MXPA06014396A - Capsula estable contra masticacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una capsula suave que es facilmente desintegrada en el estomago, en donde los contenidos de la misma no son facilmente fugados al tiempo de la masticacion, que se obtiene mediante la provision de una capsula suave que comprende el acido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo, con al menos una propiedad, preferentemente todas las propiedades, seleccionadas de (A) en donde esta tiene una resistencia de 150 a 400 N por una prueba de agrietamiento; (B) en donde esta tiene un tiempo de desintegracion de 3 a 10 minutos mediante la prueba de desintegracion estipulada en la Farmacopea Japonesa; (C) en donde el casquete de la capsula tiene un espesor de 0.05 a 0.50 mm; (D) en donde el casquete de la capsula tiene un espesor de primer sello de 0.10 a 0.55 mm; (E) en donde el casquete de la capsula tiene un espesor del segundo sello de 0.05 a 0.50 mm; (F) en donde el casquete de la capsula tiene un contenido de agua de 5.0 a 9.0%.

Description

CAPSULA ESTABLE CONTRA MASTICACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una cápsula que comprende un compuesto irritante, oral, en donde sus contenidos no se escapan fácilmente durante la masticación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se supone que las preparaciones particulares tales como tabletas masticables y tabletas sublinguales, preparaciones farmacéuticas que se administran oralmente tales como tabletas y cápsulas, se tomen generalmente utilizando agua o similar, sin masticación. En el caso de la gente de edad avanzada, sin embargo, se han reportado muchos casos en los cuales al tomar estas preparaciones farmacéuticas, ellos las mastican y las trituran con los dientes, intencional o no intencionalmente. Ya que el método para tomar internamente las preparaciones farmacéuticas es peculiar para preparaciones respectivas que han sido diseñadas con base en la región absorbente del ingrediente activo, su duración en la sangre y similar, cuando se malinterpreta su método de toma, el efecto deseado no se puede obtener pero da por resultado serios efectos secundarios en algunos casos. Por consiguiente, aunque se efectúe la guía adecuada sobre el método de toma para pacientes en instituciones médicas tales como hospitales y farmacias, puede ser que sus resultados no sean favorables, de REF:178227 modo que aún existen muchos pacientes que no entienden el método de toma . Una cápsula suave se prepara generalmente mediante encapsulamiento de un líquido incluido en el estado líquido o de suspensión en un casquete de cápsula fabricado de gelatina como la base. La cápsula suave se considera como una forma de dosificación a partir de la cual se puede esperar la absorción adecuada de su fármaco, ya que después de su toma, el casquete de la cápsula se desintegra rápidamente en el tracto digestivo, y así se lleva a cabo la dispersión y disolución del ingrediente líquido más rápido que en el caso de una tableta. No obstante, ya que el objetivo principal de las preparaciones farmacéuticas producidas para utilizar esta propiedad de la cápsula suave, es la fácil desintegración en el tracto digestivo, el espesor del casquete de la cápsula es generalmente delgado, de modo que existe un problema de que el ingrediente líquido se fugue fácilmente en la boca cuando se mastica por error durante la toma como se describió anteriormente. Particularmente, cuando el ingrediente líquido es una sustancia irritante oral, puede no ser deseable que tal cápsula suave en la cual se incluya líquido se fugue fácilmente por la masticación, debido a que provoca sensaciones desagradables como acritud, dolor, sensación de quemadura y similares. Por otra parte, por ejemplo, existen los siguientes reportes respecto a una cápsula que comprende un derivado de ácido pentanoico que incluye ácido (2R) -2-propiloctanoico, el cual es efectivo como un agente de mejoramiento de la función cerebral para diversas enfermedades, debido a la acción para mejorar la función de astrocitos. Por ejemplo, el documento EP0632008 describe que tal derivado de ácido pentanoico se administra como una composición sólida para la administración oral de tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos y similares, y que las cápsulas duras y las cápsulas suaves se incluyen en tales cápsulas . Además, por ejemplo en el documento EP1174131, se describe un ejemplo de preparación que establece que cada 10 cápsulas conteniendo cada una, 100 mg del ingrediente activo, se obtuvieron por encapsulamiento de 1 g de ácido (2R)-2-propiloctanoico en una cápsula de gelatina. Hasta la fecha, sin embargo, no existe descripción específica respecto a una cápsula suave, particularmente una cápsula suave, estable a la masticación, que comprenda ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Con el fin de producir una cápsula suave que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, los presentes inventores han llevado a cabo exámenes utilizando el ácido (2R) -2-propiloctanoico que es un líquido y encontraron como resultado, que siendo una sustancia extremadamente irritante, cuando el ácido (2R)-2-propiloctanoico se encapsuló en una cápsula suave de formulación general y se masticó, se fugó fácilmente hacia la cavidad oral para provocar acritud considerablemente fuerte, sensación de quemadura y similar. Aunque el ácido (2R) -2-propiloctanoico es una sustancia que se espera se administre a pacientes de edad avanzada por la indicación, tales preparaciones a partir de las cuales los contenidos se fugan fácilmente cuando se mastican, no son deseables para su uso en pacientes de edad avanzada, quienes frecuentemente no comprenden el método de toma de las preparaciones farmacéuticas . Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una cápsula suave que comprende ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo, en donde sus contenidos no se fugan fácilmente incluso durante la masticación. Los inventores han conducido estudios intensivos con el objetivo de resolver los problemas anteriormente descritos y tuvieron éxito como resultado de la provisión de una propiedad de desintegración fácil en el estómago y fuga considerable de los contenidos durante la masticación, mediante la producción de una cápsula suave que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, utilizando un casquete de cápsula que contiene gelatina y glicerina, y proporcionándole a tal cápsula una o más de las características seleccionadas desde (A) hasta (F) que se describen más adelante, preferentemente todas estas características. También los inventores llevaron a cabo exámenes con base en este conocimiento y encontraron que tal medio se puede aplicar no solamente al ácido (2R)-2-propiloctanoico o a una sal del mismo, sino también a todos los compuestos que tengan propiedades irritantes orales, con lo cual se logró la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente: [1] Una cápsula estable contra la masticación que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y que tiene una propiedad de las siguientes (1) y/o (2); (1) tiene un casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base para cápsula seleccionada entre una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada y (b) un plastificante, y que tiene un contenido de agua de 4.0 a 10%; (2) se desintegra fácilmente en el estómago [2] La cápsula estable contra la masticación de acuerdo al inciso [1], es una cápsula suave. [3] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2], que tiene al menos una propiedad seleccionada entre las siguientes (A) a (F) ; (A) tiene una resistencia de 150 a 400 N mediante una prueba de fractura; (B) tiene un tiempo de desintegración de 3 a 10 minutos por la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa; (C) el casquete de la cápsula tiene un espesor del casquete de 0.05 a 0.50 mm; (D) el casquete de la cápsula tiene un primer espesor de unión de 0.10 a 0.55 mm; (E) el casquete de la cápsula tiene un segundo espesor de unión de 0.05 a 0.50 mm; (F) el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua 5.0 a 9.0%; [4] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [3], en donde la propiedad es al menos una seleccionada entre las siguientes (A) a (F) : (A) tiene una resistencia de 180 a 350 N por una prueba de fractura; (B) tiene un tiempo de desintegración de 5 a 8 minutos por la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa; (C) el casquete de la cápsula tiene un espesor del casquete de 0.10 a 0.45 mm; (D) el casquete de la cápsula tiene un primer espesor de unión de 0.15 a 0.50 mm; (E) el casquete de la cápsula tiene un segundo espesor de unión de 0.10 a 0.40 mm; (F) el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua 5.0 a 8.0%. [5] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] , en donde la base de la cápsula es gelatina. [6] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2], en donde el plastificante es glicerina que no contiene prácticamente sorbitol o contiene sorbitol en una cantidad de 20 partes en masa o menos, con relación a 100 partes en masa de la base de la cápsula. [7] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [6], en donde el plastificante es glicerina, la cual prácticamente no contiene sorbitol . [8] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2], en donde el casquete de la cápsula comprende gelatina como la base de la cápsula y glicerina como el plastificante, que está contenido en una cantidad de 25 a 40 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina, y tiene un contenido de agua de 5.0 a 9.0%. [9] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [8] , en donde el casquete de la cápsula comprende gelatina y glicerina que está contenida en una cantidad de 30 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina, y tiene un contenido de agua de 5.0 a 8.0%. [10] Una cápsula suave, estable contra la masticación que se desintegra fácilmente en el estómago, comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico, y está caracterizada porque : tiene un casquete de cápsula que comprende gelatina y glicerina que está contenida en una cantidad de 30 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina, y que tiene un contenido de agua de 5.0 a 8.0%, un espesor del casquete de 0.10 a 0.45 mm, un primer espesor de unión de 0.15 a 0.50 mm y un segundo espesor de unión de 0.10 a 0.40 mm; tiene una resistencia de 180 a 350 N por una prueba de fractura; y tiene un tiempo de desintegración de 5 a 8 minutos mediante la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa. [11] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] ó [10], que comprende de 50 a 400 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico. [12] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [11] , que comprende 100 mg ó 300 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico. [13] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] ó [10], en donde se reduce el retraso de disolución acompañado por la conservación. [14] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [13] , que tiene una velocidad de disolución de 90% o más, 30 minutos después de comenzar la prueba de disolución de acuerdo a la segunda prueba de disolución estipulada en la Farmacopea Japonesa, después de la conservación a temperatura ambiente por aproximadamente un año y medio . [15] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] ó [10] , que se somete a empaque herméticamente sellado. [16] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [15], en donde el empaque herméticamente sellado es empaque de PTP . [17] La cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] ó [10], que es un agente para la prevención, tratamiento y/o supresión de progresión de síntomas para enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades que necesitan regeneración nerviosa. [18] Un método para prevención, tratamiento y/o supresión de progresión de síntomas para enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades que necesitan regeneración nerviosa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad eficaz de la cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] ó [10]. [19] El uso de una cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] ó [10] para la fabricación de un agente para prevención, tratamiento y/o supresión de progresión de síntomas para enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades que necesitan regeneración nerviosa. [20] Un agente para prevención, tratamiento y/o supresión de progresión de síntomas para enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades que necesitan regeneración nerviosa, que comprende la cápsula suave, estable contra la masticación de acuerdo a [2] ó [10] . [21] Un método para estabilizar una cápsula suave contra la masticación, que comprende proporcionar una cápsula suave que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y que tiene un casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base de cápsula seleccionada de una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada y (b) un plastificante, con al menos una propiedad seleccionada entre las siguientes (A) a (E) : (A) en donde tiene una resistencia de 150 a 400 N por una prueba de fractura; (B) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de casquete de 0.05 a 0.50 mm; (C) en donde el casquete de la cápsula tiene un primer espesor de unión de 0.10 a 0.55 mm; (D) en donde el casquete de la cápsula tiene un segundo espesor de unión de 0.05 a 0.50 mm; (E) en donde el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua 5.0 a 9.0%. [22] El método según [21], en donde la propiedad es al menos una seleccionada entre las siguientes (A) a (E) : (A) tiene una resistencia de 180 a 350 N por una prueba de fractura; (B) el casquete de la cápsula tiene un espesor del casquete de 0.10 a 0.45 mm; (C) el casquete de la cápsula tiene un primer espesor de unión de 0.15 a 0.50 mm; (D) el casquete de la cápsula tiene un segundo espesor de unión de 0.10 a 0.40 mm; (E) el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua 5.0 a 8.0%. [23] una cápsula estable contra la masticación, que se desintegra fácilmente en el estómago, comprende un compuesto irritante oral, tiene un casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base de cápsula seleccionada de una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada y (b) un plastificante, con al menos una propiedad seleccionada entre las siguientes (A) a (F) : (A) tiene una resistencia de 150 a 400 N mediante una prueba de fractura; (B) tiene un tiempo de desintegración de 3 a 10 minutos por la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa; (C) el casquete de la cápsula tiene un espesor del casquete de 0.05 a 0.50 mm; (D) el casquete de la cápsula tiene un primer espesor de unión de 0.10 a 0.55 mm; (E) el casquete de la cápsula tiene un segundo espesor de unión de 0.05 a 0.50 mm; (F) el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua 5.0 a 9.0%. [24] Un método para estabilizar una cápsula suave contra la masticación, que comprende proporcionar una cápsula suave que comprende un compuesto irritante oral y que tiene un casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base de cápsula seleccionada de una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada y (b) un plastificante, con al menos una propiedad seleccionada entre las siguientes (A) a (E) : (A) tiene una resistencia de 150 a 400 N por una prueba de fractura; (B) el casquete de la cápsula tiene un espesor del casquete de 0.05 a 0.50 mm; (C) el casquete de la cápsula tiene un primer espesor de unión de 0.10 a 0.55 mm; (D) el casquete de la cápsula tiene un segundo espesor de unión de 0.05 a 0.50 mm; (E) el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua 5.0 a 9.0%. [25] Una cápsula suave de disolución rápida que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo; [26] La cápsula de acuerdo a [25] , que tiene una velocidad de disolución de 90% o más, 30 minutos después del comienzo de la prueba de disolución de acuerdo a la segunda prueba de disolución estipulada en la Farmacopea Japonesa; [27] La cápsula de acuerdo a [25], en donde se reduce el retraso de disolución acompañado por la conservación. [28] La cápsula de acuerdo a [27] , que tiene una velocidad de disolución de 90% o más, 30 minutos después de comenzar la prueba de disolución de acuerdo a la segunda prueba de disolución estipulada en la Farmacopea Japonesa, después de la conservación a temperatura ambiente por aproximadamente un año y medio; [29] Una cápsula suave de disolución rápida que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico, la cual tiene un casquete de cápsula que comprende (a) gelatina y (b) glicerina que está contenida en una cantidad de 30 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina, y tiene una velocidad de disolución de 90% o más, 30 minutos después del comienzo de la prueba de disolución de acuerdo a la segunda prueba de disolución estipulada en la Farmacopea Japonesa, después de la conservación a temperatura ambiente por aproximadamente un año y medio; [30] La cápsula de acuerdo a [29] , que comprende de 50 a 400 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico; [31] Un método para reducir el retraso de la disolución, acompañado por la conservación de una cápsula suave que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico y que tiene un casquete de cápsula que comprende una gelatina, una glicerina y un sorbitol, que comprende ajustar un contenido de sorbitol en el casquete de cápsula de la cápsula suave a 20 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina . En la presente invención, ácido (2R)-2-propiloctanoico es un compuesto representado por la fórmula (I): en donde dica que tiene configuración ß. En la presente invención, es deseable que la sal del ácido (2R) -2-propiloctanoico sea una sal farmacéuticamente aceptable. Es deseable que la sal farmacéuticamente aceptable no tenga toxicidad y que sea soluble en agua. La sal apropiada del ácido (2R) -2-propiloctanoico incluye, por ejemplo, una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un aminoácido natural básico y similar. En calidad de sal con una base inorgánica, son preferibles por ejemplo, una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de litio, etc.), una sal de amonio (por ejemplo, sal de tetrametilamonio, sal de tetrabutilamonio, etc.) y similares. En calidad de sal con una base orgánica, son preferibles, por ejemplo, sales con alquilamina (por ejemplo, metilamina, dimetilamina, tri etilamina, trietilamina, etc.), amina heterocíclica (por ejemplo, piridina, picolina, piperidina, etc.), alcanolamina (por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etc.), diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, tris (hidroximetil) metilamina, N-metil-D-glucamina y similares. La sal con un aminoácido natural básico no está particularmente limitada, en cuanto a que sea una sal con un aminoácido básico que se encuentre en la naturaleza y se pueda purificar, sino por ejemplo, es preferible una sal con arginina, lisina, ornitina, histidina o similar. Entre estas sales, las preferidas son por ejemplo, una sal de metal alcalino, una sal de aminoácido natural básico y similar, y una sal de sodio es particularmente preferible. El ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo se pueden producir de acuerdo con un método conocido convencionalmente, tal como el método descrito en los documentos EP0632008, W099/58513, WO00/48982, Patente Japonesa No. 3032447, Patente Japonesa No. 3084354, WO03/051852, O04/110972 o similar, o el método descrito en por ejemplo en Comprehensive Organic Transformante : A Guide to Functional Group Preparations, 2 - Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc. 1999) o similar, o mediante la combinación opcional de estos métodos. El producto de reacción se puede purificar por medios generales de purificación tales como destilación bajo presión ordinaria o a una presión reducida, cromatografía líquida de alta resolución, cromatografía en capa delgada o cromatografía en columna, que utilice gel de sílice o silicato de magnesio, lavado, recristalización y similares. Además, se puede someter a un tratamiento tal como liofilización, si es necesario. El ácido (2R) -2-pro?iloctanoico o una sal del mismo no están particularmente limitados, en cuanto a que sean prácticamente puros y una sustancia simple, de modo que pueden contener impurezas (por ejemplo subproductos, solventes, materias primas y similares que se deriven del proceso de producción, o productos de degradación de los mismos, etc.) dentro de tal intervalo que sea aceptable como una medicina a granel . El contenido de impurezas aceptables como la medicina a granel varía, dependiendo de si se utiliza el ácido (2R)-2-propiloctanoico o si se utiliza una sal del mismo, y también varía dependiendo de las impurezas contenidas, pero en el caso del ácido (2R) -2-propiloctanoico, por ejemplo, es deseable que los metales pesados sean de aproximadamente 20 ppm o menos, la forma S como su isómero óptico sea de aproximadamente 1.49% en masa o menos, 2-propanol y heptano como solventes residuales sean aproximadamente 5000 ppm o menos en total, y la humedad sea de aproximadamente 0.2% en masa o menos. Particularmente, el ácido (2R) -2-propiloctanoico que tiene una pureza óptica de aproximadamente 99% e.e. o más, más particularmente, ácido (2R) -2-propiloctanoico que tiene una pureza óptica de aproximadamente 99.3% e.e. o más, es adecuado. En la presente invención, el ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo, puede estar en cualquier forma. Por ejemplo, puede ser un líquido o un sólido, o puede ser un semisólido que tenga fluidez apropiada (por ejemplo, sólido tal como similar a gel o parecido a cera, etc.) . Tal sólido se puede utilizar sin limitación particular, incluso cuando sea un cristal o no sea un cristal (amorfo) o una mezcla de los mismos en una proporción opcional . Específicamente, éste puede ser un líquido tal como ácido (2R) -2-propiloctanoico o un sólido parecido a la cera tal como sal sódica del ácido (2R) -2-propiloctanoico. En la presente invención, los preferidos como el ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo son el ácido (2R) -2-propiloctanoico y la sal sódica del ácido (2R)-2-propiloctanoico . Particularmente, es deseable el ácido (2R)-2-propiloctanoico .

