性の刺激後の痙攣の発生率を低下させ、100mg/kgの用量では統計学的に有意であった(p<0.05)。より低用量では作用は観察されなかった(表4)。エタノール投与停止から12時間後の試験では何れの用量でも作用は認められなかった(データ示さず)。
【0047】
【表5】
【0048】
上昇プラス迷路
本試験におけるエタノール投与中止の最も顕著な作用は迷路の開放アーム上における%経過時間の減少であった(図3A、F(4,50)=5.12,p<0.002)。ガバペンチンは50および100mg/kgの両方で上記作用を低下させた。p値は、どちらの場合も生理食塩水投与群と比較して、50mg/kg用量ではp<0.05、100mg/kg用量ではp<0.01であった。
エタノール投与中止マウスは閉鎖アームからの没頭(保護没頭)の有意な増加を示した。この作用は図3Bに示す通り、100mg/kgのガバペンチンにより有意(生理食塩水の作用と比較してp<0.01)に減少した(F(4,50)=6.53,p<0.001)。対照群の動物では保護没頭数は100mg/kgのガバペンチンにより有意に減少した(生理食塩水投与後の対照群の数値と比較してp<0.05)。解放アーム上の平均時間は上記用量のガバペンチン投与後に対照群動物で増加したが、これは生理食塩水を与えた対照群と有意差は無かった。
【0049】
実施例5
LPS−結腸過敏症アッセイ
IBDおよびIBSを特徴とする胃腸疾患の抑制および治療を行う能力に関し、GABA類縁体を評価した。GABA類縁体の評価に用いたアッセイは、ラットにおけるリポ多糖類誘発遅延直腸異痛に対する化合物の作用を測定するものである。内毒素リポ多糖類(LPS)の腹腔内(IP)注射は身体的疼痛モデルにおける長時間持続する痛感亢進を誘発することが知られている。以下のアッセイ、即ちLPS結腸過敏症アッセイは直腸膨張の実験モデルにおける疼痛の内臓閾値に対するLPSのIP注射の作用を評価するために考案された。
【0050】
動物の調製
体重250〜350gの雄性Wistarラットに定法に従って外科的処置を施して筋電図を測定できるようにした。ラットにそれぞれ0.6および120mg/kgの用量でアセプロマジンおよびケタミン(Imalgene 1000, Rhoene-Merieux,Lyon, France)を腹腔内注射して麻酔した。ニクロム腺(長さ60cm、直径80μm)の電極4本を2セット、鼠径部の靭帯の真上の外腹斜筋内の両側に移植した。電極を頸部後方から露出させ、皮膚に装着したガラス管で保護した。動物をポリプロピレンケージに個別収容し、温度制御された室内(21℃)で飼育した。水および飼料は自由摂取させた(UARペレット、Epinay,France)。
【0051】
筋電図記録
筋電図の記録は処置5日後に開始した。腹部の横紋筋の電気的活動性を脳波測定装置(Mini VIII,Alvar,Paris,France)で記録し、その際、低周波数信号(<3Hz)を除去するために短時間定数(0.03秒)を用い、ペーパースピードは3.6cm/分とした。
【0052】
バルーン膨張操作
バルーンに損傷を与えないために、運動、逃避および反転することのできないプラスチック性のトンネル(直径6cm、長さ25cm)にラットを入れた。実験中のストレス反応を最小限にするために、直腸膨張(RD)の前3〜4日間この操作に適応させた。動物は以下の2つの基準、即ち(i)挙動要素:5分間に1回まで動物が逃避あるいは反転を試みようとした場合、(ii)腹部基礎活動:腹部横紋筋が膨張不存在下5分間当たり5回未満の腹部収縮を示した場合、を用いて、プラスチックトンネルに適応していることを判断した。膨張用のバルーンとして動脈塞栓切除術用のカテーテル(Fogarty、Edwards Laboratories,Inc., Santa Ana,USA)を用いた。直腸膨張(RD)はカテーテルを尾部に固定し、肛門1cmにおいて、直腸内にバルーン(直径2mm、長さ2cm)を挿入することにより行った。これを0〜1.6mlとなるまで0.4mlずつ段階的に漸次膨張させ、各膨張段階は5分間持続させた。漏れが無いか調べるために、バルーンの内部に導入した水の容量を、膨張期の終了時にシリンジを用いて完全に除去することにより確認した。
