JPWO2015020186A1 - 錠剤組成物 - Google Patents

Abstract

平均粒径４０〜３００μｍのラクトフェリンを含有する錠剤組成物とすることで、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性に優れ、かつ摩損度が低い、ラクトフェリンを含有する錠剤組成物を提供する。

Description

本発明は、ラクトフェリン粒子を含有する錠剤組成物に関するものである。

代謝異常症候群、いわゆるメタボリックシンドロームは、国民の４０歳代以上の男性の２人に１人、女性の５人に１人は予備軍であると報告されている（厚生労働省：平成１８年５月８日）。メタボリックシンドロームは、高血圧、高脂血症、糖尿病を引き起こし、さらには動脈硬化による脳梗塞、心筋梗塞へと発展するとされている。このメタボリックシンドロームの上流にある症状は肥満であり、特に内臓脂肪から生ずるアディポサイトカインによってメタボリックシンドロームが引き起こされる。単に肥満は美容としての観点からの問題だけでなく、メタボリックシンドロームを引き起こす重要な因子として男女を問わず大きな問題となっている。

このような状況の中、ラクトフェリンは、脂肪、特に内臓脂肪に対して高い脂肪減少効果を有すること等が明らかにされており有望な物質であることが確認されている。また、ラクトフェリンは胃で分解されやすいため、腸溶剤にすることで効果を発揮することが確認されている。さらに、ラクトフェリンは生体防御に重要な役割を果たす物質としても注目されており、その他、ビフィズス菌の増殖、鉄結合能と関連する鉄吸収調節、抗炎症作用、脂質代謝改善作用などの健康を維持・増進する作用も知られている。

このように、さまざまな作用を有するラクトフェリンを、より効果的に摂取するためには、少しでも早く体内に吸収される必要がある。また、ラクトフェリンを携帯しやすく、摂取しやすくするために錠剤とすることが有用であるが、錠剤において早く体内に吸収させるためには、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性を少しでも向上させることが重要となる。

特開２００８−６９１２１号公報

一般的には、錠剤の崩壊性を改善させると、錠剤硬度が下がり、摩損度が上がること（錠剤が壊れやすい）が多い。本発明においては、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性に優れ、かつ摩損度が低く、ラクトフェリン粒子を含有する錠剤組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の平均粒径を有するラクトフェリン粒子を配合することで、低い摩損度を維持したまま、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性が向上することを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記錠剤組成物を提供する。
［１］平均粒径４０〜３００μｍのラクトフェリン粒子を含有する錠剤組成物。
［２］腸溶剤である［１］記載の錠剤組成物。
［３］さらに、乳糖又はマルチトールを含有する［１］又は［２］記載の錠剤組成物。

本発明によれば、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性に優れ、かつ摩損度が低い、ラクトフェリン粒子を含有する錠剤組成物を提供することができる。

素錠サンプル１，２、腸溶錠サンプル１，２の溶解性を示すグラフである。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の錠剤組成物は、平均粒径４０〜３００μｍのラクトフェリンを含有するものである。

ラクトフェリンは、市販のラクトフェリン、哺乳類（例えば人、牛、羊、山羊、馬等）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等又はこれらの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から、常法（例えば、イオン交換クロマトグラフィー）により分離したラクトフェリン、植物（トマト、イネ、タバコ）から生産されたラクトフェリン、遺伝子組み換えによって得られたラクトフェリンが挙げられる。ラクトフェリンは、市販品を使用してもよいし、公知の方法により調製して使用することができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。なお、ラクトフェリンとしては、牛由来のものが好ましい。ラクトフェリンは通常の製法にて製造された物を用いることができるが、凍結乾燥品が好ましい。