En la presente invención, la cápsula estable contra la masticación significa una cápsula cuyos contenidos no se fugan fácilmente durante la masticación. Aunque se incluyen la masticación intencional y la masticación no intencional en la masticación, la cápsula estable contra la masticación de la presente invención puede mostrar el efecto de que sus contenidos no se fuguen fácilmente, más efectivamente cuando la masticación es una masticación no intencional. En la presente invención, la cápsula puede ser una sustancia que se denomina generalmente cápsula por los expertos en la técnica. Por ejemplo, como se describe con detalle más adelante, ésta puede ser una cápsula suave o una cápsula dura. En la presente invención, es preferible una cápsula suave. Lo siguiente describe la presente invención utilizando una cápsula suave como un ejemplo. La cápsula estable contra la masticación que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, descrita por la presente invención (de aquí en adelante algunas veces denominada como la cápsula de la presente invención) tiene una propiedad de (1) tiene un casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base para cápsula seleccionada entre una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada y (b) un plastificante, y tiene un contenido de agua de 4.0 a 10%; y/o (2) se desintegra fácilmente en el estómago, preferentemente tiene ambas características. En este caso, la propiedad (1) de la presente invención se refiere a la composición de casquete de cápsula. Similar al caso de la cápsula suave general, la cápsula de la presente invención está constituida de un líquido incluido y un casquete de cápsula. El casquete de cápsula contiene: (a) una base de cápsula con una sustancia que se convierte en el cuerpo principal del casquete de cápsula y (b) un plastificante, y si se desea, también se pueden agregar por ejemplo, un perfume (por ejemplo, aceite de menta, aceite de canela, esencia frutal tal como de fresa, saborizante, etc.), un antiséptico (por ejemplo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, etc.), un material colorante (por ejemplo, Amarillo No. 4, Amarillo No. 5, Rojo No. 3, Azul No. 1, clorofilina de cobre, etc.), un opacificante (por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo, sesquióxido de hierro, etc.), un agente de ajuste de la solubilidad (por ejemplo, acetato-ftalato de celulosa, una sal de metal alcalino de hidroxipropilmetilcelulosa, una sal de metal alcalino de acetato-succinato de hidroximetilcelulosa, una sal alcalina de ácido algínico, una sal de metal alcalino de ácido poliacrílico, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, caseína, colágeno, polvo de agar, alcohol polivinílico, pectina, etc.) y similares. En esta especificación, tal casquete de cápsula también contiene agua como su componente de composición similar al caso del casquete de cápsula generalmente usado en la cápsula suave. El contenido de agua en el casquete de cápsula se expresa utilizando un índice de contenido de agua como se describe posteriormente. La base de cápsula que se va a utilizar en el casquete de cápsula de la presente invención puede ser cualquier sustancia que se pueda usar como la base del casquete de cápsula. Por ejemplo, se pueden utilizar adecuadamente proteínas (por ejemplo, gelatina, gelatina hidrolizada, colágeno, colágeno hidrolizado, caseína, etc.), sacáridos (por ejemplo, almidón, amilasa, ácido poligalacturónico, agar, carragenano, goma arábiga, goma gelán, goma de xantano, pectina, ácido algínico, etc.), plásticos biodegradables (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido polihidroxibutírico, ácido poliglutámico, etc.), grasas hidrogenadas (por ejemplo, triglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media) (por ejemplo, mantequilla, margarina, grasas hidrogenadas, manteca de cacao, etc.) y similares. Estas bases para cápsula también se pueden usar en combinación. En la presente invención, una proteína, particularmente gelatina, es preferible entre estas bases para cápsula. Esta gelatina puede ser cualquier gelatina que se pueda utilizar como la base del casquete de cápsula. Por ejemplo, además de aquellas que se denominan generalmente gelatina, ésta puede ser una gelatina tratada con material alcalino, una gelatina tratada con ácido, una gelatina peptídica, una gelatina de bajo peso molecular, un derivado de gelatina, una gelatina modificada químicamente, una gelatina succinada o similar. Además, respecto a su origen, el derivado de gelatina proveniente de diversos animales tales como mamíferos (por ejemplo, ganado vacuno, cerdo, etc.), peces (por ejemplo, tilapia, brema de mar, atún, pez gato, etc.), aves (por ejemplo, pollos domésticos, avestruz, etc.) y similares, se pueden utilizar sin limitación particular. Los plastificantes que se van a utilizar en el casquete de cápsula de la presente invención pueden ser cualquier sustancia que se pueda usar como el plastificante del casquete de cápsula suave. Por ejemplo, también se pueden utilizar adecuadamente un azúcar (por ejemplo, sacarosa, azúcar blanca, jarabe de almidón, etc.), un alcohol de azúcar (por ejemplo, sorbitol, xilitol, manitol, etc.), un alcohol polihídrico (por ejemplo, glicerina, etilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol, etc.) y similares. Los más preferidos son, por ejemplo, glicerina, sorbitol, polietilenglicol y similares, y glicerina o sorbitol, es preferible particularmente la glicerina. Esta glicerina puede ser cualquier sustancia que se denomine generalmente glicerina, pero por ejemplo, son preferibles la glicerina oficial y la glicerina concentrada, y por ejemplo, la glicerina concentrada es particularmente preferible.