【0053】
実験プロトコル
第1組の実験では、ラット8匹の群を徐々に直腸膨張させた。動物には予め(30分)ガバペンチンを30および100mg/kgIPの用量で、あるいはそのビヒクル(NaCl 9%水溶液)を投与しておいた。
第2組の実験では、同じ群の8匹のラットに対し、対照直腸膨張の1時間後に1mg/kgIPの用量で、リポ多糖類(E.coli,血清型0111:B4)またはそのビヒクルを腹腔内投与した。次にRDをLPS注射後12時間に実施し、その際予め(30分間)ガバペンチン(30mg/kg)またはそのビヒクル(0.3mL/ラット)をIP投与した。
【0054】
薬剤
LPSを生理食塩水(NaCl 9%)に溶解した。0.3mLの容量で、ビヒクルを腹腔内注射した。LPSはSigma-Aldrich(St.Quentin Fallavier,France)より購入した。
統計学的分析
RDの間各5分間に起こった腹部収縮の回数の統計学的分析は一元ANOVAついでStudentの対のt検定により行った。数値は平均±SEMで表し、差はp<0.05で有意とした。
結果は表5および6に示す通りであり、ガバペンチンがIBSのような下部胃腸疾患の軽快に有効であることを示している。
【0055】
【表6】
【0056】
【表7】
【0057】
上記した実験をGABA類縁体のプレガバリンを用いて実施した。プレガバリンは30mg/kgの用量で0.4および0.8mLの両方の膨張容量における痙攣の回数を低減した。直腸膨張の120分前の注射では、10および30mg/kgの両用量のプレガバリンは、全膨張容量で同様の作用をもたらした。LPSはその投与後12時間に0.4mLの容量で腹部収縮の回数の増加をもたらした(9.7±1.0 vs 3.7±1.0)。この作用は直腸膨張の前30分に30mg/kgの用量でプレガバリンを投与した動物では抑制された(1.8±0.9 vs 9.7±1.0)。これらの結果は、プレガバリンがラットにおいて基礎直腸感受性の低下において、そして、LPS誘発直腸異痛の遮断において、有効であることを示している。
【0058】
実施例6
TNBS誘発異痛
トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)により誘発された慢性内臓異痛を有するラットにおいてGABA類縁体を評価した。動物の結腸にTNBSを注射することにより慢性の結腸炎が生じることが解かっている。ヒトにおいては消化器系疾患は内臓痛が伴う場合が多い、このような病態において、内臓痛の閾値は低下し、内臓過敏症となる。従って、結腸膨張の実験モデルにおける内臓痛の閾値に対する結腸へのTNBSの注射の作用を評価するために以下の試験を考案した。
【0059】
体重340〜400gの雄性Sprague-Dawleyラットを試験に用いた。調節された環境下(20±1℃、50±5%湿度、照明8:00AM〜8:00PM)、ケージ当たり3匹を飼育した。麻酔下(ケタミン80mg/kgIP;アセプロマジン12mg/kgIP)、TNBS(50mg/kg)または生理食塩水(1.5ml/kg)を近位の結腸(盲腸から2cm)に注射した。処置後、動物は調節された環境下個別飼育した。
【0060】
