JP2001278786A

JP2001278786A - 高尿酸性疾患予防治療剤

Info

Publication number: JP2001278786A
Application number: JP2000091868A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Antoku; 恭演安徳; Kosuke Tsukamoto; 浩介塚本; Fumihiko Koike; 文彦小池; Takashi Tokuyama; 隆徳山; Hiroki Hayasawa; 宏紀早澤; Mitsunori Takase; 光徳高瀬; Kyoichi Oshida; 恭一押田
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 2000-03-29
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2001-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な痛風、高尿酸血症等の高尿酸性疾患の
予防剤及び治療剤を提供する。【解決手段】炭素数２０のモノエン酸及び／又はその
誘導体、並びに炭素数２２のモノエン酸及び／又はその
誘導体を有効成分として含有する高尿酸性疾患予防治療
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、痛風、高尿酸血症
等の高尿酸性疾患を発症した患者の食餌療法等による治
療、及び高尿酸性疾患の危険因子を有する者の高尿酸性
疾患発症の予防を目的とした高尿酸性疾患予防治療剤に
関する。更に詳しくは、本発明は、炭素数２０のモノエ
ン酸及び／又はその誘導体、並びに炭素数２２のモノエ
ン酸及び／又はその誘導体を有効成分として含有する高
尿酸性疾患予防治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、生活習慣病の一種である痛風、高
尿酸血症等の高尿酸性疾患を発症した患者の治療のため
に、コルヒチンを有効成分とし、経皮吸収性を改善する
目的で、単不飽和脂肪酸（モノエン酸）である炭素数１
８のオレイン酸等を含有するコルヒチン含有外用剤が知
られている（特開平３−１４８２１８号公報。以下、従
来技術１と記載する。）。しかしながら、これらの従来
技術には、次に記載するとおりの不都合があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記従来の技術に開示
されているとおり、モノエン酸を含有する痛風治療用の
コルヒチン含有外用剤が開発されていた。しかしなが
ら、従来技術１には、コルヒチンに痛風治療効果がある
こと、及びコルヒチンに副作用があることが開示されて
いるものの、モノエン酸に痛風、高尿酸血症等の高尿酸
性疾患の予防及び治療効果があることについては開示さ
れていない。更に、従来技術１の痛風治療用のコルヒチ
ン含有外用剤は、経皮吸収性を改善する目的で、高級脂
肪酸の一種として、モノエン酸である炭素数１８のオレ
イン酸を例示しているものの、痛風、高尿酸血症等の高
尿酸性疾患の予防及び治療に、高級モノエン酸である炭
素数２０のモノエン酸及び／又はその誘導体、並びに炭
素数２２のモノエン酸及び／又はその誘導体を組み合わ
せて使用することは、一切検討されていなかった。

【０００４】本発明者らは、前記従来技術に鑑みて、コ
ルヒチンに認められるような、嘔吐、下痢といった胃腸
障害等の副作用のない高尿酸性疾患予防治療剤を探索す
べく、種々の食用高級脂肪酸について試験を行った。

【０００５】その結果、炭素数２０のモノエン酸及び／
又はその誘導体、並びに炭素数２２のモノエン酸及び／
又はその誘導体を組み合わせて使用することが、後記す
る試験例の結果からも明らかなとおり、従来のモノエン
酸である炭素数１８のオレイン酸を使用する場合に比較
して、高尿酸性疾患の予防及び治療効果が高いことを見
い出し、本発明を完成した。本発明の目的は、新規な痛
風、高尿酸血症等の高尿酸性疾患の予防剤及び治療剤を
提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明は、炭素数２０のモノエン酸及び／又はその誘導体、
並びに炭素数２２のモノエン酸及び／又はその誘導体を
有効成分として含有する高尿酸性疾患予防治療剤であ
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】次に、本発明について詳細に説明
する。本発明の高尿酸性疾患予防治療剤の有効成分であ
る炭素数２０のモノエン酸及び／又はその誘導体、並び
に炭素数２２のモノエン酸及び／又はその誘導体は、具
体的には、炭素数２０のゴンドイン酸（ゴンドウ酸）、
ガドレイン酸、５−イコセン酸等のイコセン酸（エイコ
セン酸）及び／又はその誘導体、並びに炭素数２２のエ
ルカ酸（エルシン酸）、セトレイン酸、５−ドコセン酸
等のドコセン酸及び／又はその誘導体である。