Como se describe anteriormente, un casquete de cápsula que utiliza gelatina como la base de cápsula es deseable como el casquete de cápsula, en la cápsula de la presente invención. Un casquete de cápsula que utiliza gelatina como la base de cápsula y contiene glicerina como el plastificante, es particularmente deseable. Tal casquete de cápsula puede contener además sorbitol como un plastificante, si es necesario, y es deseable que el contenido de sorbitol sea en ese caso de aproximadamente 20 partes en masa o menos, con relación a 100 partes en masa de gelatina como la base de cápsula. Además, cuando está contenido el sorbitol, es deseable que el contenido de glicerina sea también de aproximadamente 20 partes en masa o menos, con relación a 100 partes en masa de gelatina como la base de cápsula. Por otro lado, cuando no está sustancialmente contenido el sorbitol, la proporción de mezcla de la base de cápsula (particularmente gelatina) y glicerina, es preferentemente desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 40 partes en masa de glicerina, con relación a 100 partes en masa de la base de cápsula, particularmente, es preferible aproximadamente 30 partes en masa de glicerina con relación a 100 partes en masa de la base de cápsula. La propiedad (2) de la presente invención se refiere a la propiedad de desintegración de la cápsula. Con el fin de agregar tal propiedad a la cápsula de la presente invención, la composición del casquete de cápsula se puede ajustar como se describe anteriormente utilizando el tiempo de desintegración o similar de tal cápsula como el índice, o el espesor del casquete de cápsula, el contenido de agua del casquete de cápsula o similar, se pueden ajustar como se describe más adelante. El tiempo de desintegración de la cápsula, necesario para proporcionarle a la cápsula de la presente invención, la propiedad anteriormente descrita de ser "fácilmente desintegrada en el estómago" es de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 minutos, más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8 minutos, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 5.7 hasta aproximadamente 6.3 minutos, mediante una prueba de desintegración. La prueba de desintegración se puede efectuar por un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, es deseable llevar a cabo esto por un método generalmente conocido como una prueba de desintegración de cápsula, particularmente la prueba de desintegración descrita en la farmacopea de cada país, más particularmente la prueba de desintegración descrita en la Farmacopea Japonesa, y aún más particularmente la prueba de desintegración descrita en la 14a edición de la Farmacopea Japonesa. Todas las cápsulas suaves que contienen ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y muestren el tiempo de desintegración anteriormente descrito por la prueba de desintegración descrita en la Farmacopea Japonesa, se incluyen en la presente invención, sin importar los valores mostrados por cualquier otra prueba de desintegración. Además, es deseable que la propiedad (2) de la presente invención, específicamente la propiedad de ser "fácilmente desintegrada en el estómago", no provoque un cambio periódico acompañado por la conservación de la cápsula. Se sabe en general que una cápsula suave provoca retraso de la disolución acompañado por su conservación, dependiendo del componente del líquido incluido y el componente del casquete de cápsula. El retraso de la disolución significa que ocurre un cierto cambio periódicamente en el casquete de cápsula cuando se conserva una cápsula suave, y se empeoran por consiguiente la propiedad de desintegración y la propiedad de disolución de la cápsula. Es decir, ya que la desintegración rápida y la disolución en el tiempo de la toma interna no se efectúan en el caso de una cápsula suave que provoca retraso de la disolución, no se puede obtener en algunos casos el efecto deseable del fármaco. En consecuencia, es deseable que la propiedad (2) de la presente invención, específicamente la propiedad de ser "fácilmente desintegrada en el estómago", no provoque un cambio periódico o provoque fuertemente el mismo, no provoque el denominado retraso de disolución o provoque fuertemente el mismo. El grado del "retraso de disolución" se puede verificar al someter la cápsula de la presente invención a una prueba de disolución después de su periodo opcional de conservación, y comparar el resultado con el valor inicial. La prueba de disolución se puede efectuar con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, es deseable llevar a cabo esto por un método generalmente conocido como una prueba de disolución de preparaciones farmacéuticas para uso interno tales como tabletas y cápsulas, particularmente la prueba de disolución descrita en la farmacopea de cada país, más particularmente la prueba de disolución descrita en la Farmacopea Japonesa, y aún más particularmente la prueba de disolución descrita en la 14a edición de la Farmacopea Japonesa. Específicamente, es deseable efectuar esto por el método de paleta de la segunda prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, como se describe más adelante en los Ejemplos. En esta especificación, el valor inicial significa un valor obtenido al someter la cápsula a la prueba de disolución anteriormente descrita en el tiempo sustancialmente justo después de su producción (por ejemplo, desde justo después de la producción hasta 10 días o menos después de la producción o similar, preferentemente desde justo después de la producción hasta 5 días o menos después de la producción o similar, más preferentemente desde justo después de la producción hasta 3 días o menos después de la producción o similar, particularmente de manera preferida justo después de la producción hasta 24 horas o menos después de la producción, etc.). La condición de conservación para verificar el grado de "retraso de disolución" no está particularmente limitada, pero por ejemplo, puede ser a temperatura ambiente como se efectúa generalmente por los expertos en la técnica, o puede ser una condición de alta temperatura y/o fuerte humedad, denominada generalmente prueba severa. Al establecer condiciones a alta temperatura y/o fuerte humedad, el resultado de la conservación a largo plazo a temperatura ambiente, se puede obtener dentro de un periodo más corto. En la presente invención, el "retraso de disolución se reduce" significa que la velocidad de disolución después del periodo opcional de conservación no cambia sustancialmente en comparación con el valor inicial (velocidad de disolución) , o la velocidad de cambio en la disolución está dentro del 20%, preferentemente dentro del 15%, más preferentemente dentro del 10%. En este caso, la velocidad de disolución se puede calcular por la prueba de disolución anteriormente descrita. Específicamente, cuando la cantidad de un fármaco en una cápsula utilizada en la prueba de disolución se define como 100, la cantidad del fármaco eluido en el líquido de prueba después de un lapso de periodo opcional de tiempo, iniciando desde el comienzo de la disolución, se puede considerar como la proporción de disolución. Por ejemplo, la "velocidad de disolución 30 minutos después del comienzo de la prueba" significa una velocidad de disolución cuando la prueba de disolución se realiza durante 30 minutos. Respecto a la medición de la cantidad de fármaco eluido, ésta se puede obtener al medir la absorbancia en una región ultravioleta, y se puede obtener, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución o similar. Además, la velocidad de cambio (%) se puede calcular a través de la siguiente fórmula: Velocidad de cambio (%) = ((A-B) /A) x 100 (A: valor inicial (velocidad de disolución) ; B: velocidad de disolución después de un periodo opcional de conservación) . En esta especificación, aunque es un asunto de rutina para los expertos en la técnica, es necesario que la condición de la prueba de disolución para obtener la velocidad de cambio (%) sea idéntica entre la muestra antes del periodo opcional de conservación y la muestra después de la conservación. Por ejemplo, cuando se obtiene la velocidad de cambio utilizando la velocidad de disolución 30 minutos después del comienzo de la prueba, en la prueba de disolución después de conservación por un periodo opcional de tiempo, es necesario utilizar el valor de una velocidad de disolución 30 minutos después del comienzo de la prueba de disolución realizada en la misma condición, también en el valor inicial (velocidad de disolución) . Aunque la condición de conservación y duración del periodo para verificar la presencia o ausencia del retraso de disolución no están particularmente limitadas, es deseable una condición que refleje su conservación como un medicamento en el hospital, farmacia, la casa del paciente y similar. Específicamente, la conservación a temperatura ambiente también se puede ejemplificar, y la conservación desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 30°C durante aproximadamente 1.5 años (por ejemplo, desde aproximadamente 16 hasta aproximadamente 20 meses o similar, preferentemente desde aproximadamente 17 hasta aproximadamente 19 meses, etc.) se puede ejemplificar como se describe más adelante en los Ejemplos, como un índice del mismo. En la presente invención, la cápsula suave que se disuelve rápidamente significa una cápsula suave que puede liberar el líquido incluido en la cápsula a través de la disolución rápida del casquete, después de la toma interna de la misma. El grado de la "disolución rápida" de la cápsula suave de disolución rápida, se puede probar por diversos métodos de prueba de disolución tales como los métodos descritos en las farmacopeas indicadas anteriormente (por ejemplo, el método de paleta de la segunda prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, como se describe más adelante en los Ejemplos) y similares. En la presente invención, la cápsula suave de disolución rápida que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo puede ser cualquier cápsula suave que contenga ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y que muestre la propiedad de disolución rápida descrita anteriormente. Específicamente, una cápsula suave que tiene una velocidad de disolución, 30 minutos después del comienzo de la prueba por el método de disolución descrito anteriormente, de aproximadamente 60% o más (desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100%) , preferentemente aproximadamente 80% o más (desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100%) , más preferentemente aproximadamente 90% o más (desde aproximadamente 90 hasta aproximadamente 100%) y similares, se pueden citar. Cada cápsula suave que comprende ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo y satisface este parámetro, está incluida en la cápsula suave de disolución rápida de la presente invención. La prueba de disolución se puede efectuar en cualquier tiempo después de la producción de la cápsula suave, pero, por ejemplo, es deseable medirla en el tiempo prácticamente después de la producción como se describe anteriormente. Al llevar a cabo la prueba de disolución en el tiempo prácticamente justo después de la producción, ya sea que se produzcan o no cápsulas suaves como las cápsulas suaves de disolución rápida, se pueden juzgar de manera precisa. De acuerdo a la cápsula suave, estable contra la masticación descrita por la presente invención, la propiedad de estabilización en la masticación se refiere a la resistencia, específicamente la dureza, de la cápsula. Con el fin de proveer a la cápsula de la presente invención con tal propiedad, se puede ajustar el espesor del casquete de cápsula, el contenido de agua del casquete de cápsula y similares. La resistencia de la cápsula, adecuada para proporcionarle a la cápsula de la presente invención la estabilidad contra la masticación, específicamente la propiedad descrita anteriormente de "los contenidos no se fugan fácilmente durante la masticación", es preferentemente de aproximadamente 150 newton (de aquí en adelante denominada como "N") o más, más preferentemente desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 400 N, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 180 hasta aproximadamente 350 N, más particularmente de manera preferida desde aproximadamente 193 hasta aproximadamente 310 N, mediante una prueba de fractura. La prueba de fractura se puede realizar por un método conocido convencionalmente. Específicamente, como se muestra más adelante en los Ejemplos, por ejemplo, se puede medir utilizando una máquina de presurización que puede comprimir una muestra desde arriba hacia abajo con dos planos paralelos, tal como un probador universal con mesa superior compacta, fabricado por Shimadzu Corp. (EZ Test-500N) . Como se describe anteriormente, el casquete de cápsula de la cápsula de la presente invención contiene agua además de la base de cápsula y plastificante, y la resistencia de la cápsula de la presente invención se puede ajustar mediante el ajuste de la cantidad del agua contenida en el casquete de cápsula, específicamente el contenido de agua. El contenido de agua del casquete de cápsula, adecuado para proporcionarle a la cápsula de la presente invención, la resistencia anteriormente descrita, oscila desde aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 9.0%, más preferentemente desde aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 8.0%, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 5.6 hasta aproximadamente 7.3%. El contenido de agua del casquete de cápsula se puede medir por un método convencionalmente conocido. Específicamente, como se muestra más adelante en los Ejemplos, se puede calcular por ejemplo con base en la siguiente fórmula, Contenido de agua (%) = ((peso antes del secado - peso después del secado) /peso antes del secado) x 100 mediante el uso de un casquete de cápsula como la muestra y midiendo su peso (peso antes del secado) y su peso (peso después del secado) después de secar la muestra a una temperatura alta (por ejemplo, 105°C, etc.). El espesor del casquete de cápsula, adecuado para proporcionarle a la cápsula de la presente invención, la resistencia descrita anteriormente, varía dependiendo de cuál espesor se va a medir entre el espesor del casquete de cápsula, el primer espesor de unión y el segundo espesor de unión. En este caso, el "espesor del casquete", "primer espesor de unión" y "segundo espesor de unión" son términos generalmente utilizados por los expertos en la técnica, y el "espesor del casquete" significa un espesor de una parte en donde el casquete se hincha más grandemente por la carga del líquido incluido cuando se forma la cápsula, el "primer espesor de unión" es un espesor de una parte en donde una hoja para casquete de cápsula se une primeramente cuando se forma la cápsula, y el "segundo espesor de unión" es un espesor de una parte en donde la hoja para casquete de cápsula se une finalmente cuando se forma la cápsula. En esta especificación, la hoja para casquete de cápsula significa una hoja que contiene componentes del casquete de cápsula y se utiliza en un método de producción de cápsula suave generalmente denominado método de estampado, tal como el método de troquel giratorio. Por el método de troquel giratorio, se puede producir una cápsula suave de una forma opcional tal como tipo oval, tipo redondo, tipo de supositorio, tipo oblongo, tipo tubo o similar, mediante la carga del líquido incluido al tiempo que se forman dos hojas para casquete de cápsula utilizando un rodillo de troquel que corresponde a cada forma de la cápsula suave. El espesor de cada parte del casquete de cápsula se puede medir por un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, éste se puede efectuar mediante el corte de la parte central de la cápsula suave en una rebanada redonda, utilizando una herramienta con borde filoso tal como un par de tijeras o una cuchilla, lavar el líquido incluido utilizando un solvente orgánico (por ejemplo, n-hexano, éter, acetona, hidroclorofluorocarburo, etc.), y luego medir la superficie de corte utilizando una regla de medir o similar mientras se le observa bajo un microscopio óptico. El espesor del casquete de cápsula, adecuado para proporcionarle a la cápsula de la presente invención, la resistencia descrita anteriormente, oscila desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.50 mm, más preferentemente desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.45 mm, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 0.14 hasta aproximadamente 0.37 mm, como el espesor del casquete, preferentemente desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.55 mm, más preferentemente desde aproximadamente 0.15 hasta aproximadamente 0.50 mm, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 0.18 hasta aproximadamente 0.42 mm, como el primer espesor de unión, y preferentemente desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.50 mm, más preferentemente desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.40 mm, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 0.14 hasta aproximadamente 0.36 mm, como el segundo espesor de unión. La resistencia de la cápsula de la presente invención se puede mejorar adicionalmente al controlar alguno del espesor del ' casquete, el primer espesor de unión o el segundo espesor de unión, preferentemente todos los espesores, del casquete de cápsula, dentro de los intervalos anteriormente descritos. De este modo, cuando la cápsula se forma de tal manera que el espesor del casquete de cápsula y el contenido de agua del casquete de cápsula están respectivamente establecidos dentro de los intervalos anteriormente descritos, preferentemente ambos dentro de los intervalos anteriormente descritos, la cápsula de la presente invención4 puede estar provista con la resistencia anteriormente descrita, y la cápsula de la presente invención puede estar provista con la propiedad anteriormente descrita de "los contenidos no se fugan fácilmente durante la masticación", de modo que se puede proporcionar como una cápsula estable contra la masticación. En la presente invención, una cápsula suave o similar, como una cápsula suave que comprende ácido (2R)-2-propiloctanoico y contiene (a) gelatina y (b) aproximadamente 30 partes en masa de glicerina con relación a 100 partes en masa de gelatina, en donde ésta tiene un casquete de cápsula que tiene un contenido de agua de aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 8.0%, un espesor de casquete de aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.45 mm, un primer espesor de unión de aproximadamente 0.15 hasta aproximadamente 0.50 mm y un segundo espesor de unión de aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.40 mm, y muestra una resistencia desde aproximadamente 180 hasta aproximadamente 350 N mediante una prueba de fractura, se puede ejemplificar como una de las modalidades adecuadas de la cápsula de la presente invención, que tiene ambas características descritas anteriormente (1) y (2) . Ya que tal cápsula suave muestra un tiempo de desintegración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8 minutos por medio de la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa, ésta es una cápsula suave que tiene las características de que sus contenidos no se fugan rápidamente durante la masticación y se desintegra fácilmente en el estómago, y supera todos los problemas enfrentados por la presente invención. La cápsula de la presente invención se puede producir de acuerdo con un método de producción de cápsula suave, convencionalmente conocido. Específicamente, se puede producir mediante la preparación de (1) un líquido incluido que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y (2) una solución para casquete de cápsula, sometiéndolos, por ejemplo a un método de encapsulamiento convencionalmente conocido tal como un método de estampado (por ejemplo, un método de troquel giratorio, etc.) de tal manera que el espesor del casquete de cápsula se convierte en el intervalo anteriormente descrito, el contenido de agua del casquete de cápsula también se convierte en el intervalo anteriormente descrito, y el tiempo de desintegración, la resistencia y similar también se convierten en los intervalos anteriormente descritos, y luego se seca la cápsula obtenida de este modo. La solución para casquete de cápsula se puede utilizar sin limitación particular, en cuanto contenga componentes que se conviertan en la composición de casquete de cápsula anteriormente descrita, puede formar un casquete delgado (corresponde a la hoja anteriormente descrita para casquete de cápsula) bajo un estado fundido o estado disuelto y se solidifica cuando se enfría y/o se seca después de la formación del casquete. Preferentemente, tal solución para casquete de cápsula se puede preparar al mezclar la base para cápsula anteriormente descrita y el plastificante con una cantidad apropiada de agua (por ejemplo, agua purificada, etc.). Si es necesario, se puede efectuar una operación de calentamiento en la solución para el proceso de preparación del casquete de cápsula. En la presente invención, el líquido incluido que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, se puede preparar utilizando ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo. El líquido incluido puede tener una fluidez apropiada (por ejemplo, una fluidez que se puede inyectar utilizando una máquina de encapsulación de cápsula suave (por ejemplo, una fluidez que tenga una viscosidad de aproximadamente 50,000 milipascal por segundo (mPa#s) o menos, etc.), o similar), y puede ser un líquido como un asunto de rutina pero también puede ser un semisólido o similar que muestre una forma como gel. El método de preparación del líquido incluido se puede cambiar opcionalmente, dependiendo de si tal ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo es un sólido, líquido o semisólido. Cuando el ácido o una sal del mismo es un líquido, se puede utilizar directamente como el líquido incluido o utilizarse mediante la adición de un agente aditivo apropiado, si es necesario. También, se puede utilizar al mezclar con grasas o similares. Las grasas incluyen, por ejemplo, ácidos grasos de cadena media [por ejemplo, aceite vegetal (por ejemplo, aceite de soya, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de Perilla, aceite de Perilla frutescens var . frutescens, etc.), aceite de pescado (por ejemplo, aceite de hígado de bacalao) , y similares] , triglicéridos de ácido graso de cadena media (triglicéridos de cadena media: MCT) [por ejemplo, Panacet (nombre comercial, fabricado por Nippon Oil & Fats) , ODO (nombre comercial, fabricado por Nisshin Oil Mils) y similares] , y triglicéridos químicamente sintetizados [por ejemplo, triglicéridos de composiciones conocidas, lípidos de estructuras conocidas y similares, tales como 2-linoleolil-1, 3-dioctanoil-glicerol (8L8) , 2-linoleoil-l, 3-dididecanoil-glicerol (10L10)], y similares. Estas gasas se pueden utilizar solas o como una combinación de dos o más . Como el agente aditivo, los agentes aditivos generalmente utilizados en las preparaciones para la administración oral se pueden utilizar sin limitación particular. Particularmente, los agentes aditivos que se utilizan en las preparaciones de cápsula suave y soluciones orales (por ejemplo, un antiséptico, un conservador, un surfactante, un solubilizante, un emulsificante, un solvente, un agente de ajuste del pH, un agente amortiguador, un agente de la suspensión, un agente espesante, un agente estabilizante, un auxiliar de la solubilización, etc.) se utilizan adecuadamente. Dos o más de estos agentes aditivos se pueden utilizar en combinación, si es necesario. El antiséptico y conservador incluyen, por ejemplo, ácido benzoico, benzoato de sodio, sorbato de sodio, parabenos (por ejemplo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de butilo, parahidroxibenzoato de propilo, etc.) y similares. El surfactante, solubilizante, emulsificante y solvente incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, éster de ácido graso de sacarosa, aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados, polisorbato 80, polietilenglicol, glicerina, etanol, propilenglicol, agua (por ejemplo, agua purificada, agua destilada para inyección, etc.) y similares. El agente para ajuste del pH y agente amortiguador incluyen, por ejemplo, un ácido inorgánico o una base tal como álcali o similar, por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o bicarbonato de sodio, y también un ácido orgánico tal como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, o ácido succínico o una sal del mismo, y similar. El pH se puede ajustar por un método de ajuste de pH generalmente utilizado en el campo técnico de las soluciones orales o de acuerdo con un método del mismo. El agente de suspensión y el agente espesante incluyen, por ejemplo, goma arábiga, celulosa cristalina, goma de abejas, goma de xantano, gelatina, metolosa y una sal comestible de los mismos, carmelosa y una sal comestible de la misma, y similares. El agente estabilizante incluye, por ejemplo, una sal comestible de ácido edético, cloruro de sodio, una sal comestible de ácido pirosulfúrico, y similar. El auxiliar de solubilización incluye, por ejemplo, ciclodextrina, arginina, y similares. Estos agentes aditivos se mezclan a una proporción empleada generalmente en las preparaciones para administración oral. También, además de las sustancias anteriormente descritas, se pueden utilizar los agentes aditivos descritos, por ejemplo, en una referencia convencionalmente conocida tal como "Iyakuhin Tenkabuthu Ji ten (Dictionary of Pharmaceutical Addi tives) " (editada por Japan Society of Pharmaceutical Additives) publicada en 2000 por Yakuji Nippo.

