JP7370224B2 - ラクトフェリン含有腸溶製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ラクトフェリン含有腸溶製剤に関する。
ラクトフェリンは、様々な生理学的機能を有していることから、機能性表示食品や健康食品等の様々な食品に利用されている。それらの中でも、摂取の容易さ及び保存安定性の両立を考慮して、錠剤に代表される固形製剤が多く提供されている。
ラクトフェリンは胃において分解を受けやすいため、ラクトフェリンを含有する腸溶製剤が検討されている。ラクトフェリンを含有する腸溶製剤は、ラクトフェリンの胃での溶出を抑制し、主に腸で溶出させる必要があるため、腸溶製剤の崩壊性および溶出性に関して、種々検討が行われてきている。ここで、胃の中で生理活性成分が溶出する非腸溶製剤と比較して、腸内で生理活性成分を溶出する腸溶製剤は、素錠の崩壊遅延や溶出遅延が生じやすいことが知られている。特にラクトフェリンを含有する固形製剤は、非腸溶製剤においても素錠の崩壊遅延や溶出遅延が生じやすいが、腸溶製剤になるとその課題が顕著になる。
特許文献１～３はいずれも、ラクトフェリンを含有する腸溶製剤（具体的には、腸溶錠）を開示しており、特許文献１は、特定の平均粒径を有するラクトフェリンを配合することで、錠剤の崩壊性およびラクトフェリンの溶出性が向上することを開示している。また、特許文献２及び３は、錠剤中にステアリン酸塩を滑沢剤として添加することで、腸溶錠の長期保存後であっても、錠剤の崩壊性および腸でのラクトフェリン溶出性が良好に保たれることを開示している。
国際公開第２０１５／０２０１８６号 国際公開第２０１６／１６３４６０号 国際公開第２０１６／１６３４６３号
特許文献１～３に記載のラクトフェリンを含有する腸溶製剤は、特に高温下での、長期保存後におけるラクトフェリンの溶出性の低下及び崩壊時間の遅延に対しては、依然として改良が求められていた。本発明は、高温下で長期間保存した場合であっても、腸でのラクトフェリンの良好な溶出性及び崩壊性を維持できる、ラクトフェリン含有腸溶製剤を提供することを目的とする。
＜１＞測定波長：２２０ｎｍのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（以下ＳＥ－ＨＰＬＣという）による分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤：ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、低分子凝集体（Ｂ）：２８％以下、残部。
＜２＞前記分子量分布において、前記乳由来ラクトフェリンが、高分子凝集体（Ｃ）：２％以下のピーク面積比を有する、＜１＞に記載の腸溶製剤。
＜３＞前記分子量分布において、前記乳由来ラクトフェリンが、ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：１０％以下のピーク面積比を有する、＜１＞または＜２＞に記載の腸溶製剤。
＜４＞前記分子量分布において、前記乳由来ラクトフェリンが、低分子凝集体（Ｂ）および高分子凝集体（Ｃ）：合計２５％以下のピーク面積比を有する、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の腸溶製剤。
＜５＞ナトリウム含有量が、０．４５重量％未満である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の腸溶製剤。
＜６＞測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤：ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、低分子凝集体（Ｂ）：１５％以上、２８％以下、高分子凝集体（Ｃ）：４％以下、ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：７％以下。
＜７＞測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤：ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、低分子凝集体（Ｂ）：２８％以下、高分子凝集体（Ｃ）：５％以上、１４％以下、ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：６％以下。
＜８＞測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤：ラクトフェリン単量体（Ａ）：８２％以上、低分子凝集体（Ｂ）：６％以上、１３％以下、高分子凝集体（Ｃ）：２％以下、ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：１０％以下。
＜９＞測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤：ラクトフェリン単量体（Ａ）：８２％以上、低分子凝集体（Ｂ）：６％以下、高分子凝集体（Ｃ）：１％以下、ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：１０％以上、１５％以下。
＜１０＞測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、ラクトフェリン単量体（Ａ）：低分子凝集体（Ｂ）のピーク面積比が、６９：３１～１００：０の関係を有する乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤。
＜１１＞測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、ラクトフェリン単量体（Ａ）、低分子凝集体（Ｂ）および高分子凝集体（Ｃ）のピーク面積比が、下記式（１）に示す関係を満たす乳由来ラクトフェリンを含むことを特徴とする腸溶製剤。
式（１） ｛（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）｝×１００ ≦ ５０
＜１２＞セルロース、セルロース誘導体、メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、ツェイン、ポリウロン酸およびその塩、フコダインおよびその塩、カラギーナンおよびその塩、ならびにレシチンから選択される１種以上で表面が被覆されている＜１＞～＜１１＞のいずれかに記載の腸溶製剤。
本発明により、高温下で長期間保存した場合であっても、腸でのラクトフェリンの良好な溶出性及び崩壊性を維持できる、ラクトフェリン含有腸溶製剤を提供できる。
本発明に係る腸溶製剤の複数の実施形態における、測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる乳由来ラクトフェリンの分子量分布を示すグラフである。
＜１．腸溶製剤＞
本実施形態に係る腸溶製剤（以下、本腸溶製剤ともいう）は、乳由来ラクトフェリンを含む。乳由来ラクトフェリンの他に、結晶セルロース、セルロース誘導体、糖類、多糖類及び糖アルコール等の他の成分を含んでいてもよい。
本腸溶製剤の剤形は、固形製剤であれば特に限定されず、錠剤、カプセル製剤などであってもよいが、本実施形態の効果をより発揮する観点から、錠剤、すなわち、腸溶錠であることが好ましい。従って、本腸溶製剤は、例えば、乳由来ラクトフェリンを含有する素錠に、保護膜成分でコーティングが施されたもの、いわゆる腸溶錠であってもよい。また、リン脂質を主体とした二分子膜を有するリポソームに封入した乳由来ラクトフェリンを含む錠剤であってもよい。
以下、本腸溶製剤として腸溶錠を中心に説明するが、本発明は、この実施形態に限定されるものではない。
本腸溶製剤は、乳由来ラクトフェリンを生理活性成分、または、それ以外の他の成分として、腸に届けることができる。なお、本腸溶製剤は、乳由来ラクトフェリン以外の生理活性成分を含んでいてもよいし、乳由来ラクトフェリンが唯一の生理活性成分であってもよい。また、本腸溶製剤中の生理活性成分のうち、乳由来ラクトフェリンを、最も含有量の多い生理活性成分とすることができる。