【０００８】本発明に使用される高級モノエン酸である
炭素数２０のモノエン酸、並びに炭素数２２のモノエン
酸は、医薬的又は食品的に許容されるものであれば特に
制限はなく、これらの高級モノエン酸の含有量が多い天
然油脂、例えば、サメ肝油、鯨油、タラ肝油、ナタネ
油、カラシ油、キャベツ種子油、ホホバ油、メドウフォ
ーム油等を、そのまま又は適宜組み合わせて使用するこ
とが可能であり、また、これらの天然油脂から、イコセ
ン酸又はドコセン酸を常法、例えば分別蒸留、結晶化、
溶媒抽出、尿素包接化、又はクロマトグラフィーにより
抽出、精製して使用することも可能である。尚、簡便に
は、市販のゴンドイン酸、又はエルカ酸（いずれもシグ
マ社製）を使用することができる。

【０００９】本発明に使用される高級モノエン酸である
炭素数２０のモノエン酸、並びに炭素数２２のモノエン
酸の誘導体、いわゆる高級モノエン酸の誘導体には、高
級モノエン酸の塩のほか、種々のエステル等の誘導体を
包含する。具体的には、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属との塩、メタノール、エタノール等の低級脂肪
族アルコールとのエステル、モノ、ジ、又はトリグリセ
ライド等を例示することができる。

【００１０】また、後記する試験例の結果からも明らか
なとおり、炭素数２０のモノエン酸及び／又はその誘導
体、並びに炭素数２２のモノエン酸及び／又はその誘導
体の使用比率は、炭素数２０のモノエン酸及び／又はそ
の誘導体１重量部に対して、炭素数２２のモノエン酸及
び／又はその誘導体を０．１乃至１７重量部の重量比
（以下、特定範囲の重量比と記載することがある。）で
あることが、特定範囲の重量比でない場合に比較して、
高尿酸性疾患の予防及び治療効果が高いことから望まし
い。即ち、炭素数２０のモノエン酸及び／又はその誘導
体１重量部に対して、炭素数２２のモノエン酸及び／又
はその誘導体を０．１乃至１７重量部の重量比で含有す
る油脂を有効成分とする高尿酸性疾患予防治療剤が高尿
酸性疾患の予防及び治療効果を高めることから望まし
い。

【００１１】本発明の高尿酸性疾患予防治療剤は、投与
方法として、例えば、静注、経口、経管、及び経腸によ
りヒト又は動物に投与することができ、これらの投与方
法及び治療目的に応じて、一般的な医薬製剤の形態であ
る各種の剤形が選択可能である。その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カ
プセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示すること
ができる。また、本発明の高尿酸性疾患予防治療剤は、
食餌療法用として、一般的な飲食品の形態である栄養組
成物として経口により給与することができる。

【００１２】本発明の高尿酸性疾患予防治療剤の有効投
与量は経口投与の場合（食餌療法時の経口給与の場合も
同じ。）、マウスによる試験結果から、炭素数２０のモ
ノエン酸及び／又はその誘導体、並びに炭素数２２のモ
ノエン酸及び／又はその誘導体（以下、高級モノエン酸
類と記載することがある。）からなる有効成分の量を基
準として５〜４００ｍｇ／体重ｋｇ／１日であることが
判明した。また、本発明の高尿酸性疾患予防治療剤の有
効成分である高級モノエン酸類は、マウスを用いた経口
投与による急性毒性試験の結果、毒性が極めて低く、Ｌ
Ｄ ₅₀は１０ｇ／体重ｋｇ以上であり、ヒト又は動物に対
して安全に、かつ副作用が極めて少ない状態で使用する
ことができる。

【００１３】更に、本発明の高尿酸性疾患予防治療剤
は、他のモノエン酸、多価不飽和脂肪酸等の糖尿病の予
防及び治療効果を有する物質と組み合わせて使用するこ
とも可能である。特に、炭素数２４のモノエン酸及び／
又はその誘導体を含有することが、高尿酸性疾患の予防
及び治療効果を相乗的に高めることから望ましい。ま
た、炭素数２４のモノエン酸及び／又はその誘導体の含
有量は、本発明の態様１の高尿酸性疾患予防治療剤中の
炭素数２０のモノエン酸及び／又はその誘導体１重量部
に対して、炭素数２４のモノエン酸及び／又はその誘導
体０．１乃至１０重量部の重量比で含有することが、高
尿酸性疾患の予防及び治療効果を相乗的に一層高めるこ
とから望ましい。即ち、炭素数２０のモノエン酸及び／
又はその誘導体１重量部に対して、炭素数２２のモノエ
ン酸及び／又はその誘導体を０．１乃至１７重量部、並
びに炭素数２４のモノエン酸及び／又はその誘導体０．
１乃至１０重量部の重量比で含有する油脂を有効成分と
する高尿酸性疾患予防治療剤が高尿酸性疾患の予防及び
治療効果を一層高めることから望ましい。尚、炭素数２
４のモノエン酸及び／又はその誘導体は、具体的には、
炭素数２４のネルボン酸（セラコレイン酸、鮫油酸）等
のテトラコセン酸及び／又はその誘導体である。

