JPWO2005120490A1 - 咀嚼に対して安定なカプセル - Google Patents
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Abstract
本発明は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルに、（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が３〜１０分である；（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；および（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である；から選択される１以上、好ましくは全ての特性を付与することを特徴とする、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないソフトカプセルに関する。
Description
本発明は、口腔内刺激性を有する化合物を含有するが、咀嚼時に内容物が容易には漏出することがないカプセルに関する。
錠剤やカプセル剤等の経口的に投与される医薬製剤は、チュアブル錠や舌下錠等の特殊な製剤を別にして、一般的に水等を用いて噛まずに服用されるものである。しかし高齢者等ではこれらの医薬製剤を服用する際に、それを意図的に或いは意図せずに咀嚼し噛み砕く例が多く報告されている。医薬製剤の服用方法は、有効成分の吸収部位や血中持続時間等をもとにデザインされた各製剤毎に固有のものであるため、服用方法を間違えると望ましい効果が得られないばかりか、重大な副作用を惹き起こす場合もある。従って、病院や薬局等の医療機関では、患者に対して正しい服用方法の指導を行っているが、その成果は芳しいものとはいえず、依然として服用方法を誤る患者は多い。
ソフトカプセルは通常、ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜に、液状もしくは懸濁状の内容液を充填したものである。ソフトカプセルは服用後、消化管内で速やかにカプセル皮膜が崩壊し、錠剤よりも速やかな内容液の分散、溶解が行われるため、薬物の良好な吸収を期待できる剤形とされている。しかし、このソフトカプセルの特徴を生かすべく製造された製剤は、消化管内での易崩壊性を主たる目的とするために、概してカプセル皮膜が薄く、前記のように服用時に誤って咀嚼すれば内容液が容易に口中に漏出するという問題点を有している。特に、内容液が刺激性を有する物質である場合には、口腔内にエグ味や痛み、灼熱感等の不快な感覚を生じるため、このように咀嚼によって内容物が容易に漏出するソフトカプセルは患者にとって望ましいものとはいえない。
一方、アストロサイトの機能改善作用を有することから、脳機能改善剤として種々の疾患に有効な（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含めたペンタン酸誘導体を含有してなるカプセルとしては、例えば、以下の報告がある。
例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書には、かかるペンタン酸誘導体が、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与のための固体組成物として投与される旨、ならびに、該カプセル剤にはハードカプセル剤およびソフトカプセル剤が含まれる旨が記載されている。
また、例えば欧州特許公開第１１７４１３１号明細書には、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１ｇ）をゼラチンカプセルに封入することで、有効成分を１００ｍｇ含有するカプセル剤１０個を得たという製剤例が記載されている。
しかしながら現在まで、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセル、特に咀嚼に対して安定なソフトカプセルについて具体的に開示するものはない。
ソフトカプセルは通常、ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜に、液状もしくは懸濁状の内容液を充填したものである。ソフトカプセルは服用後、消化管内で速やかにカプセル皮膜が崩壊し、錠剤よりも速やかな内容液の分散、溶解が行われるため、薬物の良好な吸収を期待できる剤形とされている。しかし、このソフトカプセルの特徴を生かすべく製造された製剤は、消化管内での易崩壊性を主たる目的とするために、概してカプセル皮膜が薄く、前記のように服用時に誤って咀嚼すれば内容液が容易に口中に漏出するという問題点を有している。特に、内容液が刺激性を有する物質である場合には、口腔内にエグ味や痛み、灼熱感等の不快な感覚を生じるため、このように咀嚼によって内容物が容易に漏出するソフトカプセルは患者にとって望ましいものとはいえない。
一方、アストロサイトの機能改善作用を有することから、脳機能改善剤として種々の疾患に有効な（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含めたペンタン酸誘導体を含有してなるカプセルとしては、例えば、以下の報告がある。
例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書には、かかるペンタン酸誘導体が、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与のための固体組成物として投与される旨、ならびに、該カプセル剤にはハードカプセル剤およびソフトカプセル剤が含まれる旨が記載されている。
また、例えば欧州特許公開第１１７４１３１号明細書には、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１ｇ）をゼラチンカプセルに封入することで、有効成分を１００ｍｇ含有するカプセル剤１０個を得たという製剤例が記載されている。
しかしながら現在まで、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセル、特に咀嚼に対して安定なソフトカプセルについて具体的に開示するものはない。
本発明者らは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルを製造すべく、液体である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いて検討を行った結果、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は極めて刺激性の強い物質であるため、一般的な処方のソフトカプセルに充填して咀嚼すると、容易に口腔内に漏出し、極めて強いエグ味や灼熱感等を感じるということがわかった。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸はその適応症からして高齢の患者への投与が予想される物質であるが、医薬製剤の服用方法を誤ることの多い高齢の患者に用いるには、このように咀嚼することで内容物が容易に漏出する製剤は望ましいものではない。
すなわち、本発明の課題は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有する、咀嚼時にも内容物が容易に漏出することがないソフトカプセルを提供することにある。
本発明者らは、前記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルを、ゼラチンとグリセリンとを含むカプセル皮膜を用いて製造し、かかるカプセルに、後述の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を、好ましくはそれら全ての特性を付与することにより、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという特徴を与えることに成功した。本発明者らは、この知見をもとにさらに検討を加え、かかる手段が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩のみならず口腔内刺激性を有する化合物全般に適応可能であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、［１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、かつ以下の（１）および／または（２）の特性を有する咀嚼安定化カプセル：（１）（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含み、含水率が４．０〜１０．０％のカプセル皮膜を有する；（２）胃内易崩壊性である；［２］ソフトカプセルである前記［１］記載の咀嚼安定化カプセル；［３］以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を有する前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル：（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が３〜１０分である；（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である；［４］特性が、以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上である前記［３］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル：（Ａ）割れ荷重試験で１８０〜３５０Ｎの強度を示す；（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が５〜８分である；（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍである；（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜８．０％である；［５］カプセル基剤がゼラチンである前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［６］可塑剤が、ソルビトールを実質的に含まないか、またはカプセル基剤１００質量部に対して２０質量部以下のソルビトールを含むグリセリンである前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［７］可塑剤が、ソルビトールを実質的に含まないグリセリンである前記［６］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［８］カプセル基剤がゼラチン、可塑剤がグリセリンであり、ゼラチン１００質量部に対して２５〜４０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜９．０％のカプセル皮膜を有する前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［９］ゼラチンおよびゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜８．０％のカプセル皮膜を有する前記［８］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１０］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセルであって、ゼラチンおよびゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜８．０％、腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍ、第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍ、第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍのカプセル皮膜を有し、割れ荷重試験において１８０〜３５０Ｎの強度を示し、日本薬局方規定の崩壊試験で５〜８分の崩壊時間を示すことを特徴とする胃内易崩壊性の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１１］５０〜４００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１２］１００ｍｇまたは３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する前記［１１］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１３］保存に伴う溶出遅延が軽減された前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１４］室温で約１年半の保存後、日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である前記［１３］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１５］密封包装されている前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１６］密封包装がＰＴＰ包装である前記［１５］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１７］神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤である前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１８］前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制方法；［１９］神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの使用；［２０］前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセルを含有することを特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤；［２１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、かつ（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、以下の（Ａ）〜（Ｅ）がら選択される１以上の特性を付与することを特徴とするソフトカプセルの咀嚼に対する安定化方法：（Ａ）割れ荷重試験で示される強度が１５０〜４００Ｎである；（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が、５．０〜９．０％である；［２２］特性が、以下の（Ａ）〜（Ｅ）から選択される１以上である前記［２１］記載の安定化方法：（Ａ）割れ荷重試験で１８０〜３５０Ｎの強度を示す；（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍである；（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜８．０％である；［２３］口腔内刺激性を有する化合物を含有し、（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルであって、以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を有することを特徴とする胃内易崩壊性の咀嚼安定化ソフトカプセル：（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が３〜１０分である；（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である；［２４］口腔内刺激性を有する化合物を含有し、かつ（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、以下の（Ａ）〜（Ｅ）から選択される１以上の特性を付与することを特徴とするソフトカプセルの咀嚼に対する安定化方法：（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である；［２５］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる速溶性ソフトカプセル；［２６］日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である前記［２５］記載のカプセル；［２７］保存に伴う溶出遅延が軽減された前記［２５］記載のカプセル；［２８］室温で約１年半の保存後、日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である前記［２７］記載のカプセル；［２９］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなるソフトカプセルであって、（ａ）ゼラチンおよび（ｂ）ゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含むカプセル皮膜を有し、室温で約１年半の保存後、日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である速溶性ソフトカプセル；［３０］５０〜４００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなる前記［２９］記載のカプセル；［３１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有し、かつゼラチン、グリセリンおよびソルビトールを含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルの保存に伴う溶出遅延の軽減方法であって、該ソフトカプセルのカプセル皮膜におけるソルビトールの含有量を、ゼラチン１００質量部に対して２０質量部以下にすることを特徴とする方法等に関する。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、式（Ｉ）
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の適当な塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）等が好ましい。有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環式アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ピペリジン等）、アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等との塩が好ましい。塩基性天然アミノ酸との塩は、天然に存在し、精製することが可能な塩基性アミノ酸との塩であれば特に限定されないが、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等との塩が好ましい。これらの塩のうち好ましくは、例えば、アルカリ金属塩または塩基性天然アミノ酸塩等であり、とりわけナトリウム塩が好ましい。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書、国際公開第９９／５８５１３号パンフレット、国際公開第００／４８９８２号パンフレット、特許第３０３２４４７号明細書、特許第３０８４３４５号明細書、国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット、国際公開第０４／１１０９７２号パンフレット等に記載された方法等、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。
本発明において用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、実質的に、純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いるかその塩を用いるかでも異なるし、また、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸であれば、重金属は約２０ｐｐｍ以下、光学異性体であるＳ体は約１．４９質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約５０００ｐｐｍ以下、水分は約０．２質量％以下であることが好ましい。特に、光学純度が約９９％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、とりわけ、光学純度が約９９．３％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好適である。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、いかなる形態のものであってもよい。例えば、液体や固体であってもよく、また、適度な流動性を有する半固体（例えば、ゲル状やワックス状の固体等）であってもよい。かかる固体は、結晶でも非結晶（アモルファス）でも、またはそれらの任意の比率の混合物であっても特に限定なく用いることができる。具体的には、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のように液体であってもよいし、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩のようにワックス状の固体であってもよい。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩として好ましくは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩である。特に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好ましい。
本発明において、咀嚼安定化カプセルとは、咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないカプセルを意味する。咀嚼には、意図的な咀嚼と非意図的な咀嚼が含まれるが、本発明の咀嚼安定化カプセルは、特に咀嚼が非意図的な咀嚼である場合において、内容物が容易に漏出することがないという効果を、より効果的に示しうるものである。
本発明において、カプセルとは、通常、当業者によってカプセルと称されるものであればよい。例えば、以下に詳述するようにソフトカプセルであってもよいし、また、ハードカプセル等であってもよい。本発明において、好ましくは、ソフトカプセルである。以下、ソフトカプセルを例に、本発明を開示する。