また、本腸溶製剤が、コーティング層を有する場合、コーティング中の保護膜成分は、胃液中でのラクトフェリンの溶出を妨げるが、腸液中での溶出を妨げない。なお、本腸溶製剤は、素錠とコーティングとの間に、保護膜成分を含まないプレコーティングをさらに有していてもよい。また、本腸溶製剤は、コーティングの外側に、保護成分を含まない追加コーティングをさらに有していてもよい。一態様において、本腸溶製剤の溶出性及び崩壊性に対する効果は、コーティングの有無と関係なく発揮されるものである。
＜２－１．乳由来ラクトフェリン＞
ラクトフェリンは、分子量が約８０，０００の鉄結合性のタンパク質で、１分子に２つの鉄を結合する。なお、ラクトフェリンは、鉄と結合していてもよいし、鉄と結合していなくてもよい。この後に説明する実験例中のラクトフェリンは、鉄含有量が０．０５％以下であり実質的に鉄と結合していない組成物である。
ラクトフェリンは、脂質代謝を改善する機能、便秘を改善する機能、腸内フローラを改善する機能、睡眠を改善する機能、成長ホルモンの分泌を促進する機能、ドライアイ及び角膜上皮剥離並びにこれらから生じる目の障害を改善する機能、血圧を降下させる機能、アレルギーを改善する機能、免疫を改善する機能、更年期障害を改善する機能、肝機能を改善する機能及びその他の機能を有する生理活性成分である。本腸溶製剤は、ラクトフェリンが胃で分解を受けず腸で溶出するため、上記生理活性機能が効果的に得られる。
本腸溶製剤では、ラクトフェリンとして、乳由来ラクトフェリンを用いる。乳由来ラクトフェリンは、例えば、後述する乳由来ラクトフェリンの製造方法を用いて、哺乳類、特に乳用家畜から得られる乳汁から分離できる。乳用家畜としては、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ及びウマが挙げられるが、これらに限定されない。乳汁は、その採取時期ごとに初乳、移行乳、常乳及び末期乳として分類される。いずれの時期の乳汁も利用できる。乳汁を処理して得られたもの、例えば、脱脂乳やホエーから乳由来ラクトフェリンを分離してもよい。後述する実験例中の乳由来ラクトフェリンはいずれもウシ由来である。
乳由来ラクトフェリンには、造粒及び粉砕などの加工を施してもよい。これらの加工で得た、所定の粒子径分布又は平均粒子径を有するラクトフェリン粒子を他の原料粉体と混合してもよく、また、ラクトフェリン粒子をコーティングしてもよい。本実施形態においてラクトフェリン粒子の用語はラクトフェリン分子の凝集体よりもはるかに大きなスケールの粒子（平均粒子径が０．３μｍ以上）をいう。ラクトフェリン粒子が腸液中に接すると、ラクトフェリン単量体及び所定の凝集度を有するラクトフェリン凝集体が腸液中に溶解する、又は分散する。
腸溶製剤（腸溶コーティング錠の場合はコーティング部分も含む）中の乳由来ラクトフェリンの含有量は、好ましくは４重量％以上５０重量％以下、より好ましくは１５重量％以上４０重量％以下、さらに好ましくは１８重量％以上３７重量％以下、特に好ましくは２５重量％以上３０重量％以下である。
乳由来ラクトフェリンの含有量を４重量％以上、さらには１５重量％以上とすることで、打錠時に乳由来ラクトフェリンを含む混合粉体が打錠機に付着することを容易に抑制できる。また、乳由来ラクトフェリンの含有量を１８重量％以上、さらには２５重量％以上とすることで、乳由来ラクトフェリンの初期溶出率をより一層向上できる。
乳由来ラクトフェリンの含有量を５０重量％以下とすることで、崩壊性維持率を向上させることができ、４０重量％以下、さらには３７重量％以下とすることで、素錠の成型性を向上させることができる。また、乳由来ラクトフェリンの含有量を３０重量％以下とすることで、素錠の成型性、崩壊性維持率及び溶出性維持率をより一層向上できる。
ここで、本腸溶製剤における崩壊性維持率及び溶出性維持率とは、それぞれ、特定の温度、例えば、４０℃を超える高温下における、腸溶製剤の保存期間を通じた崩壊性及び溶出性の低下に抗して、どれだけ崩壊率及び溶出率が維持されているかの尺度を指すものである。崩壊性維持率及び溶出性維持率の特定方法に関しては、それぞれ後述する。
ラクトフェリン粒子の平均粒子径は、特に限定されないが、好ましくは２０μｍ～３００μｍ、より好ましくは２０μｍ～２００μｍ、さらに好ましくは２０μｍ～１００μｍである。下記の実験例では、平均粒子径を１００μｍとした。
ラクトフェリン粒子の平均粒子径は、ロータップ法又はレーザー回折散乱法で測定できる。ロータップ法で測定される平均粒子径は質量基準において頻度の累積が５０質量％となる粒子径に相当する。
本腸溶製剤に用いる乳由来ラクトフェリン原料は、ラクトフェリンが一分子ごとにバラバラに存在している状態のもの、すなわちラクトフェリン単量体（Ａ）を含む。一態様において、かかる原料は、ラクトフェリン単量体が複数凝集したもの、すなわち低分子凝集体（Ｂ）を含む。一態様において、かかる原料は、ラクトフェリン単量体又は低分子凝集体（Ｂ）がさらに高度に凝集したもの、すなわち高分子凝集体（Ｃ）を含む。低分子凝集体（Ｂ）のラクトフェリンの見かけの分子量はラクトフェリン単量体（Ａ）よりも大きく高分子凝集体（Ｃ）よりも小さい。また、これらの凝集体は、ラクトフェリン分子のみから構成されたホモジニアスな凝集体でもよい。また他のタンパク質やラクトフェリンのペプチド断片が含まれたヘテロジニアスな凝集体でもよい。本腸溶製剤では、これらの各成分に関して、後述する特定の組成比を有する第１～第７の乳由来ラクトフェリンを用いてもよく、その場合、腸溶製剤中にこれらの第１～第７の乳由来ラクトフェリンのうちの少なくとも１種を含有していればよい。
一態様において、原料として用いられる乳由来ラクトフェリンの濃縮物において、後述する特定の組成比を有していればよい。この濃縮物におけるラクトフェリン分子の純度は必ずしも１００重量％でなくともよい。一態様において、乳由来ラクトフェリンは、例えばホエーから精製されたラクトフェリン濃縮物の状態で素錠中に混合される。ラクトフェリン濃縮物は粉末でもよい。
本腸溶製剤を製造するために、第１～第７の乳由来ラクトフェリンを用いることができる。なお、第１～第７の乳由来ラクトフェリンの範囲は重なっている場合がある。以下に、各乳由来ラクトフェリンを詳しく説明するが本実施形態の乳由来ラクトフェリンはこれらに限定されない。
（ａ）第１の乳由来ラクトフェリンは、測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンである。
ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、
低分子凝集体（Ｂ）：２８％以下、
残部。
上記ＳＥ－ＨＰＬＣにおける、試料の調製方法及び具体的な測定条件は、例えば以下の通りである。なお、以下の説明では、試料として、乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤を用いて測定を行っているが、乳由来ラクトフェリン原料自体を測定に用いてもよい。その際、試料溶液中の乳由来ラクトフェリン濃度が、腸溶製剤を用いた場合と同様の濃度となるように適宜調整した後、測定を行う。
（試料調製方法）
規定体積１００ｍｌのメスフラスコに、測定対象となる腸溶製剤と、３重量％塩化ナトリウム水溶液とを入れて、腸溶製剤を完全に溶解させた後、規定体積までメスアップする。次いで、得られた溶液を、孔サイズ：０．４５μｍのメンブレンフィルターに通して濾過して、試料溶液を調製する。
（ＳＥ－ＨＰＬＣ測定条件）
ＨＰＬＣ装置：ＬＣ－２０１０－ＣＨＴシリーズ（商品名、島津製作所製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）、
カラム：TSK gel G3000SWXL（東ソー・バイオサイエンス製、7.8x30mm）、
カラム温度：３０℃、
移動相：３重量％塩化ナトリウム水溶液、
流量：１．０ｍｌ／分、
注入試料量：２０μｌ。