ラクトフェリン粒子は定形でも不定形でもよく、その平均粒径は４０〜３００μｍであり、５０〜３００μｍが好ましく、８０〜２５０μｍがより好ましい。平均粒径が４０μｍ未満では、錠剤の崩壊性、ラクトフェリンの溶出性が不十分であり、一方、３００μｍを超えると、摩損度が高くなる。なお、平均粒径はレーザー回折散乱式粒度分布における、５０％径（メディアン径、体積基準）をいう。また、上記分布において、６３μｍのメッシュ（２３５ｍｅｓｈ）を通過する質量％が、全体の６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましく、２０質量％以下が最も好ましい。

一般に、錠剤の崩壊性を上げるには配合する原料の粒径を大きくすることが有効とされるが、粒径を大きくするほど錠剤の成形性が低下する傾向にある。このような場合、確実に錠剤を成型するために打錠圧を上げる必要がある。そのため、錠剤の崩壊性を上げるために原料の粒径を大きくしたとしても、高い打錠圧で打錠することが必要になるので、結果として得られる錠剤の硬度が上がり、崩壊性が悪化してしまっていた。従って、単に原料の粒径を大きくするだけでは、目的とする崩壊性を得ることはできなかった。一方、上述したように、従来使用していた３０μｍ以下程度の小さな粒径のものでは、目的とする錠剤の崩壊性が得られない場合があった。本発明においては、ラクトフェリンについて、上記で規定する特定の範囲の粒径を有するものを使用することによって、打錠圧を上げて打錠した場合でも、得られる錠剤の硬度が過度に上がることがなく、良好な崩壊性と優れた摩損性とを有する錠剤を作製することができる。

ラクトフェリンの含有量は、例えば、錠剤組成物１錠３００ｍｇ当たり１〜２５０ｍｇ／３００ｍｇ（０．３〜８３質量％）が好ましく、１０〜２００ｍｇ（３．３〜６７質量％）がより好ましく、２０〜１５０ｍｇ（６．７〜５０質量％）がさらに好ましい。この範囲とすることで、ラクトフェリン特有の色々な効果が発揮されると共に、優れた錠剤の崩壊性や低い摩損度が得られる。

錠剤組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で任意の成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量用いることができる。任意成分としては、例えば、油性成分、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、上記成分以外の機能成分、植物抽出物、色素、香料等を挙げることができる。具体的には、下記成分を挙げることができる。なお、成分が重複した役割を有する成分は、重複して記載される。

油性成分としては、各種脂肪酸エステル、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられる。滑沢剤としては、アラビアゴム、カカオ脂、カルナバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、流動パラフィン、結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ゼラチン、乳糖、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルカルシウム、カルボキシメチルアンモニウム、フマル酸、ミツロウ糖等が挙げられる。賦形剤としては、アラビアゴム、エチルセルロース、カオリン、カカオ脂、果糖、二酸化ケイ素、キシリトール、クエン酸又はその塩、結晶セルロース、ステアリン酸又はその塩、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルカルシウム、カルボキシメチルアンモニウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、ショ糖、グルコース、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、コーンスターチ、ポテトスターチ等が挙げられる。崩壊剤としては、セルロース又はその誘導体、デンプン又はその誘導体等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルカルシウム、カルボキシメチルアンモニウム、ゼラチン、ビニルピロリドン、部分α化デンプン等が挙げられる。機能成分として、カロチノイド系物質（α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、リコピン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン等）、コエンザイムＱ１０、ビタミンＥ、トコトリエノール、ＤＨＡ、ＥＰＡ、乳酸菌等が挙げられる。植物抽出物としては、ヒハツ等コショウ科植物エキス、ウコギ科植物エキス、食酢粉末等が挙げられる。

錠剤組成物中の各任意成分の配合量は、油性成分０〜２５質量％、滑沢剤０．０１〜５質量％、賦形剤１〜９５質量％、崩壊剤０〜８０質量％、特に０．５〜６０質量％、結合剤０．０１〜６０質量％、上記成分以外の機能成分、植物抽出物０〜６０質量％、特に０．５〜５０質量％が好ましい。