本発明で開示する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる咀嚼安定化ソフトカプセル（以下、本発明のカプセルと略記する場合がある。）は、（１）（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含む含水率が４．０〜１０．０％のカプセル皮膜を有するという特性、および／または（２）胃内易崩壊性であるという特性を有するものであり、好ましくは両方の特性を有するものである。
ここで、本発明の（１）の特性は、カプセル皮膜の組成に関するものである。本発明のカプセルは、一般的なソフトカプセルと同様に、内容液とカプセル皮膜とから構成される。カプセル皮膜は、（ａ）カプセル皮膜の主体となる物質であるカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むものであり、所望によって、例えば、香料（例えば、ハッカ油、桂皮油、ストロベリーその他の果実エッセンスやフレーバー等）、防腐剤（例えば、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等）、色素（例えば、黄色４号、黄色５号、赤色３号、青色１号、銅クロロフィン等）、不透明化剤（例えば、二酸化チタン、ベンガラ、三二酸化鉄等）、溶解度調節剤（例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、アルギン酸アルカリ塩、ポリアクリル酸アルカリ金属塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼイン、コラーゲン、寒天末、ポリビニルアルコール、ペクチン等）等を加えることもできる。なお、かかるカプセル皮膜は、一般的にソフトカプセルに用いられるカプセル皮膜と同様に、水をもその構成成分として含むものである。カプセル皮膜中における水の含有量は、後記の如く、含水率という指標を用いて示される。
本発明のカプセル皮膜に用いられるカプセル基剤は、ソフトカプセル皮膜の基剤として使用可能な物質であればどのようなものであってもよい。例えば、蛋白質（例えば、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、カゼイン等）、多糖類（例えば、デンプン、アミロース、ポリガラクツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等）、生分解性プラスチック（例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等）、硬化油脂（例えば、中鎖脂肪酸のトリグリセリドやジグリセリド（例えば、バター、マーガリン、ショートニング、カカオバター等）等）等が好ましく用いられる。これらのカプセル基剤は、組み合わせて用いてもよい。本発明においては、これらのカプセル基剤のうち、なかでも蛋白質、特にゼラチンが好ましい。かかるゼラチンは、ソフトカプセル皮膜の基剤として使用可能なゼラチンであればどのようなものであってもよい。例えば、一般的にゼラチンと称されるもののほか、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、ペプタイドゼラチン、低分子ゼラチン、ゼラチン誘導体、化学修飾ゼラチン、コハク化ゼラチン等であってもよい。またその由来も、例えば、哺乳類（例えば、ウシ、ブタ等）、魚類（例えば、テラピア、タイ、マグロ、ナマズ等）、鳥類（例えば、ニワトリ、ダチョウ等）等の各種動物に由来するゼラチンを特に限定することなく使用することができる。
本発明のカプセル皮膜に用いられる可塑剤は、ソフトカプセル皮膜の可塑剤として使用可能な物質であればどのようなものであってもよい。例えば、糖（例えば、ショ糖、白糖、水アメ等）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等）、多価アルコール（例えば、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等）等が好ましく用いられる。より好ましくは、例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等であり、なかでもグリセリンやソルビトール、特にグリセリンが好ましい。かかるグリセリンは、一般的にグリセリンと称されるものであればどのようなものであってもよいが、例えば、局方グリセリンや濃グリセリン等が好ましく、例えば、濃グリセリン等が特に好ましい。
前記したように、本発明のカプセルにおけるカプセル皮膜としては、ゼラチンをカプセル基剤とするカプセル皮膜が好ましい。特にゼラチンをカプセル基剤とし、可塑剤としてグリセリンを含むカプセル皮膜が好ましい。かかるカプセル皮膜には、所望によってさらにソルビトールを可塑剤として含んでいてもよいが、その場合におけるソルビトールの含有量は、カプセル基剤であるゼラチン１００質量部に対して、約２０質量部以下であることが好ましい。また、ソルビトールを含む場合、グリセリンの含有量も、カプセル基剤であるゼラチンｌ００質量部に対して、約２０質量部以下であることが好ましい。一方、ソルビトールを実質的に含まない場合、カプセル基剤（特に、ゼラチン）とグリセリンの配合比は、カプセル基剤１００質量部に対して約２５〜約４０質量部のグリセリンが好ましく、特に、カプセル基剤１００質量部に対して約３０質量部のグリセリンが好ましい。
本発明の（２）の特性は、カプセルの崩壊性に関するものである。かかる特性を本発明のカプセルに付与するためには、かかるカプセルの崩壊時間等を指標に、前記の如くカプセル皮膜の組成を調節するか、さらには後記の如く、カプセル皮膜の厚さやカプセル皮膜の含水率等を調節すればよい。本発明のカプセルに「胃内易崩壊性である」という前記の特性を付与するために必要なカプセルの崩壊時間は、崩壊試験法で約３〜約１０分、より好ましくは約５〜約８分、特に好ましくは約５．７〜約６．３分である。崩壊試験法は、公知の方法を用いることができる。例えば、一般的にカプセルの崩壊試験法として知られた方法、特に各国の薬局方収載の崩壊試験法、とりわけ日本薬局方収載の崩壊試験法、なかでも第十四改正日本薬局方に収載の崩壊試験法で行うことが好ましい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、日本薬局方収載の崩壊試験法で前記の崩壊時間を示すソフトカプセルは、他の如何なる崩壊試験法でどのような値を示そうとも、全て本発明に包含される。
また、本発明の（２）の特性、すなわち、「胃内易崩壊性である」という特性は、カプセルの保存に伴って、経時的変化を起こさないものであることが好ましい。一般的にソフトカプセルは、内容液の成分や皮膜成分によってはその保存に伴って溶出遅延が起こることが知られている。溶出遅延とは、ソフトカプセルを保存することによって経時的にカプセル皮膜に何らかの変化が生じ、該カプセルの崩壊性、溶出性が悪くなることをいう。すなわち、溶出遅延を起こしたソフトカプセルでは、服用時に速やかな崩壊、溶出が行われないため、望ましい薬効が得られない場合がある。従って、本発明の（２）の特性、すなわち、「胃内易崩壊性である」という特性は、経時的変化を起こさない、あるいは起こしにくいものであること、いわゆる溶出遅延が起こらない、あるいは起こりにくいものであることが望ましい。
「溶出遅延」の程度は、本発明のカプセルを任意の期間保存した後に、溶出試験に付し、初期値と比較することで確認することができる。溶出試験は、公知の方法で行うことができる。例えば、一般的に錠剤やカプセル剤等の内用固形製剤の溶出試験法として知られた方法、特に各国の薬局方収載の溶出試験法、とりわけ日本薬局方収載の溶出試験法、なかでも第十四改正日本薬局方に収載の溶出試験法等に従って行うことが好ましい。具体的には、後記の実施例に記載の如く日本薬局方溶出試験第２法のパドル法によって行うことが好ましい。なお、初期値とは、実質的に製造直後の時点（例えば、製造直後〜製造後１０日以内等、好ましくは製造直後〜製造後５日以内等、より好ましくは製造直後〜３日以内等、特に好ましくは、製造直後〜２４時間以内等）で該カプセルを前記の溶出試験に付すことで得られる値を意味する。「溶出遅延」の程度を確認するための保存の条件は特に限定されないが、例えば、通常当業者によって行われるように室温であってもよいし、一般的に過酷試験と称されるように、高温および／または高湿の条件であってもよい。高温および／または高湿の条件にすることで、室温における長期間の保存の結果を、より短期間で得ることができる。
本発明において、「溶出遅延が軽減された」とは、任意の期間の保存後における溶出率が、初期値（溶出率）と比べて実質上変化しないか、または変化率が２０％以内、好ましくは１５％以内、より好ましくは１０％以内であることを意味する。ここで、溶出率は、前記の溶出試験法によって算出することができる。具体的には、溶出試験に用いる１カプセル中の薬物の量を１００として、溶出試験の試験開始から任意の時間経過後の、試験液中に溶出してきた薬物の量を溶出率とすることができる。例えば、「試験開始３０分後の溶出率」とは、溶出試験を３０分間行った際の溶出率をいう。溶出された薬物量の測定は、紫外部の吸光度を測定することにより求めることができ、例えば、高速液体クロマトグラフィー法等によって求めることができる。また、変化率（％）は、以下の式
変化率（％）＝（（Ａ−Ｂ）／Ａ）×１００
（Ａ：初期値（溶出率）；Ｂ：任意の期間の保存後における溶出率）
により算出することができる。
なお、当業者にとって当然のことであるが、変化率（％）を求めるための溶出試験の条件は、任意の期間の保存前のサンプルと保存後のサンプルで、同一である必要がある。例えば、任意の期間の保存後における溶出試験の、試験開始３０分後の溶出率を用いて変化率を求めるのであれば、初期値（溶出率）についても、同条件での溶出試験の、試験開始３０分後の溶出率の値を用いる必要がある。
溶出遅延の有無を確認するための保存の条件や期間の長さは特に限定されないが、医薬品として病院や薬局、患者宅等での保存を反映した条件が好ましい。具体的には、室温での保存が例示でき、その一つの指標として後記の実施例に記載の如く、約２５〜約３０℃で約１年半（例えば、約１６〜約２０ヶ月間等、好ましくは約１７〜約１９ヶ月間等）の保存を例示することができる。
本発明において、速溶性ソフトカプセルとは、服用後速やかに皮膜が崩壊し、該カプセル中の内容液を放出することが可能なソフトカプセルをいう。速溶性ソフトカプセルの「速溶性」の程度は、種々の溶出試験法、例えば、前記の如く薬局方に記載の方法（例えば、後記の実施例に記載の日本薬局方溶出試験第２法のパドル法等）等により実証することができる。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる速溶性ソフトカプセルとは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルであって、前記した速溶性の性質を示すものであればよい。具体的には、前記の溶出試験において、試験開始３０分後の溶出率が約６０％以上（約６０〜約１００％）、好ましくは約８０％以上（約８０〜約１００％）、より好ましくは約９０％以上（約９０〜約１００％）であるソフトカプセル等が挙げられる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルであって、この条件を満たすものは全て本発明の速溶性ソフトカプセルに包含される。溶出試験は、ソフトカプセルの製造後いつ行ってもかまわないが、例えば、前記の如く実質的に製造直後の時点に測定することが好ましい。実質的に製造直後の時点で溶出試験を行うことにより、該ソフトカプセル剤が速溶性ソフトカプセル剤として製造されたものであるか否かを正確に判断することができる。
本発明で開示する咀嚼安定化ソフトカプセルにおいて、咀嚼安定化という特性は、カプセルの強度、すなわち固さに関するものである。かかる特性を本発明のカプセルに付与するためには、カプセル皮膜の厚さ、カプセル皮膜の含水率等を調節すればよい。本発明のカプセルに咀嚼安定化、すなわち、「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という前記の特性を付与するために好ましいカプセルの強度は、割れ荷重試験で約１５０ニュートン（以下、Ｎと略記する。）以上、より好ましくは約１５０〜約４００Ｎ、特に好ましくは約１８０〜約３５０Ｎ、とりわけ好ましくは約１９３〜約３１０Ｎである。割れ荷重試験は、公知の方法で行うことができる。具体的には、後記実施例に示す如く、例えば、島津小型卓上試験機（ＥＺ Ｔｅｓｔ−５００Ｎ）のような、サンプルを二枚の平行な面で上下から圧縮可能な加圧機を用いて測定することができる。
前記したように、本発明のカプセルにおけるカプセル皮膜は、カプセル基剤と可塑剤のほかに水を含有するものであるが、カプセル皮膜中における水の含有量、すなわち含水率を調節することによって、本発明のカプセルの強度を調節することができる。本発明のカプセルに前記の強度を付与するために好ましいカプセル皮膜の含水率は約５．０〜約９．０％、より好ましくは約５．０〜約８．０％、特に好ましくは約５．６〜約７．３％である。カプセル皮膜の含水率は、公知の方法で測定することができる。具体的には、後記実施例に示す如く、例えば、カプセル皮膜をサンプルとして、その重量（乾燥前重量）と、そのサンプルを高温（例えば、１０５℃等）で乾燥させた後の重量（乾燥後重量）を測定し、以下の式
含水率（％）＝（（乾燥前重量−乾燥後重量）／乾燥前重量）×１００
によって算出することができる。
本発明のカプセルに前記の強度を付与するために好ましいカプセル皮膜の厚さは、腹部厚さ、第一接合部厚さ、および第二接合部厚さの何れの厚さを測定するかによって異なる。ここで、「腹部」、「第一接合部」、および「第二接合部」は、当業者によって通常用いられる用語であるが、「腹部」は、カプセルを成形する際に内容液充填によって皮膜が最も膨らむ部分を、「第一接合部」は、カプセルを成形する際に最初に皮膜用シートが接合する部分を、「第二接合部」は、カプセルを成形する際に最後に皮膜用シートが接合する部分を意味する。なお、皮膜用シートとは、ロータリーダイ法等の一般的に打ち抜き法と称されるソフトカプセルの製造法において用いられる、カプセル皮膜の成分を含むシートを意味する。ロータリーダイ法では、二枚の皮膜用シートをソフトカプセルの形状に合わせたダイロールで成形しつつ内容液を充填することで、任意の形状、例えば、オーバル（ｏｖａｌ）型、ラウンド（ｒｏｕｎｄ）型、サポジトリー（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）型、オブロング（ｏｂｌｏｎｇ）型、チューブ（ｔｕｂｅ）型等のソフトカプセルを製造することができる。
カプセル皮膜の各部の厚さは、公知の手法で測定することができる。例えば、ハサミやナイフ等の鋭利な刃物を用いてソフトカプセル中央部を輪切りにし、内容液を有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、エーテル、アセトン、代替フロン等）等を用いて洗浄した後、切断面を光学顕微鏡で観察しながらスケール等を用いて測定することができる。本発明のカプセルに前記の強度を付与するために好ましいカプセル皮膜の厚さは、腹部厚さで約０．０５〜約０．５０ｍｍ、より好ましくは約０．１０〜約０．４５ｍｍ、特に好ましくは約０．１４〜約０．３７ｍｍであり、第一接合部厚さで約０．１０〜約０．５５ｍｍ、より好ましくは約０．１５〜約０．５０ｍｍ、特に好ましくは約０．１８〜０．４２ｍｍであり、第二接合部厚さで約０．０５〜０．５０ｍｍ、より好ましくは約０．１０〜約０．４０ｍｍ、特に好ましくは約０．１４〜０．３６ｍｍである。カプセル皮膜の腹部、第一接合部、第二接合部の何れかの厚さを、より好ましくは全ての厚さを、前記の範囲内にすることによって、本発明のカプセルの強度をより向上させることができる。
このように、カプセル皮膜の厚さとカプセル皮膜の含水率がそれぞれ前記の範囲内になるように、好ましくは共に前記の範囲内になるようにカプセルを成形することで、本発明のカプセルに前記の強度を付与することができ、本発明のカプセルに「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という前記の特性を付与し、咀嚼安定化カプセルとして供することができる。
本発明において、前記（１）と（２）の特性を共に有する本発明のカプセルの好ましい態様の一つとしては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなるソフトカプセルであって、（ａ）ゼラチンおよび（ｂ）ゼラチン１００質量部に対し約３０質量部のグリセリンを含む、含水率が約５．０〜約８．０％で、腹部厚さが約０．１０〜約０．４５ｍｍ、第一接合部厚さが約０．１５〜約０．５０ｍｍ、第二接合部厚さが約０．１０〜約０．４０ｍｍのカプセル皮膜を有し、割れ荷重試験において約１８０〜約３５０Ｎの強度を示すソフトカプセル等が挙げられる。かかるソフトカプセルは、日本薬局方規定の崩壊試験において、約５〜約８分の崩壊時間を示すことから、咀嚼時に内容物が容易に漏出することが無く、かつ胃内易崩壊性であるという特徴を有するソフトカプセルであり、本発明の課題を全て満足するものである。
本発明のカプセルは、公知のソフトカプセルの製造方法に準じて製造することができる。具体的には、（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる内容液と、（２）皮膜用溶液とを用意して、カプセル皮膜の厚さが前記の範囲になるように、また、カプセル皮膜の含水率が前記の範囲になるように、さらには、崩壊時間や強度等が前記の範囲内になるように、例えば、打ち抜き法（例えば、ロータリーダイ法等）等の公知のカプセル充填法に付し、さらに得られたカプセルを乾燥することによって製造することができる。
皮膜用溶液は、前記したカプセル皮膜の組成となる成分を含有し、かつ溶融状態または溶液状態で薄い皮膜（前記の皮膜用シートに相当）に形成することができ、さらに皮膜の形成後に冷却および／または乾燥することによって固化するものであれば特に制限なく用いることができる。好ましくは、前記したカプセル基剤と可塑剤に、適当量の水（例えば、精製水等）を混合することによってかかる皮膜用溶液を調製することができる。皮膜用溶液の調製工程においては、所望によって、加熱操作を行ってもよい。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる内容液は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を用いて調製することができる。内容液は、適度な流動性（例えば、ソフトカプセル充填機を用いての圧入が可能な流動性（例えば、粘度が約５００００ミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）以下の流動性等）等）を有するものであればよく、液体は勿論のこと、ゲル状の態様を示す半固体等であってもよい。内容液の調製方法は、かかる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が固体であるか、液体であるか、または半固体であるかによって適宜変更することができる。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が液体である場合は、そのまま内容液として用いてもよいし、所望によって適当な添加剤を加えて用いてもよい。また、油脂等と混合して用いることもできる。油脂としては、例えば、中鎖脂肪酸［例えば、植物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等）、魚油（例えば、タラ肝油等）等］、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：ＭＣＴ）［例えば、パナセート（商品名、日本油脂社製）、ＯＤＯ（商品名、日清製油社製）等］、および化学合成トリグリセリド類［例えば、２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール（８Ｌ８）、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイルグリセロール（１０Ｌ１０）等の既知組成トリグリセリドや構造脂質等］等が挙げられる。これらの油脂は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
添加剤としては、一般的に経口投与製剤に用いられる添加剤であれば特に限定なく用いることができる。特に、ソフトカプセル製剤や経口液剤に用いられる添加剤（例えば、防腐剤、保存剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、粘稠剤、安定化剤、溶解補助剤等）等が好ましく用いられる。これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせ、添加することができる。防腐剤および保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、パラベン類（例えば、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等が挙げられる。界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、および溶剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、水（例えば、精製水、注射用蒸留水等）等が挙げられる。ｐＨ調節剤および緩衝剤としては、例えば、無機の酸またはアルカリ等の塩基、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等、さらに有機酸、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸あるいはコハク酸またはその塩類等を挙げることができる。ｐＨの調整は、一般に経口液剤の技術分野で汎用されているｐＨを調整する方法またはこれに準ずる方法に従って行えばよい。懸濁剤および粘稠剤としては、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、ビーガム、キサンタンガム、ゼラチン、メトロースおよびその可食性塩、カルメロースおよびその可食性塩等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸の可食性塩、塩化ナトリウム、ピロ亜硫酸の可食性塩等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、シクロデキストリンやアルギニン等が挙げられる。これらの添加剤は、一般的に経口投与製剤に通常用いられる割合で配合される。また、上記以外にも、公知の文献、例えば、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を用いてもよい。
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が固体である場合は、適当な添加剤の存在下または非存在下、適当な溶媒（例えば、水（例えば、注射用蒸留水、精製水等）、前記中鎖脂肪酸、前記中鎖脂肪酸トリグリセリド等）に溶解、懸濁または乳濁させることにより内容液として用いることができる。添加剤としては、前記の一般的に経口投与製剤に用いられる添加剤等が挙げられる。また、これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせ、添加することができる。
