WO2005025609A1 - ラクトフェリン素材組成物 - Google Patents

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WO2005025609A1
WO2005025609A1 PCT/JP2004/012575 JP2004012575W WO2005025609A1 WO 2005025609 A1 WO2005025609 A1 WO 2005025609A1 JP 2004012575 W JP2004012575 W JP 2004012575W WO 2005025609 A1 WO2005025609 A1 WO 2005025609A1
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lipid
ratatoferin
ratatofurin
particles
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PCT/JP2004/012575
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English (en)
French (fr)
Inventor
Genji Kawano
Isamu Seto
Hirohiko Shimizu
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Nrl Pharma, Inc.
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Publication date
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Definitions

  • the present invention relates to a ratatofurin material composition that can be used in medicine, food, feed, and the like, and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a ratatoferin material composition having improved stability in the presence of water and gastric juice, and moreover, dispersibility in water, a method for producing the same, and a medicine, food and feed using the material composition.
  • Ratatoferrin is a glycoprotein having a molecular weight of about 80,000, which is mainly present in milk of mammals and is also found in neutrophils, tears, saliva, nasal secretion, bile, semen and the like.
  • Ratatophrine belongs to the transferrin family because it binds iron.
  • Ratatoferrin has the following physiological activities: antibacterial activity, iron absorption control activity, cell growth activation activity, hematopoietic activity, anti-inflammatory activity, antioxidant activity, phagocytosis-enhancing activity, antiviral activity, bifidobacterial growth-promoting activity, It is known to have cancer action, cancer metastasis inhibitory action, and translocation inhibitory action.
  • ratatoferrin is a multifunctional bioactive protein having various functions, and is expected to be used for applications such as pharmaceuticals and foods for restoring or promoting health. Food is already on the market.
  • ratatofurin used in foods and the like is a powder separated and spray-dried or freeze-dried mainly from milk or dairy products. In the dry powder state, ratatofurin is stable at room temperature for about one to two years.
  • ratatofurin is unstable when dissolved in water, and cannot be stored for a long time in the presence of water.
  • ratatoferrin is used in medicines, foods, feeds, etc. in the presence of water, denaturation occurs due to the collapse of its tertiary structure during storage, or denaturation due to aggregation by binding to coexisting substances.
  • Extracellular ferrin loses its biological activity. Therefore, when ratatoferrin is used in medicine, food, feed, pet food, etc., if it can be stored for longer than several months, Was used as it is in powder form, or in the form of tablets prepared by adding excipients and the like to exogenous ferrin powder in a dry powder state.
  • ratatoferrin when taken orally, undergoes hydrolysis by pepsin of acidic protease present in gastric juice, and is decomposed into peptides. As a result, ratatoferrin molecules almost reach the intestinal tract as ratatoferrin molecules. I can't do it.
  • ratatoferrin receptor is known to be present in the small intestinal mucosa in the gastrointestinal tract, and recently, ratatofurin is taken up by intestinal epithelial cells and is involved in the expression of genes in the nucleus. It has been reported to regulate the expression of ins. Therefore, in order to exert the biological activity of ratatofurin, it is necessary that ratatopurin reach the intestinal tract without being hydrolyzed in gastric juice.
  • an enteric ratatoferin tablet obtained by coating an enteric film with a base tablet obtained by mixing excipients and the like into ratatoferin powder and pressing the tablet in a dry powder state without using water is used. Sold as a dietary supplement.
  • ratatofurin has good storage stability even when used for applications such as pharmaceuticals, foods or feeds, and does not dissolve in gastric juice and does not undergo degradation by pepsin Until now, a stable ratatophrine material composition, a ratatopurin composition having a good dispersibility in water, and a drug, food, feed or the like using the same have not been known.
  • Patent Document 1 JP 2002-161050
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-322088
  • Patent Document 3 JP 2003-89629
  • Patent Document 4 JP 2003-137808
  • Patent Document 5 JP-A-2003-137809
  • Non-patent Document 1 New Food Effective Utilization Technology Series No. 6 “Ratatoferin”, published by Confectionery Research Center, March 2000
  • the present invention provides a ratatoferin-containing material composition having improved stability in the presence of water and in gastric juice, in particular, a material composition containing ratatoferin particles having a small particle size, further comprising water It is an object of the present invention to provide a ratatoferin material composition having good dispersibility in water. Another object of the present invention is to provide a medicine, a food, and a feed containing such a ratatofurin material composition.
  • the present inventor has conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • the ratatoferin particles were coated with a lipid-containing coating material to thereby form a ratatoferrin particle in the presence of water and gastric fluid.
  • By coating with a material and further coating it with a hydrophilic coating material it was found that, in addition to all the above advantages, the dispersibility in water was significantly increased, and the present invention was completed.
  • the present invention provides a ratatofurin material composition
  • a ratatofurin material composition comprising a nucleus containing ratatoferin particles as a main component and a fat film covering the surface thereof.
  • the lipid coating of the ratatoferin material composition comprises attaching a lipid-containing coating material (lipid coating material) to a nucleus mainly composed of extra-la ferrin particles in a heated and molten state. It is formed by
  • the content of ratatoferrin is from 10% by weight to 99% by weight based on the total weight of the raw material composition, and furthermore,
  • the present invention further provides a ratatoferrin material composition
  • a ratatoferrin material composition comprising a nucleus containing ratatoferin particles as a main component, a lipid coating covering the surface thereof, and a hydrophilic coating covering the surface of the lipid coating.
  • the hydrophilic film of the ratatoferin material composition is formed of a film containing a hydrophilic polymer as a main component.
  • the hydrophilic film may be insolubilized. This insolubilization can be performed by one or more methods utilizing the reactivity of the polymer electrolyte or the gelling ability of the polymer.
  • the hydrophilic polymer is one or more selected from acidic polymers, neutral polymers, amphoteric polymers, and basic polymers, and specifically, alginic acid, casein, xanthanga, and the like. , Carboxymethylcellulose, gum arabic, dielan gum, carrageenan, polyacrylic acid, hyanolenoic acid, pectin, natto gum, polyglutamic acid, agar, starch, heparin, acidic polymers such as furcellane, tragacanth gum, twain, shellac, etc.
  • Low strength neutral polymers such as stobian gum, guar gum, tamarind seed gum, curdlan, punorellan, polybulpy lipone, polyvinylinoleanolone, methinoresenololose, polyethylene glycolone, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.
  • An amphoteric polymer such as gelatin; one or more selected from the group consisting of basic polymers such as chitosan, polylysine and polyarginine, and salts thereof.
  • the ratatoferin material composition of the present invention also contains a plasticizer.
  • the content of the plasticizer is preferably 0.1% by weight to 10% by weight based on the total weight of the lipid coating material or the hydrophilic coating material containing the plasticizer.
  • the plasticizer is a surfactant such as sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester; and polyhydric alcohol such as glycerin, sugar alcohol (sorbitol, maltitol, etc.).
  • one or more plasticizers selected from complex lipids such as lecithin, celebrity mouth side, and gangliosides; and natural waxes such as beeswax, shellac and carnaupa wax.
  • the particle diameter of ratatoferin particles contained in the nucleus is in the range of 110 / im.
  • the ratatoferin material composition of the present invention comprises vitamins such as vitamin A, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin C, vitamin E, and the like.
  • One or more fat-soluble or water-soluble nutrients such as acid (DHA), and / or medicinal ingredients such as analgesics (morphine, codin, dihydrocodein, etylmorphine, etc.), and / or lactic acid bacteria And intestinal flora improving components such as extra-oligosaccharides.
  • DHA acid
  • analgesics morphine, codin, dihydrocodein, etylmorphine, etc.
  • lactic acid bacteria And intestinal flora improving components such as extra-oligosaccharides.
  • the ratatofurin material composition of the present invention may be in the form of a powder, a form encapsulated in a capsule, a tablet, a granule, a pill, an emulsion suspension or a gel, particularly a microcapsule, a soft capsule or a hard capsule. Can be enclosed in
  • the ratatofurin material composition of the present invention is particularly enteric-coated containing an excipient and a binder. It can be in the form of granules.
  • Excipients include soymilk powder, crystalline cellulose, cellulose, buttermilk powder, casein, sodium caseinate, silicon dioxide, titanium oxide, starch, enzyme-modified dextrin, cluster dextrin, indigestible dextrin, dextrin, soybean
  • binders include guar gum, casein sodium, chitosan, shellac, twain Selected from the group consisting of carboxymethylcellulose sodium, xanthan gum, sodium alginate, starch glycol sodium monophosphate, methylcellulose, carrageenan, tamarind gum and pectin.
  • binders include guar gum, casein sodium, chitosan, shellac, twain Selected from the group consisting of carboxymethylcellulose sodium, xanthan gum, sodium alginate, starch glycol sodium monophosphate, methylcellulose, carrageenan, tamarind gum and pectin.
  • carboxymethylcellulose sodium, xanthan gum sodium alginate
  • the present invention also provides foods, medicaments, and feeds containing the ratatoferin material composition of the present invention as described above.
  • the present invention provides a method for producing a ratatoferin material composition comprising a core containing ratatoferin particles as a main component and a lipid coating covering the surface thereof. Specifically, the present invention provides a step of forming a mixture by combining a nucleus containing ratatofurin particles as a main component and a lipid coating material, a step of heating the mixture to melt the lipid, and a step of mixing the lipid in the mixture.
  • a method comprising: attaching the coating material to a nucleus; and forming a coating made of the coating material on the surface of the nucleus; and heating the lipid coating material to melt the lipid.
  • a method comprising the step of forming a coating.
  • the step of melting the lipid before the step of forming the lipid coating material on the surface of the nucleus, the step of forming a coating, the mixture or the lipid containing the molten lipid is used.
  • the method further includes the step of sterilizing the coating material at a temperature of 50 ° C 80 ° C, preferably 55 ° C 70 ° C for 5 to 30 minutes, preferably 10 to 20 minutes.
  • a plasticizer is previously contained in the core or lipid coating material containing ratatoferin particles as a main component.
  • ratatofeli The nucleus or lipid coating material mainly composed of nutrient particles contains a fat-soluble or water-soluble nutrient component and / or medicinal component, and / or an intestinal flora improving component in advance.
