JPH0971530A

JPH0971530A - 炎症性腸疾患治療剤

Info

Publication number: JPH0971530A
Application number: JP7254630A
Authority: JP
Inventors: Tsuyoshi Nakamura; 強中村; Naoki Hayashi; 直樹林
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1995-09-06
Filing date: 1995-09-06
Publication date: 1997-03-18
Anticipated expiration: 2015-09-06
Also published as: JP4394174B2

Abstract

(57)【要約】【解決手段】脂肪、たん白質を有効成分とする炎症性
腸疾患治療剤。脂肪の脂肪酸組成は、中鎖脂肪酸０〜６
０％、ω３系脂肪酸３〜２０％及びω６系脂肪酸１０〜
４０％よりなり、ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸は１／６
以上である。また、たん白質はその分解物あるいはアミ
ノ酸であってもよく、たん白質である場合は、乳たん白
質／大豆たん白質が１／３〜３／１で用いられる。【効果】経口、経管投与によってクローン病、潰瘍性
腸疾患等の炎症性腸疾患を治療し、炎症性腸疾患患者の
栄養状態を改善し、下痢の発生を抑制し、貧血を改善す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、炎症性腸疾患治療
剤に関する。詳しくは、ω３系脂肪酸及びω６系脂肪酸
を含み、かつω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率が１／
６以上である脂質及びたん白質を有効成分とする炎症性
腸疾患治療剤に関する。本発明の炎症性腸疾患治療剤は
炎症性腸疾患の患者に対して消炎作用を有し、さらに炎
症性腸疾患患者の栄養状態を改善し、下痢発生および腸
内出血を抑制し、貧血を改善する等の効果を有する。

【０００２】

【従来の技術】通常、外科的領域及び内科的領域で行わ
れている栄養療法には経口・経管栄養法や中心静脈栄養
法などがある。このうち、従来、経口・経管栄養法で
は、脂質やたん白質などの栄養成分を含有する種々の栄
養組成物が患者に投与されている。

【０００３】クローン病や潰瘍性大腸炎を代表とする炎
症性腸疾患の患者は、一般に、食事摂取が不可能であっ
たり、また、食事摂取ができたとしても、消化吸収障害
や炎症部位からのたん白漏出、炎症による発熱等のため
に、摂取必要エネルギーが増加するなど、これら幾つか
の要因により低栄養状態を呈することが多い。このた
め、低栄養状態を回復する目的で、薬物療法と併用し
て、栄養療法を施行することが一般的である。しかしな
がら、前述したように、クローン病や潰瘍性大腸炎を代
表とする炎症性腸疾患の患者は、低栄養状態を呈してお
り、このような状態では、薬物療法に対する反応が悪
く、予後にも悪影響を及ぼすことが指摘されている。さ
らに、これらの疾患では、下痢や血便の症状を呈するこ
ともある。特に、下痢は、患者、及び医療従事者を悩ま
せている大きな問題であり、ひとたび下痢が発生すれば
栄養組成物の投与を中止せざるを得ない場合もあり、こ
の場合には、さらに栄養状態が悪化する恐れがある。従
って、このような栄養状態の悪化、すなわ低栄養状態を
改善するために、静脈栄養補給の処置を施さなくてはな
らない場合があるが、この静脈栄養補給は非生理的とい
われており、必ずしも好ましい栄養補給の手段とはいえ
ない。このようなことから、静脈栄養補給の代わりに、
栄養組成物を用いて経管・経腸的に栄養補給することが
望ましい。さらに、炎症性腸疾患の患者は、腸管におけ
る炎症部位からの出血に伴って貧血傾向を示すことも指
摘されている。