【００１４】次に試験例を示して本発明を詳細に説明す
る。試験例１この試験は、尿酸値を指標として、従来技術と本発明を
比較するために行った。

【００１５】（１）試料の調製次に示す７種類の試料を調製した。試料１：本発明の炭素数２０のモノエン酸であるゴンド
イン酸１重量部及び炭素数２２のモノエン酸であるエル
カ酸１重量部からなる高級モノエン酸混合物試料２：ゴンドイン酸試料３：エルカ酸試料４：従来技術の炭素数１８のオレイン酸試料５：オレイン酸１重量部及びエルカ酸１重量部から
なるモノエン酸混合物試料６：オレイン酸１重量部及びゴンドイン酸１重量部
からなるモノエン酸混合物試料７：対照としてのラード尚、ゴンドイン酸、エルカ酸、及びオレイン酸はいずれ
も市販品（シグマ社製）を使用した。また、ラードは市
販品（太陽油脂社製）を使用した。

【００１６】（２）試験方法ＳＤ系ラット（６週齢の雌。日本チャールスリバー社か
ら入手。）５６匹を無作為に１群各８匹に分別した。各
試験群の各マウスに表１に示す尿酸含有飼料を１日当た
り１５ｇ経口投与し、１１日間飼育し、血漿中の平均尿
酸値が１８ｍｇ／ｄｌである高尿酸血症を誘導した。

【００１７】

【表１】

【００１８】次いで、前記尿酸含有飼料に前記試料に示
す成分を０．２％（重量。以下、特に断りのない限り同
じ。）の割合で添加して調製した試験飼料を、各試験群
毎の各マウスに１日当たり１５ｇ経口投与し、１０日
間、即ち９週齢まで飼育し、のち血液を採取し、次の方
法により尿酸値を測定し、試験開始時及び試料７の対照
群の尿酸値と比較して高尿酸性疾患の予防及び治療効果
を評価して試験した。尿酸値は、注射用シリンジを使用
してマウス尾静脈から、少量の血液を採取し、市販の尿
酸Ｂ−テストワコー（和光純薬社製）を使用して測定し
た。

【００１９】（３）試験結果この試験の結果は、表２に示すとおりである。表２から
明らかなとおり、本発明の高級モノエン酸混合物試料１
は、試験開始時の尿酸値（１８ｍｇ／ｄｌ）及び試験試
料としてラード（太陽油脂社製）を使用した対照群（試
料７）の尿酸値と比較して顕著な尿酸値の低下が認めら
れ、即ち高尿酸性疾患の予防及び治療効果が確認され
た。また、本発明の高級モノエン酸混合物試料１は、従
来技術の炭素数１８のオレイン酸を使用した試料４に比
較して、尿酸値の低下作用に優れていること、即ち高尿
酸性疾患の予防及び治療効果に優れていることが認めら
れた。

【００２０】更に、本発明の高級モノエン酸混合物試料
１は、ゴンドイン酸の単独使用の試料２、及びエルカ酸
の単独使用の試料３に比較して、尿酸値の低下作用に優
れており、また、試料１のゴンドイン酸をオレイン酸に
置換したモノエン酸混合物である試料５及び試料１のエ
ルカ酸をオレイン酸に置換したモノエン酸混合物である
試料６に比較して、尿酸値の低下作用に優れていること
から、高尿酸性疾患の予防及び治療のためには、炭素数
２０のモノエン酸であるゴンドイン酸及び炭素数２２の
モノエン酸であるエルカ酸を組み合わせて使用するこ
と、即ち、炭素数２０のモノエン酸及び／又はその誘導
体、並びに炭素数２２のモノエン酸及び／又はその誘導
体を組み合わせて使用することが有効であることが判明
した。