Por otro lado, el ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo es un sólido, se puede utilizar como el líquido incluido mediante disolución, suspensión o emulsificación en un solvente apropiado (por ejemplo, agua (por ejemplo, agua destilada para inyección, agua purificada, etc.), el ácido graso de cadena media anteriormente descrito, el triglicérido de ácido graso de cadena media anteriormente descrito, o similar) en presencia o ausencia de un agente aditivo apropiado. El agente aditivo incluye los agentes aditivos anteriormente descritos, generalmente utilizados en preparaciones para la administración oral y similares. Además, estos agentes aditivos se pueden agregar mediante la combinación de dos o más componentes, si es necesario. Además, cuando el ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo es un semisólido, éste se puede utilizar directamente como el líquido incluido, similar al caso del líquido, o se puede utilizar mediante la adición de un agente aditivo apropiado, si es necesario. También, similar al caso del sólido, también se puede utilizar como el líquido incluido mediante disolución, suspensión o emulsificación en un solvente apropiado, en presencia o ausencia de un agente aditivo apropiado. Como el agente aditivo y solvente para ser utilizado en la producción de un semisólido en el líquido incluido, se pueden utilizar las mismas sustancias descritas anteriormente.

Un líquido incluido que comprende ácido (2R)-2-propiloctanoico se puede ejemplificar como un líquido incluido preferible de la presente invención. Como se describe anteriormente, el ácido (2R) -2-propiloctanoico es líquido, de modo que es particularmente deseable utilizarlo directamente como el líquido incluido. Además, por ejemplo, también es deseable utilizarlo mediante la mezcla con las grasas descritas anteriormente. También, ya que el ácido (2R) -2-propiloctanoico es líquido (aceite) , se puede utilizar como un líquido incluido acuoso mediante la adición de un agente aditivo apropiado. El agente aditivo, apropiado para utilizarse como líquido incluido acuoso incluye, por ejemplo, un compuesto metálico que muestra basicidad en una solución acuosa, y similar. El compuesto metálico que muestra basicidad en una solución acuosa no está particularmente limitado, pero los ejemplos incluyen sales metálicas (por ejemplo, sales de metal alcalino monovalente (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de litio, sal de rubidio, sal de cesio, sal de francio, etc.), o similar) de ácidos débiles (por ejemplo, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido bórico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico orgánico, ácido carboxílico orgánico que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono (por ejemplo, ácido carboxílico orgánico mono- a trivalente que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, específicamente ácido monocarboxílico alifático, ácido dicarboxílico o ácido tricarboxílico que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, etc.), otros ácidos orgánicos, o similares) e hidróxidos metálicos (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino monovalente (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio, hidróxido de francio, etc.), o similar) . Estos compuestos metálicos se pueden utilizar mediante la combinación de dos o más componentes, si es necesario. El ácido (2R) -2-propiloctanoico se puede utilizar como un líquido acuoso incluido en la cápsula de la presente invención, al mezclar con estos compuestos metálicos, y después mezclar con agua, si es necesario. Como el método de secado de cápsula, éste puede ser cualquier método que pueda secar tal cápsula mientras mantenga su forma, pero se utiliza preferentemente un método en el cual se utilizan dos etapas de secado giratorio y secado en charola en combinación. Al llevar a cabo estas dos etapas de secado, se puede producir la cápsula suave, uniforme, de la presente invención que tiene una forma regular. En esta especificación, la cápsula antes de someterla a tal proceso de secado, algunas veces se denomina "cápsula antes de secado" en la presente, con el fin de distinguirla de la cápsula después del secado. El secado giratorio se efectúa desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 402C, preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 352C, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 23 hasta aproximadamente 302C, durante desde varias horas hasta varios días, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hora hasta aproximadamente 1 día, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 horas, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 6 horas . El secado en charola se efectúa desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 402C, preferentemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 352C, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 302C, durante desde varias horas hasta varios días, preferentemente desde aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 4 días, más preferentemente desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 3 días, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 días. En la presente invención, una cantidad del ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo que va a estar contenida por una cápsula no se limita particularmente. Se prefiere una cápsula suave que comprenda ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo en una cantidad desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 600 mg, más preferentemente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 mg, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 mg, por 1 cápsula. Es particularmente adecuada una cápsula suave que comprende aproximadamente 100 mg o aproximadamente 300 mg por cápsula de ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo. Cuando se produce de la manera descrita anteriormente, se aplica a la cápsula de la presente invención un empaque opcional, si es necesario. Tal empaque puede, por ejemplo, ser un empaque no unitario, empacado individualmente (por ejemplo, un empaque a granel) o similar, pero, por ejemplo, es deseable un empaque herméticamente sellado tal como sellado por calor, en el cual una medicina se sella con una película termoadhesiva. En esta especificación, por ejemplo, el empaque que utiliza un "recipiente hermético al aire" o "recipiente sellado herméticamente" como lo proporciona la Farmacopea, también se incluye como su significado en el empaque herméticamente sellado de la presente invención. Empaque PTP (prensa a través de empaque) , empaque SP (empaque en tira) y similares se incluyen en el sellado térmico, y el empaque PTP es particularmente deseable. El material para el empaque PTP incluye PVC (cloruro de polivinilo) , PVDC (cloruro de polivinilideno) recubierto con PVC (cloruro de polivinilo) , PP (polipropileno) , sistema de capas múltiples de polipropileno, y similares. Es deseable que el empaque de PTP se utilice junto con un empaque de aluminio. Además, después de efectuar el empaque PTP o el empaque SP, una cierta cantidad de la cápsula de la presente invención se puede someter a un empaque secundario con polietileno u hoja de aluminio (denominada empaque de almohada) . Las características de "desintegración fácil en el estómago" y "no se fugan fácilmente los contenidos durante la masticación", poseídas por la cápsula de la presente invención, también son aplicables cuando un compuesto irritante oral se utiliza como el líquido incluido, en vez del ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo. En esta especificación, el compuesto irritante oral no está particularmente limitado, en cuanto a que sea un compuesto que provoque un sabor desagradable (por ejemplo, acritud, dolor, amargura, sensación de quemadura, etc.) cuando tal compuesto se toma en la cavidad oral . Ya sea que provoque o no un sabor desagradable en la cavidad oral, se puede juzgar fácilmente al efectuar una prueba convencionalmente conocida que se denomina generalmente prueba sensoria. Los compuestos irritantes orales incluyen, por ejemplo, L-triptófano, L-metionina, L-lisina, L-leucina, azitromicina, aminopirina, aminofilina, eritromicina, caseína, cafeína, claritromicina, cloranfenicol, gentiano, saponina, digotoxina, ciclandelato, sulpirina, cefalexina, Swertia japónica, tanino, tetraciclina, pantotenato de calcio, fenobarbital, yoduro de oxapio, limoneno, rescinamina, cloruro de potasio, cloruro de berberina, clorhidrato de azelastina, clorhidrato de aminoguanidina, clorhidrato de etilefrina, clorhidrato de quinina, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de cefotiam-hexetilo, clorhidrato de cefcanel-daloxato, clorhidrato de talampicilina, clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de donepezil, clorhidrato de bacampicilina, clorhidrato de papaverina, clorhidrato de hidralazina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de meclofenoxato, clorhidrato de lenampicilina, bromhidrato de dextrometorfano, sulfato de quinina, sulfato de magnesio, una clase de vitamina B (por ejemplo, tiamina, riboflavina, piridoxina, cianocobalamina o derivados de las mismas, etc.), y similares. La encapsulación del compuesto irritante oral en la cápsula se puede efectuar de acuerdo con el caso anteriormente descrito del ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo. Similar al caso de la cápsula suave anteriormente descrita que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, la cápsula suave que comprende un compuesto irritante oral como el ingrediente activo, producido por el método descrito anteriormente, es una cápsula suave que se desintegra fácilmente en el estómago y es estable a la masticación, específicamente los contenidos no se fugan fácilmente durante la masticación. Por otro lado, como se describe anteriormente, las características de la cápsula de la presente invención para proporcionarse en la forma de cápsula suave, específicamente las características de "desintegración fácil en el estómago" y "no se fugan fácilmente los contenidos durante la masticación" también son aplicables a un caso en el cual el ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo está encapsulado en una cápsula dura . La cápsula dura generalmente consiste de dos partes de la tapa y el cuerpo y está provista de tal forma que se encapsula en ésta un componente medicinal. Con el fin de proporcionarle a tal cápsula dura las características de "desintegración fácil en el estómago" y "no se fugan fácilmente los contenidos durante la masticación", tal cápsula dura se puede producir de cierta manera que muestre una resistencia de preferentemente aproximadamente 150 newton (de aquí en adelante denominada como N) o más, más preferentemente desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 400 N, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 180 hasta aproximadamente 350 N, más particularmente de manera preferida desde aproximadamente 193 hasta aproximadamente 310 N, mediante una prueba de fractura, y también muestra un tiempo de desintegración de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 minutos, más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8 minutos, particularmente de manera preferida desde aproximadamente 5.7 hasta aproximadamente 6.3 minutos, mediante una prueba de desintegración, similar al caso de la cápsula suave descrita anteriormente . La producción de la cápsula dura se puede efectuar de acuerdo con un método convencionalmente conocido (por ejemplo, tipo taladro, tipo compresión, tipo prensa, tipo disco, etc.) . Además, cuando se utiliza un material líquido como la sustancia incluida, es deseable sellar la unión separadamente, o tomar tal medida que asegure su efecto durante el inter-ajuste, con el fin de prevenir la fuga del líquido desde la unión de la tapa y el cuerpo.