【０００４】従来、栄養療法に使用されている栄養組成
物は主な成分として、脂質やたん白質などの栄養成分を
含有しており、この栄養成分の一つである脂質は、極め
て速やかに吸収される中鎖脂肪酸トリグリセリド（以
下、ＭＣＴという）、あるいはリノール酸含量の高い大
豆油、コーン油、サフラワー油等により構成されてい
る。脂質中の必須脂肪酸はリノール酸が主体であり、リ
ノール酸と同様にヒト体内で生合成されない必須脂肪酸
であるα−リノレン酸についてはごく少量しか含まれて
いない。しかし近年、α−リノレン酸やその代謝産物で
あるエイコサペンタエン酸は、クローン病の患者に投与
した場合、クローン病の活動指数を低値に保ち、また炎
症のメディエーターであるロイコトリエンＢ₄の生体内
での合成を抑制することが指摘されており（松枝啓ほ
か：消化と吸収、13巻 1号 175頁、1990年）さらに、こ
れを応用した油脂組成物も提案されている（特開平4-66
528 号公報) 。また、クローン病の発症には、肉芽腫形
成、血管内皮細胞のリンパ球の活性化、細胞接着分子の
過剰発現が関与しているといわれている（井村裕夫ほ
か：炎症性腸疾患、最新内科科学体系45巻 39頁、1993
年中山書店）。特に、長鎖脂肪酸トリグリセリド（以
下、ＬＣＴという）は、リンパ管を通じて吸収されるこ
とが確認されていることから、ＬＣＴの投与により、腸
間膜リンパ節のリンパ球の活性化を引き起こすと考えら
れる。しかしながら、ＭＣＴはＬＣＴと吸収経路が異な
り、直接門脈から吸収される（Bach A.C. et al : Am.
J. Clin. Nutr.,Vol.36,p950(1982)）ので、ＬＣＴに比
較してリンパ系への影響は少ないことが予想される。従
って、炎症性腸疾患において、ＭＣＴは症状の軽減に有
用な素材の一つであると期待される。

【０００５】脂質と同様に、栄養組成物の主な栄養成分
の一つであるたん白質は、アミノ酸組成、たん白価、及
び吸収性などを考慮し、乳たん白質、大豆たん白質、卵
たん白質等、及びこれら分解物、アミノ酸、さらにはこ
れらの組合せも用いられている。これらのたん白質のう
ち、大豆たん白質には、血清脂質の改善作用や降圧作用
の他に、腸粘膜の保護作用等が報告されており(Funk et
al; J.Nutr. vol.212, P.1684〜1692(1991)) 、腸粘膜
の壊死や潰瘍を伴う炎症性腸疾患では、このような腸粘
膜の保護作用を考慮すると、大豆たん白質は、炎症性腸
疾患に対する有用な素材のひとつであると期待される。

【０００６】このように、栄養組成物の主な栄養成分の
うち、α−リノレン酸やその代謝産物、ＭＣＴ、大豆た
ん白質等の栄養素材には、それぞれ炎症性腸疾患の症状
を軽減する効果が期待されているが、従来これらの栄養
素材の配合比を変化させることで、クローン病や潰瘍性
大腸炎を代表する炎症性腸疾患の症状を軽減、もしくは
治療できるとした栄養組成物は見当たらなく、臨床で
は、このような疾患に対して効果を有する栄養組成物が
望まれていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】上述の状況に鑑み、本
発明者らは、低栄養状態を呈し、下痢の発生が見られる
患者に対して薬理的活性を有し、且つ、低栄養状態の改
善、下痢発生の抑制などの効果を有する栄養組成物につ
いて鋭意研究をおこなった結果、栄養組成物中の脂質と
してα−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘ
キサエン酸などのω３系脂肪酸とリノール酸などω６系
脂肪酸とを含む組成の脂質を用い、その比率を一定に保
つことにより、下痢の発生を抑制することを見出し、さ
らに、この活性が、たん白質として乳たん白質と大豆た
ん白質とを特定の比率、すなわち、乳たん白質／大豆た
ん白質の比率を１／３〜３／１とすると効果が著しく高
まることを見出した（特開平４−１５２８６１号公
報）。