  • the present invention relates to a method for producing a ratatoferin material composition
  • a method for producing a ratatoferin material composition comprising a nucleus containing ratatoferin particles as a main component, a lipid film covering the surface thereof, and a hydrophilic film covering the surface of the lipid film.
  • a step of preparing lipid-coated particles comprising a nucleus containing ratatoferin particles as a main component and a lipid film covering the surface thereof, and a step of forming a film of a hydrophilic coating material on the surface of the lipid-coated particles.
  • the hydrophilic coating material is preferably a coating material containing a hydrophilic polymer as a main component.
  • the method of the present invention may include a step of insolubilizing the formed hydrophilic film after the step of forming the hydrophilic film.
  • the step of insolubilizing the hydrophilic coating is performed by one or more methods utilizing the reactivity of the polymer electrolyte or the gelling ability of the polymer.
  • the ratatoferin material composition of the present invention has good storage stability even in the presence of water, and does not dissolve in gastric juice and is not decomposed by pepsin, so ratatoferin is stable. It can reach the intestinal tract while maintaining physiological activity.
  • ratatoferin contained in the material composition of the present invention can be easily eluted by lipase in the intestinal tract, so that it can be efficiently absorbed into a living body and exert a physiological activity.
  • the ratatoferin material composition of the present invention has a good dispersibility in water, and can be conveniently used for producing ratatoferin quickly and uniformly in the production of foods, feeds, medicines and the like.
  • the medicament, food and feed containing the ratatophrine material composition of the present invention are not limited to those in a dry state, and even in a form in which water is present, ratatoferrin can be easily and uniformly contained. Therefore, it is advantageous in production, and also, the effectiveness of ratatoferrin can be maintained for a long period of time even in the presence of water, and as a result, the storage stability of medicines, foods and feeds themselves is remarkably improved.
  • the method of the present invention can be easily performed because the process is simple and the control of the conditions is easy, and the granulating process for making the film uniform after forming the film can be omitted. . Further, according to the method of the present invention, a composition having a thin coating of particles and a high coating integrity is provided. An excellent ratatofurin material composition having a high ratatopurin content can be obtained.
  • ratatoferin particles having a small particle size can be used as nuclei.
  • the ratatophrine particle size is small, the ratatopurin material composition of the present invention is more advantageous in terms of dispersion 'emulsification' mixing and the like when commercialized as a material such as food or medicine.
  • the particle size of extra-ferrin particles is small, heat conduction is improved in the step of melting lipid to form a lipid film, and heat is applied to microorganisms that may be mixed with ratatofurin particles and that may become loose. It is also advantageous in that sterilization efficiency in the case of sterilization is improved.
  • a plasticizer, a fat-soluble or water-soluble nutrient component, a medicinal component, an intestinal flora-improving component, and the like may be uniformly applied to the nucleus, the lipid coating and the Z or hydrophilic coating as necessary. Can be included. By doing so, various functions can be added when the ratatofurin material composition of the present invention is used as a food or medicine material.
  • ratatoferin particles refers to ratatoferin in the form of a dry powder (regardless of the presence or absence of iron ion, its content, derived biological species, and the like).
  • the term “ratatophrine” also includes the functional equivalents of ratatopurin, such as the power of the natural ratatophrin molecule itself, recombinant ratatophrin, and active fragments of ratatofurin.
  • the particle size of ratatoferin particles is usually in the range of 0.1500 x m, preferably in the range of 1-150 x m.
  • the “nucleus containing ratatofurin particles as the main component” may be ratatofurin particles themselves, but may also contain other components as described below in addition to ratatofurin particles.
  • the "lipid coating” refers to a coating formed from a coating material containing lipid as a main component. Therefore, the “lipid coating material” refers to a lipid for forming a lipid coating. Refers to a composition containing as a main component, and is sometimes referred to as a “coating material containing lipid” or simply as a “coating material”.
  • the lipid used in the present invention may be any of oils, fats, waxes, and complex lipids that are acceptable according to uses such as food and medicine. Oils and fats are preferred from the viewpoint of stability in gastric juice. Fats and oils or hardened oils using these fats as raw materials are preferred.
  • hardened oils include hardened tallow oil, hardened fish oil, hardened rapeseed oil, hardened soybean oil, hardened palm oil, hardened olive oil, hardened laccase oil, and the like.One or more of these can be used. You can select and use it.
  • the melting point of the lipid is preferably in the range of 30-80 ° C, more preferably in the range of 40-70 ° C.
  • lipid-coated particles refer to particles in which the core surface mainly composed of ratatoferin particles is covered with a lipid coating.
  • nucleus containing ratatofurin particles as the main component is after being covered with the lipid film and before being covered with the hydrophilic film.
  • the lipid-coated particles are further coated with a hydrophilic coating.
  • the “hydrophilic coating” refers to a coating formed from a coating material containing a substance having hydrophilicity as a main component, and accordingly, the “hydrophilic coating material” refers to a coating material for forming a hydrophilic coating.
  • the material composition of the present invention which is a material composition of the present invention which is capable of forming a nucleus mainly composed of extracellular ferrin particles as a main component and a lipid film covering the surface thereof, in the form of powder or particles, It can be used as coated particles.
  • the substance having hydrophilicity used in the present invention is preferably a hydrophilic polymer, and specifically, is selected from acidic polymers, neutral polymers, amphoteric polymers, and basic polymers.
  • acidic polymers particularly preferably, alginic acid, casein, xanthan gum, carboxymethylcellulose, gum arabic, dielan gum, carrageenan, polyacrylic acid, hyaluronic acid, pectin, natto gum, polyglutamic acid, agar , Starch, heparin, facellulan, tragacanth gum, twain, shellac, etc .
  • acidic polymers locust bean gum, guar gum, tamarind seed gum, curdlan, punorelane, polybutylpyrrolidone, polyvinylinoleanolonecorone, methinolesenolle Loin, polyethylene glycolone, hydroxypropinoreseno Neutral polymers such as rerose
  • the ratatoferrin material composition of the present invention may contain a plasticizer.
  • a plasticizer is a substance capable of improving the uniformity of a lipid coating or a hydrophilic coating, and may be any substance that is acceptable depending on uses such as food and medicine. .
  • surfactants such as sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, and propylene glycol fatty acid ester; polyhydric alcohols such as glycerin and sugar alcohols (sorbitol, maltitol, etc.); lecithin, celeb Complex lipids such as mouth side and gandarioside; and natural waxes such as beeswax, shellac and carnaupa wax.
  • the plasticizer can be contained in one or both of the lipid coating and the hydrophilic coating. The addition of a plasticizer is advantageous because the uniformity of the lipid coating or hydrophilic coating is improved.
  • the amount thereof is 0.1 based on the total weight of the lipid coating material when it is contained in the lipid coating material and the hydrophilic coating material when it is contained in the hydrophilic coating material. % By weight, about 10% by weight, preferably about 0.5% by weight to 5% by weight.
  • the timing of adding the plasticizer is preferably before the formation of the hydrophilic film, more preferably before the formation of the lipid film.
  • a plasticizer may be included in the core or lipid or hydrophilic coating material containing ratatoferin particles as a main component in advance.
  • the plasticizer may be added at the same time as the step of forming the mixture by combining the core composed mainly of ratatofurin particles and the lipid coating material, before or after the step.
  • a step of adding and mixing may be provided so as to be contained in the lipid-coated particles (or the extracellular ferrin material composition). By doing so, the plasticizer can be uniformly kneaded into the lipid coating. Similarly, it can be contained in a hydrophilic coating material.
  • the ratatoferrin material composition of the present invention may contain, if necessary, vitamins such as vitamin A, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin C, vitamin E, vitamin E, and the like.
  • One or two of fat-soluble or water-soluble such as Enzym Q, polylinolenic acid, EPA, DHA
  • These components may be added to the extracellular furin or lipid-coated particles or the lipid or hydrophilic coating prior to the formation of the lipid or hydrophilic coating.
  • the material can be kept together with one or more forces.
  • the fat-soluble nutrient or medicinal ingredient is included in the lipid coat, as in the case of the plasticizer, and the water-soluble ingredient is included in the core or hydrophilic coat.
  • the ratatoferin raw material composition of the present invention can preferably contain 10-99% by weight of ratatoferin based on the total weight of the raw material composition, and more preferably 70-95% by weight of ratatoferin. And most preferably 80-95% by weight of lactoferrin. If the ratio of lipid in the ratatofurin material composition is too high, the lipid coating becomes too thick, and the elution of extra-lamellar ferrin in the intestinal tract is not preferred. On the other hand, if the lipid coating is too thin, the stability in aqueous systems is impaired.
  • the ratatofurin raw material composition of the present invention may be produced by any known method. However, since ratatoferin is relatively stable in the dry state up to about 70 ° C., all the steps in the process for producing the ratatoferin material composition of the present invention, which use a core containing ratatoferin particles as a main component, are omitted. If it is desired to perform at a temperature not exceeding this temperature, it is necessary to limit the temperature to a short time as much as possible.
  • the ratatoferin material composition of the present invention is advantageously produced by the method of the present invention described below.
  • the method of the present invention is a method of adhering a lipid-containing coating material to a nucleus mainly containing extraferrin ferrin particles in a state of being heated and melted.
  • ratatoferin particles are mainly used.
  • a method comprising the step of forming a coating made of the coating material on the surface of a nucleus.
  • a step of heating the lipid-containing coating material to melt the lipids, and forming a mixture by combining the coating material with a nucleus mainly containing extraferrin ferrin particles A method of attaching the coating material to the nucleus in the mixture, and forming a coating made of the coating material on the surface of the nucleus.
  • the step of heating the mixture in the method of the first embodiment of the present invention to melt the lipids and the step of forming a mixture by combining the coating material and the core containing ratatofurin particles as the main component in the second embodiment.
  • the process is preferably 30 ° C 80 ° C, more preferably 30 ° C-75 ° C, More preferably, the reaction is performed at a temperature of 30 ° C to 70 ° C.
  • the time is preferably as short as possible as long as the purpose of melting the lipid or forming the mixture is achieved.
  • a mixture or coating material containing the melted lipid is used.
  • An additional step of sterilization at a temperature of 50 ° C and a temperature of 80 ° C for 5-30 minutes can be included.