Aplicación a productos farmacéuticos: La cápsula de la presente invención, ya que contiene ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo como un ingrediente activo, es útil en la prevención, tratamiento y/o supresión de, por ejemplo, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, o enfermedad que necesita regeneración nerviosa, o su progreso, en un mamífero (por ejemplo, humano, animales no humanos, por ejemplo, mono, oveja, bovino, equino, canino, felino, conejo, rata, ratón, etc.). La enfermedad neurodegenerativa incluye todas las enfermedades acompañadas por degeneración de células nerviosas, y no está limitada por su causa. La enfermedad neurodegenerativa en la presente invención también incluye neuropatía o enfermedad que necesita regeneración nerviosa. La célula nerviosa puede ser cualquier tipo de célula nerviosa en el cuerpo viviente, incluyendo, por ejemplo, nervios centrales (por ejemplo, nervios cerebrales, nervios espinales, etc.), nervios periféricos (por ejemplo, sistema nervioso autónomo (por ejemplo, nervio simpático, nervio parasimpático, etc.), etc.) y así sucesivamente. La enfermedad neurodegenerativa es, por ejemplo, una enfermedad del sistema nervioso central, incluyendo enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral amiotrófica familiar, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar, atrofia dentadorubral-palidoluisiana, atrofia olivopontocerebelar, degeneración corticobasal, demencia familiar, demencia frontotemporal, demencia senil, enfermedad de cuerpo de Lewy difuso, degeneración estriatonigral, atetosis corea, distonía, síndrome de Meiges, atrofia cerebelar cortical tardía, paraplejía espástica familiar, enfermedad neuronal motora, enfermedad de Machado-Joseph, enfermedad de Pick, disfunción nerviosa después de apoplejía cerebral (por ejemplo, hemorragia cerebral (por ejemplo, hemorragia intracerebral hipertensiva, etc.)), infarto cerebral (por ejemplo, trombosis cerebral, embolia cerebral, etc.), ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, etc.), disfunción nerviosa después de daño cerebroespinal, enfermedad desmielinatizante (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda, cerebelitis aguda, mielitis transversal, etc.), tumor cerebral (por ejemplo, astrocitoma, etc.), enfermedad cerebroespinal provocada por infección (por ejemplo, meningitis, absceso cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia por SIDA, etc.), enfermedad mental (esquizofrenia, psicosis maniaco-depresiva, neurosis, enfermedad psicosomática, epilepsia, etc.) y similares. La enfermedad neurodegenerativa es más preferentemente enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral amiotrófica familiar, o similares. La neuropatía incluye todas las disfunciones nerviosas. Es decir, la neuropatía generalmente incluye trastornos reconocidos como un síntoma durante la enfermedad. Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de Parkinson se acompañan por ejemplo de temblor, rigidez muscular (rigidez) bradicinesia, alteración postural, disautonomía, pulsión, alteración de la marcha, síntoma mental, y así sucesivamente. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer se acompaña por síntoma de demencia; la esclerosis lateral amiotrófica o la esclerosis lateral amiotrófica familiar se acompaña por atrofia muscular, debilidad muscular, disfunción de extremidades superiores, trastorno de la marcha, disartria, disfagia, trastorno de la respiración, y así sucesivamente.

La enfermedad que necesita regeneración nerviosa significa aquella en la cual los números absolutos de las células nerviosas se reducen por falta de células nerviosas, deteriorando la función neural normal, incluyendo, por ejemplo, la enfermedad neurodegenerativa anterior en tal situación. En una enfermedad de este tipo, una célula capaz de generar nervios normales (por ejemplo, célula del tallo nervioso, célula precursora de nervio, célula nerviosa, otra célula de tallo, célula glia, etc.) se transplanta quirúrgicamente o una célula intrínseca de ellas se activa para regenerar el nervio para terapia . La cápsula de la presente invención se puede administrar en forma temporal o continua, en el tiempo del trasplante de la célula anterior o de activación de la célula intrínseca, para acelerar la regeneración nerviosa. Además, la cápsula de la presente invención también es útil como un acelerador de la regeneración nerviosa o un inhibidor del incremento de SlOOß. La cápsula de la presente invención se puede administrar oralmente al cuerpo viviente con el objetivo de la prevención, tratamiento y/o supresión del progreso de las enfermedades anteriormente mencionadas. En la presente invención, el término "prevención" significa prevenir el inicio de la enfermedad misma; "tratamiento" significa conducir el estado de enfermedad a la curación; y "supresión del progreso" significa suprimir el deterioro o detener el progreso de la enfermedad. La dosis diaria de la cápsula de la presente invención no está limitada particularmente, ya que varía dependiendo del grado de síntomas; edad, sexo y peso corporal del sujeto que se le va a administrar; periodo e intervalo de la administración; tipo del ingrediente activo y similar, pero, por ejemplo, cuando se administra oralmente como un agente terapéutico para enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, o esclerosis lateral amiotrófica familiar, y cuando contiene ácido (2R)-2-propiloctanoico como el ingrediente activo, las cápsulas contienen desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 5000 mg, más preferentemente desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1200 mg, de ácido (2R) -2-propiloctanoico, se administran como una dosis diaria. Cuando la cápsula de la presente invención se utiliza, se puede utilizar otro medicamento en combinación. El otro medicamento que se puede utilizar con la cápsula de la presente invención, en combinación incluye, por ejemplo un anticonvulsivo (por ejemplo, fenobarbital, mefobarbital, metarbital, primidona, fenitoína, etotoína, trimetadiona, etosuximida, acetilfenetrida, carbamazepina, acetazolamida, diazepam, vaiproato de sodio, etc.), un inhibidor de acetilcolinesterasa (por ejemplo, clorhidrato de donepezil, TAK-147, rivastigmina, galantamina, etc.), un factor neurotrófico (por ejemplo, ABS-205, etc.), un inhibidor de aldosa-reductasa, un antitrombótico (por ejemplo, t-PA, heparina) , un anticoagulante oral (por ejemplo, arfariña, etc.), un fármaco de antitrombina sintética (por ejemplo, mesilato de gabexato, mesilato de nafamostat, argatroban, etc.), un fármaco antiplaquetario (por ejemplo, aspirina, dipiridamol, clorhidrato de ticlopidina, betaprost sódico, cilostazol, ozagrel sódico, etc.), un agente trombolítico (por ejemplo, urocinasa, tisocinasa, alteprasa, etc.), un inhibidor del Factor Xa, un inhibidor del Factor Vlla, un mejorador del metabolismo y el flujo sanguíneo cerebral (por ejemplo, idebenona, hopantenato de calcio, clorhidrato de amantadita, clorhidrato de meclofenoxato, mesilato de dihidroergotoxina, clorhidrato de piritioxina, ácido ?-aminobutírico, clorhidrato de bifemelano, maleato de lisuride, clorhidrato de indeloxazina, nicergolina, propentofilina, etc.), un antioxidante (por ejemplo, edaravona, etc.), una preparación de glicerina (por ejemplo, glicerol, etc.), un inhibidor de ß-secretasa (por ejemplo, 6- (4-bifenilil)metoxi-2- [2- (N,N-dimetilamino) etil] tetralina, 6- (4-bifenilil)metoxi-2- (N,N-dimetilamino) metiltetralina, 6- (4-bifenilil)metoxi-2- (N,N-dipropilamino)metiltetralina, 2- (N,N-dimetilamino)metil-6- (4 ' -metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6- (4-bifenilil)metoxi-2-[2- (N,N-dietilamino) etil] tetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino) etil] -6- (4 ' -metilbifenil-4-il) metoxitetralina, 2- [2- (N,N-dimetilamino) etil] -6- (4' -metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6- (2 ' , 4' -dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2- [2- (N,N-dimetilamino) etil] tetralina, 6- [4- (1, 3-benzodioxol-5-il) fenil]metoxi-2- [2- (N,N-dimetilamino) etil] tetralina, 6- (3' ,4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2- (N,N-dimetilamino) etil] tetralina, e isómeros ópticos, sales e hidratos de los mismos, OM99-2 (WO 01/00663), etc.), inhibidor de agregación de proteína ß-amiloide (por ejemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-T-11-514333 ) , PPI-558 (JP-T-2001-500852), SKF-74652 {Biochem. J. , 340(1), 283-289 (1999)), etc.), un activador de la función cerebral (por ejemplo, aniracetam, nicergolina, etc.), un agonista del receptor de dopamina (por ejemplo, L-dopa, bromocriptina, pergolide, talipexol, pramipexol, cabergolina, amantadina, etc.), un inhibidor de monoamina-oxidasa (MAO) (por ejemplo, safrazina, deprenil, selegilina, ramacemida, riluzol, etc.), un fármaco anticolinérgico (por ejemplo, trihexifenidilo, biperiden, etc.), un inhibidor de COMT (por ejemplo, entacapone, etc.), un agente terapéutico para esclerosis lateral amiotrófica (por ejemplo, riluzol, un factor neurotrófico, etc.), un agente terapéutico a base de estatina para hiperlipidemia (por ejemplo, pravastatina sódica, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), un agente terapéutico a base de fibrato para hiperlipidemia (por ejemplo, clorofibrato, etc.), un inhibidor de apoptosis (por ejemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, etc.), un promotor de la diferenciación y regeneración nerviosa (por ejemplo, Leteprinim, Xaliproden (SR-57746-A) , SB-216763, etc.), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, meloxicam, tenoxicam, indometacin, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina, etc.), un fármaco esteroideo (por ejemplo, dexametasona, hexestrol, acetato de cortisona, etc.), una hormona sexual o derivados de la misma (por ejemplo, progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), o similares. Además, también se puede combinar con un regulador del receptor nicotínico, un inhibidor de ?-secretasa, una vacuna de ß-amiloide, una enzima de degradación de ß-amiloide, un agente inhibidor de escualeno-sintetasa, un agente terapéutico para el comportamiento anormal, vagabundeo o similar, asociado con progreso de demencia, un hipotensor, un agente terapéutico para diabetes mellitus, un antidepresivo, un agente antiansiedad, un agente antirreumatoide modificador de la enfermedad, un agente anticitocina (por ejemplo, un inhibidor de TNF, un inhibidor de MAP-cinasa, etc.), una hormona paratiroidea (PTH) , un antagonista del receptor de calcio o similar. Estos medicamentos en combinación son ejemplares únicamente, y no están limitados a éstos. Los métodos de administración de estos medicamentos en combinación no están particularmente limitados, éstos pueden ser administración oral o administración parenteral. También, estos medicamentos se pueden administrar en cualquier combinación de dos o más. Además, los medicamentos para el uso combinado incluyen aquellos que han sido descubiertos así como aquellos que van a ser descubiertos posteriormente, con base en el mecanismo descrito anteriormente. Toxicidad: La toxicidad de la cápsula que comprende ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo en la presente invención es muy baja, y se considera que es suficientemente segura para utilizarse como un producto farmacéutico. Efecto de la invención: Una cápsula suave que comprende un compuesto irritante oral, particularmente ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, que es útil como un agente para la prevención, tratamiento y/o supresión de progresión de síntomas para varias enfermedades neurodegenerativas y similares, se puede proporcionar por la presente invención. Ya que tal cápsula suave tiene una propiedad de desintegración fácil en el estómago y no se fugan fácilmente los contenidos durante la masticación, es una preparación farmacéutica excelente que se puede tomar internamente de manera segura sin sensación de acritud, dolor, sensación de quemadura y similar en la cavidad oral, y puede mostrar sus efectos farmacológicos a través de su absorción rápida, por ejemplo, incluso cuando una persona de edad avanzada o similar la mastica por error durante su toma . Además, ya que la cápsula suave a ser provista por la presente invención puede resistir su conservación a largo plazo sin provocar retraso de la disolución, se puede ofrecer en el campo clínico como una cápsula suave que mantiene calidad excelente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se describe más adelante con detalle con base en los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a éstos. Además, éstos se pueden cambiar dentro del intervalo sin apartarse del alcance de la presente invención. En esta especificación, además de la cápsula suave que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico, también se describen los resultados de exámenes utilizando una cápsula suave que comprende triglicéridos de ácido graso de cadena media (triglicéridos de cadena media: MCT) . Aunque MCT no es un compuesto irritante oral, el hecho de que la cápsula suave comprende MCT y la cápsula comprende ácido (2R)-2-propiloctanoico, tiene la misma propiedad de desintegración fácil en el estómago y los contenidos no se fugan fácilmente durante la masticación, sustenta el efecto de la presente invención, que los contenidos de la cápsula suave pueden ser cualesquiera compuestos. Ej emplo 1 Producción de cápsula suave que contiene ácido (2R)-2-propiloctanoico (300 mg) . Ejemplo 1-1 Composición de casquete de cápsula. Gelatina bovina : glicerina = 100:30 Se mezclaron 20 kg de gelatina bovina y 6 kg de glicerina concentrada a 702C, en presencia de 20 kg de agua purificada para obtener una solución uniforme. Esta solución y ácido (2R) -2-propiloctanoico (0.9 kg) se pusieron en un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina para producir cápsulas suaves, tipo giratorio, Modelo H-l; fabricada por Kamata) para obtener "cápsulas antes del secado" de cápsulas suaves encapsuladas con ácido (2R) -2-propiloctanoico . Al someter las "cápsulas antes del secado", obtenidas de este modo a un secado giratorio (242C, 3 horas) y a un secado en charola (29SC, 15 a 45 horas) en este orden, se obtuvieron cápsulas suaves (2100 cápsulas) que contenían 300 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico en una cápsula. Al efectuar después las mismas operaciones 6 veces, se obtuvieron un total de 7 lotes de las cápsulas suaves. El tiempo de secado en charola de los lotes respectivos fue de 27 horas en el caso del lote #1 al #5, de 15 horas en el caso del lote #6, y de 45 horas en el caso del lote #7.