さらに、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が半固体である場合は、液体である場合と同様に、そのまま内容液として用いてもよいし、また所望によって適当な添加剤を加えて用いてもよい。また、固体である場合と同様に、適当な添加剤の存在下または非存在下、適当な溶媒に溶解、懸濁または乳濁させることで内容液として用いることもできる。半固体を内容液にするために用いられる添加剤や溶媒には、前記と同様のものを用いればよい。
本発明における、好ましい内容液の一つとして、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなる内容液が挙げられる。前記したように、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、液体であるため、そのまま内容液として用いることがとりわけ好ましい。また、例えば、前記の油脂等と混合して用いることも好ましい。
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は液体（オイル）であるため、適当な添加剤を加えることによって、水性の内容液として用いることもできる。水性の内容液として用いるために好ましい添加剤としては、例えば、水溶液中で塩基性を示す金属化合物等が挙げられる。水溶液中で塩基性を示す金属化合物は特に限定されないが、例えば、弱酸（例えば、リン酸、炭酸、ホウ酸、亜硫酸、有機スルホン酸、炭素数２〜６の有機カルボン酸（例えば、１〜３価の炭素数２〜６の有機カルボン酸、すなわち、炭素数２〜６の脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸等）、またはその他の有機酸等）の金属塩（例えば、一価のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、ルビジウム塩、セシウム塩、フランシウム塩等）等）や金属水酸化物（例えば、一価のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化フランシウム等）等）等が挙げられる。これらの金属化合物は、所望によって、２以上の成分を組み合わせて用いてもよい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、これらの金属化合物と混合し、所望によってさらに水を混合することで、水性の内容液として本発明のカプセルに用いることもできる。
カプセルの乾燥方法は、かかるカプセルの形状を維持したまま乾燥可能なものであればどのような方法でもよいが、タンブラ乾燥と棚乾燥の二工程を組み合わせて用いる方法が好ましく用いられる。この二工程の乾燥工程を行うことにより、形状が安定した、均一な本発明のソフトカプセルを製造することができる。なお、本明細書中、これら乾燥工程に付す前のカプセルを、乾燥後のカプセルと区別するために「生球」と称することがある。
タンブラ乾燥は、約１５〜約４０℃、好ましくは約２０〜約３５℃、特に好ましくは約２３〜約３０℃で、数時間〜数日間、好ましくは約０．５時間〜約１日、より好ましくは約１〜約１２時間、特に好ましくは約１．５〜約６時間かけて行われる。
棚乾燥は、約１０〜約４０℃、好ましくは約１５〜約３５℃、特に好ましくは約２０〜約３０℃で、数時間〜数日間、好ましくは約６時間〜約４日間、より好ましくは約１２時間〜約３日、特に好ましくは約１〜約２日かけて行われる。
本発明において、１カプセルあたりに含まれる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の含有量は特に限定されない。好ましくは、１カプセルあたり、約３０〜約６００ｍｇ、より好ましくは約５０〜約４００ｍｇ、特に好ましくは約１００〜約３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルである。とりわけ、１カプセルあたり、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルが好適である。
本発明のカプセルは、前記のように製造された後、所望によって任意の包装が施される。かかる包装は、例えば、個別に包装されていない非単位包装（例えば、バルク包装）等であってもよいが、例えば、熱接着性フィルムで医薬品をシールする、いわゆるヒートシールのような密封包装が好ましい。なお、本発明における密封包装には、例えば、薬局方規定の「気密容器」や「密封容器」を用いての包装も、その意味合いとして含まれる。ヒートシールには、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋ）包装やＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装等が含まれるが、特に、ＰＴＰ包装が好ましい。ＰＴＰ包装の材質としては、ＰＶＣ（ポリビニルクロライド）、ＰＶＤＣ（ポリビニリデンクロライド）コートＰＶＣ（ポリビニルクロライド）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ポリプロピレン系多層等が挙げられる。ＰＴＰ包装は、アルミ包装と併用することが好ましい。さらに本発明のカプセルは、ＰＴＰ包装やＳＰ包装を施した後、その一定数量をポリエチレンやアルミ箔で二次包装（いわゆるピロー包装）してもよい。
本発明のカプセルが有する、「胃内易崩壊性」や「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という特徴は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の代わりに、口腔内刺激性を有する化合物を内容液として用いた場合にも適用可能なものである。
ここで、口腔内刺激性を有する化合物としては、かかる化合物を口腔内に摂取した際に、不快感（例えば、エグ味、痛み、苦味、灼熱感等）を与える化合物であれば特に限定されない。口腔内に不快感を与えるか否かは、一般に官能試験と称される公知の試験を行うことによって容易に判別できる。口腔内刺激性を有する化合物としては、例えば、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ロイシン、アジスロマイシン、アミノピリン、アミノフィリン、エリスロマイシン、カゼイン、カフェイン、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、ゲンチアナ、サポニン、ジギトキシン、シクランデレート、スルピリン、セファレキシン、センブリ、タンニン、テトラサイクリン、パントテン酸カルシウム、フェノバルビタール、ヨウ化オキサピウム、リモネン、レシナミン、塩化カリウム、塩化ベルベリン、塩酸アゼラスチン、塩酸アミノグアニジン、塩酸エチレフリン、塩酸キニーネ、塩酸ジルチアゼム、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セフキャネルダロキセート、塩酸タランピシリン、塩酸チクロピジン、塩酸ドネペジル、塩酸バカンピシリン、塩酸パパベリン、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメタジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸レナンピシリン、臭化水素デキストロメトルファン、硫酸キニーネ、硫酸マグネシウム、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、シアノコバラミンまたはそれらの誘導体等）等が挙げられる。
口腔内刺激性を有する化合物のカプセルへの充填は、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の場合に準じて行えばよい。前記と同様の方法によって製造された、口腔内刺激性を有する化合物を有効成分として含有するソフトカプセルは、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルと同様、胃内易崩壊性でかつ咀嚼に対して安定、すなわち咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないソフトカプセルである。
一方、前記したように、ソフトカプセルの形態で供される本発明のカプセルの特徴、すなわち、「胃内易崩壊性」や「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という特徴は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩をハードカプセルに充填した場合にも適用可能なものである。
ハードカプセルは、通常、キャップとボディの二つの部分からなり、その中に医薬成分を充填した形で供される。かかるハードカプセルに、「胃内易崩壊性」や「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という特徴を付与するには、前記のソフトカプセルの場合と同様、割れ荷重試験で約１５０ニュートン（以下、Ｎと略記する。）以上、より好ましくは約１５０〜約４００Ｎ、特に好ましくは約１８０〜約３５０Ｎ、とりわけ好ましくは約１９３〜約３１０Ｎの強度を示すように、また、崩壊試験法で約３〜約１０分、より好ましくは約５〜約８分、特に好ましくは約５．７〜約６．３分の崩壊時間を示すように、かかるハードカプセルを製造すればよい。
ハードカプセルの製造は、公知の方法（例えば、オーガー式、コンプレス式、プレス式、ディスク式等）に従って行えばよい。また、内容物として液体のものを用いる場合、キャップとボディの嵌合部からの液漏れがないように、嵌合部を別途シールするか、嵌合時にロックがかかるような手段を講じることが好ましい。
［医薬品への適用］
本発明のカプセルは、有効成分として（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有していることから、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、例えば、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制に有用である。
ここで、神経変性疾患とは、神経細胞の変性を伴う疾患をすべて包含し、その病因によって限定されるものではない。本発明における神経変性疾患には、神経障害や、神経再生を要する疾患も含まれる。神経細胞は、生体内の如何なる神経細胞であってもよく、例えば、中枢神経（例えば、脳神経、脊髄神経等）、末梢神経（例えば、自律神経系（例えば、交感神経、副交感神経等）等）等の細胞であってもよい。神経変性疾患として好ましくは、例えば、中枢神経の疾患であり、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マッカードジョセフ病、Ｐｉｃｋ病、脳卒中（例えば、脳出血（例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓等）、一過性虚血発作、クモ膜下出血等）後の神経機能障害、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等）、脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等）、精神疾患（統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんかん等）等が挙げられる。神経変性疾患としてより好ましくは、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症等である。
神経障害は、神経機能の障害であればすべて包含する。すなわち、神経障害には、一般に疾患時の症状として認識されるものも包含される。例えば、パーキンソン病やパーキンソン症候群においては、振戦、筋強剛（固縮）、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、精神症状等が含まれ、例えば、アルツハイマー病においては、痴呆症状等が含まれ、例えば、筋萎縮性側索硬化症や家族性筋萎縮性側索硬化症においては、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、歩行障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害等が含まれる。
神経再生を要する疾患としては、神経細胞が欠落することにより神経細胞の絶対数が減少し、正常な神経機能が損なわれるような疾患を意味し、例えば、上記の神経変性疾患でそのような状態に至ったものが挙げられる。この様な疾患には、正常な神経を形成しうる細胞（例えば、神経幹細胞、神経前駆細胞、神経細胞、その他の幹細胞、グリア細胞等）を外科的に移植するか、または内在性のこれらの細胞を活性化し、神経を再生させる治療が行われる。本発明のカプセルは、上記の細胞を移植する際に、または内在性細胞を活性化させる際に、一時的または継続的に投与することで神経再生を促進させることができる。
また、本発明のカプセルは、神経再生促進剤やＳ１００β増加抑制剤としても有用である。本発明のカプセルは、前記の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制等を目的として、経口的に、生体内に投与される。なお、本発明において、「予防」とは疾患の成立そのものを予防することを意味し、「治療」とは病態を治癒の方向へ導くことを意味し、「症状進展抑制」とは病態の悪化を抑制し進行をとどめることを意味する。
本発明のカプセルの一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の治療剤として経口的に投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とするものでは、１日用量として、約５０〜約５０００ｍｇ、より好ましくは、約１００〜約１２００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含むカプセルが投与される。
本発明のカプセルを使用する際には、他の薬剤を併用してもよい。本発明のカプセルと併用される他の薬剤としては、例えば、抗てんかん薬（例えば、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウム等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、塩酸ドネベジル、ＴＡＫ−１４７、リバスチグミン、ガランタミン等）、神経栄養因子（例えば、ＡＢＳ−２０５等）、アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬（例えば、ｔ−ＰＡ、ヘパリン等）、経口抗凝固薬（例えば、ワーファリン等）、合成抗トロンビン薬（例えば、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等）、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、脳循環代謝改善薬（例えば、イデベノン、ホパンテン酸カルシウム、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチオキシン、γ−アミノ酪酸、塩酸ビフェメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン等）、抗酸化薬（例えば、エダラボン等）、グリセリン製剤（例えば、グリセオール等）、βセクレターゼ阻害薬（例えば、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（ＷＯ０１／００６６３）等）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬（例えば、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表平２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０（１）巻，２８３〜２８９頁，１９９９年）等）、脳機能賦活薬（例えば、アニラセタム、ニセルゴリン等）、ドーパミン受容体作動薬（例えば、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例えば、サフラジン、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）等）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害薬（例えば、エンタカポン等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例えば、リルゾール等、神経栄養因子等）、スタチン系高脂血症治療薬（例えば、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート系高脂血症治療薬（例えば、クロフィブラート等）、アポトーシス阻害薬（例えば、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等）、神経分化・再生促進薬（例えば、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）等を併用してもよい。また、ニコチン受容体調節薬、γセクレターゼ阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素、スクワレン合成酵素阻害薬、痴呆の進行に伴う異常行動や徘徊等の治療薬、降圧薬、糖尿病治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。併用するこれらの薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。また、これらの薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［毒性］
本発明の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［発明の効果］
本発明によって、口腔内刺激性を有する化合物、特に、神経変性疾患等の種々の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤として有用な（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルを提供することができる。かかるソフトカプセルは、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという性質を有するため、例えば高齢者等が服用時に誤って咀嚼した場合にも、口腔内にエグ味や痛み、灼熱感等を感じることなく安全に服用することが可能で、かつ速やかに吸収されて薬理効果を示すことができる優れた医薬製剤である。
また、本発明によって供給されるソフトカプセルは、溶出遅延を起こすことなく長期の保存にも耐えうるため、優れた品質を保持したソフトカプセルとして臨床現場に提供することができる。
すなわち、本発明の課題は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有する、咀嚼時にも内容物が容易に漏出することがないソフトカプセルを提供することにある。
本発明者らは、前記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルを、ゼラチンとグリセリンとを含むカプセル皮膜を用いて製造し、かかるカプセルに、後述の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を、好ましくはそれら全ての特性を付与することにより、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという特徴を与えることに成功した。本発明者らは、この知見をもとにさらに検討を加え、かかる手段が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩のみならず口腔内刺激性を有する化合物全般に適応可能であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、［１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、かつ以下の（１）および／または（２）の特性を有する咀嚼安定化カプセル：（１）（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含み、含水率が４．０〜１０．０％のカプセル皮膜を有する；（２）胃内易崩壊性である；［２］ソフトカプセルである前記［１］記載の咀嚼安定化カプセル；［３］以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を有する前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル：（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が３〜１０分である；（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である；［４］特性が、以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上である前記［３］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル：（Ａ）割れ荷重試験で１８０〜３５０Ｎの強度を示す；（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が５〜８分である；（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍである；（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜８．０％である；［５］カプセル基剤がゼラチンである前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［６］可塑剤が、ソルビトールを実質的に含まないか、またはカプセル基剤１００質量部に対して２０質量部以下のソルビトールを含むグリセリンである前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［７］可塑剤が、ソルビトールを実質的に含まないグリセリンである前記［６］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［８］カプセル基剤がゼラチン、可塑剤がグリセリンであり、ゼラチン１００質量部に対して２５〜４０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜９．０％のカプセル皮膜を有する前記［２］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［９］ゼラチンおよびゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜８．