クロマトグラムにおける、ピーク波形処理では、１００μＶ／ｓ未満の信号をカットし、ピーク面積を後述する溶出時間毎に垂直分割し、各ピーク面積の分量を測定した腸溶製剤の重量を用いて標準化する。測定は、３回繰り返し、各ピーク面積の平均値を値として採用する。なお、各値（ピーク面積％）は、いずれも±１％程度の誤差を含み得る。ここで、図１（ａ）に、本腸溶製剤に用いることのできる複数の乳由来ラクトフェリン原料における、上記測定条件のＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布例を示す。なお、図１（ｂ）は、図１（ａ）の後述するＢ成分及びＣ成分のピークを部分的に拡大したものである。
上記ラクトフェリン単量体（Ａ）（以下、Ａ成分ともいう）は、上記分子量分布において、溶出時間が８．３０～９．６０分での単一ピークを指すものであり、当該ピークは、ラクトフェリンの単量体（モノマー）を含むものである。
また、上記低分子凝集体（Ｂ）（以下、Ｂ成分ともいう）は、上記分子量分布において、溶出時間が５．８１～８．２９分での複数のピーク部分を指すものである。これらピーク部分は分離不可能なものであってもよい。当該ピーク部分は、以下に述べる凝集度を有するラクトフェリン分子を含む。当該ピーク部分は、少なくとも、ラクトフェリン単量体が自己集合してなる凝集体であって比較的低分子量のもの（以下ＬＭＷ、Low Molecular Weightという場合がある）を含む。一態様においてＬＭＷはラクトフェリン分子の二量体、四量体及び六量体の少なくともいずれかである。第１の乳由来ラクトフェリンは、上記ピーク波形処理を行った総ピーク面積（分子量分布）において、上記Ａ成分及び上記Ｂ成分のピーク面積比がそれぞれ６２％以上及び２８％以下であればよく、残部は特に限定されない。
Ａ成分のピーク面積比が６２％以上であれば、腸溶製剤の溶出性維持率が向上する。また、Ｂ成分のピーク面積比が２８％以下であれば、腸溶製剤の溶出性維持率が向上する。また、第１の乳由来ラクトフェリン中のＡ成分のピーク面積比は１００％であってもよいが、実用上の観点から、好ましくは９５％以下、より好ましくは９０％以下、さらに好ましくは８６％以下である。また、Ｂ成分のピーク面積比は０％であってもよいが、実用上の観点から、好ましくは５％以上である。
第１の乳由来ラクトフェリンは、前記分子量分布において、Ａ成分：７０％以上及びＢ成分：２０％以下のピーク面積比を有することが好ましく、Ａ成分：８０％以上及びＢ成分：１０％以下のピーク面積比を有することがより好ましい。Ａ成分のピーク面積比が前記以上であれば、腸溶製剤の崩壊性維持率及び溶出性維持率がより向上する。また、Ｂ成分のピーク面積比が前記以下であれば、腸溶製剤の崩壊性維持率及び溶出性維持率がより向上する。
上述したように、第１の乳由来ラクトフェリンの前記分子量分布における残部は特に限定されない。しかし、図１に示される、高分子凝集体（Ｃ）（以下、Ｃ成分ともいう）のピーク面積比は、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、２％以下であることが好ましい。なおＣ成分は、上記分子量分布において、溶出時間が４．８５～５．８０分での単一ピークを指すものである。当該ピークは、少なくとも、ラクトフェリン単量体が自己集合してなる凝集体であって比較的高分子量のもの（以下ＨＭＷ、High Molecular Weightという場合がある）を含む。一態様においてＨＭＷは、ラクトフェリン分子の六量体より大きい分子量の凝集体を含むものである。
さらに、前記分子量分布において、図１に示される、Ａ成分のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）（以下、分解物／他タンパク質（Ｄ）又はＤ成分ともいう）のピーク面積比は、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、１０％以下であることが好ましい。なお、上記Ｄ成分は、上記分子量分布において、溶出時間が９．６１～１５．０分での複数のピーク部分を指すものである。当該ピーク部分は、Ａ成分よりも低分子量なもの、例えば、ラクトフェリン由来の分解物または他のタンパク質成分（例えば、Ａ成分よりも小さいペプチド）を含む。
さらに、第１の乳由来ラクトフェリンは、前記分子量分布において、Ｂ成分及びＣ成分の合計ピーク面積比が、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、好ましくは２５％以下、より好ましくは１０％以下、さらに好ましくは５％以下である。
さらに、第１の乳由来ラクトフェリンを含む腸溶製剤は、腸溶製剤の胃液耐性が向上するため、ナトリウム含有量が０．４５重量％未満であることが好ましい。また、第１の乳由来ラクトフェリン中のナトリウム含有量は、腸溶製剤の胃液耐性が向上するため、０．３重量％未満であることが好ましく、０．１５重量％未満であることがより好ましい。当該ナトリウム含有量に関しては、下記第２～第７の乳由来ラクトフェリン（をそれぞれ含む腸溶製剤）についても同様である。当該ナトリウム含有量は、原子吸光光度法、または誘導結合プラズマ発光分析法を用いて特定できる。
（ｂ）第２の乳由来ラクトフェリンは、上述した測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンである。
ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、
低分子凝集体（Ｂ）：１５％以上、２８％以下、
高分子凝集体（Ｃ）：４％以下、
分解物／他タンパク質（Ｄ）：７％以下。
第２の乳由来ラクトフェリンは、Ｂ成分を１５～２８％含んでいても、Ｃ成分及びＤ成分の含有率をそれぞれ特定の範囲内（４％以下及び７％以下）とすることにより、良好な溶出性及び崩壊性を維持できる。また、実用上の観点から、Ａ成分のピーク面積比は、好ましくは８５％以下、より好ましくは８０％以下である。さらに、実用上の観点から、Ｃ成分のピーク面積比は、好ましくは１％以上、より好ましくは３％以上である。また、実用上の観点から、Ｄ成分のピーク面積比は、好ましくは１％以上、より好ましくは４％以上である。
（ｃ）第３の乳由来ラクトフェリンは、上述した測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンである。
ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、
低分子凝集体（Ｂ）：２８％以下、
高分子凝集体（Ｃ）：５％以上、１４％以下、
分解物／他タンパク質（Ｄ）：６％以下。
第３の乳由来ラクトフェリンは、Ｃ成分が５～１４％含まれていても、Ａ成分の含有率を高く（６２％以上）、Ｂ成分及びＤ成分の含有率をそれぞれ２８％以下及び６％以下とすることで、良好な溶出性及び崩壊性を維持できる。
第３の乳由来ラクトフェリンは、上記分子量分布において、Ａ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、好ましくは６４％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは７３％以上である。また、実用上の観点から、当該ピーク面積比は、好ましくは９５％以下、より好ましくは９０％以下、さらに好ましくは８６％以下、特に好ましくは８０％以下、最も好ましくは７５％以下である。
第３の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｂ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、１５％以下とすることが好ましい。また、実用上の観点から、Ｂ成分のピーク面積比は、好ましくは９％以上、より好ましくは１３％以上である。
第３の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｃ成分のピーク面積比を、実用上の観点から、１０％以上とすることが好ましく、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、１１％以下とすることがより好ましい。
第３の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｄ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、３．０％以下とすることが好ましく、１．５％以下とすることがより好ましい。また、実用上の観点から、上記Ｄ成分のピーク面積比は、好ましくは０．５％以上である。