Ejemplo 1-2 Composición de casquete de cápsula. Gelatina de cerdo: glicerina = 100:30 20 kg de gelatina de cerdo y 6 kg de glicerina concentrada se mezclaron a 75 aC, en presencia de 16 kg de agua purificada para obtener una solución uniforme. Esta solución y ácido (2R) -2-propiloctanoico (1.8 kg) se pusieron en un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina para producir cápsulas suaves, tipo giratorio, Modelo H-l; fabricada por Ka ata) para obtener "cápsulas antes del secado", de cápsulas suaves encapsuladas con ácido (2R) -2-propiloctanoico. Al someter las "cápsulas antes del secado", obtenidas de este modo a un secado giratorio (23.52C, 3 horas) y a un secado en charola (292C, 27 horas) en este orden, se obtuvieron cápsulas suaves (5700 cápsulas) que contenían 300 mg de ácido (2R)-2-propiloctanoico en una cápsula. Ejemplo 2 Producción de cápsula suave que contiene ácido (2R)-2-propiloctanoico (100 mg) Ejemplo 2-1 Composición de casquete de cápsula. Gelatina bovina: glicerina = 100:30 Se mezclaron 15 kg de gelatina bovina y 4.5 kg de glicerina concentrada a 70°C, en presencia de 15 kg de agua purificada para obtener una solución uniforme. Esta solución y 1 kg de ácido (2R) -2-propiloctanoico se colocaron dentro de un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina de elaboración de cápsulas suaves, tipo giratoria, Modelo H-l; fabricada por Kamata) para obtener "cápsulas antes del secado" de cápsulas suaves encapsuladas con ácido (2R) -2-propiloctanoico. Al someter las "cápsulas antes del secado" obtenida de este modo a un secado en tambor (22°C, 4 horas) y un secado en charola (28.5°C, 26 horas) en este orden, se obtuvieron cápsulas suaves (3000 cápsulas) que contenían 100 mg del ácido (2R)-2-propiloctanoico en una cápsula. Al llevar a cabo adicionalmente la misma operación una vez, se obtuvieron un total de 2 lotes de las cápsulas suaves. Ejemplo 2-2 Composición de casquete de cápsula. Gelatina de cerdo: glicerina = 100:30 Se mezclaron 20 kg de gelatina de cerdo y 6 kg de glicerina concentrada a 75°C en presencia de 16 kg de agua purificada para obtener una solución uniforme. Esta solución y 1.2 kg de ácido (2R) -2-propiloctanoico se colocaron dentro de un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina de elaboración de cápsulas suaves, tipo giratoria, Modelo H-l; fabricada por Kamata) para obtener "cápsulas antes del secado" de cápsulas suaves encapsuladas con ácido (2R)-2-propiloctanoico. Al someter las "cápsulas antes del secado" obtenida de este modo a un secado en tambor (23.5°C, 3 horas) y un secado en charola (29°C, 27 horas) en este orden, se obtuvieron cápsulas suaves (5300 cápsulas) que contenían 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico en una cápsula. Ejemplo 3 Medición del espesor del casquete de cápsula de cápsula de gelatina suave de ácido (2R) -2-propiloctanoico: El espesor del casquete de cápsula (espesor de casquete, espesor del primer sello, espesor del segundo sello o unión) se midió de acuerdo con el siguiente método, sobre cápsulas suaves que contienen el ácido (2R) -2-propiloctanoico producidas en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 2, y cápsulas suaves que contienen MCT producidas de la misma manera utilizando triglicéridos de ácido graso de cadena media (triglicéridos de cadena media: MCT) en vez del ácido (2R)-2-propiloctanoico. Método (1) La parte central de la cápsula es cortada en rebanadas redondas utilizando una cuchilla. (2) El líquido de inclusión es lavado utilizando n-hexano y rápidamente secado utilizando una pieza de tela. (3) El espesor del casquete de cápsula es medido al observar el plano cortado bajo un microscopio óptico, utilizando una escala como el estándar. (4) Al medir el espesor de cada parte (espesor del casquete, espesor del primer sello, espesor del segundo sello) sobre 5 a 10 muestras para cada lote, se calculan el valor máximo (Max) , el valor mínimo (Min) y valor promedio (Mean) . Resultados Los resultados de la cápsula suave que contiene 300 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico, producida utilizando gelatina bovina, se muestran en la Tabla 1, y los resultados de la cápsula que contiene MCT producida de la misma manera que en la Tabla 2, resulta de la cápsula suave que contiene 100 mg de la cápsula suave de ácido (2R) -2-propiloctanoico, producida utilizando gelatina bovina, y de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera que en la Tabla 3, y resulta de la cápsula suave producida utilizando gelatina de cerdo en la Tabla 4. En esta especificación, la expresión de "Activo" en las siguientes tablas, significa la cápsula suave que contiene ácido (2R) -2-propiloctanoico como el líquido de inclusión, y la expresión de "MCT" significa la cápsula suave que contiene MCT como el lípido de inclusión.

Tabla 1 Tabla 2 La cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R)-2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 0.145 a 0.320 mm de espesor del casquete, de 0.183 a 0.411 mm de espesor del primer sello, y de 0.140 a 0.300 mm de espesor de segundo sello. También, la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera fue de 0.160 a 0.333 de espesor de casquete, de 0.224 a 0.452 mm de espesor del primer sello, y de 0.156 a 0.303 mm de espesor del segundo sello. Tabla 3 La cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R)-2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 0.230 a 0.365 mm de espesor del casquete, de 0.201 a 0.362 mm de espesor del primer sello, y de 0.210 a 0.353 mm de espesor de segundo sello. También, la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera fue de 0.248 a 0.388 de espesor de casquete, de 0.204 a 0.400 mm de espesor del primer sello, y de 0.230 a 0.306 mm de espesor del segundo sello. Tabla 4 La cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R)-2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 0.157 a 0.205 mm de espesor del casquete, de 0.222 a 0.294 mm de espesor del primer sello, y de 0.154 a 0.179 mm de espesor de segundo sello. También, la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera fue de 0.193 a 0.212 de espesor de casquete, de 0.268 a 0.329 mm de espesor del primer sello, y de 0.173 a 0.198 mm de espesor del segundo sello. La cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R)-2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 0.212 a 0.243 mm de espesor del casquete, de 0.208 a 0.235 mm de espesor del primer sello, y de 0.237 a 0.257 mm de espesor de segundo sello. También, la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera fue de 0.213 a 0.275 de espesor de casquete, de 0.187 a 0.243 mm de espesor del primer sello, y de 0.241 a 0.298 mm de espesor del segundo sello. Ejemplo 4 Medición del contenido de agua del casquete de la cápsula suave que contiene ácido (2R) -2-propiloctanoico : El contenido de agua del casquete de la cápsula fue medido de acuerdo con el siguiente método, sobre cápsulas suaves que contienen ácido (2R) -2-propiloctanoico, producidas en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 2, y cápsulas suaves que contienen MCT, producidas de la misma manera utilizando MCT en vez del ácido (2R) -2-propiloctanoico. Método (1) Una botella de pesaje de capacidad de 10 ml es preparada y calentada a 105 °C de antemano. (2) La cápsula es abierta por corte utilizando tijeras en un solvente (n-hexano) para lavar el líquido de inclusión. (3) El solvente es limpiado con una pieza de tela, y el casquete de la cápsula es cortado en piezas de aproximadamente 2 a 4 mm utilizando tijeras. (4) Se lleva a cabo la misma operación sobre 10 a 20 muestras de cada lote. (5) Aproximadamente 1 g del casquete de cápsula finamente cortado es colocado en la botella de pesaje para medir el peso de la muestra antes del secado, y luego se seca a 105°C por 2 horas. (6) El peso de la muestra después del secado es medido, y el contenido de agua es calculado utilizando la siguiente fórmula. Contenido de agua (%) = ( (peso antes del secado-peso después del secado) /peso antes del secado) x 100 Resultados Los resultados de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina, se muestran en la Tabla 5, y los resultados de la cápsula que contiene MCT, producida de la misma manera que en la Tabla 6, resulta de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina y de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera que en la Tabla 7, y los resultados de la cápsula suave producida utilizando gelatina de cerdo en la Tabla 8. En esta especificación, similar al caso anteriormente descrito, la expresión "activo" significa la cápsula suave que contiene el ácido (2R) -2-propiloctanoico como el líquido de inclusión, y la expresión de "MCT" significa la cápsula suave que contiene MCT como el líquido de inclusión. Tabla 5 Tabla 6 El contenido de agua de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 5.6 a 7.3% (6.6% en promedio entre lotes) . También, el contenido de agua de la cápsula suave producida de la misma manera fue de 5.8 a 6.5% (6.3% en promedio entre lotes) . Tabla 7 El contenido de agua de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 5.6 a 6.9% (6.3% en promedio entre lotes) . También, el contenido de agua de la cápsula suave producida de la misma manera fue de 5.9 a 7.0% (6.5% en promedio entre lotes) . Tabla 8 El contenido de agua de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina de cerdo fue de 6.9%. También, el contenido de agua de la cápsula suave producida de la misma manera fue de 7.1%. El contenido de agua de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina de cerdo fue de 6.7%. También, el contenido de agua de la cápsula suave producida de la misma manera fue de 6.8%. Ejemplo 5 Medición de la resistencia de la cápsula suave que contiene ácido (2R) -2-propiloctanoico: La resistencia de la cápsula (carga de rompimiento) fue medida de acuerdo al siguiente método, sobre las cápsulas suaves que contienen (2R) -2-propiloctanoico producidas en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 2, y las cápsulas suaves que contienen MCT, producidas de la misma manera utilizando MCT en vez del ácido (2R) -2-propiloctanoico . Método (1) Cada cápsula se deja reposar sobre la parte de medición de una máquina de prueba tipo banca pequeña, fabricada por Shimadzu Corp. (EZ Test-500N) , de una manera tal que el plano del piso y el plano de adherencia de la cápsula están paralelos. (2) Se lleva a cabo la presurización a una velocidad de 20 mm/minuto utilizando un equipo físico de compresión de 20 mm de diámetro. (3) La carga cuando la cápsula se rompe (carga puntual máxima) es medida sobre 5 muestras para cada lote, y se calcula el valor promedio (Media) . Resultados Los resultados de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina, se muestran en la Tabla 9, y los resultados de la cápsula que contiene MCT, producida de la misma manera que en la Tabla 10, resulta de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina y de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera que en la Tabla 11, y los resultados de la cápsula suave producida utilizando gelatina de cerdo en la Tabla 12. En esta especificación, similar al caso anteriormente descrito, la expresión "activo" significa la cápsula suave que contiene el ácido (2R) -2-propiloctanoico como el líquido de inclusión, y la expresión de "MCT" significa la cápsula suave que contiene MCT como el líquido de inclusión. Tabla 9 Tabla 10 La resistencia de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 280.6 a 306.2 N (294.2 N en promedio entre lotes) . También, la resistencia de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera, fue de 268.5 a 331.3 N (290.2 N en promedio entre lotes).