０％のカプセル皮膜を有する前記［８］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１０］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセルであって、ゼラチンおよびゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜８．０％、腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍ、第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍ、第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍのカプセル皮膜を有し、割れ荷重試験において１８０〜３５０Ｎの強度を示し、日本薬局方規定の崩壊試験で５〜８分の崩壊時間を示すことを特徴とする胃内易崩壊性の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１１］５０〜４００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１２］１００ｍｇまたは３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する前記［１１］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１３］保存に伴う溶出遅延が軽減された前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１４］室温で約１年半の保存後、日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である前記［１３］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１５］密封包装されている前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１６］密封包装がＰＴＰ包装である前記［１５］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１７］神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤である前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセル；［１８］前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制方法；［１９］神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの使用；［２０］前記［２］または［１０］記載の咀嚼安定化ソフトカプセルを含有することを特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤；［２１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、かつ（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、以下の（Ａ）〜（Ｅ）がら選択される１以上の特性を付与することを特徴とするソフトカプセルの咀嚼に対する安定化方法：（Ａ）割れ荷重試験で示される強度が１５０〜４００Ｎである；（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が、５．０〜９．０％である；［２２］特性が、以下の（Ａ）〜（Ｅ）から選択される１以上である前記［２１］記載の安定化方法：（Ａ）割れ荷重試験で１８０〜３５０Ｎの強度を示す；（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍである；（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜８．０％である；［２３］口腔内刺激性を有する化合物を含有し、（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルであって、以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を有することを特徴とする胃内易崩壊性の咀嚼安定化ソフトカプセル：（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が３〜１０分である；（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である；［２４］口腔内刺激性を有する化合物を含有し、かつ（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、以下の（Ａ）〜（Ｅ）から選択される１以上の特性を付与することを特徴とするソフトカプセルの咀嚼に対する安定化方法：（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である；［２５］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる速溶性ソフトカプセル；［２６］日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である前記［２５］記載のカプセル；［２７］保存に伴う溶出遅延が軽減された前記［２５］記載のカプセル；［２８］室温で約１年半の保存後、日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である前記［２７］記載のカプセル；［２９］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなるソフトカプセルであって、（ａ）ゼラチンおよび（ｂ）ゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含むカプセル皮膜を有し、室温で約１年半の保存後、日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である速溶性ソフトカプセル；［３０］５０〜４００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなる前記［２９］記載のカプセル；［３１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有し、かつゼラチン、グリセリンおよびソルビトールを含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルの保存に伴う溶出遅延の軽減方法であって、該ソフトカプセルのカプセル皮膜におけるソルビトールの含有量を、ゼラチン１００質量部に対して２０質量部以下にすることを特徴とする方法等に関する。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、式（Ｉ）
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書、国際公開第９９／５８５１３号パンフレット、国際公開第００／４８９８２号パンフレット、特許第３０３２４４７号明細書、特許第３０８４３４５号明細書、国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット、国際公開第０４／１１０９７２号パンフレット等に記載された方法等、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。
本発明において用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、実質的に、純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いるかその塩を用いるかでも異なるし、また、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸であれば、重金属は約２０ｐｐｍ以下、光学異性体であるＳ体は約１．４９質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約５０００ｐｐｍ以下、水分は約０．２質量％以下であることが好ましい。特に、光学純度が約９９％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、とりわけ、光学純度が約９９．３％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好適である。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、いかなる形態のものであってもよい。例えば、液体や固体であってもよく、また、適度な流動性を有する半固体（例えば、ゲル状やワックス状の固体等）であってもよい。かかる固体は、結晶でも非結晶（アモルファス）でも、またはそれらの任意の比率の混合物であっても特に限定なく用いることができる。具体的には、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のように液体であってもよいし、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩のようにワックス状の固体であってもよい。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩として好ましくは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩である。特に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好ましい。
本発明において、咀嚼安定化カプセルとは、咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないカプセルを意味する。咀嚼には、意図的な咀嚼と非意図的な咀嚼が含まれるが、本発明の咀嚼安定化カプセルは、特に咀嚼が非意図的な咀嚼である場合において、内容物が容易に漏出することがないという効果を、より効果的に示しうるものである。
本発明において、カプセルとは、通常、当業者によってカプセルと称されるものであればよい。例えば、以下に詳述するようにソフトカプセルであってもよいし、また、ハードカプセル等であってもよい。本発明において、好ましくは、ソフトカプセルである。以下、ソフトカプセルを例に、本発明を開示する。
本発明で開示する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる咀嚼安定化ソフトカプセル（以下、本発明のカプセルと略記する場合がある。）は、（１）（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含む含水率が４．０〜１０．０％のカプセル皮膜を有するという特性、および／または（２）胃内易崩壊性であるという特性を有するものであり、好ましくは両方の特性を有するものである。
ここで、本発明の（１）の特性は、カプセル皮膜の組成に関するものである。本発明のカプセルは、一般的なソフトカプセルと同様に、内容液とカプセル皮膜とから構成される。カプセル皮膜は、（ａ）カプセル皮膜の主体となる物質であるカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むものであり、所望によって、例えば、香料（例えば、ハッカ油、桂皮油、ストロベリーその他の果実エッセンスやフレーバー等）、防腐剤（例えば、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等）、色素（例えば、黄色４号、黄色５号、赤色３号、青色１号、銅クロロフィン等）、不透明化剤（例えば、二酸化チタン、ベンガラ、三二酸化鉄等）、溶解度調節剤（例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、アルギン酸アルカリ塩、ポリアクリル酸アルカリ金属塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼイン、コラーゲン、寒天末、ポリビニルアルコール、ペクチン等）等を加えることもできる。なお、かかるカプセル皮膜は、一般的にソフトカプセルに用いられるカプセル皮膜と同様に、水をもその構成成分として含むものである。カプセル皮膜中における水の含有量は、後記の如く、含水率という指標を用いて示される。
本発明のカプセル皮膜に用いられるカプセル基剤は、ソフトカプセル皮膜の基剤として使用可能な物質であればどのようなものであってもよい。例えば、蛋白質（例えば、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、カゼイン等）、多糖類（例えば、デンプン、アミロース、ポリガラクツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等）、生分解性プラスチック（例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等）、硬化油脂（例えば、中鎖脂肪酸のトリグリセリドやジグリセリド（例えば、バター、マーガリン、ショートニング、カカオバター等）等）等が好ましく用いられる。これらのカプセル基剤は、組み合わせて用いてもよい。本発明においては、これらのカプセル基剤のうち、なかでも蛋白質、特にゼラチンが好ましい。かかるゼラチンは、ソフトカプセル皮膜の基剤として使用可能なゼラチンであればどのようなものであってもよい。例えば、一般的にゼラチンと称されるもののほか、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、ペプタイドゼラチン、低分子ゼラチン、ゼラチン誘導体、化学修飾ゼラチン、コハク化ゼラチン等であってもよい。またその由来も、例えば、哺乳類（例えば、ウシ、ブタ等）、魚類（例えば、テラピア、タイ、マグロ、ナマズ等）、鳥類（例えば、ニワトリ、ダチョウ等）等の各種動物に由来するゼラチンを特に限定することなく使用することができる。
本発明のカプセル皮膜に用いられる可塑剤は、ソフトカプセル皮膜の可塑剤として使用可能な物質であればどのようなものであってもよい。例えば、糖（例えば、ショ糖、白糖、水アメ等）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等）、多価アルコール（例えば、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等）等が好ましく用いられる。より好ましくは、例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等であり、なかでもグリセリンやソルビトール、特にグリセリンが好ましい。かかるグリセリンは、一般的にグリセリンと称されるものであればどのようなものであってもよいが、例えば、局方グリセリンや濃グリセリン等が好ましく、例えば、濃グリセリン等が特に好ましい。
前記したように、本発明のカプセルにおけるカプセル皮膜としては、ゼラチンをカプセル基剤とするカプセル皮膜が好ましい。特にゼラチンをカプセル基剤とし、可塑剤としてグリセリンを含むカプセル皮膜が好ましい。かかるカプセル皮膜には、所望によってさらにソルビトールを可塑剤として含んでいてもよいが、その場合におけるソルビトールの含有量は、カプセル基剤であるゼラチン１００質量部に対して、約２０質量部以下であることが好ましい。また、ソルビトールを含む場合、グリセリンの含有量も、カプセル基剤であるゼラチンｌ００質量部に対して、約２０質量部以下であることが好ましい。一方、ソルビトールを実質的に含まない場合、カプセル基剤（特に、ゼラチン）とグリセリンの配合比は、カプセル基剤１００質量部に対して約２５〜約４０質量部のグリセリンが好ましく、特に、カプセル基剤１００質量部に対して約３０質量部のグリセリンが好ましい。
本発明の（２）の特性は、カプセルの崩壊性に関するものである。かかる特性を本発明のカプセルに付与するためには、かかるカプセルの崩壊時間等を指標に、前記の如くカプセル皮膜の組成を調節するか、さらには後記の如く、カプセル皮膜の厚さやカプセル皮膜の含水率等を調節すればよい。本発明のカプセルに「胃内易崩壊性である」という前記の特性を付与するために必要なカプセルの崩壊時間は、崩壊試験法で約３〜約１０分、より好ましくは約５〜約８分、特に好ましくは約５．７〜約６．３分である。崩壊試験法は、公知の方法を用いることができる。例えば、一般的にカプセルの崩壊試験法として知られた方法、特に各国の薬局方収載の崩壊試験法、とりわけ日本薬局方収載の崩壊試験法、なかでも第十四改正日本薬局方に収載の崩壊試験法で行うことが好ましい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、日本薬局方収載の崩壊試験法で前記の崩壊時間を示すソフトカプセルは、他の如何なる崩壊試験法でどのような値を示そうとも、全て本発明に包含される。
また、本発明の（２）の特性、すなわち、「胃内易崩壊性である」という特性は、カプセルの保存に伴って、経時的変化を起こさないものであることが好ましい。一般的にソフトカプセルは、内容液の成分や皮膜成分によってはその保存に伴って溶出遅延が起こることが知られている。溶出遅延とは、ソフトカプセルを保存することによって経時的にカプセル皮膜に何らかの変化が生じ、該カプセルの崩壊性、溶出性が悪くなることをいう。すなわち、溶出遅延を起こしたソフトカプセルでは、服用時に速やかな崩壊、溶出が行われないため、望ましい薬効が得られない場合がある。従って、本発明の（２）の特性、すなわち、「胃内易崩壊性である」という特性は、経時的変化を起こさない、あるいは起こしにくいものであること、いわゆる溶出遅延が起こらない、あるいは起こりにくいものであることが望ましい。
「溶出遅延」の程度は、本発明のカプセルを任意の期間保存した後に、溶出試験に付し、初期値と比較することで確認することができる。溶出試験は、公知の方法で行うことができる。例えば、一般的に錠剤やカプセル剤等の内用固形製剤の溶出試験法として知られた方法、特に各国の薬局方収載の溶出試験法、とりわけ日本薬局方収載の溶出試験法、なかでも第十四改正日本薬局方に収載の溶出試験法等に従って行うことが好ましい。具体的には、後記の実施例に記載の如く日本薬局方溶出試験第２法のパドル法によって行うことが好ましい。なお、初期値とは、実質的に製造直後の時点（例えば、製造直後〜製造後１０日以内等、好ましくは製造直後〜製造後５日以内等、より好ましくは製造直後〜３日以内等、特に好ましくは、製造直後〜２４時間以内等）で該カプセルを前記の溶出試験に付すことで得られる値を意味する。「溶出遅延」の程度を確認するための保存の条件は特に限定されないが、例えば、通常当業者によって行われるように室温であってもよいし、一般的に過酷試験と称されるように、高温および／または高湿の条件であってもよい。高温および／または高湿の条件にすることで、室温における長期間の保存の結果を、より短期間で得ることができる。
本発明において、「溶出遅延が軽減された」とは、任意の期間の保存後における溶出率が、初期値（溶出率）と比べて実質上変化しないか、または変化率が２０％以内、好ましくは１５％以内、より好ましくは１０％以内であることを意味する。ここで、溶出率は、前記の溶出試験法によって算出することができる。具体的には、溶出試験に用いる１カプセル中の薬物の量を１００として、溶出試験の試験開始から任意の時間経過後の、試験液中に溶出してきた薬物の量を溶出率とすることができる。例えば、「試験開始３０分後の溶出率」とは、溶出試験を３０分間行った際の溶出率をいう。溶出された薬物量の測定は、紫外部の吸光度を測定することにより求めることができ、例えば、高速液体クロマトグラフィー法等によって求めることができる。また、変化率（％）は、以下の式
変化率（％）＝（（Ａ−Ｂ）／Ａ）×１００
（Ａ：初期値（溶出率）；Ｂ：任意の期間の保存後における溶出率）
により算出することができる。
なお、当業者にとって当然のことであるが、変化率（％）を求めるための溶出試験の条件は、任意の期間の保存前のサンプルと保存後のサンプルで、同一である必要がある。例えば、任意の期間の保存後における溶出試験の、試験開始３０分後の溶出率を用いて変化率を求めるのであれば、初期値（溶出率）についても、同条件での溶出試験の、試験開始３０分後の溶出率の値を用いる必要がある。
溶出遅延の有無を確認するための保存の条件や期間の長さは特に限定されないが、医薬品として病院や薬局、患者宅等での保存を反映した条件が好ましい。具体的には、室温での保存が例示でき、その一つの指標として後記の実施例に記載の如く、約２５〜約３０℃で約１年半（例えば、約１６〜約２０ヶ月間等、好ましくは約１７〜約１９ヶ月間等）の保存を例示することができる。
本発明において、速溶性ソフトカプセルとは、服用後速やかに皮膜が崩壊し、該カプセル中の内容液を放出することが可能なソフトカプセルをいう。速溶性ソフトカプセルの「速溶性」の程度は、種々の溶出試験法、例えば、前記の如く薬局方に記載の方法（例えば、後記の実施例に記載の日本薬局方溶出試験第２法のパドル法等）等により実証することができる。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる速溶性ソフトカプセルとは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルであって、前記した速溶性の性質を示すものであればよい。具体的には、前記の溶出試験において、試験開始３０分後の溶出率が約６０％以上（約６０〜約１００％）、好ましくは約８０％以上（約８０〜約１００％）、より好ましくは約９０％以上（約９０〜約１００％）であるソフトカプセル等が挙げられる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルであって、この条件を満たすものは全て本発明の速溶性ソフトカプセルに包含される。溶出試験は、ソフトカプセルの製造後いつ行ってもかまわないが、例えば、前記の如く実質的に製造直後の時点に測定することが好ましい。実質的に製造直後の時点で溶出試験を行うことにより、該ソフトカプセル剤が速溶性ソフトカプセル剤として製造されたものであるか否かを正確に判断することができる。
本発明で開示する咀嚼安定化ソフトカプセルにおいて、咀嚼安定化という特性は、カプセルの強度、すなわち固さに関するものである。かかる特性を本発明のカプセルに付与するためには、カプセル皮膜の厚さ、カプセル皮膜の含水率等を調節すればよい。本発明のカプセルに咀嚼安定化、すなわち、「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という前記の特性を付与するために好ましいカプセルの強度は、割れ荷重試験で約１５０ニュートン（以下、Ｎと略記する。）以上、より好ましくは約１５０〜約４００Ｎ、特に好ましくは約１８０〜約３５０Ｎ、とりわけ好ましくは約１９３〜約３１０Ｎである。割れ荷重試験は、公知の方法で行うことができる。具体的には、後記実施例に示す如く、例えば、島津小型卓上試験機（ＥＺ Ｔｅｓｔ−５００Ｎ）のような、サンプルを二枚の平行な面で上下から圧縮可能な加圧機を用いて測定することができる。