（ｄ）第４の乳由来ラクトフェリンは、測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンである。
ラクトフェリン単量体（Ａ）：８２％以上、
低分子凝集体（Ｂ）：６％以上、１３％以下、
高分子凝集体（Ｃ）：２％以下、
分解物／他タンパク質（Ｄ）：１０％以下。
第４の乳由来ラクトフェリンは、Ａ成分の含有率を８２％以上とすることで、Ｂ成分やＤ成分が６～１３％及び１０％以下含まれていても、良好な溶出性及び崩壊性を維持できる。
第４の乳由来ラクトフェリンは、上記分子量分布において、Ａ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、８４％以上とすることが好ましい。また、実用上の観点から、Ａ成分のピーク面積比は、好ましくは９４％以下、より好ましくは９０％以下、さらに好ましくは８６％以下である。
第４の乳由来ラクトフェリンは、Ｂ成分のピーク面積比を、実用上の観点から、８％以上とすることが好ましく、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、１０％以下とすることが好ましい。
第４の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｃ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、１．０％以下とすることが好ましい。また、実用上の観点から、上記Ｃ成分のピーク面積比は、好ましくは０．３％以上である。
第４の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｄ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、９％以下とすることが好ましい。また、実用上の観点から、上記Ｄ成分のピーク面積比は、好ましくは５％以上である。
（ｅ）第５の乳由来ラクトフェリンは、測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンである。
ラクトフェリン単量体（Ａ）：８２％以上、
低分子凝集体（Ｂ）：６％以下、
高分子凝集体（Ｃ）：１％以下、
分解物／他タンパク質（Ｄ）：１０％以上、１５％以下。
第５の乳由来ラクトフェリンは、Ｄ成分を１０～１５％含んでいても、Ａ成分の含有率を８２％以上、Ｂ成分及びＣ成分の含有率を６％以下及び１％以下にすることで、良好な溶出性及び崩壊性を維持できる。
第５の乳由来ラクトフェリンは、上記分子量分布において、Ａ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、８３％以上とすることが好ましい。また、実用上の観点から、Ａ成分のピーク面積比は、好ましくは９０％以下、より好ましくは８５％以下である。
第５の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｂ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、５％以下とすることが好ましい。また、実用上の観点から、Ｂ成分のピーク面積比は、好ましくは３％以上である。
第５の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｃ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、０．４％以下とすることが好ましい。また、実用上の観点から、上記Ｃ成分のピーク面積比は、好ましくは０．１％以上である。
第５の乳由来ラクトフェリンは、上記Ｄ成分のピーク面積比を、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、１２％以下とすることが好ましい。
（ｆ）第６の乳由来ラクトフェリンは、上述した測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、Ａ成分：Ｂ成分のピーク面積比が、６９：３１～１００：０の関係を有する乳由来ラクトフェリンである。
上記Ａ成分：Ｂ成分のピーク面積比が、上記関係を満たす乳由来ラクトフェリンは、崩壊性維持率及び溶出性維持率が高い。崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、当該比は、好ましくは７０：３０～１００：０、より好ましくは８４：１６～１００：０、さらに好ましくは９１：９～１００：０、特に好ましくは９４：６～１００：０である。
（ｇ）第７の乳由来ラクトフェリンは、上述した測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、Ａ成分、Ｂ成分及びＣ成分のピーク面積比が、下記式（１）に示す関係を満たす乳由来ラクトフェリンである。
式（１） ｛（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）｝×１００ ≦ ５０
かかる乳由来ラクトフェリンは崩壊性維持率及び溶出性維持率が良好である。さらに、崩壊性維持率及び溶出性維持率の観点から、｛（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）｝×１００は、好ましくは３５以下、より好ましくは３０以下、さらに好ましくは１５以下、特に好ましくは１０以下である。
＜２－２．乳由来ラクトフェリンの製造方法＞
生乳から乳由来ラクトフェリンを製造する方法は特に限定されない。一例として、まず、牛より得られた生乳を５℃以下に冷却保存することにより、生乳中の微生物の繁殖を抑える。この生乳に低温殺菌を行い遠心分離する。これにより生乳から脂肪分を分離し、さらに細菌やその他の成分を除去する。遠心分離物中の上部脂肪層とカゼインペレット層との間の水相の画分を採取する。この画分に塩酸を加えてｐＨを４．６まで低下させることで残存するカゼインミセルを沈殿させる。４℃にて複数回遠心分離することで得られる上澄みをミルク濃縮液として回収する。
ミルク濃縮液を、陽イオン交換クロマトグラフィーで精製することにより、乳由来ラクトフェリン溶液を得る。クロマトグラフィーの前後に限外濾過で低分子タンパク質、例えば、５０ｋＤａ以下のものを除去してもよい（特表２０１５－５３６９０５号公報参照）し、ｐＨや温度を調整し殺菌処理をしても良い（特開平３－２１５５００号公報参照）。乳由来ラクトフェリン溶液を乾燥させることで固形状の乳由来ラクトフェリン原料を得る。この乾燥は従来公知の噴霧乾燥及び凍結乾燥のいずれかで行ってよい（Wang et al., 2016 Characteristics of bovine lactoferrin powders produced through spray and freeze drying processes, International Journal of Biological Macromolecules参照）。固形状の乳由来ラクトフェリンを粉砕して、例えば、孔径：500μｍの篩を通過させることで、乳由来ラクトフェリン原料粉末を得る。
なお、例えば、以下の条件を変更することにより、得られる乳由来ラクトフェリンの組成を適宜設定でき、上述した各種組成の乳由来ラクトフェリンを取得できる。
すなわち、上記殺菌処理時のｐＨや温度、上記陽イオン交換クロマトグラフィー及び限外濾過における条件、並びにその他の条件等が挙げられる。上記クロマトグラフィーにおける条件としては、使用するカラムの種類（例えば、商品名：ＳＰ－Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ５５０、東ソー社製）や、陽イオン交換体の脱離処理に使用する塩の種類や濃度（特開昭６３－１５２４００号公報参照）等が挙げられる。また、上記限外濾過における条件としては、使用する膜の種類（例えば、セラミック膜）及び細孔径（例えば、０．０４μｍ～０．５μｍ）等が挙げられる。さらに、他の条件としては、得られる乳由来ラクトフェリン溶液の濃度及びその乾燥時の温度（上記Wang et al.参照）等が挙げられる。