Tabla 11 La resistencia de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 193.5 a 255.8 N (224.7 N en promedio entre lotes) . También, la resistencia de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera, fue de 196.7 a 209.5 N (203.1 N en promedio entre lotes). Tabla 12 La resistencia de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina de cerdo fue de 273.1 N. También, la resistencia de la cápsula suave producida de la misma manera, fue de 289.2 N. La resistencia de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoics producida utilizando gelatina de cerdo fue de 235.1 N. También, la resistencia de la cápsula suave producida de la misma manera, fue de 274.7 N.

Ejemplo 6 Medición del tiempo de desintegración de la cápsula que contiene el ácido (2R) -2-propiloctanoico: El tiempo de desintegración de la cápsula de 6 muestras de cada lote fue medido de acuerdo con la prueba de desintegración (cápsulas) descrita en la 14a edición de la Farmacopea Japonesa, sobre las cápsulas suaves que contienen ácido (2R) -2-propiloctanoico producida en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 2, y las cápsulas suaves que contienen MCT producidas de la misma manera utilizando MCT en ves del ácido (2R)-2-propiloctanoico, y el valor promedio (Media) fue calculado. Resultados Los resultados de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina, se muestran en la Tabla 13, y los resultados de la cápsula que contiene MCT, producida de la misma manera que en la Tabla 1 , resulta de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina y de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera que en la Tabla 15, y los resultados de la cápsula suave producida utilizando gelatina de cerdo en la Tabla 16. En esta especificación, similar al caso anteriormente descrito, la expresión "activo" significa la cápsula suave que contiene el ácido (2R) -2-propiloctanoico como el líquido de inclusión, y la expresión de "MCT" significa la cápsula suave que contiene MCT como el líquido de inclusión. Tabla 13 Tabla 14 El tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 5.7 a 6.3 minutos (6.0 minutos en promedio entre lotes) . También, el tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera, fue de 6.2 a 7.5 minutos (6.9 minutos en promedio entre lotes) . Tabla 15 El tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 5.8 a 6.0 minutos (5.9 minutos en promedio entre lotes) . También, el tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera, fue de 6.02 a 7.0 minutos (6.5 minutos en promedio entre lotes) . Tabla 16 El tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene 300 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 5.5 minutos. También, el tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera, fue de 6.8 minutos. El tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene 100 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico producida utilizando gelatina bovina fue de 6.2 minutos. También, el tiempo de desintegración de la cápsula suave que contiene MCT producida de la misma manera, fue de 7.2 minutos. Ejemplo 7 Prueba de masticación de la cápsula suave que contiene ácido (2R) -2-propiloctanoico: Se evaluó la dificultad de la trituración de la cápsula con los dientes de acuerdo con el siguiente método, sobre las cápsulas suaves que contienen ácido (2R)-2-propiloctanoico, producidas en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 2 y las cápsulas suaves que contienen MCT producidas de la misma manera utilizando MCT en vez del ácido (2R) -2-propiloctanoico. Método (1) Las cápsulas suaves son trituradas con los dientes por 10 monitores sin tragarlas. (2) La dificultad en triturarlas con los dientes es evaluada por tres pasos (pueden ser trituradas con los dientes fácilmente o muy fácilmente; pueden ser trituradas difícilmente con los dientes; no pueden ser trituradas con los dientes) . Resultados Los resultados de las cápsulas suaves producidas utilizando la gelatina bovina se muestran en la Tabla 17, y los resultados de las cápsulas suaves producidas utilizando gelatina de cerdo en la Tabla 18. En esta especificación, similar al caso anteriormente descrito, la expresión de "Activo" significa la cápsula suave que contiene el ácido (2R) -2-propiloctanoico como el líquido de inclusión, y la expresión de "MCT" significa la cápsula suave que contiene MCT como el líquido de inclusión.

Tabla 17 Tabla 18 Las cápsulas suaves que contienen ácido (2R)-2-propiloctanoico producidas en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 2, y las cápsulas suaves que contienen MCT producidas de la misma manera utilizando MCT en vez del ácido (2R) -2-propiloctanoico pueden ser trituradas difícilmente con los dientes o no pueden ser trituradas con los dientes. En consecuencia, se juzgó que estas cápsulas suaves son estables a la masticación.

Ejemplo 8 Prueba de evaluación de retraso de la disolución de la cápsula suave que contiene el ácido (2R) -2-propiloctanoico : Las cápsulas suaves que contienen ácido (2R)-2-propiloctanoico fueron producidas de acuerdo con las siguientes formulaciones ÍA a 5A (preparaciones de 300 mg) y la formulación IB a 4B (preparaciones de 100 mg) , y la presencia o ausencia del retraso de la disolución fue verificada al llevar a cabo las pruebas de disolución (1) justo después de su producción, (2) después de una prueba severa y (3) después de una prueba de estabilidad a largo plazo. (Formulación ÍA) gelatina bovina: glicerina : sorbitol = 100:10:30 Se mezclaron 25 kg de gelatina bovina, 2.5 kg de glicerina concentrada y 7.5 kg de solución al 70% de D-sorbitol, a 70°C en presencia de 25 kg de agua purificada, con lo cual se obtiene una solución uniforme. Esta solución y 0.7 kg del ácido (2R) -2-propiloctanoico se colocaron en un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina de elaboración de cápsulas suaves, tipo giratoria Modelo H-l; fabricada por Kamata) para obtener "cápsulas antes del secado" de cápsulas suaves encapsuladas de ácido (2R) -2-propiloctanoico . Al someter las "cápsulas antes del secado" obtenidas de este modo a un secado en tambor (23°C, 3 horas) y secado en charola (30°C, 27 horas) en este orden, las cápsulas suaves del título (2800 cápsulas) que contenían 300 mg de ácido (2R)-2-propiloctanoico en una cápsula, fueron obtenidas. (Formulación 2A) gelatina bovina: glicerina = = 100:20 25 kg de gelatina bovina y 5 kg de glicerina concentrada se mezclaron a 70°C en presencia de 25 kg de agua purificada, con lo cual se obtiene una solución uniforme Esta solución y 0.9 kg del ácido (2R) -2-propiloctanoico se colocaron en un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina de elaboración de cápsulas suaves, tipo giratoria Modelo H-l; fabricada por Kamata) para obtener "cápsulas antes del secado" de cápsulas suaves encapsuladas de ácido (2R) -2-propiloctanoico .

Al someter las "cápsulas antes del secado" obtenidas de este modo a un secado en tambor (22.5°C, 3 horas) y secado en charola (31°C, 27 horas) en este orden, las cápsulas suaves del título (2200 cápsulas) que contenían 300 mg de ácido (2R)-2-propiloctanoico en una cápsula, fueron obtenidas. (Formulación 3A) gelatina bovina: glicerina = 100:25 Mediante el uso de 20 kg de gelatina bovina, 5 kg de glicerina concentrada, 20 kg de agua purificada y 1.2 kg de ácido (2R) -2-propiloctanoico, y sometiéndolos a la misma operación de la formulación 2A, se obtuvieron las cápsulas suaves del título (2200 cápsulas) . (Formulación 4A: la misma composición de casquete del Ejemplo 1-1) gelatina bovina: glicerina = 100:30 Mediante el uso de 20 kg de gelatina bovina, 6 kg de glicerina concentrada, 20 kg de agua purificada y 0.9 kg de ácido (2R) -2-propiloctanoico, y sometiéndolos a la misma operación de la formulación 2A, se obtuvieron las cápsulas suaves del título (2200 cápsulas) . (Formulación 5A) gelatina bovina: glicerina = 100:40 Mediante el uso de 20 kg de gelatina bovina, 8 kg de glicerina concentrada, 20 kg de agua purificada y 0.9 kg de ácido (2R) -2-propiloctanoico, y sometiéndolos a la misma operación de la formulación 2A, se obtuvieron las cápsulas suaves del título (2100 cápsulas) . (Formulación IB) gelatina bovina : glicerina : sorbitol = 100:20:20 Se mezclaron 25 kg de gelatina bovina, 5 kg de glicerina concentrada y 5 kg de D-sorbitol al 70% a 70°C en presencia de 25 kg de agua purificada, con lo cual se obtuvo una solución uniforme. Esta solución y 6.4 kg del ácido (2R)-2-propiloctanoico se colocaron en un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina de elaboración de cápsulas suaves, tipo giratoria Modelo H-l; fabricada por Kamata) para obtener "cápsulas antes del secado" de cápsulas suaves encapsuladas de ácido (2R) -2-propiloctanoico. Al someter las "cápsulas antes del secado" obtenidas de este modo a un secado en tambor (24.5°C, 6 horas) y secado en charola (30°C, 18 horas) en este orden, las cápsulas suaves del título (58800 cápsulas) que contenían 100 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico en una cápsula, fueron obtenidas. (Formulación 2B) gelatina bovina: glicerina = 100:25 Se mezclaron 20 kg de gelatina bovina, 5 kg de glicerina concentrada y a 70°C en presencia de 20 kg de agua purificada, con lo cual se obtuvo una solución uniforme. Esta solución y 1.2 kg del ácido (2R) -2-propiloctanoico se colocaron en un encapsulador para cápsulas suaves (una máquina de elaboración de cápsulas suaves, tipo giratoria Modelo H-l; fabricada por Kamata) para obtener "cápsulas antes del secado" de cápsulas suaves encapsuladas de ácido (2R)-2-propiloctanoico . Al someter las "cápsulas antes del secado" obtenidas de este modo a un secado en tambor (23.5°C, 4 horas) y secado en charola (28.5°C, 26 horas) en este orden, las cápsulas suaves del título (3000 cápsulas) que contenían 100 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico en una cápsula, fueron obtenidas . (Formulación 3B: la misma composición de casquete del Ejemplo 2-1) gelatina bovina: glicerina = 100:30 Mediante el uso de 15 kg de gelatina bovina, 4.5 kg de glicerina concentrada, 15 kg de agua purificada y 0.6 kg de ácido (2R) -2-propiloctanoico, y sometiéndolos a la misma operación de la formulación 2B, se obtuvieron las cápsulas suaves del título (3000 cápsulas) . (Formulación 4B) gelatina bovina: glicerina = 100:40 Mediante el uso de 15 kg de gelatina bovina, 6 kg de glicerina concentrada, 15 kg de agua purificada y 0.6 kg de ácido (2R) -2-propiloctanoico, y sometiéndolos a la misma operación de la formulación 2B, se obtuvieron las cápsulas suaves del título (4500 cápsulas) . (1) Prueba de disolución justo después de la producción La prueba de disolución fue llevada a cabo rápidamente después de la producción de las cápsulas suaves producidas con base en las formulaciones ÍA a 5A (preparaciones de 300 mg) y formulaciones IB a 4B (preparaciones de 100 mg) , bajo las siguientes condiciones de prueba . Prueba de Disolución (Método de Prueba) El segundo método de prueba de disolución (método de paleta), 14a edición de la Farmacopea Japonesa. (Condiciones de Prueba) Número de revoluciones 50 rpm (preparaciones de 100 mg) , 75 rpm (preparaciones de 300 mg) ; líquido de prueba: 0.05 mol/litro de fosfato ácido disódico/0.025 mol/litro de amortiguador de ácido cítrico líquido (pH 8.0); Volumen de líquido: 900 ml; y Temperatura: 37°C Resultados Los resultados de la prueba de disolución (proporción de disolución (%) ) se llevaron a cabo rápidamente después de la producción de las cápsulas suaves producidas con base en las formulaciones ÍA a 5A (preparaciones de 300 mg) y las formulaciones IB a 4B (preparaciones de 100 mg) se muestran en la siguiente Tabla 19 y la Tabla 20. Tabla 19 Tabla 20 Las formulaciones ÍA, 2A, 3A, 4A y 5A mostraron proporciones de disolución de 100.0%, 99.6%, 99.6%, 99.5% y 99.4%, respectivamente, 30 minutos después del comienzo de la prueba de disolución. También, las formulaciones IB, 2B, 3B y 4B mostraron proporciones de disolución de 95.9%, 99.4%, 98.1% y 98.7%, respectivamente, 30 minutos después del comienzo de la prueba . Cada una de las cápsulas suaves producidas con base en las formulaciones ÍA a 5A (preparaciones de 300 mg) y formulaciones IB a 4B (preparaciones de 100 mg) fueron cápsulas suaves de disolución rápida. (2) Prueba de disolución después de una prueba severa (50°C, 2 semanas o 1 mes) Cada una de las cápsulas suaves producidas con base en las formulaciones 2A a 5A (preparaciones de 300 mg) y las formulaciones 2B a 4B (preparaciones de 100 mg) se sometieron a una prueba severa (50°C, 1 mes para las preparaciones de 300 mg, 50°C, 2 semanas para las preparaciones de 100 mg) , y luego la prueba de disolución descrita en (1) fue llevada a cabo. Resultados Los resultados de la prueba de disolución (proporción de disolución (%) ) llevada a cabo después de la prueba severa de las cápsulas suaves producidas con base en las formulaciones 2A a 5A (preparaciones de 30 mg) y las formulaciones 2B a 4B (preparaciones de 100 mg) se muestran en la Tabla 21 y Tabla 22. En este caso, como una medida de los valores iniciales, el valor inicial de la formulación 3A es mostrado en la tabla para las preparaciones de 300 mg, y el valor inicial para la formulación 3B para las preparaciones de 100 mg. En esta especificación, el valor número descrito en el paréntesis lateral inferior para la proporción de disolución después de 30 minutos muestran la proporción de cambio (%) basada en el valor inicial de cada formulación.

