JPH09132553A - ドーパミンまたはＬ−ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体 - Google Patents
ドーパミンまたはＬ−ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体Info
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- JPH09132553A JPH09132553A JP29320395A JP29320395A JPH09132553A JP H09132553 A JPH09132553 A JP H09132553A JP 29320395 A JP29320395 A JP 29320395A JP 29320395 A JP29320395 A JP 29320395A JP H09132553 A JPH09132553 A JP H09132553A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、新規なドーパミンおよびＬ-ドー
パのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体と、それらを有効成分
として含有する医薬組成物、抗痴呆薬およびパーキンソ
ン病治療薬を提供することを目的とする。 【構成】一般式 【化１】 で表されるド−パミンのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体。 【化２】
パのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体と、それらを有効成分
として含有する医薬組成物、抗痴呆薬およびパーキンソ
ン病治療薬を提供することを目的とする。 【構成】一般式 【化１】 で表されるド−パミンのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体。 【化２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なドーパミンまた
はＬ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体と、それら
を有効成分として含有する医薬組成物、抗痴呆薬および
パーキンソン病治療薬に関するものである。
はＬ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体と、それら
を有効成分として含有する医薬組成物、抗痴呆薬および
パーキンソン病治療薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】パーキンソン病は、脳黒質線条体系のド
ーパミン神経細胞の変性に伴う脳内ドーパミンの減少に
よる運動障害を主な病態とし、同時に思考の遅滞や痴呆
などの精神症状を引き起こす神経痴患である。このよう
なパーキンソン病の治療の歴史は古く、１８６７年のベ
ラドンナアルカロイドに始まり、スコポラミンなどのア
ルカロイドが多用されてきた。しかるに１９５０年代に
なると、パーキンソン病は脳内ドーパミンを減少させる
ことが明らかとなり、ドーパミンを投与して脳内ドーパ
ミンを増加させる治療法が有効であるとして盛んに行わ
れるようになった。しかし、ドーパミンは血液脳関門を
通過せずその効果はいまひとつであった。ところが、そ
の前駆体であるＬー ドーパの臨床応用が開始されると、
その劇的な効果により、パーキンソン病の治療は飛躍的
に進歩した。
ーパミン神経細胞の変性に伴う脳内ドーパミンの減少に
よる運動障害を主な病態とし、同時に思考の遅滞や痴呆
などの精神症状を引き起こす神経痴患である。このよう
なパーキンソン病の治療の歴史は古く、１８６７年のベ
ラドンナアルカロイドに始まり、スコポラミンなどのア
ルカロイドが多用されてきた。しかるに１９５０年代に
なると、パーキンソン病は脳内ドーパミンを減少させる
ことが明らかとなり、ドーパミンを投与して脳内ドーパ
ミンを増加させる治療法が有効であるとして盛んに行わ
れるようになった。しかし、ドーパミンは血液脳関門を
通過せずその効果はいまひとつであった。ところが、そ
の前駆体であるＬー ドーパの臨床応用が開始されると、
その劇的な効果により、パーキンソン病の治療は飛躍的
に進歩した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ｌー ド
ーパは経口投与後は小腸で吸収され、血中濃度は約１時
間でピークとなるが、そのほとんどは腸粘膜でドーパミ
ンへ代謝されるため、脳内へ移行するＬー ドーパは投与
量の１〜３％にすぎず、効率が良くなかった。従って、
ドーパミンの抹消における副作用が頻発し問題となって
いた。その後、ドーパ脱炭酸酵素阻害薬などの併用が試
みられ、若干の改善は認められるものの、今なお、近年
の社会環境の急変と相まって、かかる薬剤のしかも副作