さらに他の方法として、乳由来ラクトフェリンをサイズ排除カラムクロマトグラフィーで分画することでＡ成分、Ｂ成分及びＣ成分のフラクションを得てもよい。これらのフラクションを適宜混合することで所望の分子量分布を有する乳由来ラクトフェリンを得ることができる。なお、乳由来ラクトフェリンとして、市販品のものを適宜調合して用いることもできる。また、乾燥後の乳由来ラクトフェリン原料粉末もしくは配合製剤を高温、高湿度環境下に一定期間保管することにより乳由来ラクトフェリンの組成を設定することができる。
＜２－３．結晶セルロース＞
本腸溶製剤中に含有する結晶セルロースは、繊維性植物から得られたα－セルロースを酸で部分的に解重合して精製することで得ることができる。結晶セルロース中のセルロースは非誘導体セルロースである。結晶セルロースは、打錠に供する混合粉体中の粒子間の結合力を向上することができ、さらにラクトフェリンの溶出性を向上させることができる。本腸溶製剤に対する結晶セルロースの含有量は、好ましくは、５重量％以上７０重量％以下、より好ましくは１５重量％以上６０重量％以下、さらに好ましくは２７重量％以上５７重量％以下である。
結晶セルロースの含有量を５重量％以上とすることで、打錠時の素錠の成型性が向上する。また、結晶セルロースの含有量を１５重量％以上とすることで、初期溶出率や溶出性維持率が向上する。さらに、結晶セルロースの含有量を２７重量％以上とすることで、溶出性維持率がさらに向上する。
結晶セルロースの含有量の上限値を上記範囲とすることで打錠時にラクトフェリンを含む混合粉体が打錠機に付着することが容易に抑制できる。
結晶セルロースは粒子状である。結晶セルロースの嵩密度は、好ましくは０．２０ｇ／ｃｍ３以上、より好ましくは０．２２ｇ／ｃｍ３以上、さらに好ましくは０．２５ｇ／ｃｍ３以上、特に好ましくは０．２８ｇ／ｃｍ３以上である。また、結晶セルロースの嵩密度は、好ましくは０．４０ｇ／ｃｍ３以下、より好ましくは０．３５ｇ／ｃｍ３以下、さらに好ましくは０．３１ｇ／ｃｍ３以下である。
嵩密度を０．２０ｇ／ｃｍ３以上、さらには０．２２ｇ／ｃｍ３以上とすることで、素錠の成型性がより向上する。また、嵩密度を０．２５ｇ／ｃｍ３以上、さらには０．２８ｇ／ｃｍ３以上とすることで崩壊性維持率がより向上する。なお、上記嵩密度の好ましい上限値は、いずれも、打錠時の素錠の成型性の向上の観点によるものである。
錠剤中の結晶セルロース粉体は圧縮されているため、打錠前の嵩密度と異なる嵩密度を有する場合がある。打錠により嵩密度が変化する場合は、混合粉体を調製する直前の原料段階を基準にして嵩密度を特定してもよい。
嵩密度の測定は、第十七改正日本薬局方の「結晶セルロース」に記載の方法によって行われてもよい。嵩密度は日本薬局方指定の器具、ここではスコットボリュームメーターで測定できる。以下特に言及の無い限り嵩密度は日本薬局方の方法に沿って測定される嵩密度をいう。
結晶セルロースは所定の粒子径分布を有する。その平均粒子径は好ましくは２０μｍ以上１８０μｍ以下、より好ましくは４０μｍ以上１５０μｍ以下である。前記下限以上とすることで溶出性維持率が向上し、前記上限以下とすることで打錠時の素錠の成型性が向上し、ラクトフェリンを含む混合粉体の打錠機への付着が抑制される。平均粒子径は、ロータップ法又はレーザー回折散乱法で測定できる。ロータップ法で測定される平均粒子径は質量基準において頻度の累積が５０質量％となる粒子径に相当する。
素錠や腸溶製剤の中に分散している結晶セルロースの粒子径を測定するための方法としては以下が例示される。まず、結晶セルロース以外の成分を溶かす媒質、例えば水やエタノール等で腸溶製剤を崩壊させた後に、溶媒中の結晶セルロースの粉体を捕集する。次に捕集した粉体の粒子径分布を上述の方法で測定する。あるいは粒子画像分析装置で粒子径分布を測定する。粒子画像分析装置の例は、粒子画像分析『モフォロギ４』並びに粒子画像分析及びラマン分光分析装置『モフォロギ４－ＩＤ』、いずれも商品名、スペクトリス株式会社製である。
複数の結晶セルロース原料を組合せてもよい。嵩密度や粒子径分布又は平均粒子径が異なる、２種以上の結晶セルロースの集団を混合してもよい。嵩密度が異なる２種以上の結晶セルロースを組み合わせて、その嵩密度が本実施形態の嵩密度の範囲内になるよう調整してもよい。
＜２－４．他の添加剤＞
本腸溶製剤は、さらに、他の添加剤（例えば、滑沢剤、結合剤、賦形剤、流動化剤及び崩壊剤）として、セルロース誘導体、糖類、多糖類及び糖アルコール、ステアリン酸塩等を含有してもよい。これらの添加剤は１種又は２種以上を用いることができる。
セルロース誘導体としては、例えば、メチルセルロース（結合剤）、エチルセルロース（結合剤）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、賦形剤）、（例えば、低置換度の）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（結合剤または崩壊剤）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（結合剤、崩壊剤）及びＣＭＣのアルカリ金属塩（結合剤、崩壊剤）を用いることができる。これらの中でも、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）を用いることが好ましい。
本腸溶製剤におけるセルロース誘導体の含有量は、素錠の成型性、胃液耐性及び崩壊性の向上の観点から、好ましくは０．０１重量％以上５０重量％以下、より好ましくは、０．１重量％以上３０重量％以下、さらに好ましくは１重量％以上１０重量％以下、特に好ましくは２重量％以上５重量％以下である。
糖類、多糖類及び糖アルコールとしては、例えば、賦形剤である、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、デキストリン、フルクトース、デキストラン、スクロース、グルコース、ソルビトール、ラクチトールを用いることができる。これらの中でも、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、デキストリンを用いることが好ましい。本腸溶製剤中にこれらの賦形剤を含有することで、溶出性維持率及び崩壊性維持率をより向上させることができる。本腸溶製剤に対するこれらの賦形剤の含有量は、好ましくは０．１重量％以上５０重量％以下、より好ましくは１０重量％以上３０重量％以下である。
ステアリン酸塩としては、例えば、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムを用いることができる。本腸溶製剤におけるステアリン酸塩の含有量は、好ましくは、０．０１重量％以上１０重量％以下、より好ましくは０．０５重量％以上５．０重量％以下、さらに好ましくは０．１０重量％以上３．０重量％以下である。前記下限以上とすることで付着性がより改善され、前記上限以下とすることで、溶出性がより良好となる。
本腸溶製剤は、一態様において、滑沢剤：ショ糖脂肪酸エステル、結合剤：アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、α化デンプン、賦形剤：カオリン、カカオ脂、ステアリン酸、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、コーンスターチ及びポテトスターチ、流動化剤：微粒二酸化ケイ素（シリカ）といった他の添加剤を含む。
なお、打錠前の混合粉体に結合剤を含有させることで、素錠の打錠時の成型性を向上させることができる。本腸溶製剤に対する結合剤の含有量は、好ましくは０．１重量％以上５０重量％以下である。また、打錠前の混合粉体に流動化剤を含有させることで、流動化剤以外の粉体の流動性を向上させることができる。本腸溶製剤に対する流動化剤の含有量は、好ましくは０．１重量％以上２．０重量％以下である。
＜２－５．他の生理活性成分＞