  • the temperature in this sterilization step is preferably 55 ° C 70 ° C, and the time is preferably 10 20 minutes. With this level of treatment, an aseptic material composition can be easily produced without substantially affecting ratatofurin.
  • a step of forming a mixture by combining a core containing ratatofurin particles as a main component and a coating material containing lipid, and heating the mixture is performed.
  • the mixture can be maintained at the temperature and time conditions as described above, and the step of attaching the coating material to the core in the mixture and the step of sterilizing can be performed simultaneously.
  • the above-mentioned coating material and ratatoferin particles are mainly used under the above-described temperature and time conditions.
  • a sterilization object can also be achieved by performing a step of forming a mixture with the cores to be mixed and / or a step of attaching the coating material to the cores in the mixture.
  • the step of attaching the coating material to the core in the mixture can be achieved by, for example, appropriately stirring the mixture. As described above, it may be performed simultaneously with the sterilization step.
  • the step of forming a coating made of a coating material on the surface of the core can be usually performed by solidifying a lipid component in a molten state. Specifically, the mixture is cooled or cooled at room temperature. It can be done by leaving it alone. Preferably, in the step of forming a film on the core surface, the mixture is gradually cooled to near the melting point of the fat and oil, and after confirming a temperature rise due to heat released when the fat and oil solidifies, the mixture is rapidly cooled. Then, the temperature is lowered to room temperature.
  • the obtained particles are thin and the coating is high in integrity.
  • This method can be performed easily because the process is simple and the condition control is easy. It is possible to omit the step of granulation for making the coating uniform after the formation of the coating.
  • this method when solid lipid is used as the lipid in the coating material, it is not necessary to use a particle having a particle size smaller than that of extra-ferrin particles. Is very advantageous.
  • this method is advantageous because the thickness of the film that reduces the particle size of ratatoferin particles can be reduced, and the content of ratatoferrin in the material composition can be increased.
  • a plasticizer, a fat-soluble nutrient component, and the like can be uniformly contained in the film, which is advantageous in that respect.
  • the extra-La ferrin material composition of the present invention which further has a hydrophilic coating on the surface of the lipid coating, comprises a lipid-coated particle comprising a nucleus mainly composed of Extra-La ferrin particles and a lipid coating covering the surface thereof. It is advantageous to produce by a method characterized by including a step of preparing and a step of forming a film of a hydrophilic coating material on the surface of the lipid-coated particles.
  • the step of preparing the lipid-coated particles may be performed by any known method.
  • this step is a series of steps for producing the above-mentioned ratatofurin material composition (having no hydrophilic coating), and the composition thus obtained can be used as lipid-coated particles.
  • the lipid-coated particles are produced by a method in which a lipid-coated material is heated and melted and adhered to a nucleus mainly containing extra-ferrin particles.
  • the method of coating the lipid-coated particles with the hydrophilic coating material may be any known method.
  • a hydrophilic coating composed of a solution of the above-described hydrophilic polymer on the lipid-coated particles may be used. By spraying and drying the material, a hydrophilic coating can be formed.
  • the ratatofurin material composition of the present invention can be further stabilized by insolubilizing the hydrophilic film.
  • the insolubilization treatment can be performed using any known method in the art.
  • a method utilizing the reactivity of a polymer electrolyte reaction between a cationic polymer and an anion polymer, metal of an acidic polymer, One or two or more may be selected as appropriate depending on the material of the hydrophilic film, such as a method utilizing the gelling ability of a polymer, etc.
  • the polymer is insolubilized with calcium ions, so that the hydrophilic polymer insolubilized on the lipid coating.
  • a functional coating can be formed.
  • Such an insolubilization treatment can also be performed in the process of manufacturing food, medicine, feed, and the like.
  • the ratatoferin material composition contains an optional calyx-like component, for example, a plasticizer, and / or a fat-soluble or water-soluble nutrient component and Z or a medicinal component, and Z or an intestinal flora improving component.
  • these components may be previously contained in a core or lipid or hydrophilic coating material mainly composed of extra-ferrin particles.
  • these optional components may be added before or after the step of combining the core, based on ratatofurin particles, with the lipid coating material to form a mixture, which may be added simultaneously. A step of adding and mixing these components may be provided so that the components can be contained in the ratatoferin material composition.
  • the optional additional component to be contained is fat-soluble, it is advantageous to knead it uniformly into the lipid coating by performing the above.
  • optional additional components such as nutritional components and / or medicinal components are water-soluble, these components and ratatoferin are preliminarily dry-granulated so that they are contained in the core mainly containing ratatoferin particles in advance. It can also be contained in a hydrophilic coating material.
  • the ratatoferrin material composition of the present invention can be more easily handled than a powder state by being sealed in a power capsule that can be in the form of a powder. Therefore, the material composition of the present invention can be used in a form encapsulated in a capsule, specifically in a form encapsulated in a microcapsule, a soft capsule or a hard capsule.
  • the material composition of the present invention can be encapsulated by a known microencapsulation technique, soft encapsulation technique, node encapsulation technique, or the like.
  • the ratatoferin material composition of the present invention can be in any form such as tablets, granules, pills, emulsion suspensions, and gels. Methods for processing into such a form are known in the art of formulation technology.
  • the material composition of the present invention is formed into enteric granules by using an excipient and a binder. It is advantageous to process it into a state.
  • Components used as excipients here are raw materials other than the main agent (ratatoferrin material composition having or not having a hydrophilic coating in the present invention), and include enteric properties, strength, dispersibility, solubility and the like. Anything that can be used to provide advantageous properties.
  • soymilk powder crystalline cellulose, cellulose, buttermilk powder, casein, sodium caseinate, silicon dioxide, titanium oxide, starch, enzyme-modified dextrin, dextrin, soy polysaccharide, whey protein, egg white protein, lactose, carboxymethylcellulose calcium, Chitosan and carboxymethyl starch.
  • the component used as the binder may be an aqueous binder that has a function of bonding the powder particles of the raw material in the granulation step and growing the particles, even if it is a water-based binder.
  • a polysaccharide in which a substance having viscosity in a solution is generally preferred is often used. Specific examples include guar gum, sodium caseinate, chitosan, shellac, twain, sodium carboxymethylcellulose, xanthan gum, sodium alginate, sodium starch alginate, methylcellulose, carrageenan, tamarind gum, pectin and the like.
  • the main ingredient is either a ratatoferin composition having a hydrophilic coating or a composition without a lipid coating (lipid-coated particles).
  • lipid may be used, it is preferable to use lipid-coated particles in terms of cost.
  • the lipid content of the main ingredient can be reduced to such an extent that water repellency can be maintained, but the stability effect in an aqueous system is reduced due to the thinner lipid film.
  • an aqueous binder can be used in the granulation step by making it main.
  • the operability in the granulation step is also improved because the mixing characteristics of the powder are improved as compared to ratatofurin particles themselves.
  • the method for producing the enteric granules may be a known granulation method or a misalignment method, irrespective of the operation, the wet granulation method or the dry granulation method, and the extrusion granulation method. Method such as tumbling granulation, fluidized bed granulation, mixing stirring granulation, spray drying granulation, etc. You can. From the viewpoint of product quality and productivity, wet granulation is preferred.
  • the ratatoferrin material composition of the present invention can be contained in medicines, foods, feeds and the like.
  • the appropriate content of ratatofurin when it is contained in medicines, foods, feeds and the like is known.
  • the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
  • Example 1 Production of a lactoferrin material composition using micronized lactoferrin 300 g of powder (particle size: -15 O / im) obtained by previously pulverizing ratatoferin (Tazza Milk Bio Bio-Zix) and extremely hardened palm oil (Melting point: 57 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) (15 g) was treated with a stirring and mixing granulator (Fukae Pathech Co., Ltd.) After thoroughly mixing these powders at 300-350 rpm, jacket water was circulated to raise the product temperature to 70 ° C to melt the extremely hardened palm oil.
  • micronized lactoferrin 300 g of powder (particle size: -15 O / im) obtained by previously pulverizing ratatoferin (Tazza Milk Bio Bio-Zix) and extremely hardened palm oil (Melting point: 57 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) (15 g) was
  • 300g of ratatoferin (particle size: 500 zm; Tatsa 'Milk' Bio Mouth Dix Co., Ltd.) and 21g of rapeseed hardened oil (melting point 58 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) were stirred and mixed with a granulator (Fukae Patech) Co., Ltd.). After thoroughly mixing these powders at 300-350 rpm, the jacket water was circulated to raise the product temperature to 70 ° C to melt the rapeseed hardened oil.
  • the product After maintaining the temperature of the product at 70 ° C for about 20 minutes by stirring and mixing, the product is gradually cooled to lower the product temperature, and a film of extremely hardened palm oil is formed on the ratatofurin particle surface, and the ratatoferrin material composition is formed. About 312 g were obtained.
  • ratatofurin material composition produced in the same manner as in Example 1 or 2, 8 kg of lactose, 10 kg of crystalline senorelose, 3.5 kg of carboxymethylcellulose 'calcium, 0.5 kg of glycerin fatty acid ester, and 1% (WZW )
  • An aqueous solution of guar gum was added, extruded, granulated, and dried.
  • the granules were tableted to produce tablets having a diameter of 8 mm and a weight average of 250 mg containing 50 mg of ratatofurin per tablet.
  • the tablet can be used as a medicine or a dietary supplement.
  • ratatofurin material composition produced in the same manner as in Example 1 or 2, 10 parts by weight of microcrystalline cellulose, and 0.5 part by weight of sodium carboxymethylcellulose were mixed, and 150 mg of the mixture powder was filled in a hard capsule. .
  • This capsule can be used as a medicine or health supplement.
  • Example 6 Production of ice cream containing ratatoferin material composition
  • Ratatoferrin material composition 3 g, corn meal 100 g, fish meal 30 g, yeast extract 10 g, beef tallow 2 g, soybean meal 25 g, flatatoligosaccharide 20 g, dextrin 10 g, and a small amount of salt were mixed in the same manner as in Example 1, and a kneader was used. The mixture was sufficiently kneaded while adding water little by little, and granulated by a twin-screw extrusion granulator. The granules were further dried at 40 ° C overnight to produce a pet feed.