用のない物質の開発が待ち望まれている状況である。
ーパは経口投与後は小腸で吸収され、血中濃度は約１時
間でピークとなるが、そのほとんどは腸粘膜でドーパミ
ンへ代謝されるため、脳内へ移行するＬー ドーパは投与
量の１〜３％にすぎず、効率が良くなかった。従って、
ドーパミンの抹消における副作用が頻発し問題となって
いた。その後、ドーパ脱炭酸酵素阻害薬などの併用が試
みられ、若干の改善は認められるものの、今なお、近年
の社会環境の急変と相まって、かかる薬剤のしかも副作
用のない物質の開発が待ち望まれている状況である。
【０００４】一方、n −３系不飽和脂肪酸は魚介類に特
徴的に多く含まれる脂肪酸で、近年の研究から、その中
のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン
酸（ＤＨＡ）に薬理作用が見出されている。特にドコサ
ヘキサエン酸については、容易に血液脳関門を通過する
ことが知られており（鈴木平光、油化学、３７、７８１
ー７８７、１９８８）、その中枢神経系における薬理作
用については、様々な検討がなされている。
徴的に多く含まれる脂肪酸で、近年の研究から、その中
のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン
酸（ＤＨＡ）に薬理作用が見出されている。特にドコサ
ヘキサエン酸については、容易に血液脳関門を通過する
ことが知られており（鈴木平光、油化学、３７、７８１
ー７８７、１９８８）、その中枢神経系における薬理作
用については、様々な検討がなされている。
【０００５】本発明者らも、以前よりエイコサペンタエ
ン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の中枢
神経系への役割について検討を行ってきた。即ち、ドコ
サヘキサエン酸に最大電撃痙攣による硬直性痙攣の持続
時間の短縮を確認しているほか、迷路学習試験などで脳
機能改善作用、学習能力増強作用、記憶力増強作用、抗
痴呆作用のあることを確認し、既に特許として出願して
いる（特開平２ー４９７２３号）。さらに、本発明者ら
は、ドコサヘキサエン酸がグルタミン酸レセプターサブ
タイプの一つであるＡＭＰＡ／カイニン酸型レセプター
応答を減弱し、脳梗塞による脳虚血後の細胞死を防御す
る作用についても確認している（特開平７ー５３３６７
号）。
ン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の中枢
神経系への役割について検討を行ってきた。即ち、ドコ
サヘキサエン酸に最大電撃痙攣による硬直性痙攣の持続
時間の短縮を確認しているほか、迷路学習試験などで脳
機能改善作用、学習能力増強作用、記憶力増強作用、抗
痴呆作用のあることを確認し、既に特許として出願して
いる（特開平２ー４９７２３号）。さらに、本発明者ら
は、ドコサヘキサエン酸がグルタミン酸レセプターサブ
タイプの一つであるＡＭＰＡ／カイニン酸型レセプター
応答を減弱し、脳梗塞による脳虚血後の細胞死を防御す
る作用についても確認している（特開平７ー５３３６７
号）。
【０００６】本発明は上記のような問題点に応え、パー
キンソン病の治療を副作用をなるべく招かぬ物質で具体
化せんとするものである。
キンソン病の治療を副作用をなるべく招かぬ物質で具体
化せんとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、魚介類か
ら得られる油に高含有のドコサヘキサエン酸の中枢神経
系における生理活性や薬物活性について研究しているう
ちに、ドーパミンおよびＬー ドーパとｎ−３系不飽和脂
肪酸特にドコサヘキサエン酸の化合物が、意外にも副作
用の少ないパーキンソン病治療作用を有していることを
見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。
ら得られる油に高含有のドコサヘキサエン酸の中枢神経
系における生理活性や薬物活性について研究しているう
ちに、ドーパミンおよびＬー ドーパとｎ−３系不飽和脂
肪酸特にドコサヘキサエン酸の化合物が、意外にも副作
用の少ないパーキンソン病治療作用を有していることを
見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。
【０００８】特許を受けようとする第１発明は、一般式
【化１】 で表されるドーパミンのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体で
ある。
ある。
【０００９】特許を受けようとする第２発明は、一般式
【化２】 で表されるＬー ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体で
ある。
ある。
【００１０】特許を受けようとする第３発明は、前記第
１発明の一般式（イ）または第２発明の一般式（ロ）に
おいて、n1が６、n2が１であるジドコサヘキサエン酸-
ドーパミン誘導体、またはジドコサヘキサエン酸-Ｌ-ド
ーパ誘導体である。