バルーンカテーテル(長さ5〜6cm)を肛門から結腸に挿入し、カテーテルを尾部基部にテーピングすることにより固定(バルーン先端を肛門から5cm)した。バルーンを0mmHgから75mmHgまで5mmHgずつ段階的に漸次膨張させ、各膨張段階は30秒間持続させた。結腸膨張の各サイクルは標準的な圧力調節器により制御した。閾値は、初回腹部収縮が得られたときの圧力に相当するものとし、その時点で膨張サイクルを中断した。結腸閾値を測定するために、4サイクルの膨張を同一動物で実施した。
【0061】
最初の組のシリーズの実験においては、生理食塩水を投与した8匹のラットの群を結腸膨張処置に付した。
第2組の実験においては、TNBSを投与した8匹のラットの群を結腸膨張処置に付した。
第3組ではTNBSを投与した8匹のラットの群に結腸膨張サイクル開始前30分にガバペンチンまたはCI−1008を皮下注射した。
TNBSを除く全ての被験化合物は生理食塩水に溶解した。TNBSは30%EtOH(w/v)に溶解した。ビヒクルの皮下注射は2mg/kgの容量で行った。 各群の間の統計学的有意差は一元ANOVAついでStudentの非対t検定を用いて行った。p<0.05で統計的有意差ありとした。
【0062】
遠位の結腸膨張の後の疼痛閾値(最初の腹部収縮を誘発する膨張圧力)は2群の覚醒ラット、即ち、対照群動物およびTNBS投与動物で第7日に測定した。TNBS投与動物では疼痛閾値の有意な低下が観察された。炎症パラメータ(結腸重量、充血および壊死の面積、および、結腸ミエロペルオキシダーゼ含量)をTNBS投与後第7日に近位の結腸で測定した。壊死面積を除き、パラメータは全て有意に増加していた。
【0063】
ガバペンチン(100、300および500mg/kg sc)およびCI−1008(30、60、100および200mg/kg sc)を結腸膨張および炎症パラメータ測定の30分前に投与した。ガバペンチンはTNBS誘発結腸異痛を用量依存的に抑制した。500mg/kg scでは、ガバペンチンは結腸疼痛に対するTNBSの作用を完全にブロックした。CI−1008もまた疼痛の閾値の低下の用量依存的抑制を示した。100mg/kgでは、CI−1008はTNBSにより誘発された異痛を完全に抑制した。モルヒネ(0.1mg/kg sc)は結腸膨張後の疼痛閾値のTNBS誘発低下を完全に抑制した(図4)。一方、ガバペンチンおよびCI−1008の何れも上記実験条件下でTNBSの結腸炎症作用を抑制しなかった。
【0064】
通常の条件下(対照群動物)では、モルヒネ(0.3mg/kg sc)は結腸疼痛閾値を有意に上昇させたが、同じ条件下で、ガバペンチン(500mg/kg sc)およびCI−1008(200mg/kg sc)の何れも結腸疼痛閾値を変えなかった(図5)。結果を更に表7および8に示す。
【0065】
【表8】
【0066】
【表9】
【0067】
上記したデータはガバペンチンおよびCI−1008のようなGABA類縁体がTNBS誘発結腸異痛を抑制し、従って、IBSにおける慢性疼痛に反映される腹部結腸過敏症において効果的であることを示している。
【0068】
実施例7
ホルマリン誘発炎症性結腸疼痛
膵炎および腸嚢胞症を含む炎症性内臓疼痛に対するGABA類縁体の作用を測定するために別のモデルにおいて評価を実施した。
ラット結腸壁部へのホルマリンの投与により、急性の炎症と内臓疼痛が起こる。本試験の目的はホルマリンの結腸壁内注射により誘発された内臓疼痛においてガバペンチンおよびCI−1008の抗疼痛活性を評価することである。
体重240〜260gの成熟雌性Sprague-Dawleyラットを試験に用いた。試験に使用する前には調節された環境下(20±1℃、50±5%湿度、照明8:00AM〜8:00PM)でケージ当たり3匹を飼育した。
【0069】