【０００８】本発明者らは、この栄養組成物の薬理作用
についてさらに検討したところ、この組成物を経口、経
管的に投与するとこの組成物は、クローン病や潰瘍性大
腸炎を代表とする炎症性腸疾患を治療、及び／又は予防
する薬理的活性を有することを見いだした。従って、本
発明は、これらの炎症性腸疾患の治療を目的として使用
される新規な炎症性腸疾患治療剤を提供することを課題
とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明に係わる炎症性腸
疾患治療剤は、特定の脂質、及びたん白質を一定の割合
で組み合わせることを特徴とする。すなわち、脂質とし
て、中鎖脂肪酸０〜６０重量％ (以下、％は、特記しな
い限り重量％を示す) 、ω３系脂肪酸３〜２０％、及び
ω６系脂肪酸10〜40重量％を含み、かつω３系脂肪酸／
ω６系脂肪酸の比率が１／６以上である脂肪酸組成の脂
質を使用する。また、たん白質として、乳たん白質と大
豆たん白質からなり、両者の比率が乳たん白質／大豆た
ん白質が１／３〜３／１のたん白質を使用する。

【００１０】脂質は適応患者、特に、腸疾患の患者は、
消化吸収が著しく低下していることから、極めて速やか
に消化・吸収される中鎖脂肪酸グリセリドを用いる。こ
の時、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、中鎖脂肪酸がカプ
リル酸、カプリン酸、カプロン酸であり、これら１種、
または２種以上から成るものであり、好適には脂肪酸組
成中カプリル酸を０〜６０重量％含有させ、さらに好ま
しくは２０〜６０重量％含有させる。これと共に、ω３
系脂肪酸はα−リノレン酸、特に好ましくはα−リノレ
ン酸３〜２０％及びω６系脂肪酸、特に好ましくはリノ
ール酸を脂肪組成中１０〜４０重量％を有し、ω３系脂
肪酸／ω６系脂肪酸の比率が１／６以上、好ましくは２
／１〜１／５とする。ω３系脂肪酸はα−リノレン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸より選ばれ
るものであり、ω６系脂肪酸はリノール酸である。本発
明ではこれらの脂肪酸を含有する動植物油、例えば、シ
ソ油、エゴマ油、アマニ油、キリ油、魚油、大豆油、ナ
タネ油等の食用油が挙げられる。また所望のω３系脂肪
酸／ω６系脂肪酸比を得るためには、これらの２種又は
それ以上の組合せより構成しうる。

【００１１】たん白質（窒素源）としては、乳たん白
質、大豆たん白質、卵たん白質等及びその分解物、脂肪
族アミノ酸、オキシアミノ酸、含硫アミノ酸、芳香族ア
ミノ酸等の中性、酸性、及び塩基性アミノ酸を例示しう
る（本発明では、このようなたん白質の分解物もたん白
質のなかに包含される）。好ましくは、消化・吸収がよ
く良質である乳たん白質及び大豆たん白質を用い、下痢
の発生防止、便性の改善、薬理的活性、循環器系疾患、
慢性疾患の立場から、乳たん白質と大豆たん白質の混合
比率は１／３〜３／１とする。なお、本発明の炎症性腸
疾患治療剤は、糖質としては、デンプン，デキストリ
ン、ショ糖、グルコース、ガラクトース、マルトース等
を含有させてもよく、その他ミネラルとしてはNa、K 、
Ca、Mg、P 、Cl、Fe、Zn、Cu、Mn、I 等の有機又は無機
塩を、また、ビタミンとしてはビタミン A、 D、 E、K
などの脂溶性ビタミンやビタミンB₁、B₂、B₆、B₁₂、C
、パントテン酸、ナイアシン、ビオチン、葉酸等の水
溶性ビタミンを含有させてもよい。