１発明の一般式（イ）または第２発明の一般式（ロ）に
おいて、n1が６、n2が１であるジドコサヘキサエン酸-
ドーパミン誘導体、またはジドコサヘキサエン酸-Ｌ-ド
ーパ誘導体である。
【００１１】特許を受けようとする第４発明は、第１発
明、第２発明または第３発明に記載のドーパミンまたは
Ｌ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体を有効成分と
する医薬組成物である。
明、第２発明または第３発明に記載のドーパミンまたは
Ｌ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体を有効成分と
する医薬組成物である。
【００１２】特許を受けようとする第５発明は、第１発
明、第２発明または第３発明に記載のドーパミンまたは
Ｌ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体を有効成分と
する坑痴呆薬である。
明、第２発明または第３発明に記載のドーパミンまたは
Ｌ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体を有効成分と
する坑痴呆薬である。
【００１３】特許を受けようとする第６発明は、第１発
明、第２発明または第３発明に記載のドーパミンまたは
Ｌー ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体を有効成分と
するパーキンソン病治療薬である。
明、第２発明または第３発明に記載のドーパミンまたは
Ｌー ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体を有効成分と
するパーキンソン病治療薬である。
【００１４】
【作用】本願発明に係るドーパミンまたはＬー ドーパの
ｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体の生理学的作用について、
次の実験により確認した。
ｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体の生理学的作用について、
次の実験により確認した。
【００１５】＜実験１．＞ 目的：前記Ｌ-ドーパまたはＬー ドーパのｎ−３系不飽
和脂肪酸誘導体の経口投与による脳内分布を検討した。 方法：方法は、ウイスターラットにＬ-ドーパー14 Ｃお
よびジドコサヘキサエノイルー Ｌー ドーパー14 Ｃを60mg
/kg で経口投与し、脳内移行を経時的に検討した。 結果：その結果Ｌー ドーパー14 Ｃでは、脳内への取り込
みが１時間後に最大となり、３．３μg/g tissue（ピー
ク値）に相当する放射活性の移がめられた。一方ジドコ
サヘキサエノイルー Ｌー ドーパー14 Ｃでは、Ｌードーパー
14 Ｃ同様、脳内への取り込みが１時間で最大となった
が、Ｌードーパー14 Ｃの約３倍の１０．５μg/g tissue
（ピーク値）に相当する放射活性の移行が認めらた（ド
ーパ換算）。
和脂肪酸誘導体の経口投与による脳内分布を検討した。 方法：方法は、ウイスターラットにＬ-ドーパー14 Ｃお
よびジドコサヘキサエノイルー Ｌー ドーパー14 Ｃを60mg
/kg で経口投与し、脳内移行を経時的に検討した。 結果：その結果Ｌー ドーパー14 Ｃでは、脳内への取り込
みが１時間後に最大となり、３．３μg/g tissue（ピー
ク値）に相当する放射活性の移がめられた。一方ジドコ
サヘキサエノイルー Ｌー ドーパー14 Ｃでは、Ｌードーパー
14 Ｃ同様、脳内への取り込みが１時間で最大となった
が、Ｌードーパー14 Ｃの約３倍の１０．５μg/g tissue
（ピーク値）に相当する放射活性の移行が認めらた（ド
ーパ換算）。
【００１６】＜実験２．＞ 目的：前記ドーパミンまたはドーパミンのｎ−３系不飽
和脂肪酸誘導体の経口投与による脳内分布を検討した。 方法：方法はウイスターラットにドーパミンー14 Ｃおよ
びジドコヘキサエノイールー ドーパミンー14 Ｃを６０mg
/kg で経口投与し、脳内移行を経時的に検討した。 結果：その結果ドーパミンー14 Ｃでは、脳内への取り込
みが約１時間後に最大となり、0.4 μg/g tissue（ピー
ク値）に相当する放射活性の移行が認められた。一方ジ
ドコサヘキサエノイルー ドーパミンー14 Ｃ同様、脳内へ
の取り込みが約１時間で最大となったが、ドーパミンー
14 Ｃの約５倍の２．１μg/g tissue（ピーク値）に相
当する放射活性の移行が認めらた（ドーパ換算）。
和脂肪酸誘導体の経口投与による脳内分布を検討した。 方法：方法はウイスターラットにドーパミンー14 Ｃおよ
びジドコヘキサエノイールー ドーパミンー14 Ｃを６０mg
/kg で経口投与し、脳内移行を経時的に検討した。 結果：その結果ドーパミンー14 Ｃでは、脳内への取り込
みが約１時間後に最大となり、0.4 μg/g tissue（ピー
ク値）に相当する放射活性の移行が認められた。一方ジ
ドコサヘキサエノイルー ドーパミンー14 Ｃ同様、脳内へ