前記したように、本発明のカプセルにおけるカプセル皮膜は、カプセル基剤と可塑剤のほかに水を含有するものであるが、カプセル皮膜中における水の含有量、すなわち含水率を調節することによって、本発明のカプセルの強度を調節することができる。本発明のカプセルに前記の強度を付与するために好ましいカプセル皮膜の含水率は約５．０〜約９．０％、より好ましくは約５．０〜約８．０％、特に好ましくは約５．６〜約７．３％である。カプセル皮膜の含水率は、公知の方法で測定することができる。具体的には、後記実施例に示す如く、例えば、カプセル皮膜をサンプルとして、その重量（乾燥前重量）と、そのサンプルを高温（例えば、１０５℃等）で乾燥させた後の重量（乾燥後重量）を測定し、以下の式
含水率（％）＝（（乾燥前重量−乾燥後重量）／乾燥前重量）×１００
によって算出することができる。
本発明のカプセルに前記の強度を付与するために好ましいカプセル皮膜の厚さは、腹部厚さ、第一接合部厚さ、および第二接合部厚さの何れの厚さを測定するかによって異なる。ここで、「腹部」、「第一接合部」、および「第二接合部」は、当業者によって通常用いられる用語であるが、「腹部」は、カプセルを成形する際に内容液充填によって皮膜が最も膨らむ部分を、「第一接合部」は、カプセルを成形する際に最初に皮膜用シートが接合する部分を、「第二接合部」は、カプセルを成形する際に最後に皮膜用シートが接合する部分を意味する。なお、皮膜用シートとは、ロータリーダイ法等の一般的に打ち抜き法と称されるソフトカプセルの製造法において用いられる、カプセル皮膜の成分を含むシートを意味する。ロータリーダイ法では、二枚の皮膜用シートをソフトカプセルの形状に合わせたダイロールで成形しつつ内容液を充填することで、任意の形状、例えば、オーバル（ｏｖａｌ）型、ラウンド（ｒｏｕｎｄ）型、サポジトリー（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）型、オブロング（ｏｂｌｏｎｇ）型、チューブ（ｔｕｂｅ）型等のソフトカプセルを製造することができる。
カプセル皮膜の各部の厚さは、公知の手法で測定することができる。例えば、ハサミやナイフ等の鋭利な刃物を用いてソフトカプセル中央部を輪切りにし、内容液を有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、エーテル、アセトン、代替フロン等）等を用いて洗浄した後、切断面を光学顕微鏡で観察しながらスケール等を用いて測定することができる。本発明のカプセルに前記の強度を付与するために好ましいカプセル皮膜の厚さは、腹部厚さで約０．０５〜約０．５０ｍｍ、より好ましくは約０．１０〜約０．４５ｍｍ、特に好ましくは約０．１４〜約０．３７ｍｍであり、第一接合部厚さで約０．１０〜約０．５５ｍｍ、より好ましくは約０．１５〜約０．５０ｍｍ、特に好ましくは約０．１８〜０．４２ｍｍであり、第二接合部厚さで約０．０５〜０．５０ｍｍ、より好ましくは約０．１０〜約０．４０ｍｍ、特に好ましくは約０．１４〜０．３６ｍｍである。カプセル皮膜の腹部、第一接合部、第二接合部の何れかの厚さを、より好ましくは全ての厚さを、前記の範囲内にすることによって、本発明のカプセルの強度をより向上させることができる。
このように、カプセル皮膜の厚さとカプセル皮膜の含水率がそれぞれ前記の範囲内になるように、好ましくは共に前記の範囲内になるようにカプセルを成形することで、本発明のカプセルに前記の強度を付与することができ、本発明のカプセルに「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という前記の特性を付与し、咀嚼安定化カプセルとして供することができる。
本発明において、前記（１）と（２）の特性を共に有する本発明のカプセルの好ましい態様の一つとしては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなるソフトカプセルであって、（ａ）ゼラチンおよび（ｂ）ゼラチン１００質量部に対し約３０質量部のグリセリンを含む、含水率が約５．０〜約８．０％で、腹部厚さが約０．１０〜約０．４５ｍｍ、第一接合部厚さが約０．１５〜約０．５０ｍｍ、第二接合部厚さが約０．１０〜約０．４０ｍｍのカプセル皮膜を有し、割れ荷重試験において約１８０〜約３５０Ｎの強度を示すソフトカプセル等が挙げられる。かかるソフトカプセルは、日本薬局方規定の崩壊試験において、約５〜約８分の崩壊時間を示すことから、咀嚼時に内容物が容易に漏出することが無く、かつ胃内易崩壊性であるという特徴を有するソフトカプセルであり、本発明の課題を全て満足するものである。
本発明のカプセルは、公知のソフトカプセルの製造方法に準じて製造することができる。具体的には、（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる内容液と、（２）皮膜用溶液とを用意して、カプセル皮膜の厚さが前記の範囲になるように、また、カプセル皮膜の含水率が前記の範囲になるように、さらには、崩壊時間や強度等が前記の範囲内になるように、例えば、打ち抜き法（例えば、ロータリーダイ法等）等の公知のカプセル充填法に付し、さらに得られたカプセルを乾燥することによって製造することができる。
皮膜用溶液は、前記したカプセル皮膜の組成となる成分を含有し、かつ溶融状態または溶液状態で薄い皮膜（前記の皮膜用シートに相当）に形成することができ、さらに皮膜の形成後に冷却および／または乾燥することによって固化するものであれば特に制限なく用いることができる。好ましくは、前記したカプセル基剤と可塑剤に、適当量の水（例えば、精製水等）を混合することによってかかる皮膜用溶液を調製することができる。皮膜用溶液の調製工程においては、所望によって、加熱操作を行ってもよい。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる内容液は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を用いて調製することができる。内容液は、適度な流動性（例えば、ソフトカプセル充填機を用いての圧入が可能な流動性（例えば、粘度が約５００００ミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）以下の流動性等）等）を有するものであればよく、液体は勿論のこと、ゲル状の態様を示す半固体等であってもよい。内容液の調製方法は、かかる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が固体であるか、液体であるか、または半固体であるかによって適宜変更することができる。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が液体である場合は、そのまま内容液として用いてもよいし、所望によって適当な添加剤を加えて用いてもよい。また、油脂等と混合して用いることもできる。油脂としては、例えば、中鎖脂肪酸［例えば、植物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等）、魚油（例えば、タラ肝油等）等］、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：ＭＣＴ）［例えば、パナセート（商品名、日本油脂社製）、ＯＤＯ（商品名、日清製油社製）等］、および化学合成トリグリセリド類［例えば、２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール（８Ｌ８）、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイルグリセロール（１０Ｌ１０）等の既知組成トリグリセリドや構造脂質等］等が挙げられる。これらの油脂は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
添加剤としては、一般的に経口投与製剤に用いられる添加剤であれば特に限定なく用いることができる。特に、ソフトカプセル製剤や経口液剤に用いられる添加剤（例えば、防腐剤、保存剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、粘稠剤、安定化剤、溶解補助剤等）等が好ましく用いられる。これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせ、添加することができる。防腐剤および保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、パラベン類（例えば、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等が挙げられる。界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、および溶剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、水（例えば、精製水、注射用蒸留水等）等が挙げられる。ｐＨ調節剤および緩衝剤としては、例えば、無機の酸またはアルカリ等の塩基、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等、さらに有機酸、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸あるいはコハク酸またはその塩類等を挙げることができる。ｐＨの調整は、一般に経口液剤の技術分野で汎用されているｐＨを調整する方法またはこれに準ずる方法に従って行えばよい。懸濁剤および粘稠剤としては、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、ビーガム、キサンタンガム、ゼラチン、メトロースおよびその可食性塩、カルメロースおよびその可食性塩等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸の可食性塩、塩化ナトリウム、ピロ亜硫酸の可食性塩等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、シクロデキストリンやアルギニン等が挙げられる。これらの添加剤は、一般的に経口投与製剤に通常用いられる割合で配合される。また、上記以外にも、公知の文献、例えば、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を用いてもよい。
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が固体である場合は、適当な添加剤の存在下または非存在下、適当な溶媒（例えば、水（例えば、注射用蒸留水、精製水等）、前記中鎖脂肪酸、前記中鎖脂肪酸トリグリセリド等）に溶解、懸濁または乳濁させることにより内容液として用いることができる。添加剤としては、前記の一般的に経口投与製剤に用いられる添加剤等が挙げられる。また、これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせ、添加することができる。
さらに、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が半固体である場合は、液体である場合と同様に、そのまま内容液として用いてもよいし、また所望によって適当な添加剤を加えて用いてもよい。また、固体である場合と同様に、適当な添加剤の存在下または非存在下、適当な溶媒に溶解、懸濁または乳濁させることで内容液として用いることもできる。半固体を内容液にするために用いられる添加剤や溶媒には、前記と同様のものを用いればよい。
本発明における、好ましい内容液の一つとして、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなる内容液が挙げられる。前記したように、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、液体であるため、そのまま内容液として用いることがとりわけ好ましい。また、例えば、前記の油脂等と混合して用いることも好ましい。
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は液体（オイル）であるため、適当な添加剤を加えることによって、水性の内容液として用いることもできる。水性の内容液として用いるために好ましい添加剤としては、例えば、水溶液中で塩基性を示す金属化合物等が挙げられる。水溶液中で塩基性を示す金属化合物は特に限定されないが、例えば、弱酸（例えば、リン酸、炭酸、ホウ酸、亜硫酸、有機スルホン酸、炭素数２〜６の有機カルボン酸（例えば、１〜３価の炭素数２〜６の有機カルボン酸、すなわち、炭素数２〜６の脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸等）、またはその他の有機酸等）の金属塩（例えば、一価のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、ルビジウム塩、セシウム塩、フランシウム塩等）等）や金属水酸化物（例えば、一価のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化フランシウム等）等）等が挙げられる。これらの金属化合物は、所望によって、２以上の成分を組み合わせて用いてもよい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、これらの金属化合物と混合し、所望によってさらに水を混合することで、水性の内容液として本発明のカプセルに用いることもできる。
カプセルの乾燥方法は、かかるカプセルの形状を維持したまま乾燥可能なものであればどのような方法でもよいが、タンブラ乾燥と棚乾燥の二工程を組み合わせて用いる方法が好ましく用いられる。この二工程の乾燥工程を行うことにより、形状が安定した、均一な本発明のソフトカプセルを製造することができる。なお、本明細書中、これら乾燥工程に付す前のカプセルを、乾燥後のカプセルと区別するために「生球」と称することがある。
タンブラ乾燥は、約１５〜約４０℃、好ましくは約２０〜約３５℃、特に好ましくは約２３〜約３０℃で、数時間〜数日間、好ましくは約０．５時間〜約１日、より好ましくは約１〜約１２時間、特に好ましくは約１．５〜約６時間かけて行われる。
棚乾燥は、約１０〜約４０℃、好ましくは約１５〜約３５℃、特に好ましくは約２０〜約３０℃で、数時間〜数日間、好ましくは約６時間〜約４日間、より好ましくは約１２時間〜約３日、特に好ましくは約１〜約２日かけて行われる。
本発明において、１カプセルあたりに含まれる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の含有量は特に限定されない。好ましくは、１カプセルあたり、約３０〜約６００ｍｇ、より好ましくは約５０〜約４００ｍｇ、特に好ましくは約１００〜約３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルである。とりわけ、１カプセルあたり、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルが好適である。
本発明のカプセルは、前記のように製造された後、所望によって任意の包装が施される。かかる包装は、例えば、個別に包装されていない非単位包装（例えば、バルク包装）等であってもよいが、例えば、熱接着性フィルムで医薬品をシールする、いわゆるヒートシールのような密封包装が好ましい。なお、本発明における密封包装には、例えば、薬局方規定の「気密容器」や「密封容器」を用いての包装も、その意味合いとして含まれる。ヒートシールには、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋ）包装やＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装等が含まれるが、特に、ＰＴＰ包装が好ましい。ＰＴＰ包装の材質としては、ＰＶＣ（ポリビニルクロライド）、ＰＶＤＣ（ポリビニリデンクロライド）コートＰＶＣ（ポリビニルクロライド）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ポリプロピレン系多層等が挙げられる。ＰＴＰ包装は、アルミ包装と併用することが好ましい。さらに本発明のカプセルは、ＰＴＰ包装やＳＰ包装を施した後、その一定数量をポリエチレンやアルミ箔で二次包装（いわゆるピロー包装）してもよい。
本発明のカプセルが有する、「胃内易崩壊性」や「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という特徴は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の代わりに、口腔内刺激性を有する化合物を内容液として用いた場合にも適用可能なものである。
ここで、口腔内刺激性を有する化合物としては、かかる化合物を口腔内に摂取した際に、不快感（例えば、エグ味、痛み、苦味、灼熱感等）を与える化合物であれば特に限定されない。口腔内に不快感を与えるか否かは、一般に官能試験と称される公知の試験を行うことによって容易に判別できる。口腔内刺激性を有する化合物としては、例えば、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ロイシン、アジスロマイシン、アミノピリン、アミノフィリン、エリスロマイシン、カゼイン、カフェイン、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、ゲンチアナ、サポニン、ジギトキシン、シクランデレート、スルピリン、セファレキシン、センブリ、タンニン、テトラサイクリン、パントテン酸カルシウム、フェノバルビタール、ヨウ化オキサピウム、リモネン、レシナミン、塩化カリウム、塩化ベルベリン、塩酸アゼラスチン、塩酸アミノグアニジン、塩酸エチレフリン、塩酸キニーネ、塩酸ジルチアゼム、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セフキャネルダロキセート、塩酸タランピシリン、塩酸チクロピジン、塩酸ドネペジル、塩酸バカンピシリン、塩酸パパベリン、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメタジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸レナンピシリン、臭化水素デキストロメトルファン、硫酸キニーネ、硫酸マグネシウム、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、シアノコバラミンまたはそれらの誘導体等）等が挙げられる。
口腔内刺激性を有する化合物のカプセルへの充填は、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の場合に準じて行えばよい。前記と同様の方法によって製造された、口腔内刺激性を有する化合物を有効成分として含有するソフトカプセルは、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルと同様、胃内易崩壊性でかつ咀嚼に対して安定、すなわち咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないソフトカプセルである。
一方、前記したように、ソフトカプセルの形態で供される本発明のカプセルの特徴、すなわち、「胃内易崩壊性」や「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という特徴は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩をハードカプセルに充填した場合にも適用可能なものである。
ハードカプセルは、通常、キャップとボディの二つの部分からなり、その中に医薬成分を充填した形で供される。かかるハードカプセルに、「胃内易崩壊性」や「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」という特徴を付与するには、前記のソフトカプセルの場合と同様、割れ荷重試験で約１５０ニュートン（以下、Ｎと略記する。）以上、より好ましくは約１５０〜約４００Ｎ、特に好ましくは約１８０〜約３５０Ｎ、とりわけ好ましくは約１９３〜約３１０Ｎの強度を示すように、また、崩壊試験法で約３〜約１０分、より好ましくは約５〜約８分、特に好ましくは約５．７〜約６．３分の崩壊時間を示すように、かかるハードカプセルを製造すればよい。
ハードカプセルの製造は、公知の方法（例えば、オーガー式、コンプレス式、プレス式、ディスク式等）に従って行えばよい。また、内容物として液体のものを用いる場合、キャップとボディの嵌合部からの液漏れがないように、嵌合部を別途シールするか、嵌合時にロックがかかるような手段を講じることが好ましい。
［医薬品への適用］
本発明のカプセルは、有効成分として（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有していることから、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、例えば、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制に有用である。
ここで、神経変性疾患とは、神経細胞の変性を伴う疾患をすべて包含し、その病因によって限定されるものではない。本発明における神経変性疾患には、神経障害や、神経再生を要する疾患も含まれる。神経細胞は、生体内の如何なる神経細胞であってもよく、例えば、中枢神経（例えば、脳神経、脊髄神経等）、末梢神経（例えば、自律神経系（例えば、交感神経、副交感神経等）等）等の細胞であってもよい。神経変性疾患として好ましくは、例えば、中枢神経の疾患であり、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マッカードジョセフ病、Ｐｉｃｋ病、脳卒中（例えば、脳出血（例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓等）、一過性虚血発作、クモ膜下出血等）後の神経機能障害、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等）、脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等）、精神疾患（統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんかん等）等が挙げられる。神経変性疾患としてより好ましくは、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症等である。
神経障害は、神経機能の障害であればすべて包含する。すなわち、神経障害には、一般に疾患時の症状として認識されるものも包含される。例えば、パーキンソン病やパーキンソン症候群においては、振戦、筋強剛（固縮）、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、精神症状等が含まれ、例えば、アルツハイマー病においては、痴呆症状等が含まれ、例えば、筋萎縮性側索硬化症や家族性筋萎縮性側索硬化症においては、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、歩行障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害等が含まれる。