  • Window 8 ⁇ ⁇ ⁇ Lactoferrin using powdered lactoferrin 15kg of powder (particle size: -150 / im) obtained by finely pulverizing ratatoferin (Tatsa Milk Bio-Bio-Zix Co.) and rapeseed hardened oil (melting point: 69 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) 4.5kg Was treated with Nida I (Kajiwara Co., Ltd.). After thoroughly mixing these powders at 10-50 rpm, dry steam was injected into the jacket to raise the product temperature to 75 ° C, and the rapeseed oil was melted.
  • the product temperature was maintained at 75 ° C for about 10 minutes by continuing stirring and mixing, and then gradually cooled to lower the product temperature to form a film of rapeseed oil on the surface of ratatoferin particles. About 19 kg of finely divided lipid-coated particles were obtained.
  • Example 9 Production of extra-ferricin raw material composition to which a plasticizer was added
  • Ratatoferin (Tatza Milk Bio-Biox Co., Ltd.) finely pulverized powder (particle size: -150 ⁇ m) 15 kg, rapeseed hardened oil (melting point 69 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) 4.5 kg, 450 g of sugar fatty acid Estenore (Mitsubishi Kasei Foods Co., Ltd., HLB: 3) was treated with a kneader (Kajiwara Co., Ltd.). After sufficiently stirring and mixing these powders at 1050 rpm, dry steam was injected into the jacket to raise the product temperature to 75 ° C, and the rapeseed hardened oil was melted.
  • the product temperature was maintained at 75 ° C for about 10 minutes by continuing stirring and mixing, and then gradually cooled to lower the product temperature to form a film of rapeseed hardened oil on the surface of ratatoferin particles. About 19.5 kg of finely divided lipid-coated particles was obtained.
  • Test Example 1 Stability in gastric juice ⁇
  • Ratatoferrin material composition lg produced in the same manner as in Example 1 or 2 was dispersed in model gastric juice (0.2% salt, 70 mM HC1, pH 1.2), left at 37 ° C for 1 hour, and The protein concentration of the liquid was measured. Almost no protein elution was observed. Therefore, it was confirmed that the ratatofurin material composition of the present invention was stable in gastric juice pH.
  • Trial line 2 The horn g ⁇ cow at
  • Ratatofurin material composition lg produced in the same manner as in Example 1 or 2 was added to a 1% porcine spleen-derived pancreatin solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: containing lipase, protease and amylase) / 100 mM Tris-HCl buffer (PH 8.0, containing 10 mM sodium deoxycholate) After dispersing in lOOmL and reacting at 37 ° C for 1 hour, the increase in the protein concentration of the supernatant was measured to confirm that ratatofurin was eluted. Also, remove the supernatant for confirmation. When analyzed by isomer chromatography, the ratatoferin peak was detected.
  • pancreatin derived from pig knee was not added, little protein was eluted.
  • ratatopurin contained in the ratatopurin material composition of the present invention was stable in an aqueous solution and gastric juice and eluted for the first time in the presence of lipase. From this, it was clarified that ratatofurin in the ratatoferrin material composition of the present invention reaches the intestine while maintaining its biological activity without undergoing decomposition and denaturation in the presence of water and / or gastric juice. .
  • mice Sixteen 5-week-old ICR male mice were randomly divided into two groups of eight, the control group was fed a standard diet for rat 'mice (CLEA Japan, CE-2), and the experimental group was CE-2 was fed with a diet containing 0.2% of the ratatofurin material composition produced in Example 1, and each was raised.
  • the breeding period was 4 weeks. During breeding, body weight was measured every three days.
  • the ratatoferin material composition of the present invention is safe for living organisms, and sufficiently exerts at least a small amount of the physiological action of extra-lamellar ferrin that improves lipid metabolism. did.
  • Test Example 4 Effectiveness of sterilization process
  • Ratatoferin Tatsua Milk Bio-Bio-Zix Co., Ltd. 300g powder (fine particle size: -150 ⁇ m) preliminarily pulverized, extremely hardened palm oil (melting point 57 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) 15g, sucrose 0.15 g of fatty acid ester (Mitsubishi Kasei Foods Co., Ltd., HLB: 3) and lg of E. coli lyophilized powder (109 cells / g) were treated with a stirring and mixing granulator (Fukae Pathech Co., Ltd.).
  • the jacket water was circulated to raise the product temperature to 70 ° C to melt the extremely hardened palm oil.
  • the product temperature was raised to 70 ° C to melt the extremely hardened palm oil.
  • the ratatoferin material composition was sterilized by the sterilization step in the method of the present invention.
  • micronized ratatoferrin material composition was excellent in dispersibility.
  • the lipid-coated particles were produced in the same manner as in the composition of Example 1. That is, ratatoferin (ta 300 g of powder (particle size: 150 ⁇ m), which has been previously pulverized, and 15 g of extremely hardened palm oil (melting point 57 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) The mixture was processed by a mixing granulator (Fukae Powertech Co., Ltd.). After thoroughly mixing these powders at 300-350 rpm, jacket water was circulated to raise the product temperature to 70 ° C to melt the extremely hardened palm oil.
  • the lipid-coated particles were produced in the same manner as in the composition of Example 1. That is, 300 g of ratatoferin (particle size: one 500 ⁇ m; Tatsa 'Milk' Bioguchi Zix) and 21 g of rapeseed hardened oil (melting point 58 ° C; Yokoseki Yushi Kogyo Co., Ltd.) were mixed with a stirring and mixing granulator ( (Fukae Powertech Co., Ltd.) After thoroughly mixing these powders at 300 and 350 rpm, jacket water was circulated to raise the product temperature to 70 ° C to melt the rapeseed hardened oil.
  • a stirring and mixing granulator (Fukae Powertech Co., Ltd.)
  • a ratatofurin material composition was produced.
  • the particles are immersed in a 5% (W / V) salt water solution for about 30 minutes, and then dried at room temperature. 100 g of the material composition was obtained.
  • Window 12 Lactoferrin! ⁇ ⁇ Suru Sin II II ⁇
  • ratatoferrin material composition produced in the same manner as in Example 11, 8 kg of lactose, 10 kg of crystalline senorelose, 3.5 kg of carboxymethylcellulose calcium, 0.5 kg of glycerin fatty acid ester 0.5 kg, and 1% (WZW) guar gum aqueous solution was added. The mixture was extruded, granulated and dried. The granules were tableted to produce tablets having a diameter of 8 mm and a weight average of 250 mg, each containing 50 mg of ratatofurin. This tablet can be used as a medicine or health supplement.
  • Example 15 Production of yogurt containing extra-ferrin material composition
  • a small amount of butter, stabilizer, and flavor were added to 1 L of milk, 100 g of skim milk powder, 10 g of sugar, and 500 mL of water, mixed, dissolved, and homogenized with a homogenizer. After maintaining this at 39 ° C, lactic acid bacteria starter was added to ferment. Next, 2 g of ratatoferrin material composition produced in Example 11 was added thereto and mixed to prepare yogurt.
  • Ratatofurin material composition 3 g produced in the same manner as in Example 11, corn powder 100 g, Mix 30 g of fish meal, 10 g of yeast extract, 2 g of beef tallow, 25 g of soy flour, 20 g of furo-oligosaccharide, 10 g of dextrin, and a small amount of salt, and knead them sufficiently using a kneader while adding water little by little. Granulation was performed with an extrusion granulator. The granules were further dried at 40 ° C overnight to produce a pet feed.
  • Ratatoferrin material composition lg produced in the same manner as in Example 11 was dispersed in model gastric juice (0.2% saline, 70 mM HC1, pH 1.2), left at 37 ° C for 1 hour, and The protein concentration was measured. Almost no protein elution was observed.
  • the ratatoferin material composition of the present invention was stable in gastric juice pH.
  • Trial line 7 In horn g ⁇ cow
  • Ratatofurin material composition lg produced in the same manner as in Example 11 was combined with a 1% porcine knee-derived pancreatin solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: containing lipase, protease and amylase) / 100 mM Tris-HCl buffer ( ⁇ 8 ⁇ After dispersing in 10 OmL (containing 0, 10 mM sodium deoxycholate) and reacting at 37 ° C for 1 hour, the increase in protein concentration in the supernatant was measured to confirm that ratatofurin was eluted. Further, when the supernatant was analyzed by liquid chromatography for confirmation, a ratatoferin peak could be detected.
  • a porcine knee-derived pancreatin solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: containing lipase, protease and amylase) / 100 mM Tris-HCl buffer ( ⁇ 8 ⁇ After dispersing in 10 OmL (containing 0, 10 mM sodium deoxycholate) and react
  • ratatoferin contained in the ratatoferrin material composition of the present invention was stable in an aqueous solution and gastric juice and eluted for the first time in the presence of lipase. From this, it was clarified that ratatofurin in the ratatoferrin material composition of the present invention reaches the intestine while maintaining its biological activity without undergoing decomposition and denaturation in the presence of water and / or gastric juice. .
  • Test Example 8 Effectiveness and safety of lactoferrin
  • mice Sixteen 5-week-old ICR male mice were randomly divided into two groups of eight, the control group was fed a standard diet for rat 'mice (CLEA Japan, CE-2), and the experimental group was CE-2 was fed with 0.2% of the ratatofurin material composition prepared in Example 11 and fed. It was. The breeding period was 4 weeks. During breeding, body weight was measured every three days.
  • the ratatoferin material composition of the present invention is safe for living organisms, and at least sufficiently exerts the physiological action of extrafera ferrin, which improves lipid metabolism, in a small amount.
  • Test example 9 Effectiveness of sterilization process
  • the jacket water was circulated to raise the product temperature to 70 ° C to melt the extremely hardened palm oil.
  • the product temperature was raised to 70 ° C to melt the extremely hardened palm oil.
  • a hydrophilic film was formed on the lipid-coated particles in the same manner as in Example 11 to obtain a ratatoferin material composition.
  • a ratatofurin material composition having the same composition as above and only the amount of extremely hardened palm oil of 90 g was similarly produced to obtain about 384 g of lipid-coated particles.
  • the ratatofurin material composition can be safely used as a food material by the sterilization process during the production of the lipid-coated particles.