本腸溶製剤は、他の生理活性成分として、植物由来成分、ビタミン、ミネラル、食物繊維、魚油、乳酸菌といった成分をさらに含んでもよい。植物由来成分はカカオエキス、ヒハツエキス、葛の花エキス、ダービリアエキス、ブドウ種子抽出物、松樹皮抽出物、コレウス・フォルスコリ抽出物、アーティチョーク葉抽出物、ローズマリー抽出物、ルイボスエキス、トマト抽出物、オリーブ抽出物、田七人参抽出物、及びその他の植物エキスが挙げられる。植物エキスの加工物も植物由来成分として好適に利用できる。植物エキスから得られる精製化合物も植物由来成分として好適に利用できる。化合物としてはラズベリーケトンやイソフラボンが挙げられる。またビタミン、ミネラル及び食物繊維は植物由来成分でもよく、人工合成したものでもよい。ビタミンは脂溶性ビタミンでもよい。乳酸菌は生菌でもよく死菌でもよい。
本腸溶製剤中の他の生理活性成分の含有量は、好ましくは１重量％以上５０重量％以下、より好ましくは４重量％以上３０重量％以下、さらに好ましくは８重量％以上２０重量％以下である。他の生理活性成分の含有量を前記下限以上とすることで、溶出性が良好となる。他の生理活性成分の含有量を前記上限以下とすることで、混合粉体の成型性が良好となる。
また、これら他の生理活性成分をさらに含有することで、本腸溶製剤は、高血糖、アレルギー、ドライシンドローム等の疾患の予防又は改善に貢献する。また本腸溶製剤は、腸内環境の改善に貢献する。本腸溶製剤では、胃でのラクトフェリンの溶出が抑制され、主に腸でラクトフェリンが溶出する。このため、ラクトフェリンが有する疾患の予防又は治療効果を一層向上できる。本実施形態においてこれら他の生理活性成分は、特にメタボリックシンドロームに対するラクトフェリンの予防又は治療の効果をさらに高める。
＜２－６．コーティングと保護膜成分＞
後述する本実験例の腸溶製剤は、腸溶錠である。腸溶錠の一態様としては、例えば素錠の上にコーティングを有するコーティング錠である。コーティングは保護膜成分を有し、保護膜成分が錠剤の腸溶性を付与する。保護膜成分は胃で溶解しないため、保護膜成分が胃液と素錠中のラクトフェリンや他の生理活性成分との接触を妨げる。その後、保護膜成分は腸で溶けて腸液と素錠との接触を促す。一態様において、腸溶錠は、第十七改正日本薬局方に記載の「腸溶性製剤」に適合する。
保護膜成分として、例えば、セルロース、セルロース誘導体、メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、ツェイン、ポリウロン酸およびその塩、フコダインおよびその塩、カラギーナンおよびその塩が挙げられる。これらを１種又は２種以上用いてもよい。セルロース誘導体としては、例えば、ＨＰＭＣを挙げることができる。ポリウロン酸は、グルロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸等のウロン酸のポリマーであり、例えば、アルギン酸（グルロン酸とマンヌロン酸のポリマー）、ペクチン（ガラクツロン酸のポリマー）が挙げられる。またポリウロン酸の塩としては、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カリウムを挙げることができる。フコダインおよびその塩としては、Ｕ－フコダイン、Ｆ－フコダイン、Ｇ－フコダインやこれらのアルカリ金属塩などが挙げられ、カラギーナンおよびその塩としては、κ―カラギーナン、ι－カラギーナンやこれらのアルカリ金属塩などが挙げられる。これらの中でも、溶出性を向上させる観点から、シェラック、アルギン酸ナトリウムを保護膜成分として用いることが好ましい。さらに、保護膜成分として、分子量が異なる２種以上の化合物を併用することが好ましい。例えば、ＨＰＭＣと、アルギン酸塩とを併用してもよい。これにより、腸溶錠の耐酸性や腸でのラクトフェリン及び他の生理活性成分の溶出性が向上する。保護膜成分を有する又は有しないプレコーティング、例えば、ＨＰＭＣコーティングをコーティングの内側に付してもよい。
また腸溶錠の一態様としては、リン脂質を主体とした二分子膜を有するリポソームに封入した乳由来ラクトフェリンを含む錠剤である。リポソームを構成する成分としては、例えばレシチンやステロールが挙げられる。レシチンとしては、卵黄レシチン、大豆レシチン、コーンレシチンなどが挙げられ、これらレシチンの水素添加物を用いてもよい。ステロールとしては、フィトステロール、コレステロールが挙げられる。リポソームの表面がさらにコーティングされていてもよい。このコーティングとしては、例えば、フコイダン、カラギーナン、寒天などの多糖類が挙げられる。リポソームに封入した乳由来ラクトフェリンは、結晶セルロース等の他の添加剤と混合し打錠することで、腸溶錠が得られる。
コーティングに付着防止剤や着色料を添加してもよい。付着防止剤としては、二酸化ケイ素及びタルクが挙げられる。二酸化ケイ素は微粒二酸化ケイ素が好ましい。着色料としては、カラメル、カカオ、クチナシ黄色素、カロテン、クチナシ赤色素及びアカダイコン色素が挙げられる。
＜２－７．腸溶製剤の形状等＞
本腸溶製剤を錠剤として用いる場合、その形状、大きさ及び重量は、服用が容易であれば特に限定されない。形状はＲ錠や二段Ｒ錠が好ましい。大きさは直径５ｍｍ以上１５ｍｍ未満、厚み３ｍｍ以上１０ｍｍ未満とすることが好ましい。また素錠の重量は２００ｍｇ以上４００ｍｇ以下が好ましく、２５０ｍｇ以上３５０ｍｇ以下がより好ましい。また、コーティング時の素錠の摩損防止のため、素錠の硬度は７ｋｇｆ以上が好ましく、９ｋｇｆ以上がより好ましく、１０ｋｇｆ以上がさらに好ましい。素錠の硬度の上限としては、腸での錠剤の崩壊性の観点から２０ｋｇｆ以下が好ましい。また、腸溶錠の硬度としては、２０ｋｇｆ以上４０ｋｇｆ以下が好ましい。
＜２－８．腸溶製剤の製造方法＞
本腸溶製剤の製造方法は、特に限定されず、使用する剤形に応じて、従来公知の方法を適宜用いることができる。例えば、上述した第１～第７の乳由来ラクトフェリンのうちの少なくとも１種の粉体を含有する粉体組成物を打錠機にて打錠し、これをコーティングすること、あるいはリポソームに封入されたこれらの乳由来ラクトフェリンのうちの少なくとも１種の粉体を含有する粉体組成物を打錠機にて打錠することで、腸溶錠を作製できる。
以下に、いくつかの実験例により、本腸溶製剤をより具体的に説明する。しかしながら、本発明は、これらの実験例によって限定されない。なお、以下の実験例では、本腸溶製剤として、腸溶錠を作製した。
＜３－１．素錠の作製＞
下記表１に示す乳由来ラクトフェリンと、表２に示す他の添加剤とを秤量して混合して総重量が５ｋｇの混合粉体を得た。この時、造粒は行わなかった。混合粉体を、ロータリー式打錠機を用いて打錠することで素錠を得た。
各乳由来ラクトフェリンの組成をＳＥ－ＨＰＬＣのピーク面積比より求め、表１に示す。これらの乳由来ラクトフェリンは上述の製造方法にならって精製されたものである。また、原料の各成分の配合比は、実験例にて示す表３～５の通りである。
打錠機は、菊水製作所製の商品名：LIBLA 2を用いた。その設定を以下に示す。
－ 臼杵金型の形状：
直径９．０ｍｍ、コーナーは二段式のＲ面取り
Ｒ１＝３．６ｍｍ、Ｒ２＝１０．５ｍｍ、ランド部＝１．５ｍｍ
ここで、ランド部は錠剤の側面からＲ面の立ち上がり部までの距離を表す。
－ フィードシューの攪拌羽の回転数：６０ｒｐｍ
各例とも、１２ｋＮで打錠することで素錠を得て、その硬度を測定した。この素錠の硬度を成型性の評価の指標とした。溶出性は硬度にも依存するため、上記硬度の測定結果に基づき素錠の硬度が１０ｋｇｆとなるよう打錠圧を調整した上で、改めて初期溶出率及び溶出性維持率の評価用の素錠を作製した。この時の打錠圧の範囲は８ｋＮ～１７ｋＮとした。素錠をコーティングしてからラクトフェリンの溶出性の評価を行った。
＜３－２．コーティング＞
得られた素錠を下記組成のコーティング液でコーティングした。
ＨＰＭＣ：２．１重量％
グリセリン：１．１重量％
アルギン酸ナトリウム：３．２重量％
微粒二酸化ケイ素：０．５重量％
水：９３．１重量％。
コーティング装置として、フロイント産業製のパン回転式コーティング機、商品名：ハイコーターFZ-Labを用いた。素錠６７０錠に対し、温度：６０℃の上記コーティング液１６５ｇを、平均２ｇ／ｍｉｎで噴霧した。噴霧後、約４５℃で２分間乾燥させた。以上により腸溶錠を得た。腸溶錠１錠あたりのコーティング中の固形分の組成を以下に示す。
コーティング層の固形分の組成（ｍｇ／錠）