神経再生を要する疾患としては、神経細胞が欠落することにより神経細胞の絶対数が減少し、正常な神経機能が損なわれるような疾患を意味し、例えば、上記の神経変性疾患でそのような状態に至ったものが挙げられる。この様な疾患には、正常な神経を形成しうる細胞（例えば、神経幹細胞、神経前駆細胞、神経細胞、その他の幹細胞、グリア細胞等）を外科的に移植するか、または内在性のこれらの細胞を活性化し、神経を再生させる治療が行われる。本発明のカプセルは、上記の細胞を移植する際に、または内在性細胞を活性化させる際に、一時的または継続的に投与することで神経再生を促進させることができる。
また、本発明のカプセルは、神経再生促進剤やＳ１００β増加抑制剤としても有用である。本発明のカプセルは、前記の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制等を目的として、経口的に、生体内に投与される。なお、本発明において、「予防」とは疾患の成立そのものを予防することを意味し、「治療」とは病態を治癒の方向へ導くことを意味し、「症状進展抑制」とは病態の悪化を抑制し進行をとどめることを意味する。
本発明のカプセルの一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の治療剤として経口的に投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とするものでは、１日用量として、約５０〜約５０００ｍｇ、より好ましくは、約１００〜約１２００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含むカプセルが投与される。
本発明のカプセルを使用する際には、他の薬剤を併用してもよい。本発明のカプセルと併用される他の薬剤としては、例えば、抗てんかん薬（例えば、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウム等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、塩酸ドネベジル、ＴＡＫ−１４７、リバスチグミン、ガランタミン等）、神経栄養因子（例えば、ＡＢＳ−２０５等）、アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬（例えば、ｔ−ＰＡ、ヘパリン等）、経口抗凝固薬（例えば、ワーファリン等）、合成抗トロンビン薬（例えば、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等）、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、脳循環代謝改善薬（例えば、イデベノン、ホパンテン酸カルシウム、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチオキシン、γ−アミノ酪酸、塩酸ビフェメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン等）、抗酸化薬（例えば、エダラボン等）、グリセリン製剤（例えば、グリセオール等）、βセクレターゼ阻害薬（例えば、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（ＷＯ０１／００６６３）等）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬（例えば、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表平２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０（１）巻，２８３〜２８９頁，１９９９年）等）、脳機能賦活薬（例えば、アニラセタム、ニセルゴリン等）、ドーパミン受容体作動薬（例えば、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例えば、サフラジン、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）等）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害薬（例えば、エンタカポン等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例えば、リルゾール等、神経栄養因子等）、スタチン系高脂血症治療薬（例えば、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート系高脂血症治療薬（例えば、クロフィブラート等）、アポトーシス阻害薬（例えば、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等）、神経分化・再生促進薬（例えば、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）等を併用してもよい。また、ニコチン受容体調節薬、γセクレターゼ阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素、スクワレン合成酵素阻害薬、痴呆の進行に伴う異常行動や徘徊等の治療薬、降圧薬、糖尿病治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。併用するこれらの薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。また、これらの薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［毒性］
本発明の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［発明の効果］
本発明によって、口腔内刺激性を有する化合物、特に、神経変性疾患等の種々の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤として有用な（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルを提供することができる。かかるソフトカプセルは、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという性質を有するため、例えば高齢者等が服用時に誤って咀嚼した場合にも、口腔内にエグ味や痛み、灼熱感等を感じることなく安全に服用することが可能で、かつ速やかに吸収されて薬理効果を示すことができる優れた医薬製剤である。
また、本発明によって供給されるソフトカプセルは、溶出遅延を起こすことなく長期の保存にも耐えうるため、優れた品質を保持したソフトカプセルとして臨床現場に提供することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、以下の実施例においては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの他に、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：ＭＣＴ）を含有するソフトカプセルを用いた検討結果をも開示する。ＭＣＴは口腔内刺激性を有する化合物ではないが、ＭＣＴを含有するソフトカプセルと（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセルが、ともに胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという性質を有するということは、ソフトカプセルの内容物がどのような化合物でも構わないという本発明の効果を裏付けるものである。
なお、以下の実施例においては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの他に、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：ＭＣＴ）を含有するソフトカプセルを用いた検討結果をも開示する。ＭＣＴは口腔内刺激性を有する化合物ではないが、ＭＣＴを含有するソフトカプセルと（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセルが、ともに胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという性質を有するということは、ソフトカプセルの内容物がどのような化合物でも構わないという本発明の効果を裏付けるものである。
実施例１：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの製造
実施例１−１：
カプセル皮膜組成 ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（２０ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２４℃、３時間）および棚乾燥（２９℃、１５〜４５時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（２１００カプセル）を得た。さらに同様の操作を６回行い、計７ロットのソフトカプセルを得た。各ロットの棚乾燥の時間は、ロット＃１〜＃５が２７時間、ロット＃６が１５時間、ロット＃７が４５時間であった。
実施例１−２：
カプセル皮膜組成 ブタゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ブタゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（１６ｋｇ）の存在下、７５℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．８ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３．５℃、３時間）および棚乾燥（２９℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（５７００カプセル）を得た。
実施例２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルの製造
実施例２−１：
カプセル皮膜組成 ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（１５ｋｇ）および濃グリセリン（４．５ｋｇ）を、精製水（１５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．０ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型：カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２２℃、４時間）および棚乾燥（２８．５℃、２６時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（３０００カプセル）を得た。さらに同様の操作を１回行い、計２ロットのソフトカプセルを得た。
実施例２−２：
カプセル皮膜組成 ブタゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ブタゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（１６ｋｇ）の存在下、７５℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．２ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３．５℃、３時間）および棚乾燥（２９℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（５３００カプセル）を得た。
実施例３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルのカプセル皮膜厚さの測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりに中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：ＭＣＴ）を用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセル皮膜厚さ（腹部、第一接合部、第二接合部）を測定した。
＜方法＞
（１）ナイフを用いてカプセル中央部を輪切りにする。
（２）ｎ−ヘキサンを用いて内容液を洗い落とし、布を用いて素早く拭き取る。
（３）断面を上に向けて光学顕微鏡にて観察し、スケールを基準として膜厚を測定する。
（４）各ロット５〜１０検体について、各部（腹部、第一接合部、第二接合部）の厚さを測定し、最大値（Ｍａｘ）、最小値（Ｍｉｎ）、平均値（Ｍｅａｎ）を算出する。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表１に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表２に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表３に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表４に示した。なお、以下の表において「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．１４５〜０．３２０ｍｍ、第一接合部厚さが０．１８３〜０．４１１ｍｍ、第二接合部厚さが０．１４０〜０．３００ｍｍであった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．１６０〜０．３３３ｍｍ、第一接合部厚さが０．２２４〜０．４５２ｍｍ、第二接合部厚さが０．１５６〜０．３０３ｍｍであった。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．２３０〜０．３６５ｍｍ、第一接合部厚さが０．２０１〜０．３６２ｍｍ、第二接合部厚さが０．２１０〜０．３５３ｍｍであった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．２４８〜０．３８８ｍｍ、第一接合部厚さが０．２０４〜０．４００ｍｍ、第二合部厚さが０．２３０〜０．３０６ｍｍであった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．１５７〜０．２０５ｍｍ、第一接合部厚さが０．２２２〜０．２９４ｍｍ、第二接合部厚さが０．１５４〜０．１７９ｍｍであった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．１９３〜０．２１２ｍｍ、第一接合部厚さが０．２６８〜０．３２９ｍｍ、第二接合部厚さが０．１７３〜０．１９８ｍｍであった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．２１２〜０．２４３ｍｍ、第一接合部厚さが０．２０８〜０．２３５ｍｍ、第二接合部厚さが０．２３７〜０．２５７ｍｍであった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．２１３〜０．２７５ｍｍ、第一接合部厚さが０．１８７〜０．２４３ｍｍ、第二接合部厚さが０．２４１〜０．２９８ｍｍであった。
実施例４：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルのカプセル皮膜含水率の測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセル皮膜含水率を測定した。
＜方法＞
（１）１０ｍＬ秤量ビンを準備し、予め１０５℃に加温する。
（２）溶媒（ｎ−ヘキサン）中でハサミを用いてカプセルを切開し内容液を洗い落とす。
（３）溶媒を布で拭き取り、ハサミを用いてカプセル皮膜を２〜４ｍｍ程度に細分する。
（４）各ロット１０〜２０検体ずつ同様の操作を行う。
（５）細分したカプセル皮膜約１ｇを秤量ビンに量りとり、乾燥前の試料重量を測定し、その後、１０５℃で２時間乾燥する。
（６）乾燥後の試料重量を測定し、以下の式
含水率（％）＝（（乾燥前重量−乾燥後重量）／乾燥前重量）×１００
を用いて含水率を算出する。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表５に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表６に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表７に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表８に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、含水率が５．６〜７．３％（ロット間平均６．６％）であった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、含水率が５．８〜６．５％（ロット間平均６．３％）であった。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、含水率が５．６〜６．９％（ロット間平均６．３％）であった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、含水率が５．９〜７．０％（ロット間平均６．５％）であった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、含水率が６．９％であった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、含水率が７．１％であった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、含水率が６．７％であった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、含水率が６．８％であった。
実施例５：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの強度の測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセルの強度（割れ荷重）を測定した。
＜方法＞
（１）カプセルを、島津小型卓上試験機（ＥＺ Ｔｅｓｔ−５００Ｎ）の測定部に、接地面とカプセルの接着面が平行となるように静置する。
（２）直径２０ｍｍの圧縮用金具を用い、速度２０ｍｍ／分で加圧する。
（３）各ロット５検体について、カプセルが割れる時点の荷重（最大点荷重）を測定し、平均値（Ｍｅａｎ）を算出する。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表９に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１０に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１１に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１２に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、強度が２８０．６〜３０６．２Ｎ（ロット間平均２９４．２Ｎ）であった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、強度が２６８．５〜３３１．３Ｎ（ロット間平均２９０．２Ｎ）であった。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、強度が１９３．５〜２５５．８Ｎ（ロット間平均２２４．７Ｎ）であった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、強度が１９６．７〜２０９．５Ｎ（ロット間平均２０３．１Ｎ）であった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、強度が２７３．１Ｎであった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、強度が２８９．２Ｎであった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、強度が２３５．１Ｎであった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、強度が２７４．７Ｎであった。
実施例６：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの崩壊時間の測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、各ロット６検体ずつ、第十四改正日本薬局方に記載の崩壊試験法（カプセル剤）に従って、カプセルの崩壊時間を測定し、平均値（Ｍｅａｎ）を算出した。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表１３に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１４に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１５に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１６に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、崩壊時間が５．７〜６．３分（ロット間平均６．０分）であった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、崩壊時間が６．２〜７．５分（ロット間平均６．９分）であった。
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、崩壊時間が５．８〜６．０分（ロット間平均５．９分）であった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、崩壊時間が６．０〜７．０分（ロット間平均６．５分）であった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、崩壊時間が５．５分であった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、崩壊時間が６．８分であった。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、崩壊時間が６．２分であった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、崩壊時間が７．２分であった。
実施例７：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの噛み砕き試験