  • a graduated cylinder (100 mL volume) containing 100 g of olive oil each containing 10 g of the lipid-coated particles using the micronized ratatoferrin manufactured in Example 11 and 10 g of the lipid-coated particles using the coarse ratatofurin manufactured in Example 11 And thoroughly mixed, and then allowed to stand at room temperature.
  • macroscopic observation revealed that the lipid-coated particles using micronized extra-lamellar ferrin were dispersed in olive oil and no sediment was observed, whereas the lipid-coated particles using coarse-grained ratatofurin did not. Particles having a large particle size settled toward the bottom of the graduated cylinder. Therefore, it was confirmed that the lipid-coated particles using finely divided extraferrin had excellent dispersibility in oil.
  • Test Example 11 Dispersion of ratatoferin material composition in water
  • the ratatoferin material composition of the present invention was excellent in dispersibility in water.
  • the product temperature was maintained at 75 ° C for about 10 minutes by continuing stirring and mixing, and then gradually cooled to lower the product temperature, thereby forming a film of rapeseed hardened oil on the surface of ratatoferin particles.
  • About 18.6 kg of lipid-coated particles were obtained.
  • Trial line 12 Individual cows with gastric fepH
  • Ratatofurin monosodium milk powder granule composition 23 g (ratatofurin content: about 22%) produced in the same manner as in Example 17 and ratatoferrin single crystal cellulose granule composition 28 g (ratatoferrin content: about 22%) produced in the same manner as in Example 18. 18%) in 10 mL of model gastric juice (0.2% NaCl, 70 mM HC1, pH 1.2) and gently spin-mixed at 37 ° C for 1 hour, and then determine the ratatofurin concentration in the supernatant. Measured by high performance liquid chromatography. Ratatopulin's Elution was hardly observed. Therefore, it was confirmed that the ratatoferin enteric coated granules of the present invention were stable in gastric juice pH.
  • Ratatofurin monosodium milk powder granule composition 23 g (ratatofurin content: about 22%) produced in the same manner as in Example 17 and ratatoferrin single crystal cellulose granule composition 28 g (ratatoferrin content: about 22%) produced in the same manner as in Example 18. 18%) were dispersed in 10 mL of model intestinal juice (50 mM potassium dihydrogen phosphate, 24 mM NaOH, pH 6.8) and gently vortexed at 37 ° C for 1 hour, followed by ratatoferrin in the supernatant. Concentrations were measured by high performance liquid chromatography. The ratatoferin concentration was 5 mg / mL in all cases. Therefore, it was confirmed that the lactofurin enteric coated granules of the present invention elute latatofurin in intestinal fluid PH .

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Abstract

　本発明は、水の存在下及び胃液中での安定性、さらには水への分散性が改善されたラクトフェリン含有素材組成物、特に、粒径の小さいラクトフェリン粒子を含有する素材組成物、ならびにこれを含む医薬、食品及び飼料に関する。 　ラクトフェリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質被膜とからなるラクトフェリン素材組成物、及び脂質被膜の表面にさらに親水性被膜を有するラクトフェリン素材組成物、ならびにこれらの製造方法及びこれらを含む医薬、食品及び飼料を提供する。

Description

明 細 書
ラクトフエリン素材組成物
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、食品、飼料などに使用できるラタトフヱリン素材組成物及びその製 造方法に関する。さらに詳しくは、水の存在下及び胃液中での安定性、さらには水へ の分散性を高めたラタトフエリン素材組成物、その製造方法、及びこの素材組成物を 使用した医薬、食品及び飼料に関する。
背景技術
[0002] ラタトフエリンは、主に哺乳動物の乳汁中に存在し、好中球、涙、唾液、鼻汁、胆汁 、精液などにも見出されている、分子量約 80, 000の糖タンパク質である。ラタトフエリ ンは、鉄を結合することから、トランスフェリンファミリーに属する。ラタトフエリンの生理 活性としては、抗菌作用、鉄吸収制御作用、細胞増殖活性化作用、造血作用、抗炎 症作用、抗酸化作用、食作用亢進作用、抗ウィルス作用、ビフィズス菌生育促進作 用、抗がん作用、がん転移阻止作用、トランスロケーション阻止作用などが知られて いる。さらに、最近、ラ外フェリンが脂質代謝改善作用ゃ鎮痛作用を有することも報 告されている。このように、ラタトフエリンは、多様な機能を示す多機能生理活性タン パク質であり、健康の回復又は増進のため、医薬品や食品などの用途に使用される ことが期待されており、ラタトフヱリンを含む食品は既に市販されている。
[0003] 現在までに、食品などに使用されているラタトフヱリンは、主に乳又は乳製品から分 離され、スプレードライ又は凍結乾燥された粉末である。乾燥粉末状態では、ラタトフ ヱリンは常温で 1年から 2年程度安定である。
[0004] しかし、ラタトフヱリンは、水に溶解した状態では不安定であるため、水が存在する 状態では長期間の保存ができない。ラタトフエリンを水が共存する状態で医薬品、食 品又は飼料などに用いると、保存中にその立体構造が崩れることによる変性、あるい は共存する物質と結合して凝集することによる変性などが起こり、ラ外フェリンはその 生理活性を喪失する。したがって、ラタトフエリンを医薬、食品、飼料、ペットフードな どに使用する場合、数ケ月以上の長期保存が可能なものについては、ラタトフエリン をそのまま粉末で使用する方法か、ラ外フェリン粉末に賦形剤などを加えて乾燥粉 末状態で製剤化した錠剤として使用する方法に限定されていた。
[0005] また、ラタトフエリンは、経口的に摂取した場合、胃液中に存在する酸性プロテア一 ゼのペプシンによる加水分解を受け、ペプチドに分解されるため、ラタトフヱリン分子 としてはほとんど腸管まで到達することができなレ、。しかし、ラタトフエリン受容体は消 化管では小腸粘膜に存在することが知られており、また、最近は、ラタトフヱリンが腸 管上皮細胞に取り込まれて核内の遺伝子発現に関与し、炎症性サイト力インの発現 を制御していることが報告されている。そのため、ラタトフヱリンの持つ生理活性を発 揮させるには、ラタトフヱリンを胃液中での加水分解を受けない状態で腸管まで到達 させることが必要である。
[0006] 以上の観点から、ラタトフエリン粉末に賦形剤などをカ卩え、水を使用せずに乾燥粉 末状態で加圧打錠した素錠に腸溶性フィルムをコーティングした腸溶性ラタトフエリン 錠が健康補助食品として販売されている。
[0007] しかし、水の存在する状態において、ラタトフヱリンを医薬品、食品又は飼料などの 用途に使用しても、保存安定性が良好であり、また、胃液中では溶解せずペプシン による分解を受けない安定なラタトフヱリン素材組成物、さらには水への良好な分散 性をも有するラタトフヱリン組成物、及びそれを用いた医薬品、食品、飼料などは現在 まで知られていない。
[0008] 特許文献 1 :特開 2002-161050
特許文献 2：特開 2002— 322088
特許文献 3：特開 2003 - 89629
特許文献 4 :特開 2003—137808
特許文献 5：特開 2003—137809
非特許文献 1 :食品新素材有効利用技術シリーズ No. 6「ラタトフエリン」、（社)菓子 総合技術センター発行、平成 12年 3月
発明の開示