中でも、乳糖を配合することにより、錠剤の崩壊性が向上する。乳糖の含有量は、例えば、錠剤組成物１錠３００ｍｇ当たり１０〜２９９ｍｇ／３００ｍｇ（３〜９９．７質量％）が好ましく、０〜２８０ｍｇ／３００ｍｇ（０〜９３質量％）がより好ましく、０〜２００ｍｇ／３００ｍｇ（０〜６６．７質量％）が更に好ましい。また、本発明では上記の乳糖のほか、同様の目的でマルチトール、エリスリトール及びソルビトール等の糖アルコールを配合することもできるが、錠剤の崩壊性や打錠障害（回転盤への粉末の付着等）の起こりにくさ等の観点から、乳糖及びマルチトールを好適に使用することができる。なお、これら糖アルコールの含有量は、上記乳糖と同様でよい。

その他、結晶セルロースを配合する場合は、錠剤組成物１錠３００ｍｇ当たり０〜２９９ｍｇ／３００ｍｇ（０〜９９．７質量％）が好ましく、０〜２８０ｍｇ／３００ｍｇ（０〜９３．３質量％）がより好ましい。カルボキシメチルセルロースを配合する場合は、錠剤組成物１錠３００ｍｇ当たり０〜１０ｍｇ／３００ｍｇ（０〜３．３質量％）が好ましい。二酸化珪素を配合する場合は、錠剤組成物１錠３００ｍｇ当たり０〜１０ｍｇ／３００ｍｇ（０〜３．３質量％）が好ましい。ショ糖脂肪酸エステルを配合する場合は、錠剤組成物１錠３００ｍｇ当たり０〜５０ｍｇ／３００ｍｇ（０〜１６．７質量％）が好ましい。

錠剤組成物は、通常の経口、つまり飲み込むタイプの錠剤、口腔内崩壊錠等特に限定されないが、通常の飲み込むタイプの錠剤の場合は、腸溶製剤であることが好ましい。腸溶製剤とするためには、シェラック、水溶性シェラック、ツエイン、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ビール酵母細胞壁（例えば商品名イーストラップ等）、タピオカデンプン、ゼラチン、ペクチン、硬化油等の油脂類等の腸溶成分を配合するとよい。なお、本発明において、腸溶製剤であるか否かは第１４改正日本薬局方・崩壊試験法による。

本発明の錠剤組成物は、ラクトフェリン及び任意成分を混合し、打錠することにより、得ることができる。打錠圧等の成型条件は、打錠機、成分の種類や配合量、錠剤の径等により異なるが、崩壊性、錠剤強度、口腔内崩壊速度等を考慮して適宜調整する。腸溶製剤にする場合は、素錠を上記腸溶成分でコーティングする。腸溶成分の量は素錠に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜１０質量％がより好ましい。

本発明の口腔内崩壊錠の大きさは特に限定されないが、直径５〜１２ｍｍ程度が好ましく、１錠あたり２００〜４００ｍｇが好ましく、２５０〜３５０ｍｇがより好ましい。口腔内崩壊錠でない場合、つまり経口タイプの錠剤の場合は、錠剤硬度は５〜３０ｋｇｆが好ましく、８〜３０ｋｇｆがより好ましい。口腔内崩壊錠の場合は、３〜２０ｋｇｆが好ましく、５〜１５ｋｇｆがより好ましい。なお、錠剤硬度は、錠剤を金床の上に垂直に立て、移動プランジャーで錠剤に静的圧力を加え、錠剤が破壊されるまでに要する力を表し、例えば、硬度はＰｈａｒｍａ ｔｅｓｔ ＷＨＴ−２ＭＥ（ジャパンマシナリー（株）製）で測定する。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