【００２１】尚、ゴンドイン酸に変えて炭素数２０のガ
ドレイン酸、５−イコセン酸、若しくはこれらの誘導
体、又はエルカ酸に変えて炭素数２２のセトレイン酸、
５−ドコセン酸、若しくはこれらの誘導体を使用して試
験したが、ほぼ同様の結果が得られた。また、試料１の
モノエン酸の重量比を、ゴンドイン酸１重量部に対して
エルカ酸０．１乃至１７重量部の範囲内で適宜変更して
試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。更に、試料５
及び試料６のモノエン酸の重量比を適宜変更して試験し
たが、ほぼ同様の結果が得られた。

【００２２】

【表２】

【００２３】試験例２この試験は、尿酸値を指標として、炭素数２０のモノエ
ン酸及び／又はその誘導体、並びに炭素数２２のモノエ
ン酸及び／又はその誘導体の重量比を調べるために行っ
た。

【００２４】（１）試料の調製次に示す４種類の試料を調製した。尚、使用した化合物
は試験例１と同一である。試料８：炭素数２０のモノエン酸であるゴンドイン酸１
重量部及び炭素数２２のモノエン酸であるエルカ酸０．
０５重量部からなる高級モノエン酸混合物試料９：炭素数２０のモノエン酸であるゴンドイン酸１
重量部及び炭素数２２のモノエン酸であるエルカ酸０．
１重量部からなる高級モノエン酸混合物試料10：炭素数２０のモノエン酸であるゴンドイン酸１
重量部及び炭素数２２のモノエン酸であるエルカ酸１７
重量部からなる高級モノエン酸混合物試料11：炭素数２０のモノエン酸であるゴンドイン酸１
重量部及び炭素数２２のモノエン酸であるエルカ酸１８
重量部からなる高級モノエン酸混合物

【００２５】（２）試験方法各試料の高尿酸性疾患の予防及び治療効果を、前記試験
例１と同一の方法により試験した。

【００２６】（３）試験結果この試験の結果は、表３に示すとおりである。表３から
明らかなとおり、炭素数２０のモノエン酸であるゴンド
イン酸１重量部に対して、炭素数２２のモノエン酸であ
るエルカ酸が０．１乃至１７重量部の重量比である場合
に、尿酸値の低下作用に一層優れていることから、高尿
酸性疾患を一層有効に予防及び治療するためには、炭素
数２０のモノエン酸及び／又はその誘導体１重量部に対
する炭素数２２のモノエン酸及び／又はその誘導体の比
率は、０．１乃至１７重量部が望ましい範囲であること
が判明した。尚、ゴンドイン酸に変えて炭素数２０のガ
ドレイン酸、５−イコセン酸、若しくはこれらの誘導
体、又はエルカ酸に変えて炭素数２２のセトレイン酸、
５−ドコセン酸、若しくはこれらの誘導体を使用して試
験したが、ほぼ同様の結果が得られた。

【００２７】

【表３】

【００２８】次に実施例を示して本発明を更に詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。

【００２９】

【実施例】実施例１ゴンドイン酸（シグマ社製）３００ｇ及びエルカ酸（シ
グマ社製）３００ｇの高級モノエン酸混合物６００ｇを
使用して、これを日本薬局方１号ゼラチンカプセル（ア
リメント工業社製）に３００ｍｇずつ充填し、カプセル
のキャップとボディーの接合部をゼラチンを用いてシー
ルし、高尿酸性疾患予防治療用カプセル剤１９００個を
製造した。得られたカプセル剤を、高尿酸性疾患の危険
因子を有する社内ボランティア１０名に１日当り１０個
を１０日間投与した結果、尿酸値が顕著に改善された。

【００３０】実施例２ゴンドイン酸（シグマ社製）５００ｇ、エルカ酸（シグ
マ社製）１ｋｇ、及び無水エタノール（和光純薬工業社
製）１．５ｋｇを混合し、均一溶媒とした。次いで、こ
の混合溶液に炭酸カルシウム（和光純薬工業社製）８．
５ｋｇを添加し、練り合わせ均一なものとしたものを４
０℃で乾燥し、エタノールを除去する。得られた組成物
を打錠機（畑鉄鋼所社製）を使用して、３ｔ／ｍ²の圧
力で直接打錠し、直径１０ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤
を得た。

【００３１】錠剤の表面を、フタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（信越化学社製）８．５ｋｇとアセ
トン（三井石油化学社製）１００ｋｇとの均一混合溶液
で噴霧方式により被覆し、重量４４０ｍｇの高尿酸性疾
患予防治療用錠剤３０，０００個を製造した。得られた
錠剤を、高尿酸性疾患の危険因子を有する社内ボランテ
ィア１０名に１日当り３０個を１０日間投与した結果、
尿酸値が顕著に改善された。