各供試動物を鋸屑床敷層を有する透明プラスチックケージ(27×43×28cm)に入れた。飲料水を与えた。動物同士の視覚的接触が回避できるような方法でケージを置いた。各ケージの後方に鏡を置き、挙動の記録を良好に行えるようにした。各動物をまず20分間周囲に順化させた。次にイソフラン(開始時4%、次いで1.5%を2:3酸化窒素および1:3酸素の混合物中)を用いて麻酔を行った。動物を尾部から懸垂させ、直腸を綿棒で慎重に空洞化させ、肛門から結腸鏡を挿入した。この専用の内視鏡は、肛門辺縁部から約35mmで51mmの長さの針(26ga)を用いて、目視制御下に腸壁の穿孔を可能にする側方スロットを有している。50μlの5%ホルマリン水溶液(v/v)または同じ容量の等張生理食塩水を注射した。注射終了直後(約1分)に動物を麻酔から覚醒させ、観察を開始し、2時間継続した。観察試験の終了後30分、エバンズブルー(1%)を静脈内注射し、その30分後に動物を屠殺した。腹部を切開した。注射部位およびエバンズブル−の拡散領域を画像分析ソフトウエアで記録した。染料の拡散がS字結腸壁に限局していないラットのデータは廃棄した。
【0070】
疼痛の強度の上昇順に記載して、これらの挙動は(i)腹部舐拭・噛切挙動(L)、(ii)伸身、即ち、後肢の後方への伸展(B)、(iii)胴体の収縮、しばしば伸身挙動となる動作(C)、および(iv)全身の収縮、ラット背部を屈曲させて直立よりなり、場合により更に所定の事例の持続時間に応じた等級付けとして、W1が30秒未満、W2が30秒〜1分、そしてW3を1分より長時間とした。挙動は各動物につき2時間の試験期間中を通じ、個別のチャートに記録した。次に疼痛評点(S)を以下の式:
S=1L+2B+3C+4W1+5W2+6W3
を用いて連続15分の期間の各々につき計算し、疼痛評点は(i)各選択挙動の事例の回数および(ii)所定の挙動による1〜6の係数に比例するようにした。
【0071】
化合物は全て生理食塩水に溶解した。ビヒクルの皮下注射は2.5mg/kgの容量で行った。ホルマリンはProlaboから購入した。
各群間の統計学的有意差は一元ANOVAついでStudentの非対t検定を用いて求めた。p<0.05で統計的有意差ありとした。
【0072】
非絶食雌性Sprague-Dawleyラットにおける結腸壁へのホルマリン(5%、50μL/ラット)の壁内注射により痛覚過敏を誘発した。ガバペンチンおよびCI−1008を100,300,500および100,200mg/kg scで各々試験した。ガバペンチンおよびCI−1008は結腸内ホルマリンにより誘発された疼痛評点を有意にそして用量依存的に低下させた。最大抑制作用はガバペンチンで500mg/kg、CI−1008で200mg/kgの投与後に観察された。結果を表9に示す。
この試験は、結腸内ホルマリン誘発疼痛に対する抗疼痛作用をGABA類縁体が示し、これにより、IBDおよびIBS、そして、膵炎および腸嚢胞症を含む内臓痛の治療において有効であることを明らかにするものである。
【0073】
【表10】
【0074】
以下の実施例はNSAIDと組み合わせてGABA類縁体を含有する本発明の組成物を更に説明するものである。
【0075】
実施例8
錠剤処方
ナプロキセンナトリウム 200mg
ガバペンチン 300mg
ステアリン酸マグネシウム 20mg
微結晶セルロース 100mg
ポビドン 100mg
タルク 50mg
成分を均質に混合し、圧縮成形して錠剤とする。錠剤は関節リューマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、滑液包炎、腱炎、および、急性痛風関節炎のような炎症性症状の治療のために一日当たり1〜3回投与する。
【0076】
実施例9
カプセル処方
フェノプロフェンカルシウム、USP 150mg
プレガバリン 50mg
セルロース 100mg
ゼラチン 50mg
二酸化チタン 10mg
コーンスターチ 50mg
成分を均質に混合し、ゼラチンカプセルに封入した。カプセルは関節リューマチおよび変形性関節症の治療のために一日当たり1〜4回投与する。
【0077】