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセルの噛み砕きにくさを評価した。
＜方法＞
（１）モニター１０人に、ソフトカプセルを飲み込まずに噛み砕いてもらう。
（２）噛み砕きにくさを３段階（容易に、もしくは極めて容易に噛み砕くことができる；噛み砕きにくい；噛み砕くことができない）で評価してもらう。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１７に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１８に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルならびに（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルはともに、噛み砕きにくい、もしくは噛み砕くことができないものであった。従ってこれらのソフトカプセルは、咀嚼に対して安定であると判断された。
実施例８：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの溶出遅延評価試験
以下の処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）に従って、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルを製造し、（１）製造直後、（２）過酷試験後、および（３）長期安定性試験後に溶出試験を行い、溶出遅延の有無を確認した。
（処方１Ａ）ウシゼラチン：グリセリン：ソルビトール＝１００：１０：３０
ウシゼラチン（２５ｋｇ）、濃グリセリン（２．５ｋｇ）および７０％Ｄ−ソルビトール溶液（７．５ｋｇ）を、精製水（２５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．７ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３℃、３時間）および棚乾燥（３０℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（２８００カプセル）を得た。
（処方２Ａ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２０
ウシゼラチン（２５ｋｇ）および濃グリセリン（５ｋｇ）を、精製水（２５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２２．５℃、３時間）および棚乾燥（３１℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（２２００カプセル）を得た。
（処方３Ａ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２５
ウシゼラチン（２０ｋｇ）、濃グリセリン（５ｋｇ）、精製水（２０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．２ｋｇ）を用い、処方２Ａと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（２２００カプセル）を得た。
（処方４Ａ：実施例１−１と同一の皮膜組成）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（２０ｋｇ）、濃グリセリン（６ｋｇ）、精製水（２０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を用い、処方２Ａと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（２２００カプセル）を得た。
（処方５Ａ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：４０
ウシゼラチン（２０ｋｇ）、濃グリセリン（８ｋｇ）、精製水（２０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を用い、処方２Ａと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（２１００カプセル）を得た。
（処方１Ｂ）ウシゼラチン：グリセリン：ソルビトール＝１００：２０：２０
ウシゼラチン（２５ｋｇ）、濃グリセリン（５ｋｇ）および７０％Ｄ−ソルビトール溶液（５ｋｇ）を、精製水（２５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（６．４ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２４．５℃、６時間）および棚乾燥（３０℃、１８時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（５８８００カプセル）を得た。
（処方２Ｂ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２５
ウシゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（５ｋｇ）を、精製水（２０ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．２ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３．５℃、４時間）および棚乾燥（２８．５℃、２６時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（３０００カプセル）を得た。
（処方３Ｂ：実施例２−１と同一の皮膜組成）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（１５ｋｇ）、濃グリセリン（４．５ｋｇ）、精製水（１５ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．６ｋｇ）を用い、処方２Ｂと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（３０００カプセル）を得た。
（処方４Ｂ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：４０
ウシゼラチン（１５ｋｇ）、濃グリセリン（６ｋｇ）、精製水（１５ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．６ｋｇ）を用い、処方２Ｂと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（４５００カプセル）を得た。
（１）製造直後の溶出試験
処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、製造後速やかに、以下の試験条件で溶出試験を実施した。
＜溶出試験＞
（試験方法）
第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）
（試験条件）
回転数：５０ｒｐｍ（１００ｍｇ製剤）、７５ｒｐｍ（３００ｍｇ製剤）；
試験液：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸一水素二ナトリウム／０．０２５ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液
（ｐＨ８．０）；
液量 ：９００ｍＬ；
温度 ：３７℃。
＜結果＞
処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、製造後速やかに溶出試験を行った結果（溶出率（％））を以下の表１９および表２０に示す。
処方１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａおよび５Ａは各々、溶出試験開始後３０分で、１００．０％、９９．６％、９９．６％、９９．５％、９９．４％の溶出率を示した。また、処方１Ｂ、２Ｂ、３Ｂおよび４Ｂは各々、試験開始後３０分で、９５．９％、９９．４％、９８．１％、９８．７％の溶出率を示した。
処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルは、いずれも速溶性ソフトカプセルであった。
（２）過酷試験（５０℃、２週間または１ヶ月）後の溶出試験
処方２Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方２Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、過酷試験（３００ｍｇ製剤については５０℃、１ヶ月；１００ｍｇ製剤については５０℃、２週間）を行い、その後、（１）に記載の溶出試験を実施した。
＜結果＞
処方２Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方２Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、過酷試験後に溶出試験を行った結果（溶出率（％））を以下の表２１および表２２に示す。なお、初期値の目安として、３００ｍｇ製剤については処方３Ａの初期値を、１００ｍｇ製剤については処方３Ｂの初期値を同表に記載した。なお、３０分後の溶出率の下段括弧内に記載した数値は、各処方の初期値に対する変化率（％）を示す。
処方２Ａについては、過酷試験中にカプセルの割れが発生したため、溶出試験を実施しなかった。処方３Ａ、４Ａおよび５Ａは各々、試験開始後３０分で、９２．８％、８８．０％、３４．４％の溶出率を示した。また、処方２Ｂ、３Ｂおよび４Ｂは各々、試験開始後３０分で、９８．２％、９０．７％、９１．４％の溶出率を示した。
処方２Ａは過酷試験に耐えうるものではなく、また処方５Ａでは溶出遅延がみられた。
（３）長期安定性試験（２５℃または３０℃、約１年半）後の溶出試験
処方１Ａ、４Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ、３Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、長期安定性試験（処方１Ａ：３０℃、１８ヶ月；処方４Ａ：３０℃、１７ヶ月；処方１Ｂ：２５℃、１８ヶ月；処方３Ｂ：２５℃、１７ヶ月）を行い、その後、（１）に記載の溶出試験を実施した。
＜結果＞
処方１Ａ、４Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ、３Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、長期安定性試験後に溶出試験を行った結果（溶出率（％））を以下の表２３および表２４に示す。なお、３０分後の溶出率の下段括弧内に記載した数値は、各処方の初期値に対する変化率（％）を示す。
処方１Ａおよび４Ａは各々、試験開始後３０分で、７１．５％、９５．３％の溶出率を示した。また、処方１Ｂおよび３Ｂは各々、試験開始後３０分で、９３．３％、９５．４％の溶出率を示した。
処方１Ａでは、溶出遅延がみられた。
以上の溶出試験の結果から、処方１Ａ（ウシゼラチン：グリセリン：ソルビトール＝１００：１０：３０）では長期安定性試験によって溶出遅延が起こること、処方２Ａ（ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２０）は過酷試験で割れを生じること、また処方５Ａ（ウシゼラチン：グリセリン＝１００：４０）では過酷試験によって溶出遅延が起こることがわかった。
また、３００ｍｇ製剤、１００ｍｇ製剤の何れにおいても、ゼラチン：グリセリン＝１００：３０の比率の皮膜処方が、（１）製造直後、（２）過酷試験後、および（３）長期安定性試験後の溶出試験で、溶出遅延が最も起こりにくい処方であった。
すなわち、溶出遅延を指標にすれば、ソルビトールを含まない処方であるウシゼラチンとグリセリンの処方で、その比率は、ゼラチン１００質量部に対して、２５質量部以上４０質量部以下（好ましくは４０質量部未満）のグリセリンが好ましく、ゼラチン１００質量部に対して、３０質量部のグリセリンが特に好ましいことがわかった。
さらに、ソルビトールを含む処方であるウシゼラチン、グリセリンおよびソルビトールの処方で、ゼラチン１００質量部に対して３０質量部のソルビトールを用いると長期安定性試験で溶出遅延を生じることから、ウシゼラチン、グリセリンおよびソルビトールの処方を用いて保存安定性に優れ、溶出遅延の起こりにくい製剤を製造するためには、ソルビトールの比率を、ゼラチン１００質量部に対して３０質量部未満、好ましくは２０質量部以下にすればよいことがわかった。
実施例１−１：
カプセル皮膜組成 ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（２０ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２４℃、３時間）および棚乾燥（２９℃、１５〜４５時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（２１００カプセル）を得た。さらに同様の操作を６回行い、計７ロットのソフトカプセルを得た。各ロットの棚乾燥の時間は、ロット＃１〜＃５が２７時間、ロット＃６が１５時間、ロット＃７が４５時間であった。
実施例１−２：
カプセル皮膜組成 ブタゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ブタゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（１６ｋｇ）の存在下、７５℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．８ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３．５℃、３時間）および棚乾燥（２９℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（５７００カプセル）を得た。
実施例２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルの製造
実施例２−１：
カプセル皮膜組成 ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（１５ｋｇ）および濃グリセリン（４．５ｋｇ）を、精製水（１５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．０ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型：カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２２℃、４時間）および棚乾燥（２８．５℃、２６時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（３０００カプセル）を得た。さらに同様の操作を１回行い、計２ロットのソフトカプセルを得た。
実施例２−２：
カプセル皮膜組成 ブタゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ブタゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（１６ｋｇ）の存在下、７５℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．２ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３．５℃、３時間）および棚乾燥（２９℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（５３００カプセル）を得た。
実施例３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルのカプセル皮膜厚さの測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりに中鎖脂肪酸トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ：ＭＣＴ）を用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセル皮膜厚さ（腹部、第一接合部、第二接合部）を測定した。
＜方法＞
（１）ナイフを用いてカプセル中央部を輪切りにする。
（２）ｎ−ヘキサンを用いて内容液を洗い落とし、布を用いて素早く拭き取る。
（３）断面を上に向けて光学顕微鏡にて観察し、スケールを基準として膜厚を測定する。
（４）各ロット５〜１０検体について、各部（腹部、第一接合部、第二接合部）の厚さを測定し、最大値（Ｍａｘ）、最小値（Ｍｉｎ）、平均値（Ｍｅａｎ）を算出する。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表１に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表２に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表３に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表４に示した。なお、以下の表において「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．２１２〜０．２４３ｍｍ、第一接合部厚さが０．２０８〜０．２３５ｍｍ、第二接合部厚さが０．２３７〜０．２５７ｍｍであった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、腹部厚さが０．２１３〜０．２７５ｍｍ、第一接合部厚さが０．１８７〜０．２４３ｍｍ、第二接合部厚さが０．２４１〜０．２９８ｍｍであった。
実施例４：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルのカプセル皮膜含水率の測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセル皮膜含水率を測定した。
＜方法＞
（１）１０ｍＬ秤量ビンを準備し、予め１０５℃に加温する。
（２）溶媒（ｎ−ヘキサン）中でハサミを用いてカプセルを切開し内容液を洗い落とす。
（３）溶媒を布で拭き取り、ハサミを用いてカプセル皮膜を２〜４ｍｍ程度に細分する。
（４）各ロット１０〜２０検体ずつ同様の操作を行う。
（５）細分したカプセル皮膜約１ｇを秤量ビンに量りとり、乾燥前の試料重量を測定し、その後、１０５℃で２時間乾燥する。
（６）乾燥後の試料重量を測定し、以下の式
含水率（％）＝（（乾燥前重量−乾燥後重量）／乾燥前重量）×１００
を用いて含水率を算出する。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表５に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表６に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表７に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表８に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、含水率が６．７％であった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、含水率が６．８％であった。
実施例５：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの強度の測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセルの強度（割れ荷重）を測定した。
＜方法＞
（１）カプセルを、島津小型卓上試験機（ＥＺ Ｔｅｓｔ−５００Ｎ）の測定部に、接地面とカプセルの接着面が平行となるように静置する。
（２）直径２０ｍｍの圧縮用金具を用い、速度２０ｍｍ／分で加圧する。
（３）各ロット５検体について、カプセルが割れる時点の荷重（最大点荷重）を測定し、平均値（Ｍｅａｎ）を算出する。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表９に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１０に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１１に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１２に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、強度が２３５．１Ｎであった。また、それと同様に製造したソフトカプセルは、強度が２７４．７Ｎであった。
実施例６：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの崩壊時間の測定
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、各ロット６検体ずつ、第十四改正日本薬局方に記載の崩壊試験法（カプセル剤）に従って、カプセルの崩壊時間を測定し、平均値（Ｍｅａｎ）を算出した。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（３００ｍｇ）含有ソフトカプセルの結果を表１３に、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１４に、ウシゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルとそれと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルの結果を表１５に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１６に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
ブタゼラチンを用いて製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１００ｍｇ）含有ソフトカプセルは、崩壊時間が６．２分であった。また、それと同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルは、崩壊時間が７．２分であった。
実施例７：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの噛み砕き試験
実施例１および実施例２で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルと、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の代わりにＭＣＴを用いて同様に製造したＭＣＴ含有ソフトカプセルについて、以下の方法に従ってカプセルの噛み砕きにくさを評価した。