【００３２】実施例３カラシ油（美ノ久社製。ゴンドイン酸１４％、及びエル
カ酸２１％を含有。）４．０ｋｇ及びソルビタン脂肪酸
エステル（花王社製。ＨＬＢ３．８）２０ｇを添加し、
均一に混合し、油相を形成した。油相をカゼインナトリ
ウム［ニュージーランド・デイリー・ボード（New Zeal
and Dairy Board ）製］３．０ｋｇを溶解した水溶液９
６ｋｇと混合し、該混合液をプロペラ攪拌機により７０
℃で５分間予備乳化し、原料溶液約１００ｋｇを調製し
た。

【００３３】次いで、該原料溶液を６０℃に加温して、
ホモゲナイザー（三丸機械工業社製）で２段階均質化
（１５ＭＰａ及び５ＭＰａ）し、超高温加熱殺菌機（森
永乳業社製）を用いて、１３５℃で１５秒間殺菌処理
し、高尿酸性疾患予防治療用合成乳約９０ｋｇを製造し
た。得られた合成乳を、高尿酸性疾患の危険因子を有す
る社内ボランティア１０名に１日当り２００ｍｌを１０
日間給与した結果、尿酸値が顕著に改善された。

【００３４】実施例４カゼイン［ニュージーランド・デイリー・ボード（New
Zealand Dairy Board）製］４．２ｋｇ、デキストリン
（参松工業社製。ＤＥ＝２７）１４．０ｋｇ、及び難消
化性デキストリン（松谷化学工業社製）２．０ｋｇを水
道水７５．３５ｋｇに分散し、溶解し、これに表４に示
す配合量で混合されたミネラル混合物０．３ｋｇを添加
して水相を形成した。水相に乳化剤としてグリセリン脂
肪酸エステル（太陽化学社製）０．０３ｋｇを添加し、
カラシ油（美ノ久社製。ゴンドイン酸１４％、及びエル
カ酸２１％を含有。）４．０ｋｇと混合し、該混合液を
プロペラ攪拌機により７０℃で５分間予備乳化し、原料
溶液約１００ｋｇを調製した。

【００３５】次いで、該原料溶液を高圧均質機［エイ・
ピイ・ブイ・ラニエ（APV Rannie）社製］を使用し、３
０ＭＰａの圧力で均質化処理した。均質化処理後、得ら
れた乳化液に、表５に示す配合量で混合されたビタミン
混合物０．０２ｋｇ及びバニラフレ−バ−（三栄源エフ
・エフ・アイ社製）０．１ｋｇを添加し混合し、レトル
トパウチ（東洋製罐社製）に２００ｍｌずつ充填し、密
封し、栄養組成物入りレトルトパウチ４００個を製造し
た。該充填済レトルトパウチをレトルト殺菌機（日阪製
作所社製）を使用して１２５℃で１０分間滅菌処理し、
流動食としての高尿酸性疾患予防治療用栄養組成物４０
０個を製造した。得られた流動食を、高尿酸性疾患の危
険因子を有する社内ボランティア１０名に１日当り３個
を１０日間使用した結果、尿酸値が顕著に改善された。

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【発明の効果】以上詳記したとおり、本発明は、炭素数
２０のモノエン酸及び／又はその誘導体、並びに炭素数
２２のモノエン酸及び／又はその誘導体を有効成分とす
る高尿酸性疾患予防治療剤に関するものであり、本発明
により奏される効果は次のとおりである。

【００３９】本発明の高尿酸性疾患予防治療剤は、高尿
酸性疾患を発症した患者の食餌療法等による治療、及び
高尿酸性疾患の危険因子を有する者の高尿酸性疾患発症
の予防に有用である。

フロントページの続き (72)発明者早澤宏紀神奈川県座間市東原五丁目１番83号森永乳業株式会社栄養科学研究所内 (72)発明者高瀬光徳神奈川県座間市東原五丁目１番83号森永乳業株式会社栄養科学研究所内 (72)発明者押田恭一神奈川県座間市東原五丁目１番83号森永乳業株式会社栄養科学研究所内Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DB06 MA01 MA04 NA06 NA14 ZC31

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】炭素数２０のモノエン酸及び／又はその
誘導体、並びに炭素数２２のモノエン酸及び／又はその
誘導体を有効成分として含有する高尿酸性疾患予防治療
剤。