[0009] 本発明は、水の存在下及び胃液中での安定性が改善されたラタトフエリン含有素材 組成物、特に、粒径の小さいラタトフエリン粒子を含有する素材組成物、さらには、水 への良好な分散性をも併せ持つラタトフエリン素材組成物を提供することを目的とす る。本発明は、さらに、このようなラタトフヱリン素材組成物を含む医薬、食品及び飼 料を提供することを目的とする。
[0010] 本発明者は、上記の課題を解決するために、鋭意研究した結果、ラタトフエリン粒子 力、らなる核を、脂質を含む被膜材でコーティングすることにより、水の存在下及び胃 液中でのラタトフヱリンの安定性が顕著に増大し、し力 腸においてはラタトフヱリンが 容易に溶出して充分に生理活性を発揮することを見出し、さらに、ラタトフエリン粒子 力、らなる核を、脂質を含む被膜材でコーティングし、さらにその上を親水性の被膜材 でコーティングすることにより、上記の全ての利点に加えて水への分散性が顕著に増 大することを見出し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、ラタトフエリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂 質被膜とからなるラタトフヱリン素材組成物を提供する。本発明のある態様において は、ラタトフエリン素材組成物の脂質被膜は、脂質を含む被膜材 (脂質被膜材)を、加 熱融解された状態でラ外フェリン粒子を主成分とする核に付着させることによって形 成されている。
[0012] ある態様においては、本発明のラタトフヱリン素材組成物において、ラタトフエリンの 含有量は、素材組成物の全重量を基準として 10重量％— 99重量％であり、さらには
70重量％— 95重量％である。
[0013] 本発明は、さらに、ラタトフエリン粒子を主成分とする核と、その表面を被覆する脂質 被膜と、脂質被膜の表面を被覆する親水性被膜とからなるラタトフエリン素材組成物 を提供する。
[0014] 本発明のある態様においては、ラタトフエリン素材組成物の親水性被膜は、親水性 高分子を主成分とする被膜によって形成されている。
[0015] 親水性被膜は、不溶化されていてもよぐこの不溶化は、高分子の電解質の反応性 又は高分子のゲルィ匕能を利用する 1種又は 2種以上の方法によって行うことができる
[0016] 親水性高分子は、酸性高分子、中性高分子、両性高分子、塩基性高分子から選 択される 1種又は 2種以上であり、具体的には、アルギン酸、カゼイン、キサンタンガ ム、カルボキシメチルセルロース、アラビアガム、ジエランガム、カラギーナン、ポリアク リル酸、ヒアノレロン酸、ぺクチン、納豆菌ガム、ポリグルタミン酸、寒天、デンプン、へ パリン、ファーセルラン、トラガントガム、ツエイン、シェラックなどの酸性高分子；ロー力 ストビーンガム、グァーガム、タマリンド種子ガム、カードラン、プノレラン、ポリビュルピ 口リドン、ポリビニノレアノレコーノレ、メチノレセノレロース、ポリエチレングリコーノレ、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの中性高分子；ゼラ チンなどの両性高分子；キトサン、ポリリジン、ポリアルギニンなどの塩基性高分子、 及びこれらの塩からなる群から選択される 1種又は 2種以上であることができる。
[0017] また、別の態様においては、本発明のラタトフエリン素材組成物は、可塑剤をも含む 。可塑剤の含有量は、好ましくは、可塑剤が含有される脂質被膜材又は親水性被膜 材の全重量を基準として 0. 1重量％ 10重量％である。好ましくは、可塑剤は、ショ 糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレ ングリコール脂肪酸エステルなどの界面活性剤類；グリセリン、糖アルコール（ソルビト ール、マルチトールなど）などの多価アルコール類；レシチン、セレブ口サイド、ガング リオシドなどの複合脂質類;及び蜜ロウ、シヱラック、カルナウパロウなどの天然ヮック ス類から選択される 1種又は 2種以上の可塑剤である。
[0018] また、ある態様においては、本発明のラタトフエリン素材組成物において、核に含ま れるラタトフエリン粒子の粒径は、 1一 150 /i mの範囲である。
[0019] さらに、別の態様において、本発明のラタトフエリン素材組成物は、ビタミン A、ビタミ ン B、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B 、ビタミン C、ビタミン Eなどのビタミン類、及
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びコェンザィム Q 、 α—リノレン酸、エイコサペンタエン酸（EPA)、ドコサへキサェン
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酸 (DHA)などの脂溶性又は水溶性の 1種又は 2種以上の栄養成分、及び/又は鎮 痛剤（モルヒネ、コディン、ジヒドロコディン、ェチルモルヒネなど）などの薬効成分、及 び/又は乳酸菌、ラ外オリゴ糖などの腸内菌叢改善成分を含有する。
[0020] 本発明のラタトフヱリン素材組成物は、粉末、カプセルに封入されている形態、錠剤 、顆粒、丸薬、乳化懸濁液又はゲルの形態であることができ、特に、マイクロカプセル 、ソフトカプセル又はハードカプセルに封入されてレ、ることができる。
[0021] 本発明のラタトフヱリン素材組成物は、特に、賦形剤及びバインダーを含む腸溶性 顆粒の形態であることができる。
[0022] 賦形剤としては、豆乳粉末、結晶セルロース、セルロース、バターミルクパウダー、 カゼイン、カゼインナトリウム、二酸化ケイ素、酸化チタン、デンプン、酵素変性デキス トリン、クラスターデキストリン、難消化性デキストリン、デキストリン、大豆多糖類、乳清 タンパク質、卵白タンパク質、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン 及びカルボキシメチルスターチからなる群から選択される 1種又は 2種以上；バインダ 一としては、グァーガム、カゼインナトリウム、キトサン、シェラック、ツエイン、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコ 一ノレ酸ナトリウム、メチルセルロース、カラギーナン、タマリンドガム及びぺクチンから なる群から選択される 1種又は 2種以上であることができる。
[0023] また、本発明は、上記のような本発明のラタトフエリン素材組成物を含有する食品、 医薬、及び飼料をも提供する。
[0024] さらに、本発明は、ラタトフエリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質 被膜とからなるラタトフエリン素材組成物の製造方法を提供する。具体的には、本発 明は、ラタトフヱリン粒子を主成分とする核と脂質被膜材とを一緒にして混合物を生成 する工程、前記混合物を加熱して脂質を融解させる工程、前記混合物中で前記核に 前記被膜材を付着させる工程、及び前記核の表面に前記被膜材からなる被膜を形 成させる工程を含むことを特徴とする方法;及び脂質被膜材を加熱して脂質を融解さ せる工程、前記被膜材とラタトフヱリン粒子を主成分とする核とを一緒にして混合物を 生成する工程、前記混合物中で前記核に前記被膜材を付着させる工程、及び前記 核の表面に前記被膜材からなる被膜を形成させる工程を含むことを特徴とする方法 を提供する。
[0025] 本発明の有利な態様においては、脂質を融解させる工程の後、核の表面に脂質被 膜材力、らなる被膜を形成させる工程の前に、融解された脂質を含む混合物又は脂質 被膜材を 50°C 80°C、好ましくは 55°C 70°Cの温度で 5 30分間、好ましくは 10 一 20分間維持して滅菌する工程をさらに含む。
[0026] 本発明の方法のある態様においては、ラタトフエリン粒子を主成分とする核又は脂 質被膜材に、予め可塑剤が包含されている。また、別の態様においては、ラタトフエリ ン粒子を主成分とする核又は脂質被膜材に、予め脂溶性又は水溶性の栄養成分及 び/又は薬効成分、及び/又は腸内菌叢改善成分が包含されている。
[0027] さらに、本発明は、ラタトフエリン粒子を主成分とする核と、その表面を被覆する脂質 被膜と、脂質被膜の表面を被覆する親水性被膜とからなるラタトフエリン素材組成物 の製造方法であって、ラタトフエリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂 質被膜とからなる脂質被覆粒子を用意する工程、及びこの脂質被覆粒子の表面に 親水性被膜材からなる被膜を形成させる工程を含むことを特徴とする方法を提供す る。親水性被膜材は、好ましくは親水性高分子を主成分とする被膜材である。
[0028] 本発明の方法は、親水性被膜を形成させる工程の後に、形成された親水性被膜を 不溶化する工程を含むことができる。ある態様においては、親水性被膜を不溶化す る工程は、高分子の電解質の反応性又は高分子のゲル化能を利用する 1種又は 2 種以上の方法によって行われる。
[0029] 本発明のラタトフエリン素材組成物は、水の存在する状態においても保存安定性が 良好であり、また、胃液中では溶解せずペプシンによる分解を受けないので、ラタトフ エリンが安定であり、生理活性を維持したまま腸管に到達することができる。また、本 発明の素材組成物に含有されるラタトフエリンは、腸管においてはリパーゼによって 容易に溶出することができるため、効率よく生体に吸収されて生理活性を発揮するこ とができる。さらに、本発明のラタトフエリン素材組成物は、水への分散性が良好であ り、食品、飼料、医薬などの製造においてラタトフエリンを素早く均一に含有させる上 で好都合に利用することができる。
したがって、本発明のラタトフヱリン素材組成物を含有する医薬、食品及び飼料は、 乾燥状態のものに限らず、水が存在する形態のものであっても、ラタトフエリンを容易 に均一に含有させることができるので製造上も有利であり、また、水の存在下でもラタ トフエリンの有効性を長期間維持することができ、その結果、医薬、食品及び飼料自 体の保存安定性が著しく改善される。
[0030] また、本発明の方法は、工程がシンプルで条件制御が容易なため、簡便に行うこと ができ、被膜形成後の被膜を均一にするための造粒の工程を省略することができる。 さらに、本発明の方法によれば、粒子の被膜が薄ぐ被覆の完全性が高ぐ組成物中 のラタトフヱリン含有量が高い、優れたラタトフヱリン素材組成物を得ることができる。
[0031] 本発明の方法においては、粒径の小さいラタトフエリン粒子を核として使用すること ができる。ラタトフヱリン粒子の粒径が小さいと、本発明のラタトフヱリン素材組成物を 食品又は医薬品などの素材として製品化する場合に分散'乳化'混合などの点でさら に有利である。また、ラ外フェリン粒子の粒径が小さいと、脂質被膜を形成させるた めに脂質を融解させる工程において熱伝導がよくなり、ラタトフヱリン粒子に混入して レ、る力、もしれない微生物を加熱滅菌する場合の滅菌効率が向上する点でも有利であ る。
[0032] さらに、本発明によれば、可塑剤、脂溶性又は水溶性の栄養成分、薬効成分、腸 内菌叢改善成分などを必要に応じて核、脂質被膜及び Z又は親水性被膜に均一に 包含させることができる。このようにすることにより、本発明のラタトフヱリン素材組成物 を食品又は医薬品の素材として使用する場合にいろいろな機能を付加することがで きる。
発明を実施するための最良の形態