＜方法＞
（１）モニター１０人に、ソフトカプセルを飲み込まずに噛み砕いてもらう。
（２）噛み砕きにくさを３段階（容易に、もしくは極めて容易に噛み砕くことができる；噛み砕きにくい；噛み砕くことができない）で評価してもらう。
＜結果＞
ウシゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１７に、ブタゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表１８に示した。なお、前記と同様、「Ａｃｔｉｖｅ」の表示は（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセルであることを、「ＭＣＴ」の表示はＭＣＴを内容液として含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
実施例８：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの溶出遅延評価試験
以下の処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）に従って、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルを製造し、（１）製造直後、（２）過酷試験後、および（３）長期安定性試験後に溶出試験を行い、溶出遅延の有無を確認した。
（処方１Ａ）ウシゼラチン：グリセリン：ソルビトール＝１００：１０：３０
ウシゼラチン（２５ｋｇ）、濃グリセリン（２．５ｋｇ）および７０％Ｄ−ソルビトール溶液（７．５ｋｇ）を、精製水（２５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．７ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３℃、３時間）および棚乾燥（３０℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（２８００カプセル）を得た。
（処方２Ａ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２０
ウシゼラチン（２５ｋｇ）および濃グリセリン（５ｋｇ）を、精製水（２５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２２．５℃、３時間）および棚乾燥（３１℃、２７時間）に順次付すことにより、１カプセル中に３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（２２００カプセル）を得た。
（処方３Ａ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２５
ウシゼラチン（２０ｋｇ）、濃グリセリン（５ｋｇ）、精製水（２０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．２ｋｇ）を用い、処方２Ａと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（２２００カプセル）を得た。
（処方４Ａ：実施例１−１と同一の皮膜組成）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（２０ｋｇ）、濃グリセリン（６ｋｇ）、精製水（２０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を用い、処方２Ａと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（２２００カプセル）を得た。
（処方５Ａ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：４０
ウシゼラチン（２０ｋｇ）、濃グリセリン（８ｋｇ）、精製水（２０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．９ｋｇ）を用い、処方２Ａと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（２１００カプセル）を得た。
（処方１Ｂ）ウシゼラチン：グリセリン：ソルビトール＝１００：２０：２０
ウシゼラチン（２５ｋｇ）、濃グリセリン（５ｋｇ）および７０％Ｄ−ソルビトール溶液（５ｋｇ）を、精製水（２５ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（６．４ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２４．５℃、６時間）および棚乾燥（３０℃、１８時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（５８８００カプセル）を得た。
（処方２Ｂ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２５
ウシゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（５ｋｇ）を、精製水（２０ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１．２ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２３．５℃、４時間）および棚乾燥（２８．５℃、２６時間）に順次付すことにより、１カプセル中に１００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル（３０００カプセル）を得た。
（処方３Ｂ：実施例２−１と同一の皮膜組成）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：３０
ウシゼラチン（１５ｋｇ）、濃グリセリン（４．５ｋｇ）、精製水（１５ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．６ｋｇ）を用い、処方２Ｂと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（３０００カプセル）を得た。
（処方４Ｂ）ウシゼラチン：グリセリン＝１００：４０
ウシゼラチン（１５ｋｇ）、濃グリセリン（６ｋｇ）、精製水（１５ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（０．６ｋｇ）を用い、処方２Ｂと同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（４５００カプセル）を得た。
（１）製造直後の溶出試験
処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、製造後速やかに、以下の試験条件で溶出試験を実施した。
＜溶出試験＞
（試験方法）
第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）
（試験条件）
回転数：５０ｒｐｍ（１００ｍｇ製剤）、７５ｒｐｍ（３００ｍｇ製剤）；
試験液：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸一水素二ナトリウム／０．０２５ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液
（ｐＨ８．０）；
液量 ：９００ｍＬ；
温度 ：３７℃。
＜結果＞
処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、製造後速やかに溶出試験を行った結果（溶出率（％））を以下の表１９および表２０に示す。
処方１Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルは、いずれも速溶性ソフトカプセルであった。
（２）過酷試験（５０℃、２週間または１ヶ月）後の溶出試験
処方２Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方２Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、過酷試験（３００ｍｇ製剤については５０℃、１ヶ月；１００ｍｇ製剤については５０℃、２週間）を行い、その後、（１）に記載の溶出試験を実施した。
＜結果＞
処方２Ａ〜５Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方２Ｂ〜４Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、過酷試験後に溶出試験を行った結果（溶出率（％））を以下の表２１および表２２に示す。なお、初期値の目安として、３００ｍｇ製剤については処方３Ａの初期値を、１００ｍｇ製剤については処方３Ｂの初期値を同表に記載した。なお、３０分後の溶出率の下段括弧内に記載した数値は、各処方の初期値に対する変化率（％）を示す。
処方２Ａは過酷試験に耐えうるものではなく、また処方５Ａでは溶出遅延がみられた。
（３）長期安定性試験（２５℃または３０℃、約１年半）後の溶出試験
処方１Ａ、４Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ、３Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、長期安定性試験（処方１Ａ：３０℃、１８ヶ月；処方４Ａ：３０℃、１７ヶ月；処方１Ｂ：２５℃、１８ヶ月；処方３Ｂ：２５℃、１７ヶ月）を行い、その後、（１）に記載の溶出試験を実施した。
＜結果＞
処方１Ａ、４Ａ（３００ｍｇ製剤）および処方１Ｂ、３Ｂ（１００ｍｇ製剤）で製造したソフトカプセルについて、長期安定性試験後に溶出試験を行った結果（溶出率（％））を以下の表２３および表２４に示す。なお、３０分後の溶出率の下段括弧内に記載した数値は、各処方の初期値に対する変化率（％）を示す。
処方１Ａでは、溶出遅延がみられた。
以上の溶出試験の結果から、処方１Ａ（ウシゼラチン：グリセリン：ソルビトール＝１００：１０：３０）では長期安定性試験によって溶出遅延が起こること、処方２Ａ（ウシゼラチン：グリセリン＝１００：２０）は過酷試験で割れを生じること、また処方５Ａ（ウシゼラチン：グリセリン＝１００：４０）では過酷試験によって溶出遅延が起こることがわかった。
また、３００ｍｇ製剤、１００ｍｇ製剤の何れにおいても、ゼラチン：グリセリン＝１００：３０の比率の皮膜処方が、（１）製造直後、（２）過酷試験後、および（３）長期安定性試験後の溶出試験で、溶出遅延が最も起こりにくい処方であった。
すなわち、溶出遅延を指標にすれば、ソルビトールを含まない処方であるウシゼラチンとグリセリンの処方で、その比率は、ゼラチン１００質量部に対して、２５質量部以上４０質量部以下（好ましくは４０質量部未満）のグリセリンが好ましく、ゼラチン１００質量部に対して、３０質量部のグリセリンが特に好ましいことがわかった。
さらに、ソルビトールを含む処方であるウシゼラチン、グリセリンおよびソルビトールの処方で、ゼラチン１００質量部に対して３０質量部のソルビトールを用いると長期安定性試験で溶出遅延を生じることから、ウシゼラチン、グリセリンおよびソルビトールの処方を用いて保存安定性に優れ、溶出遅延の起こりにくい製剤を製造するためには、ソルビトールの比率を、ゼラチン１００質量部に対して３０質量部未満、好ましくは２０質量部以下にすればよいことがわかった。
本発明は、以下に示すように医薬品への適用が可能である。
本発明のカプセルは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、神経変性疾患等の種々の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤として用いることができる。
また、本発明のカプセルは、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという性質を有するため、例えば高齢者等が服用時に誤って咀嚼した場合にも、口腔内にエグ味や痛み、灼熱感等を感じることなく安全に服用することが可能で、かつ速やかに吸収されて薬理効果を示すことができる。
また、本発明のカプセルは、速溶性で、かつ溶出遅延を起こすことなく長期の保存にも耐えうる保存安定性に優れたソフトカプセルであるため、長期保存下でも安定した吸収性を示し、安定した薬理効果を示すことができる。
本発明のカプセルは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、神経変性疾患等の種々の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤として用いることができる。
また、本発明のカプセルは、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないという性質を有するため、例えば高齢者等が服用時に誤って咀嚼した場合にも、口腔内にエグ味や痛み、灼熱感等を感じることなく安全に服用することが可能で、かつ速やかに吸収されて薬理効果を示すことができる。
また、本発明のカプセルは、速溶性で、かつ溶出遅延を起こすことなく長期の保存にも耐えうる保存安定性に優れたソフトカプセルであるため、長期保存下でも安定した吸収性を示し、安定した薬理効果を示すことができる。
Claims (24)
- （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、かつ以下の（１）および／または（２）の特性を有する咀嚼安定化カプセル：
（１）（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含み、含水率が４．０〜１０．０％のカプセル皮膜を有する；
（２）胃内易崩壊性である。 - ソフトカプセルである請求項１記載の咀嚼安定化カプセル。
- 以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を有する請求項２記載の咀嚼安定化ソフトカプセル：
（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；
（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が３〜１０分である；
（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；
（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である。 - 特性が、以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上である請求項３記載の咀嚼安定化ソフトカプセル：
（Ａ）割れ荷重試験で１８０〜３５０Ｎの強度を示す；
（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が５〜８分である；
（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍである；
（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍである；
（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍである；
（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜８．０％である。 - カプセル基剤がゼラチンである請求項２記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 可塑剤が、ソルビトールを実質的に含まないか、またはカプセル基剤１００質量部に対して２０質量部以下のソルビトールを含むグリセリンである請求項２記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 可塑剤が、ソルビトールを実質的に含まないグリセリンである請求項６記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- カプセル基剤がゼラチン、可塑剤がグリセリンであり、ゼラチン１００質量部に対して２５〜４０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜９．０％のカプセル皮膜を有する請求項２記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- ゼラチンおよびゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜８．０％のカプセル皮膜を有する請求項８記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセルであって、ゼラチンおよびゼラチン１００質量部に対して３０質量部のグリセリンを含み、含水率が５．０〜８．０％、腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍ、第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍ、第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍのカプセル皮膜を有し、割れ荷重試験において１８０〜３５０Ｎの強度を示し、日本薬局方規定の崩壊試験で５〜８分の崩壊時間を示すことを特徴とする胃内易崩壊性の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- ５０〜４００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する請求項２または１０記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- １００ｍｇまたは３００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する請求項１１記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 保存に伴う溶出遅延が軽減された請求項２または１０記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 室温で約１年半の保存後、日本薬局方規定の溶出試験第２法で、試験開始３０分後の溶出率が９０％以上である請求項１３記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 密封包装されている請求項２または１０記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 密封包装がＰＴＰ包装である請求項１５記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤である請求項２または１０記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
- 請求項２または１０記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制方法。
- 神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための請求項２または１０記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの使用。
- 請求項２または１０記載の咀嚼安定化ソフトカプセルを含有することを特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤。
- （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、かつ（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、以下の（Ａ）〜（Ｅ）から選択される１以上の特性を付与することを特徴とするソフトカプセルの咀嚼に対する安定化方法：
（Ａ）割れ荷重試験で示される強度が１５０〜４００Ｎである；
（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；
（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が、５．０〜９．０％である。 - 特性が、以下の（Ａ）〜（Ｅ）から選択される１以上である請求項２１記載の安定化方法：
（Ａ）割れ荷重試験で１８０〜３５０Ｎの強度を示す；
（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．１０〜０．４５ｍｍである；
（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１５〜０．５０ｍｍである；
（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．１０〜０．４０ｍｍである；
（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜８．０％である。 - 口腔内刺激性を有する化合物を含有し、（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルであって、以下の（Ａ）〜（Ｆ）から選択される１以上の特性を有することを特徴とする胃内易崩壊性の咀嚼安定化ソフトカプセル：
（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；
（Ｂ）日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が３〜１０分である；
（Ｃ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｄ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；
（Ｅ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｆ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である。 - 口腔内刺激性を有する化合物を含有し、かつ（ａ）蛋白質、多糖類、生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および（ｂ）可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、以下の（Ａ）〜（Ｅ）から選択される１以上の特性を付与することを特徴とするソフトカプセルの咀嚼に対する安定化方法：
（Ａ）割れ荷重試験で１５０〜４００Ｎの強度を示す；
（Ｂ）カプセル皮膜の腹部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｃ）カプセル皮膜の第一接合部厚さが０．１０〜０．５５ｍｍである；
（Ｄ）カプセル皮膜の第二接合部厚さが０．０５〜０．５０ｍｍである；
（Ｅ）カプセル皮膜の含水率が５．０〜９．０％である。
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