ＨＰＭＣ ４．９
グリセリン ２．４
アルギン酸ナトリウム ７．５
微粒二酸化ケイ素 １．２
＜３－３．乳由来ラクトフェリンの分子量分布測定＞
上述した測定条件により、乳由来ラクトフェリンの分子量分布測定を行った。各成分の溶出時間は以下の通りであった。表３の処方Ｗ１～Ｗ５に示す腸溶錠のＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布を図１に示す。
－ ラクトフェリン単量体（Ａ）：８．３０～９．６０分
－ 低分子凝集体（Ｂ）：５．８１～８．２９分
－ 高分子凝集体（Ｃ）：４．８５～５．８０分
－ 分解物／他タンパク質（Ｄ）：９．６１～１５．０分
＜３－４．乳由来ラクトフェリンの溶出試験及び定量試験＞
乳由来ラクトフェリンの溶出率（％）の測定は、第十七改正日本薬局方に収載される錠剤の溶出試験法に準じて試験を行った。具体的にはパドル法により毎分５０回転で乳由来ラクトフェリンを試験液に溶出させた。試験液としてｐＨ約６．８の溶出試験第２液を、錠剤１個に対して９００ｍＬ使用した。試験開始２時間後、試験液を採取した。試験液中に溶出したラクトフェリンは、第９版食品添加物公定書に記載される成分規格・保存基準各条のラクトフェリン濃縮物の定量法（２）に準じた後述の方法にてラクトフェリン含量を求め、溶出率を算出した。下記の試験は３回ずつ行うことで、これらの測定値から溶出率の平均値を算出し、この平均値を乳由来ラクトフェリンの溶出率（％）とした。なお、ｐＨ約１．２の溶出試験第１液でも試験を行いコーティングが正常に形成されていたことを予め確認した。したがってさらに溶出試験第２液に対して本実施例の錠剤に溶出性のあることが確認されれば、本実施例の錠剤が腸溶錠として生体に利用できることが確認される。
（１）ラクトフェリンの溶出量を次のように求めた。まず、規定体積５０ｍＬのメスフラスコに、ラクトフェリンの含有量が既知のラクトフェリン標準品７５ｍｇを入れてから、試験液で規定体積までメスアップして、１／１の標準溶液を得た。この標準溶液をさらに試験液で希釈して１／５、１／２０及び１／５０の標準溶液をそれぞれ作製した。各標準溶液中のラクトフェリンをＨＰＬＣで検出した。それぞれの標準溶液中のラクトフェリンのピーク面積を求めることで検量線を作成した。
上記ラクトフェリン標準品として、富士フイルム和光純薬工業製の食品添加物試験用「ラクトフェリン標準品」を使用した。ラクトフェリン標準品の純度（％）は、和光純薬工業発行の検査成績書に記載の含量（ＨＰＬＣ）の数値を引用した。
次に、上述の通り採取した試験液中のラクトフェリンをＨＰＬＣにより検出することで、ラクトフェリンのピーク面積を求めた。検量線に基づきピーク面積より各試験液中のラクトフェリン濃度を求めることで、試験液中に溶出したラクトフェリンを定量した。
（２）腸溶錠中のラクトフェリンの含有量を次のようにして求めた。まず、規定体積５０ｍＬのメスフラスコに、上記ラクトフェリン標準品７５ｍｇを入れてから、３重量％ＮａＣｌ水溶液で規定体積までメスアップして、１／１の標準溶液を得た。この標準溶液を、さらに３重量％ＮａＣｌ水溶液で希釈して、１／２及び１／５の標準溶液を作製した。各標準溶液中のラクトフェリンをＨＰＬＣで検出した。それぞれの標準溶液中のラクトフェリンのピーク面積を求めることで検量線を作成した。なお（１）の溶出試験と（２）の定量試験とでは、希釈液、すなわち溶出試験液と３重量％ＮａＣｌ水溶液とによって希釈倍率が異なる点に留意し、個別に検量線を作成することが好ましい。
次に、規定体積１００ｍｌのメスフラスコに、腸溶錠と３重量％ＮａＣｌ溶液とを入れて、腸溶錠を完全に溶解させた上で、規定体積までメスアップして試料溶液を得た。この試料溶液を用いて、ラクトフェリンのＨＰＬＣ検出ピークの面積を求めた。試験は３回行った。検量線に基づきピーク面積より各試料溶液中のラクトフェリン濃度を求めることで、腸溶錠中のラクトフェリンの含有量を定量した。
（１）の溶出試験と（２）の定量試験における、ＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。
－ 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ ｎｍ）
－ カラム充填剤：５μｍの液体クロマトグラフィー用ブチル化ポリビニルアルコールポリマーゲル（商品名：Shodex Asahipak C4P-50 4D）
－ カラム管：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管
－ ガードカラム：商品名：Shodex Asahipak C4P-50G 4A
－ カラム温度：３５℃
－ 移動相Ａ：０．０３ｗ／ｖ重量％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（１０：９０）
－ 移動相Ｂ：０．０３ｗ／ｖ重量％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／塩化ナトリウム溶液（３→１００）混液（５０：５０）
－ 濃度勾配：Ａ：Ｂ（５０：５０）からＡ：Ｂ（０：１００）までの直線濃度勾配を２５分間かけて適用する。
－ 流量：０．８ｍＬ／分
＜３－５．実験で使用した原料一覧＞
Figure 0007370224000001
Figure 0007370224000002
＜３－６．崩壊性維持率の評価＞
第１７改正日本薬局方に収載される錠剤の腸液崩壊試験法に準じて、崩壊試験第２液による試験を行い、腸溶錠６錠がそれぞれ崩壊する時間を測定し、その平均値を、腸溶錠の崩壊時間とした。なお、保存試験前の初期の崩壊時間を得るために、打錠後７日以内の腸溶錠で試験を行い、初期の崩壊時間を特定した。続いて、打錠後７日以内の腸溶錠を、プラスチックボトルに充填し、温度：５０℃、相対湿度：７５％の環境下で、６週間保存した。この長期間保存後の腸溶錠６錠について、上述した方法により、崩壊時間を測定し、その平均値を保存後の崩壊時間とした。得られた初期の崩壊時間及び保存後の崩壊時間に基づき、下記式より、崩壊性維持率（％）を算出し、以下の基準に基づき評価した。
崩壊性維持率（％）＝（１－（保存後と初期の崩壊時間の差／初期崩壊時間））×１００
レベル５：９０％以上、
レベル４：８５％以上、９０％未満、
レベル３：８０％以上、８５％未満、
レベル２：７５％以上、８０％未満、
レベル１：７５％未満。
＜３－７．成型性の評価＞
打錠圧１２ｋＮで圧縮した素錠の硬度を錠剤物性測定機（商品名：Ｍｕｌｔｉｃｈｅｃｋ６、ＥＲＷＥＫＡ製）で測定した。測定した硬度は水平硬度である。素錠間の硬度の平均値を求めた（ｎ＝１０）。判定基準は次の通りである。本実施例では高い硬度の錠剤が得られた処方に対して成型性がよいという評価を与えた。
レベル５：１２ｋｇｆ以上、
レベル４：１０ｋｇｆ以上、１２ｋｇｆ未満、
レベル３：８ｋｇｆ以上、１０ｋｇｆ未満、
レベル２：６ｋｇｆ以上、８ｋｇｆ未満、
レベル１：６ｋｇｆ未満。
＜３－８．打錠機への付着の評価＞
素錠を打錠機にて繰り返し打錠した際に、打錠機に対して素錠の原料の混合粉体が付着することがある。原料の混合粉体がロータリー打錠機に付着する様子を観察した。当該付着は、打錠機の盤面や臼の壁面で生じる。盤面に付着している混合粉体は、周回ごとのスクレイパーによる掻き取りに抗って付着している。臼の壁面に付着している混合粉体は、打錠ごとの杵による掻き取りに抗って付着している。本実施例では、ロータリー打錠機で２０分間打錠した。混合粉体が盤面又は臼の壁面に付着し始める時間を目視で確認した。混合粉体の付着は、混合粉体と金属との間の結合性に加えて、粉体間の結合性が影響していると考えられる。すなわち粉体上に粉体が付着するほど、スクレイパーや杵から、より強いずり応力を受けるためさらに粉体が付着する。付着は時間がたつにつれて増加する傾向にある。したがって上記の通り粉体が付着するまでの時間で評価を行った。判定基準は次のとおりである。
＊＊＊：打錠終了時に付着が認められなかった、
＊＊：打錠開始１分までは付着が認められなかったが、打錠終了時に付着が認められた、
＊：打錠開始１分までに付着が認められた。
＜３－９．溶出性維持率の評価＞