本発明の組み合わせはNSAID(例えばナプロキセンまたはメクロフェナム酸)とGABA類縁体(例えばプレガバリンまたはガバペンチン)を包含する。このような組み合わせは疼痛を治療するその能力において相乗作用を示すことがわかっている。例えば、ガバペンチンおよびナプロキセンナトリウムを相乗作用量で組み合わせ、標準的なラットカラゲナン脚肉趾熱痛覚過敏アッセイにおいて評価した。このアッセイは海藻抽出液(カラゲナン)を用いており、この物質は、供試動物の脚肉趾に注射すると滅菌性炎症を誘発し、これにより疼痛の閾値を低下させる。ガバペンチンのようなGABA類縁体を含む鎮痛剤は疼痛閾値を正常値まで上昇させ、これにより、動物は、未投与の対照動物と比較して長時間、疼痛の外的発生源に忍容性を示すことができるようになる。GABA類縁体約50重量部とNSAID1重量部から1:1の組み合わせまでの濃度範囲における、幾つかの固定された組み合わせのガバペンチンおよびナプロキセンナトリウムを上記アッセイにおいて評価した。結果は図6(種々の用量における固定された1:1組み合わせ)および図7(種々の用量における固定された50:1組み合わせ)に示す。データによれば、GABA類縁体とNSAIDの組み合わせは急性および慢性の疼痛を緩解し、鎮痛作用をもたらす能力において、相乗作用的であることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 インドメタシンにより誘発された胃の病変部に対するガバペンチンの作用を示す。
【図2A】 長期エタノール投与の中止後の応答の処置に対するガバペンチンの作用を示す。
【図2B】 長期エタノール投与の中止後の応答の処置に対するガバペンチンの作用を示す。
【図3A】 長期エタノール投与を受けた動物における記憶および眠気に対するガバペンチンの作用を示す。
【図3B】 長期エタノール投与を受けた動物における記憶および眠気に対するガバペンチンの作用を示す。
【図4】 結腸異痛に対するガバペンチン、CI−1008(プレガバリン)およびモルヒネの作用を示す。
【図5】 ラットにおける結腸疼痛閾値に対するガバペンチンおよびCI−1008の作用を示す。
【図6】 ガバペンチンとナプロキセンの混合物による熱痛覚過敏に対する相乗作用を示す。
【図7】 ガバペンチンとナプロキセンの混合物による熱痛覚過敏に対する相乗作用を示す。
Claims (11)
- ガバペンチンを含有する請求項1記載の医薬。
- プレガバリンを含有する請求項1記載の医薬。
- R−(3)−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸を含有する請求項1記載の医薬。
- 製薬上許容し得る賦形剤、担体または希釈剤、およびNSAIDをさらに含有する請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- NSAIDがスリンダク、ナプロキセン、インドメタシン、メフェナム酸、ジクロフェナック、フェノプロフェン、ジフルニサル、エトドラック、イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、オキサプロジンおよびブロムフェナックまたはその製薬上許容し得る塩から選ばれる請求項5記載の医薬。
- NSAIDがナプロキセンナトリウム、イブプロフェンまたはインドメタシンから選ばれる請求項6記載の医薬。
- ナプロキセンナトリウムおよびプレガバリンを含有する請求項7記載の医薬。
- ナプロキセンナトリウムおよびガバペンチンを含有する請求項7記載の医薬。
- イブプロフェンおよびプレガバリンを含有する請求項7記載の医薬。
- イブプロフェンおよびガバペンチンを含有する請求項7記載の医薬。
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