【００１２】本発明の炎症性腸疾患治療剤は、粉末状、
あるいは液状であり、状況に応じて経口又は経管で投与
することができる。この治療剤は、前述の成分を粉末で
混合することにより粉末形態のものが得られ、さらに、
前述の成分を適当な溶媒に溶解し、ホモジナイザーで均
質化することにより液状形態のものが得られ、それを乾
燥することにより粉末形態のものとすることもできる。
なお、治療剤の調製にあたっては、必要に応じ、リン脂
質、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル
等の乳化剤を使用し得る。本発明の治療剤の投与量は、
１日当り成人で10〜50kcal／体重kgが好ましい。本発明
でいう炎症性腸疾患とは、クローン病、潰瘍性大腸炎、
虫垂炎、腸カタル等が挙げられる。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下、実施例、及び試験例を示し
て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

【実施例１】下記の配合成分を用いて、液状の炎症性腸
疾患治療剤を常法に従い調製した。成分組成 g/100ml 酸カゼイン 3.48 分離大豆たん白質 1.71 デキストリン 14.74 ショ糖 1.30 大豆油 0.86 エゴマ油 0.20 中鎖脂肪酸トリグリセリド 0.75 パーム油 0.16 高純度大豆リン脂質 0.14 グリセリン脂肪酸エステル 0.07 ミネラル類 0.60 ビタミン類 0.06 精製水を用い、100 mlとする。この脂質の脂肪酸組成は、カプリル酸36.5% 、α−リノ
レン酸9.2%、リノール酸25.9% よりなり、ω３系脂肪酸
／ω６系脂肪酸は1/2.82であった。なお、中鎖脂肪酸ト
リグリセリドの脂肪酸組成はカプリル酸97.8％、カプロ
ン酸1.4 ％、その他0.8 ％であった。また、酸カゼイン
と分離大豆たん白質との比率は酸カゼイン／分離大豆た
ん白質が1/0.49であった。ミネラル類は、Na, K, Ca, M
g, P, Cl, Feなどの有機又は無機塩混合物、ビタミン類
は、ビタミンA, D, E 、ビタミンB₁, B₂, B₆, B₁₂, C、
ナイアンシ、パントテン酸などの混合物であった。

【００１４】

【実施例２】下記の配合組成の粉末状の炎症性腸疾患治
療剤を常法に従い調製した。成分組成％酸カゼイン 5.39 分離大豆たん白質 16.17 メチオニン 0.31 デキストリン 66.14 大豆油 2.43 魚油濃縮物 2.53 パーム油 2.88 高純度大豆リン脂質 1.03 ミネラル類 3.00 ビタミン類 0.12 この脂質の脂肪酸組成は、カプリル酸痕跡、α−リノレ
ン酸3.2%、リノール酸25.7% 、エイコサペンタエン酸7.
7%、ドコサヘキサエン酸4.5%よりなり、ω３系脂肪酸／
ω６系脂肪酸は1/1.67であった。また、酸カゼインと分
離大豆たん白質との比率は酸カゼイン／分離大豆たん白
質1/3.00であった。また、ミネラル類及びビタミン類の
組成は実施例１と同じであった。

【００１５】〔試験例１〕次に、実施例１で得られた本
発明の炎症性腸疾患治療剤の効果を試験例を用いて説明
する。まず、（Morris G.P. et al : Gastroenterolog
y, Vol.96, p795(1989)）に従って、炎症性腸疾患モデ
ルラットを作製した。すなわち、一晩絶食させたＳＤ系
雄性ラット（体重200g程度）に、トリニトロベンゼンス
ルホン酸 (ＴＮＢ)を経肛門的に注入し、炎症性腸疾患
を惹起させたラット（ＴＮＢラット）を作製した。この
ＴＮＢラットを１群12匹とし、次に記す各３剤を1kcal/
mlの濃度で経胃投与し、あるいは、ラット用粉末標準飼
料を経口投与し、12日間飼育した場合の炎症、血液性
状、下痢、及び栄養状態に及ぼす影響を比較検討した。