まず、上述の＜３－４．乳由来ラクトフェリンの溶出試験及び定量試験＞に記載の通り、腸溶錠について溶出試験を行い、腸溶錠中のラクトフェリンの溶出量を求めた。この際、保存試験前の初期の溶出率を得るために、打錠後７日以内の腸溶錠で試験を行い、初期の溶出量（ｍｇ）を求めた。
次いで、打錠後７日以内の腸溶錠を、プラスチックボトルに充填し、５０℃、相対湿度７５％の環境下で６週間保存した腸溶錠につて、同様の溶出試験を行い、保存後の溶出量（ｍｇ）を求めた。これらの溶出量に基づき、下記式により、溶出性維持率（％）を求めた。この５０℃での溶出性維持率の試験は、上述した特許文献２等に記載の４０℃での溶出性維持率の試験よりも過酷な条件下に腸溶錠を置くものである。したがって、例えば温帯や亜熱帯の夏場の高温下や、熱帯での高温下における腸溶錠の溶出性の劣化しにくさを評価するのに適している。判定基準は以下の通りである。
溶出性維持率（％）＝１００×｛（保存後の溶出量（ｍｇ））／（初期の溶出量（ｍｇ））｝
レベル５：９０％以上、
レベル４：８５％以上、９０％未満
レベル３：８０％以上、８５％未満
レベル２：７５％以上、８０％未満
レベル１：７５％未満。
＜３－１０．胃液耐性の評価＞
腸溶錠に対して、以下の試験を行い、以下の判定基準に基づき、胃液耐性を評価した。日局１液（ｐＨ１．２）を用い、日局一般試験法に準拠し、パドル法（回転数５０ｒｐｍ）による溶出試験を行い、２時間３０分後に採取した溶出試験液中のラクトフェリン量を上述した手順に従って定量した。試験は６錠の錠剤について行い、その平均値を算出した。なお溶出率とは、腸溶錠中のラクトフェリンの含有量に対する溶出試験液中のラクトフェリン量の割合（％）である。
＊＊＊：２時間３０分で溶出率１０％未満、
＊＊：２時間３０分で溶出率１０％以上３０％未満、
＊：２時間３０分で溶出率３０％以上。
＜４．実験例＞
上述した原料を用いて、種々の処方で素錠を作製した。素錠に対するコーティングは＜３－２．コーティング＞に示した通りに行った。処方Ｃ１から始まる各処方を評価した。いずれの処方も例示であり、本発明を限定するものではない。表３は、異なる組成比（ピーク面積比）を有する乳由来ラクトフェリン原料に対する実験例を表す。腸溶錠中の組成は重量比で表す。表中、素錠に含まれる成分を上段に示している。評価の欄は上述の＜３－６．崩壊性維持率の評価＞から＜３－１０．胃液耐性の評価＞までの各試験を行った結果を示す。他の表において同様である。また、表４及び表５に、腸溶錠中の乳由来ラクトフェリン含有量及び結晶セルロースの嵩密度を変更した場合の実験例及び添加剤に対する実験例をそれぞれ表す。
Figure 0007370224000003
Figure 0007370224000004
Figure 0007370224000005
表５に示すように、添加剤の種類及び組成比を調整することで、崩壊性維持率、溶出性維持率及び胃液耐性を向上できることがわかる。これらの実施例（表３～表５）の乳由来ラクトフェリン原料の組成は表１に記載の通りであり、他の粉体原料との混合や打錠、コーティングを経てもその組成が変わることは無く、腸溶錠においても表１に記載の乳由来ラクトフェリンの組成は維持される。以上から、これらの実験例に示すように、特定の分子量分布を有する乳由来ラクトフェリンを含有する本腸溶製剤は、高温下で長期保存した場合であっても、腸でのラクトフェリンの良好な溶出性及び崩壊性を維持できることがわかる。

Claims (6)

  1. 測定波長：２２０ｎｍのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（以下ＳＥ－ＨＰＬＣという）による分子量分布において、以下の（ｉ）～（ｉｖ）のいずれかに示すピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンを含む腸溶錠：
    （ｉ）
    ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、
    低分子凝集体（Ｂ）：２７％以上、２８％以下、
    高分子凝集体（Ｃ）：４％以下、
    ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：７％以下、
    （ｉｉ）
    ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、
    低分子凝集体（Ｂ）：２８％以下、
    高分子凝集体（Ｃ）：５％以上、１４％以下
    低分子凝集体（Ｂ）と高分子凝集体（Ｃ）との合計：２３％以上、
    ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：６％以下、
    （ｉｉｉ）
    ラクトフェリン単量体（Ａ）：８２％以上、
    低分子凝集体（Ｂ）：６％以上、１０％以下、
    高分子凝集体（Ｃ）：２％以下、
    低分子凝集体（Ｂ）と高分子凝集体（Ｃ）との合計：１１％以下、
    ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：１０％以下、
    （ｉｖ）
    ラクトフェリン単量体（Ａ）：８２％以上、９０％以下、
    低分子凝集体（Ｂ）：６％以下、
    高分子凝集体（Ｃ）：１％以下、
    ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：１０％以上、１５％以下。
  2. 測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、前記（ｉ）に示すピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンが、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンである、請求項１に記載の腸溶錠：
    ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、
    低分子凝集体（Ｂ）：２７％以上、２８％以下、
    高分子凝集体（Ｃ）：１％以上、４％以下、
    ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：７％以下。
  3. 測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、前記（ｉｉ）に示すピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンが、下記ピーク面積比を有する乳由来ラクトフェリンである、請求項１に記載の腸溶錠：
    ラクトフェリン単量体（Ａ）：６２％以上、７５％以下、
    低分子凝集体（Ｂ）：１３％以上、２８％以下、
    高分子凝集体（Ｃ）：５％以上、１４％以下、
    低分子凝集体（Ｂ）と高分子凝集体（Ｃ）との合計：２３％以上、
    ラクトフェリン単量体（Ａ）のピークよりも低分子側にピークを有する成分（Ｄ）：６％以下。
  4. ナトリウム含有量が、０．４５重量％未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の腸溶錠。
  5. 測定波長：２２０ｎｍのＳＥ－ＨＰＬＣによる分子量分布において、ラクトフェリン単量体（Ａ）、低分子凝集体（Ｂ）および高分子凝集体（Ｃ）のピーク面積比が、下記式（１）に示す関係を満たす乳由来ラクトフェリンを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の腸溶錠。
    式（１） ｛（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）｝×１００ ≦ ５０
  6. セルロース、セルロース誘導体、メタクリル酸系高分子化合物、シェラック、ツェイン、ポリウロン酸およびその塩、フコダインおよびその塩、カラギーナンおよびその塩、ならびにレシチンから選択される１種以上で表面が被覆されている請求項１～５のいずれか一項に記載の腸溶錠。
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