Tabla 21 Tabla 22 Con respecto a la formulación 2A, su prueba de disolución no se llevó a cabo debido a la generación de agrietamiento durante la prueba severa. Las formulaciones 3A, 4A y 5A mostraron proporciones de disolución de 92.8%, 88.0% y 34.4%, respectivamente, 30 minutos después del comienzo de la prueba de disolución. También, las formulaciones 2B, 3B y 4B mostraron proporciones de disolución de 98.2%, 90.7% y 91.4%, respectivamente, 30 minutos después del comienzo de la prueba. La formulación 2A fue incapaz de resistir la prueba severa, y se encontró de la disolución en el caso de la formulación 5A. (3) Prueba de disolución después de una prueba de estabilidad a largo plazo (25°C ó 30°C, aproximadamente 1.5 años) Cada una de las cápsulas suaves producidas con base en las formulaciones ÍA y 4A (preparaciones de 300 mg) y las formulaciones IB a 3B (preparaciones de 300 mg) se sometieron a una prueba de estabilidad a largo plazo (formulación ÍA: 30°C, 18 meses; formulación 4A, 30°CV, 17 meses; formulación IB: 25°C, 18 meses; formulación 3B: 25°C, 17 meses), y luego se llevó a cabo la prueba de disolución descrita en (1) . Resultados Los resultados de la prueba de disolución (proporción de disolución (%) ) llevada a cabo después de la prueba de estabilidad a largo plazo de las cápsulas suaves producidas con base en las formulaciones ÍA y 4A (preparaciones de 300 mg) y formulaciones IB y 3B (preparaciones de 100 mg) se muestran en las siguiente Tabla 23 y Tabla 24. En esta especificación, el valor numérico descrito en los paréntesis laterales inferiores para la prueba de disolución después de 30 minutos, muestra la proporción de cambio (%) con base en el valor inicial de cada formulación. Tabla 23 Tabla 24 Las formulaciones ÍA y 4A mostraron proporciones de disolución de 71.5% y 95.3%, respectivamente, 30 minutos después del comienzo de la prueba de disolución. También, las formulaciones IB y 3B mostraron proporciones de disolución de 93.3% y 95.4%, respectivamente, 30 minutos después del comienzo de la prueba. El retraso de la disolución fue encontrado en el caso de la formulación ÍA. A partir de los resultados de las pruebas de disolución anteriores, se encontró que la formulación ÍA (gelatina bovina: glicerina ¡sorbitol = 100:10:30) provoca retraso de la disolución por la prueba de estabilidad a largo plazo, la formulación 2A (gelatina bovina ¡glicerina = 100:20) provoca agrietamiento por la prueba severa, y la formulación 5A (gelatina bovina: glicerina = 100:40) provoca retraso de la disolución por la prueba severa. También, en cada caso de las preparaciones de 300 mg y las preparaciones de 100 mg, una formulación de casquete que tenía una proporción de gelatina ¡glicerina = 100:30 fue la formulación que más difícilmente provoca el retraso de la disolución por la prueba de disolución de (1) justo después de la producción, (2) después de la prueba severa y (3) después de la prueba de estabilidad a largo plazo. Es decir, se encontró que cuando el retraso de la disolución es utilizado como el índice en el caso de una formulación de gelatina bovina y glicerina como una formulación que no contiene sorbitol, su proporción es preferentemente 25 partes en masa o más y 40 partes en masa o menos (preferentemente menos de 40 partes en masa) de glicerina con relación a 100 partes en masa de gelatina, particularmente y de manera preferida 30 partes en masa de glicerina con relación a 100 partes en masa de gelatina. Además, ya que el retraso de la disolución ocurre por la prueba de estabilidad a largo plazo cuando se utilizan 30 partes en masa de sorbitol con relación a 100 partes en masa de gelatina en una formulación de gelatina bovina, la glicerina y sorbitol como una formulación que contiene sorbitol, se encontró que una preparación farmacéutica que supera en estabilidad de preservación y difícilmente genera retraso de la disolución, puede ser producida cuando la proporción de sorbitol es ajustada a menos de 30 partes en masa, preferentemente 20 partes en masa o menos, con relación a 100 partes en masa de gelatina.

POSIBILIDAD DE APLICACIÓN INDUSTRIAL Como se muestra en lo subsiguiente, es posible aplicar la presente invención a medicamentos. Ya que la cápsula de la presente invención contiene el ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, ésta puede ser utilizada como un agente para la prevención, tratamiento y/o supresión de la progresión de los síntomas de diversas enfermedades de mamíferos tales como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, humanos, animales no humanos tales como monos, ovejas, bovino, equinos, caninos, felinos, conejos, ratas, ratones, etc.). También, ya que la cápsula de la presente invención tiene una propiedad de desintegrarse fácilmente en el estómago y no fugar fácilmente los contenidos al tiempo de la masticación, ésta puede ser internamente tomada de manera segura sin la sensación acre, dolor, sensación de quemadura y similares en la cavidad oral, y puede mostrar sus efectos farmacológicos a través de su absorción rápida, por ejemplo, incluso cuando una persona de edad avanzada o similar la masticara por error al tiempo de su ingestión. Además, ya que la cápsula de la presente invención es una cápsula suave de disolución rápida que tiene una excelente estabilidad al almacenamiento, que puede resistir su preservación a largo plazo sin provocar retraso de la disolución, ésta puede mostrar la propiedad de absorción estable y ejercer efectos farmacológicos estables incluso bajo una preservación a largo plazo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una cápsula estable contra la masticación, caracterizada porque comprende el ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, y que tiene una propiedad de las siguientes (1) y/o (2): (1) que tiene un casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base de cápsula seleccionada de una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada y (b) un plastificante, y tiene un contenido de agua de 4.0 a 10.0%. (2) es fácilmente desintegrada en el estómago. 2. La cápsula estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una cápsula suave. 3. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene al menos una propiedad seleccionada de las siguientes (A) a (F) : (A) en donde ésta tiene una resistencia de 150 a 400 N por una prueba de agrietamiento; (B) en donde ésta tiene un tiempo de desintegración de 3 a 10 minutos mediante la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa: (C) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de 0.05 a 0.50 mm; (D) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de primer sello de 0.10 a 0.55 mm; (E) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor del segundo sello de 0.05 a 0.50 mm; (F) en donde el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua de 5.0 a 9.0%. 4. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque tiene al menos una propiedad seleccionada de las siguientes (A) a (F) : (A) en donde ésta tiene una resistencia de 180 a 350 N por una prueba de agrietamiento; (B) en donde ésta tiene un tiempo de desintegración de 5 a 8 minutos mediante la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa: (C) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de 0.10 a 0.45 mm; (D) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de primer sello de 0.15 a 0.50 mm; (E) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor del segundo sello de 0.10 a 0.40 mm; (F) en donde el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua de 5.0 a 8.0%. 5. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la base de cápsula es gelatina. 6. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el plastificante es glicerina que sustancialmente no contiene sorbitol o contiene sorbitol en una cantidad de 20 partes en masa o menos con relación a 100 partes en masa de la base de cápsula. 7. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el plastificante es glicerina que sustancialmente no contiene sorbitol. 8. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el casquete de cápsula comprende gelatina como la base de cápsula y glicerina como el plastificante, que está contenido en una cantidad de 25 a 40 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina, y tiene un contenido de agua de 5.0 a 9.0%. 9. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el casquete de la cápsula comprende gelatina y glicerina que está contenida en una cantidad de 30 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina, y tiene un contenido de agua de 5.0 a 8.0%. 10. Una cápsula suave, estable contra la masticación, que es fácilmente desintegrada en el estómago, que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico, y que está caracterizada porque: tiene un casquete de cápsula que comprende gelatina y glicerina que está contenida en una cantidad de 30 partes en masa con relación a 100 partes en masa de la gelatina, y que tiene un contenido de agua de 5.0 a 8.0%, un espesor de casquete de 0.10 a 0.45 mm, un espesor de primer sello de 0.15 a 0.50 mm y un espesor de segundo sello de 0.10 a 0.40 mm; tiene una resistencia de 180 a 350 N por una prueba de agrietamiento; y tiene un tiempo de desintegración de 5 a 8 minutos por la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa . 11. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2 ó 10, caracterizada porque comprende 50 a 400 mg del ácido (2R) -2-propiloctanoico . 12. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende 100 mg ó 300 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico. 13. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2 ó 10, caracterizada porque el retraso de la disolución acompañado por la preservación, es reducido. 14. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque tiene una velocidad de disolución de 90% o más, 30 minutos después del comienzo de la prueba de disolución de acuerdo a la segunda prueba de disolución estipulada en la Farmacopea Japonesa, después de la preservación a temperatura ambiente por aproximadamente un año y medio. 15. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2 ó 10, caracterizada porque es sometida a envasado herméticamente sellado. 16. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el envasado herméticamente sellado es empaquetamiento con PTP. 17. La cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2 ó 10, caracterizada porque es un agente para la prevención, tratamiento y/o supresión de la progresión de los síntomas para enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades en necesidad de regeneración nerviosa. 18. Un método para la prevención, tratamiento y/o supresión de la progresión de los síntomas para enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades en necesidad de regeneración nerviosa, caracterizado porque comprende el administrar a un mamífero una cantidad efectiva de la cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2 ó 10. 19. El uso de la cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2 ó 10, para la fabricación de un agente para la prevención, tratamiento y/o supresión de la progresión de los síntomas de enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades en necesidad de regeneración nerviosa. 20. Un agente para la prevención, tratamiento y/o supresión de la progresión de los síntomas de enfermedades neurodegenerativas, neuropatías o enfermedades en necesidad de regeneración nerviosa, caracterizado porque comprende la cápsula suave, estable contra la masticación de conformidad con la reivindicación 2 ó 10. 21. Un método para estabilizar una cápsula suave contra la masticación, caracterizado porque comprende la provisión de una cápsula suave que comprende el ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo, y que tiene un casquete de cápsula que comprende: (a) al menos una base de cápsula seleccionada de una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada, y (b) un plastificante, con al menos una propiedad seleccionada de las siguientes (A) a (E) : (A) en donde ésta tiene una resistencia de 150 a 400 N por una prueba de agrietamiento; (B) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de casquete de 0.05 a 0.50 mm; (C) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de primer sello de 0.10 a 0.55 mm; (D) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor del segundo sello de 0.05 a 0.50 mm; (F) en donde el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua de 5.0 a 9.0%. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la propiedad es al menos una seleccionada de las siguientes (A) a (E) : (A) en donde ésta tiene una resistencia de 180 a 350 N por una prueba de agrietamiento; (B) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de casquete de 0.10 a 0.45 mm; (C) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de primer sello de 0.15 a 0.50 mm; (D) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor del segundo sello de 0.10 a 0.40 mm; (F) en donde el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua de 5.0 a 8.0%. 23. Una cápsula estable contra la masticación, caracterizada porque es fácilmente desintegrada en el estómago, que comprende un compuesto irritante oral, tiene un casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base de cápsula seleccionada de una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada, y (b) un plastificante, y tiene al menos una propiedad seleccionada de las siguientes (A) a (F) : (A) en donde ésta tiene una resistencia de 150 a 400 N por una prueba de agrietamiento; (B) en donde ésta tiene un tiempo de desintegración de 3 a 10 minutos mediante la prueba de desintegración estipulada en la Farmacopea Japonesa : (C) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de 0.05 a 0.50 mm; (D) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de primer sello de 0.10 a 0.55 mm; (E) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor del segundo sello de 0.05 a 0.50 mm; (F) en donde el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua de 5.0 a 9.0%. 24. Un método para estabilizar una cápsula suave contra la masticación, caracterizado porque comprende la provisión de una cápsula suave que comprende un compuesto irritante oral y que tiene casquete de cápsula que comprende (a) al menos una base de cápsula seleccionada de una proteína, un sacárido, un plástico biodegradable y una grasa hidrogenada, y (b) un plastificante, con al menos una propiedad seleccionada de las siguientes (A) a (E) : (A) en donde ésta tiene una resistencia de 150 a 400 N por una prueba de agrietamiento; (B) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de casquete de 0.05 a 0.50 mm; (C) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor de primer sello de 0.10 a 0.55 mm; (D) en donde el casquete de la cápsula tiene un espesor del segundo sello de 0.05 a 0.50 mm; (F) en donde el casquete de la cápsula tiene un contenido de agua de 5.0 a 9.0%.