[0033] 本発明において、「ラタトフエリン粒子」とは、乾燥粉末の状態のラタトフエリン (鉄ィ オンの有無又はその含有量、由来する生物種などを問わない）を指す。ここで、「ラタ トフエリン」とは、天然のラタトフヱリン分子そのもののほ力、、組換え型ラタトフヱリン、及 びラタトフヱリンの活性フラグメントなどのラタトフヱリンの機能的等価物をも包含する。 ラタトフエリン粒子の粒径は、通常は 0. 1 500 x m、好ましくは 1一 150 x mの範囲 である。 「ラタトフヱリン粒子を主成分とする核」は、ラタトフヱリン粒子そのものであって もよいが、ラタトフエリン粒子のほか、後述するようなその他の成分をも含有することが できる。
[0034] 本発明において、「脂質被膜」とは、脂質を主成分とする被膜材から形成される被 膜を指し、したがって、「脂質被膜材」とは、脂質被膜を形成するための、脂質を主成 分とする組成物を指し、「脂質を含む被膜材」又は単に「被膜材」ともよぶことがある。 本発明に使用される脂質は、油脂、ロウ及び複合脂質の中で食用'医薬用などの用 途に応じて許容されるものであればよい。胃液中での安定性の面からは、油脂が好 ましぐまた、入手の容易性、価格又は安全性の面からは、天然に得られる動植物性 油脂又はこれらの油脂を原料にした硬化油が好ましい。たとえば、硬化油としては、 牛脂硬化油、魚油硬化油、ナタネ硬化油、ダイズ硬化油、パーム硬化油、ォリーブ硬 化油、ラッカセィ硬化油などが挙げられ、これらのうち 1種又は 2種以上を選択して用 レ、ることができる。
[0035] 脂質の融点は、 30— 80°Cの範囲内が好ましぐ 40 70°Cの範囲内がさらに好ま しい。
[0036] 本発明において、「脂質被覆粒子」とは、ラタトフエリン粒子を主成分とする核の表 面が脂質被膜によって被覆されている状態の粒子を指す。すなわち、ラタトフヱリン粒 子を主成分とする核が、脂質被膜によって覆われた後であって、かつ、親水性被膜 によって覆われる前のものを意味する。
[0037] 本発明のラタトフエリン素材組成物においては、脂質被覆粒子は、親水性被膜によ つてさらに被覆される。本発明において「親水性被膜」とは、親水性を有する物質を 主成分とする被膜材から形成される被膜を指し、したがって、「親水性被膜材」とは、 親水性被膜を形成するための、親水性を有する物質を主成分とする組成物を指す。
[0038] したがって、ラ外フェリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質被膜と 力 なる本発明の素材組成物であって、その粉末状又は粒子状の形態のものは、脂 質被覆粒子として使用することができる。
[0039] 本発明に使用される親水性を有する物質は、好ましくは親水性高分子であり、具体 的には、酸性高分子、中性高分子、両性高分子、塩基性高分子から選択される 1種 又は 2種以上であり、特に好ましくは、アルギン酸、カゼイン、キサンタンガム、カルボ キシメチルセルロース、アラビアガム、ジエランガム、カラキーナン、ポリアクリル酸、ヒ アルロン酸、ぺクチン、納豆菌ガム、ポリグルタミン酸、寒天、デンプン、へパリン、ファ 一セルラン、トラガントガム、ツエイン、シェラックなどの酸性高分子；ローカストビーン ガム、グァーガム、タマリンド種子ガム、カードラン、プノレラン、ポリビュルピロリドン、ポ リビニノレアノレコーノレ、メチノレセノレロース、ポリエチレングリコーノレ、ヒドロキシプロピノレセ ノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの中性高分子；ゼラチンなどの両 性高分子；キトサン、ポリリジン、ポリアルギニンなどの塩基性高分子、及びこれらの塩 力 なる群から選択される 1種又は 2種以上が挙げられる。 [0040] 本発明のラタトフエリン素材組成物には、可塑剤を含有させてもよい。本発明にお レ、て「可塑剤」とは、脂質被膜又は親水性被膜の均一性を向上させうる物質であって 、食用 ·医薬用などの用途に応じて許容されるものであればよい。たとえば、ショ糖脂 肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレンダリ コール脂肪酸エステルなどの界面活性剤類；グリセリンや糖アルコール（ソルビトール 、マルチトールなど）などの多価アルコール類；レシチン、セレブ口サイド、ガンダリオ シドなどの複合脂質類;及び蜜ロウ、シヱラック、カルナウパロウなどの天然ワックス類 などが挙げられる。可塑剤は、脂質被膜及び親水性被膜のいずれか一方又は両方 に含有させること力 sできる。可塑剤を含有させると、脂質被膜又は親水性被膜の均一 性が向上するため、有利である。可塑剤を含有させる場合、その量は、脂質被膜材 に含有させる場合には脂質被膜材の、親水性被膜材に含有させる場合には親水性 被膜材の、それぞれ全重量を基準として 0. 1重量％— 10重量％程度、好ましくは 0 . 5重量％— 5重量％程度である。
[0041] 可塑剤を含有させる時期としては、親水性被膜の形成前であればよぐ好ましくは 脂質被膜の形成前であればよい。たとえば、ラタトフエリン粒子を主成分とする核又は 脂質もしくは親水性被膜材に、予め可塑剤を包含させておいてもよい。あるいは、可 塑剤は、ラタトフヱリン粒子を主成分とする核と脂質被膜材とを一緒にして混合物を生 成する工程の際に同時に添加してもよぐその工程の前又は後に、可塑剤を添加し 混合する工程を設けて、脂質被膜粒子 (又はラ外フェリン素材組成物）中に含有さ せることもできる。このようにすることによって、可塑剤を脂質被膜中に均一に練り込 むことができる。同様に、親水性被膜材に含有させることもできる。
[0042] また、本発明のラタトフエリン素材組成物は、必要に応じて、たとえばビタミン A、ビタ ミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B 、ビタミン C、ビタミン Eなどのビタミン類、コ
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ェンザィム Q 、 ひ—リノレン酸、 EPA、 DHAなどの脂溶性又は水溶性の 1種又は 2
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種以上の一般的栄養成分；及び z又はモルヒネ、コディン、ジヒドロコディン、ェチル モルヒネなどの鎮痛作用を有する薬効成分;及び/又は乳酸菌、ラクトオリゴ糖など の腸内菌叢改善成分と組み合わせてもよい。これらの成分は、脂質又は親水性被膜 の形成の前に、ラ外フヱリン粒子又は脂質被覆粒子、あるいは脂質又は親水性被膜 材のいずれ力 1つ又は 2つ以上と一緒にしておくことができる。好ましくは、脂溶性の 栄養成分又は薬効成分は、可塑剤の場合と同様にして、脂質被膜中に包含させ、水 溶性の成分は、核又は親水性被膜中に包含させる。
[0043] 本発明のラタトフエリン素材組成物は、好ましくは素材組成物の全重量を基準にし て 10— 99重量％のラタトフヱリンを含有することができ、さらに好ましくは 70— 95重 量％のラタトフエリンを含有することができ、最も好ましくは 80 95重量％のラクトフエ リンを含有することができる。ラタトフヱリン素材組成物中の脂質の比率があまり高くな ると脂質被膜が厚くなりすぎ、腸管におけるラ外フェリンの溶出が低下するので、好 ましくない。一方、脂質被膜が薄くなりすぎると、水系での安定性が損なわれる。
[0044] 本発明のラタトフヱリン素材組成物は、公知のいずれの方法で製造してもよレ、。もつ とも、ラタトフエリンは、乾燥状態では 70°C程度までは比較的安定であるため、本発 明のラタトフエリン素材組成物の製造プロセスのうちラタトフエリン粒子を主成分とする 核を使用するすべての工程はこの温度を超えない温度で行うことが望ましぐこの温 度を超える場合はなるべく短時間に制限する必要がある。
[0045] 本発明のラタトフエリン素材組成物は、以下に説明する本発明の方法によって製造 することが有利である。本発明の方法は、脂質を含む被膜材を加熱融解された状態 でラ外フェリン粒子を主成分とする核に付着させる方法であって、第一の態様にお いては、ラタトフエリン粒子を主成分とする核と脂質を含む被膜材とを一緒にして混合 物を生成する工程、前記混合物を加熱して脂質を融解させる工程、前記混合物中で 前記核に前記被膜材を付着させる工程、及び前記核の表面に前記被膜材からなる 被膜を形成させる工程を含むことを特徴とする方法である。第二の態様にぉレ、ては、 脂質を含む被膜材を加熱して脂質を融解させる工程、前記被膜材とラ外フェリン粒 子を主成分とする核とを一緒にして混合物を生成する工程、前記混合物中で前記核 に前記被膜材を付着させる工程、及び前記核の表面に前記被膜材からなる被膜を 形成させる工程を含むことを特徴とする方法である。
[0046] 本発明の第一の態様の方法における混合物を加熱して脂質を融解させる工程及 び第二の態様における被膜材とラタトフヱリン粒子を主成分とする核とを一緒にして 混合物を生成する工程は、好ましくは 30°C 80°C、さらに好ましくは 30°C— 75°C、 より好ましくは 30°C— 70°Cの温度で行われる。時間は、それぞれ脂質の融解又は混 合物の生成の目的を達する限りにおいて、なるべく短時間であることが好ましい。
[0047] しかし、本発明の方法においては、脂質を融解させる工程の後、核の表面に被膜 材カ、らなる被膜を形成させる工程の前に、融解された脂質を含む混合物又は被膜材 を 50°C 80°Cの温度で 5 30分間維持して滅菌する工程をさらに含ませることがで きる。この滅菌工程における温度は、好ましくは 55°C 70°Cであり、時間は、好ましく は 10 20分間である。この程度の処理であれば、ラタトフヱリンに実質的に悪影響を 与えることなぐ簡便に無菌的な素材組成物を製造することができる。
[0048] 具体的には、上記第一の態様の方法においては、ラタトフヱリン粒子を主成分とす る核と脂質を含む被膜材とを一緒にして混合物を生成する工程、前記混合物を加熱 して脂質を融解させる工程に続レ、て、上記のような温度及び時間条件で混合物を維 持し、前記混合物中で前記核に前記被膜材を付着させる工程と滅菌工程とを同時に 行うことができる。
[0049] 第二の態様においては、たとえば、脂質を含む被膜材を加熱して脂質を融解させ る工程の後、上記のような温度及び時間条件で、前記被膜材とラタトフエリン粒子を 主成分とする核とを一緒にして混合物を生成する工程及び/又は前記混合物中で 前記核に前記被膜材を付着させる工程を行うことにより、滅菌の目的も達成すること ができる。
[0050] 混合物中で核に被膜材を付着させる工程は、混合物を適宜攪拌することなどによ つて達成することができる。上記のように、滅菌工程と同時に行ってもよい。
[0051] 核の表面に被膜材からなる被膜を形成させる工程は、通常、融解した状態の脂質 成分を固化させることによって行うことができ、具体的には、混合物を冷却するか、常 温で放置することによって行うことができる。好ましくは、核の表面に被膜を形成させ る工程は、混合物を、油脂の融点近くまでは徐々に冷却し、油脂が凝固するときに放 出する熱による温度上昇を確認した後、急速に冷却して室温まで温度を下げることに よって行う。