[試験例]
実機ＬＩＢＲＡ２（（株）菊水製作所製）を用いて、下記表２示す組成の素錠（直径９ｍｍ、１錠３００ｍｇ）を作製し、さらにシェラックでコーティングして、下記表２に示す組成の腸溶錠（直径９．３ｍｍ、１錠３３０ｍｇ）を作製した。
得られた素錠及び腸溶錠について、下記試験及び評価を行った。結果を表２に併記する。
ラクトフェリンの平均粒径、錠剤硬度は下記方法で測定した。
・平均粒径：レーザー回折式粒度分布測定装置（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ社製 ＬＳ１３ ３２０）で測定した（５０％径（メディアン径、体積基準））。
・錠剤硬度：Ｐｈａｒｍａ ｔｅｓｔ ＷＨＴ−２ＭＥ（ジャパンマシナリー（株）製）で測定した。

[錠剤摩損度]
日本薬局方１６局の錠剤の摩損度試験法に則り実施した。
結果を摩損度から下記評価基準で示す。
<摩損度評価基準>
◎：０．１質量％未満
○：０．１質量％以上０．２質量％未満
△：０．２質量％以上０．５質量％未満
×：０．５質量％以上

[崩壊性]
得られた錠剤（試料６個）について、試験液に９００ｍＬを用い、パドル法（日本薬局方１６局）により毎分５０回転で試験し、下記評価を行った。
試験液としては、溶出試験第２液（ｐＨ約６．８：日本薬局方１６局）、蒸留水を用いた。結果を崩壊時間から、素錠、腸溶剤に分け、各剤型に適した下記評価基準で示す。

上記素錠サンプル１，２、腸溶錠サンプル１，２について、下記溶出試験を行った。結果を図１に示す。
[溶出試験]
得られた錠剤（試料６個）について、試験液に溶出試験第２液（ｐＨ約６．８：日本薬局方１６局）９００ｍＬを用い、パドル法（日本薬局方１６局）により毎分５０回転で試験し、０、６０、９０、１２０分後の試験液中のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィーにより定量した。溶出率（％）の結果を図１に示す。

表２の結果から、サンプル２の素錠及び腸溶剤は、第２液：ｐＨ約６．８、蒸留水において、錠剤の崩壊性が向上した。一般的には崩壊性を改善させると錠剤硬度が下がること、摩損度が上がることが多い。上記結果で明らかであるように、摩損度を同等に維持したまま、崩壊性改善を達成することができた。
また、表２及び図１の結果から、崩壊性の向上により、ラクトフェリンの溶出性の向上が確認された。

[実施例１〜１３、比較例１〜３]
実機ＬＩＢＲＡ２（（株）菊水製作所製）を用いて素錠を作製し、シェラックでコーティングして、下記表３，４に示す組成の腸溶錠を作製した（直径９ｍｍ、１錠３００ｍｇ）。
得られた腸溶錠について、試験例１と同様の試験及び評価を行った。なお、上記試験例において、素錠及び腸溶剤について、第２液：ｐＨ約６．８、蒸留水で同様の結果が得られたため、以下、実施例については、素錠、試験液として第２液で評価した。

平均粒径が４０μｍ以上のラクトフェリンを用いることで、大幅な崩壊時間の改善がみられた。一方、平均粒径が３００μｍより大きくなると、硬度が低下し摩損性が悪化することが確認された。

［糖アルコールの検討］
上記実施例において使用した乳糖をマルチトールに変更した素錠サンプル及び腸溶錠サンプルを作製し、上記の実施例と同様に評価した。結果を表５に示す。

[処方例]
実機ＬＩＢＲＡ２（（株）菊水製作所製）を用いて、下記表に示す組成の素錠（直径９ｍｍ、１錠３００ｍｇ）を作製した。

Claims (3)

1. 平均粒径４０〜３００μｍのラクトフェリン粒子を含有する錠剤組成物。
2. 腸溶剤である請求項１記載の錠剤組成物。
3. さらに、乳糖又はマルチトールを含有する請求項１又は２記載の錠剤組成物。

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