の取り込みが約１時間で最大となったが、ドーパミンー
14 Ｃの約５倍の２．１μg/g tissue（ピーク値）に相
当する放射活性の移行が認めらた（ドーパ換算）。
【００１７】実験の結果、ジドコサヘキサエノイルー Ｌ
ー ドーパおよびジドコサヘキサエノイルー ドーパミンは
それぞれＬー ドーパおよびドーパミンに比べて、標的臓
器である脳内移行がより効果的に進み、抹消における副
作用の軽減につながることが解った。特に、ジドコサヘ
キサエノイルー Ｌー ドーパの脳内移行効果は顕著であっ
た。さらに、ジドコサヘキサエノイルー Ｌー ドーパは、
体内で水解を受けた後、ドコサヘキサエン酸とＬー ドー
パとして生理作用を示す活性体となり、ドコサヘキサエ
ン酸は前述の坑痴呆作用を発揮し、Ｌー ドーパはパーキ
ンソン病でのドーパミンの補給と、それぞれの役割を果
たす。
ー ドーパおよびジドコサヘキサエノイルー ドーパミンは
それぞれＬー ドーパおよびドーパミンに比べて、標的臓
器である脳内移行がより効果的に進み、抹消における副
作用の軽減につながることが解った。特に、ジドコサヘ
キサエノイルー Ｌー ドーパの脳内移行効果は顕著であっ
た。さらに、ジドコサヘキサエノイルー Ｌー ドーパは、
体内で水解を受けた後、ドコサヘキサエン酸とＬー ドー
パとして生理作用を示す活性体となり、ドコサヘキサエ
ン酸は前述の坑痴呆作用を発揮し、Ｌー ドーパはパーキ
ンソン病でのドーパミンの補給と、それぞれの役割を果
たす。
【００１８】また、αー リノレン酸、エイコサペタエン
酸などのｎー ３系不飽和脂肪酸は生体内においては、鎖
長延長、不飽和化を受け、ドコサヘキサエン酸にまで代
謝されることが知られている。従って、ドコサヘキサエ
ン酸誘導体のみならず、ｎー３不飽和脂肪酸のＬー ドー
パ誘導体も上記作用を期待できる。
酸などのｎー ３系不飽和脂肪酸は生体内においては、鎖
長延長、不飽和化を受け、ドコサヘキサエン酸にまで代
謝されることが知られている。従って、ドコサヘキサエ
ン酸誘導体のみならず、ｎー３不飽和脂肪酸のＬー ドー
パ誘導体も上記作用を期待できる。
【００１９】本発明のドーパミンあるいはＬー ドーパの
ｎー ３系不飽和脂肪酸誘導体を、上記の如き作用に使用
するにあたって、その有効投与量は、投与の目的、投与
の方法、投与すべき患者の症状、体重、年令、性別、ま
たは医師の判断に応じて広範に渡り変化するが、人の場
合一般には0.05mg/kg/day〜100mg/kg/day、さらに好ま
しくは0.3mg/kg/day〜30mg/kg/dayの範囲とすることが
望ましく、この投与量を１日１回または数回にわけて投
与することができる。その投与方法は、経口的に、ある
いは静脈内、皮下、筋肉、経皮、直腸内等の非経口的に
投与することができる。
ｎー ３系不飽和脂肪酸誘導体を、上記の如き作用に使用
するにあたって、その有効投与量は、投与の目的、投与
の方法、投与すべき患者の症状、体重、年令、性別、ま
たは医師の判断に応じて広範に渡り変化するが、人の場
合一般には0.05mg/kg/day〜100mg/kg/day、さらに好ま
しくは0.3mg/kg/day〜30mg/kg/dayの範囲とすることが
望ましく、この投与量を１日１回または数回にわけて投
与することができる。その投与方法は、経口的に、ある
いは静脈内、皮下、筋肉、経皮、直腸内等の非経口的に
投与することができる。
【００２０】
【実施例】以下本発明を実施例に基づいて詳細に説明す
る。発明者は、ジドコサヘキサエノイルー Ｌー ドーパー
14 Ｃを１００ mg/kg 含有する経口用の錠剤を、実施
例として製造した。 ＜製剤例１＞ 実験１化合物 １００mg 結晶セルロース １５０mg ラクトース ２００mg 乳糖 ５０mg ステアリング酸マグネシウム ５mg これらの組成物を混合したうえ、常法により錠剤となし
た。この錠剤をパーキンソン病患者に１日１回づつ１週
間、経口的に投与した。その結果、患者の脳内ドーパミ
ンが増加し、パーキンソン病に対する治療効果をあげる
ことができた。
る。発明者は、ジドコサヘキサエノイルー Ｌー ドーパー
14 Ｃを１００ mg/kg 含有する経口用の錠剤を、実施
例として製造した。 ＜製剤例１＞ 実験１化合物 １００mg 結晶セルロース １５０mg ラクトース ２００mg 乳糖 ５０mg ステアリング酸マグネシウム ５mg これらの組成物を混合したうえ、常法により錠剤となし
た。この錠剤をパーキンソン病患者に１日１回づつ１週
間、経口的に投与した。その結果、患者の脳内ドーパミ
ンが増加し、パーキンソン病に対する治療効果をあげる
ことができた。
【００２１】
【結果】本発明は、叙上のように有益な薬理作用、具体
的には坑痴呆作用、パーキンソン病治療作用を有する新
規なドーパミンのｎー ３の不飽和脂肪酸誘導体、あるい
はＬー ドーパのｎー ３の不飽和脂肪酸誘導体を有効成分
として含有する組成物としたので、従来に比較して、坑
痴呆作用、パーキンソン病治療作用が著しく顕著なもの
となった。
的には坑痴呆作用、パーキンソン病治療作用を有する新