【００１６】なお、試験に用いた治療剤の100kcal にお
ける組成を表１に示した。治療剤(A) は本発明の実施例
１のものであり、たん白質は乳たん白質／大豆たん白質
の比率が1/0.49であり、脂肪は中鎖脂肪酸トリグリセリ
ドと大豆油、エゴマ油より構成され、ω３系脂肪酸／ω
６系脂肪酸の比率が1/2.82である。市販栄養組成物(B)
（ハーモニックＭ；ヌトリケム社製）は、たん白質の主
体が乳たん白質であり、脂肪が中鎖脂肪酸トリグリセリ
ドを含むものの、ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率が
1/7.66である。市販栄養組成物(C) （エンシュア・リキ
ッド；明治乳業社製）は、たん白質に大豆たん白質を含
むものの、乳たん白質／大豆たん白質の比率が1/0.15で
あり、脂肪の主体がコーン油である。さらに、ラット用
粉末標準飼料は、従来よりラットの飼育に標準的に使用
されていた組成物である。

【００１７】

【表１】

【００１８】本発明の治療剤(A) は公知の栄養組成物と
較べてたん白質源に大豆たん白質を増量し、かつ脂肪源
に中鎖脂肪酸トリグリセリドを含み、ω３系脂肪酸／ω
６系脂肪酸の比率を高めた組成物である。これらの結果
を図１〜図２、及び表２〜５に示す。

【００１９】各剤投与終了後の大腸における病変の状態
（ダメージ・スコアー）について、Wallace の判定基準
（Wallace J.L. et al : Gastroenterology, Vol. 96,
p29(1989)) 、及びVilasecaの判定基準（Vilaseca J.et
al : Gut, Vol31, p539(1990))に従って目視で評価判
定したものを図１に示す。両判定基準とも、本発明の治
療剤(A) が、他の栄養組成物、及びラット用粉末標準飼
料を投与した場合に比較して低値であり、大腸性疾患を
抑えられたことが示唆された。炎症部位の面積を測定
し、〔（炎症部位の長径/2）×（炎症部位の短径/2）×
3.14〕で炎症部位の面積を算出したものを、表２に示
す。本発明の治療剤(A) は、他の栄養組成物、及びラッ
ト用粉末標準飼料を投与した場合に比較して、炎症部位
の面積が小さくなった。

【００２０】

【表２】

【００２１】大腸重量と脾臓重量、及び大腸重量と脾臓
重量に対するラットの解剖時の体重比、さらに、飼育し
た健常ラットの大腸重量と脾臓重量、及び大腸重量と脾
臓重量に対するラットの解剖時の体重比を表３に示す。
大腸重量と大腸重量の解剖時の体重比で、本発明の治療
剤(A) はラット用粉末標準飼料、及び他の栄養組成物に
比較して低値を示した。脾臓重量と脾臓重量の解剖時体
重比でも、本発明の治療剤(A) は他の栄養組成物、及び
ラット用粉末標準飼料を投与した場合に比較して低値で
あった。なお、大腸重量と脾臓重量、及び大腸重量と脾
臓重量に対するラットの解剖時の体重比において、本発
明の治療剤(A) 投与群は健常ラットの値により近似して
いた。

【００２２】

【表３】

【００２３】投与終了後の血液について血球成分を測定
した結果を表４に示す。ヘマトクリット、及びヘモグロ
ビンの値は、本発明の治療剤(A) は他の栄養組成物に比
較して高値を示した。一般に、炎症性腸疾患を惹起させ
たラットでは、炎症部位からの出血を伴って貧血傾向を
示すことが認められており、本発明の治療剤(A) は、栄
養組成物の形態をしていてもこの貧血の抑制効果を有し
ていた。

【００２４】

【表４】

【００２５】各栄養剤投与終了後の血液について、血清
中のたん白量を測定した結果を表５に示す。アルブミン
の値において、本発明の治療剤(A) は、他の栄養組成
物、及びラット用粉末標準飼料に比較して高値を示し
た。さらに、総たん白の値、及びＡ／Ｇ比の値も、本発
明の治療剤(A) は、他の栄養組成物、及びラット用粉末
標準飼料に比較して高値を示した。すなわち、炎症性腸
疾患を伴った状態において、本発明の治療剤(A) は炎症
性腸疾患を治療する作用とともに最も栄養価の高いこと
が示された。

【００２６】

【表５】

【００２７】各栄養組成物投与時の飼育全期間における
下痢発生頻度を図２に示す。本発明の治療剤(A) は、他
の栄養組成物に比較して下痢発生を抑制する傾向が認め
られた。以上の結果、炎症性腸疾患を伴った状態におい
て、本発明の治療剤(A) は便性をも改善する効果が示さ
れた。

【００２８】

【発明の効果】クローン病や潰瘍性腸疾患を代表とする
炎症性腸疾患の患者に本発明の治療剤(A) を投与するこ
とにより、炎症を軽減し、さらに栄養状態の改善、下痢
発生の抑制、貧血の改善に対しても効果があることが確
認された。すなわち、本発明により、クローン病や潰瘍
性大腸炎を代表とする炎症性腸疾患の患者に対して、炎
症を軽減し、さらに低栄養状態を示す患者の栄養状態の
改善、下痢発生の抑制、貧血の改善に対しても効果を有
する炎症性腸疾患治療剤が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１でのＴＮＢラットの大腸におけるダメ
ージスコアを示す。

【図２】試験例１でのＴＮＢラットの飼育期間における
下痢発生頻度を示す。

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【手続補正書】

【提出日】平成７年１１月２２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１５】〔試験例１〕次に、実施例１で得られた本
発明の炎症性腸疾患治療剤の効果を試験例を用いて説明
する。まず、ＭｏｒｒｉｓＧ．Ｐ．ｅｔａｌの方法
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９６，
ｐ７９５（１９８９））に従って、炎症性腸疾患モデルラットを作製した。すな
わち、一晩絶食させたＳＤ系雄性ラット（体重２００ｇ
程度）に、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢ）を
経肛門的に注入し、炎症性腸疾患を惹起させたラット
（ＴＮＢラット）を作製した。このＴＮＢラットを１群
１２匹とし、次に記す各３剤を１ｋｃａｌ／ｍｌの濃度
で経胃投与し、あるいは、ラット用粉末標準飼料を経口
投与し、１２日間飼育した場合の炎症、血液性状、下
痢、及び栄養状態に及ぼす影響を比較検討した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脂肪酸組成中、ω３系脂肪酸３〜20重量
％及びω６系脂肪酸10〜40重量％を含み、かつω３系脂
肪酸／ω６系脂肪酸の比率が１／６以上である脂質及び
たん白質を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤。
【請求項２】たん白質が乳たん白質と大豆たん白質と
よりなり、両者の比率が乳たん白質／大豆たん白質１／
３〜３／１である請求項１記載の剤。
【請求項３】 ω３系脂肪酸がα−リノレン酸、エイコ
サペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸よりなる群から選
択される少なくとも１種の脂肪酸であり、ω６系脂肪酸
がリノール酸である請求項１または２のいずれかに記載
の剤。
【請求項４】 ω３系脂肪酸とω６系脂肪酸との比率が
ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸２／１〜１／５である請求
項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項５】脂肪酸組成中、さらに中鎖脂肪酸０〜60
重量％を含む請求項１〜４のいずれかに記載の剤。
【請求項６】中鎖脂肪酸がカプリル酸であり、ω３系
脂肪酸がα−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコ
サヘキサエン酸よりなる群から選択される少なくとも１
種の脂肪酸であり、ω６系脂肪酸がリノール酸である請
求項５記載の剤。