規なドーパミンのｎー ３の不飽和脂肪酸誘導体、あるい
はＬー ドーパのｎー ３の不飽和脂肪酸誘導体を有効成分
として含有する組成物としたので、従来に比較して、坑
痴呆作用、パーキンソン病治療作用が著しく顕著なもの
となった。
Claims (6)
- 【請求項１】式 【化１】 で表されるドーパミンのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体。
- 【請求項２】式 【化２】 で表されるＬー ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体。
- 【請求項３】前記請求項１の一般式（イ）または請求項
２の一般式（ロ）において、n1が６、n2が１であるジド
コサヘキサエン酸-ド−パミン誘導体、またはジドコサ
ヘキサエン酸-Ｌ-ドーパ誘導体。 - 【請求項４】請求項１、請求項２または請求項３に記載
のドーパミンまたはＬ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸
誘導体を有効成分とする医薬組成物。 - 【請求項５】請求項１、請求項２、請求項３に記載のド
ーパミンまたはＬ-ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導
体を有効成分とする坑痴呆薬。 - 【請求項６】請求項１、請求項２、請求項３に記載のド
ーパミンまたはＬー ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導
体を有効成分とするパーキンソン病治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29320395A JPH09132553A (ja) | 1995-11-13 | 1995-11-13 | ドーパミンまたはＬ−ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29320395A JPH09132553A (ja) | 1995-11-13 | 1995-11-13 | ドーパミンまたはＬ−ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132553A true JPH09132553A (ja) | 1997-05-20 |
Family
ID=17791764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29320395A Pending JPH09132553A (ja) | 1995-11-13 | 1995-11-13 | ドーパミンまたはＬ−ドーパのｎ−３系不飽和脂肪酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09132553A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022020671A (ja) * | 2017-12-28 | 2022-02-01 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | パ－キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物 |
| US11685739B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-06-27 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration drugs and their compositions thereof for treatment of Parkinson diseases |
-
1995
- 1995-11-13 JP JP29320395A patent/JPH09132553A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11685739B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-06-27 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration drugs and their compositions thereof for treatment of Parkinson diseases |
| JP2022020671A (ja) * | 2017-12-28 | 2022-02-01 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | パ－キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物 |
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