[0052] 本発明の方法によれば、得られる粒子の被膜が薄ぐ被覆の完全性が高いので、 好ましレ、。この方法は、工程がシンプルで条件制御が容易なため、簡便に行うことが でき、被膜形成後の被膜を均一にするための造粒の工程を省略することができる。ま た、この方法では、被膜材中の脂質として固形脂質を使用する場合、粒径がラ外フ エリン粒子よりも小さいものを使用する必要がなぐしたがって、粒径の小さいラタトフ ヱリン粒子を用いることができるため、非常に有利である。さらに、この方法では、ラタ トフエリン粒子の粒径を小さぐ被膜の厚さを薄くできるとともに、素材組成物中のラタ トフエリンの含有量を高めることができるので、有利である。また、被膜中に可塑剤や 脂溶性の栄養成分などを均一に含有させることもできるので、その点においても有利 である。
[0053] 脂質被膜の表面にさらに親水性被膜を有する本発明のラ外フェリン素材組成物は 、ラ外フェリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質被膜とからなる脂質 被覆粒子を用意する工程、及びこの脂質被覆粒子の表面に親水性被膜材カ なる 被膜を形成させる工程を含むことを特徴とする方法によって製造することが有利であ る。
[0054] 脂質被覆粒子を用意する工程は、公知のいずれの方法で行ってもよい。好ましくは 、この工程は、上記の (親水性被膜を有さない）ラタトフヱリン素材組成物の一連の製 造工程であり、そのようにして得られた組成物を脂質被覆粒子として使用することが できる。好ましくは、脂質被覆粒子は、脂質被膜材を加熱融解された状態でラ外フエ リン粒子を主成分とする核に付着させる方法で製造する。
[0055] 脂質被覆粒子を親水性被膜材でコーティングする方法は、公知のいずれの方法 であってもよいが、たとえば、脂質被覆粒子に前述のような親水性高分子の溶液から なる親水性被膜材を噴霧して、乾燥させることにより、親水性被膜を形成させることが できる。
[0056] 本発明のラタトフヱリン素材組成物は、その親水性被膜を不溶化することによって、 さらに安定化することができる。
不溶化処理は、当該技術分野で公知の任意のものを用いることができる力 好まし くは、高分子の電解質の反応性を利用した方法 (カチオンポリマーとァニオンポリマ 一との反応、酸性高分子の金属塩との反応など）、高分子のゲル化能を利用した方 法などから、親水性被膜の材料などに応じて適宜 1種又は 2種以上を選択して行うこ とができる。
[0057] たとえば、脂質被覆粒子にアルギン酸ナトリウムのような酸性高分子の溶液を親水 性被膜材として噴霧した後、カルシウムイオンでこの高分子を不溶化させることにより 、脂質被膜の上に不溶化された親水性被膜を形成させることができる。また、このよう な不溶化処理は、食品、医薬、飼料などの製造の過程で行うこともできる。
[0058] ラタトフエリン素材組成物に任意付カ卩的成分、たとえば可塑剤、及び/又は脂溶性 又は水溶性の栄養成分及び Z又は薬効成分、及び Z又は腸内菌叢改善成分を含 有させる場合には、ラ外フェリン粒子を主成分とする核又は脂質もしくは親水性被膜 材に、予めこれらの成分を包含させておいてもよレ、。あるいは、これらの任意付加的 成分は、ラタトフヱリン粒子を主成分とする核と脂質被膜材とを一緒にして混合物を生 成する工程の際に同時に添加してもよぐその工程の前又は後に、それらの成分を 添加し混合する工程を設けて、ラタトフエリン素材組成物中に含有させることもできる
[0059] 一般的に、含有させようとする任意付加的成分が脂溶性の場合には、上記のように することによって、脂質被膜中に均一に練り込むことが有利である。栄養成分及び/ 又は薬効成分などの任意付加的成分が水溶性の場合には、これらの成分とラタトフ エリンとを予め乾式造粒することによって、ラタトフエリン粒子を主成分とする核に予め 含有させることもでき、また、親水性被膜材に含有させておくこともできる。
[0060] 本発明のラタトフエリン素材組成物は、粉末状であることができる力 カプセルに封 入することによって粉末状態より取り扱いやすくすることができる。したがって、本発明 の素材組成物は、カプセルに封入された形態、具体的にはマイクロカプセル、ソフト カプセル又はハードカプセルに封入された形態で用いることができる。本発明の素材 組成物のカプセル化は、公知のマイクロカプセル化技術、ソフトカプセル化技術、ノヽ 一ドカプセル化技術などによって行うことができる。
[0061] また、本発明のラタトフエリン素材組成物は、錠剤、顆粒、丸薬、乳化懸濁液、ゲル などの任意の形態にすることができる。このような形態への加工の方法は、製剤技術 の分野において公知である。
[0062] 本発明の素材組成物は、特に、賦形剤及びバインダーを用いて腸溶性顆粒の形 態に加工することが有利である。ここで賦形剤として使用する成分は、主剤（本発明 においては親水性被膜を有する又は有さないラタトフエリン素材組成物）以外の原料 であって、腸溶性、強度、分散性、溶解性などの有利な特性を付与するために使用 しうるものであればよレ、。たとえば、豆乳粉末、結晶セルロース、セルロース、バターミ ルクパウダー、カゼイン、カゼインナトリウム、二酸化ケイ素、酸化チタン、デンプン、 酵素変性デキストリン、デキストリン、大豆多糖類、乳清タンパク質、卵白タンパク質、 乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン、及びカルボキシメチルスタ ーチなどが挙げられる。
[0063] また、ここでバインダーとして使用する成分は、造粒工程で原料の粉体粒子を接着 させて、粒子を成長させる機能を持つものであればよぐ水系バインダーであっても 溶媒系バインダー（エタノール溶液など）であってもよい。バインダーは、一般には溶 液において粘性を有する物質が好ましぐ多糖類が使用されることが多い。具体的に は、たとえばグァーガム、カゼインナトリウム、キトサン、シェラック、ツエイン、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコ 一ノレ酸ナトリウム、メチルセルロース、カラギーナン、タマリンドガム、ぺクチンなどが挙 げられる。
[0064] 上記のような腸溶性顆粒の形態の本発明の素材組成物を製造する場合、主剤とし ては、親水性被膜を有するラタトフエリン組成物又は有さない組成物 (脂質被覆粒子 )のいずれを用いてもよいが、コストの点では脂質被覆粒子を使用する方が好ましレ、 。この形態においては、主剤の脂質含量は、撥水性を保持できる程度まで下げること ができるが、脂質被膜が薄くなることにより、水系での安定性効果は低下することにな る。本発明のラタトフヱリン組成物は撥水性を有するため、これを主斉とすることにより 、造粒工程で水系バインダーを使用することができる。また、本発明の組成物を主剤 とする場合は、ラタトフヱリン粒子自体よりも粉体の混合特性が改善されているため、 造粒工程での操作性も改善される。
[0065] 腸溶性顆粒の製造方法は、公知のレ、ずれの方法であってもよぐ操作上も湿式造 粒法或いは乾式造粒法を問わず、また造粒機構上も押し出し造粒法、転動造粒法、 流動層造粒法、混合攪拌造粒法、噴霧乾燥造粒法などの方法力 適宜選択するこ とができる。製品の品質や生産性の側面からは、湿式造粒法が望ましい。
[0066] 本発明のラタトフエリン素材組成物は、医薬、食品、飼料などに含有させることがで きる。医薬、食品、飼料などに含有させる場合のラタトフヱリンの適当な含有量はそれ ぞれ公知である。以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明は実施 例に限定されるものではない。
実施例
[0067] A)親 7 牛被膜を有さないラクトフエリン素材組成物
実施例 1：微粉化ラクトフエリンを用いたラクトフエリン素材組成物の製造 ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉碎した粉末 (粒径：ー 15 O /i m) 300gと、パーム極度硬化油 (融点 57°C；横関油脂工業 (株) ) 15gとを、攪拌 混合造粒機（深江パゥテック（株） )にて処理した。これらの粉末を 300— 350rpmで 充分に攪拌混合した後、ジャケット水を循環させて品温を 70°Cまで上げてパーム極 度硬化油を融解させた。攪拌混合を続けて、約 20分間品温を 70°Cに維持した後、 徐々に冷却して品温を下げ、ラタトフエリン粒子表面にパーム極度硬化油の被膜を形 成させ、ラタトフヱリン素材組成物約 31 lgを得た。
[0068] 窗列 2 : fflfeラクトフエリンを用いたラクトフエリン 細.成 の 诰
ラタトフエリン（粒径：一 500 z m;タツァ'ミルク'バイオ口ジクス社） 300gと、ナタネ硬 化油 (融点 58°C；横関油脂工業 (株) ) 21gとを、攪拌混合造粒機 (深江パゥテック (株 ) )にて処理した。これらの粉末を 300— 350rpmで充分に攪拌混合した後、ジャケッ ト水を循環させて品温を 70°Cまで上げてナタネ硬化油を融解させた。攪拌混合を続 けて、約 20分間品温を 70°Cに維持した後、徐々に冷却して品温を下げ、ラタトフエリ ン粒子表面にナタネ硬化油の被膜を形成させ、ラタトフヱリン素材組成物約 320gを 得た。
[0069] 実施例 3：可邈剤を添加したラ外フェリン素材組成物の製诰
ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉碎した粉末 (粒径：ー 15 0 /i m) 300g、パーム極度硬化油（融点 57°C ;横関油脂工業 (株)） 15g、ショ糖脂肪 酸エステル (三菱化成食品 (株）、 HLB : 3) 0. 15gを、攪拌混合造粒機 (深江パウテ ック (株））にて処理した。これらの粉末を 300— 350rpmで充分に攪拌混合した後、 ジャケット水を循環させて品温を 70°Cまで上げてパーム極度硬化油を融解させた。 攪拌混合を続けて、約 20分間品温を 70°Cに維持した後、徐々に冷却して品温を下 げ、ラタトフヱリン粒子表面にパーム極度硬化油の被膜を形成させ、ラタトフエリン素 材組成物約 312gを得た。
[0070] 14 :ラクトフヱリン 成 する 吝 IIの 诰
実施例 1又は 2と同様にして製造したラタトフヱリン素材組成物 5. 5kg、乳糖 8kg、 結晶セノレロース 10kg、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム 3. 5kg、グリセリン脂 肪酸エステル 0. 5kgを混合し、 1% (WZW)グァーガム水溶液を添加して押出し造 粒し、乾燥した。この顆粒を打錠して、ラタトフヱリンを 1錠中に 50mg含む直径 8mm 、重量平均 250mgの錠剤を製造した。本錠剤は、医薬又は健康補助食品として用 レ、ることができる。
[0071] 窗列 5 :ラクトフエリン！^† するカプセルの 诰
実施例 1又は 2と同様にして製造したラタトフヱリン素材組成物 1重量部、微結晶セ ルロース 10重量部、カルボキシメチルセルロース 'ナトリウム 0. 5重量部を混合し、こ の混合物粉末 150mgをハードカプセルに充填した。本カプセルは医薬又は健康補 助食品として用いることができる。
[0072] 実施例 6 :ラタトフエリン素材組成物を含有するアイスクリームの製造
牛乳 1L、脱脂粉乳 300g、砂糖 300g、水 1Lに、バター、乳化安定剤及び香料を 少量添加して混合 '溶解した後、ホモジナイザーで均質化した。これに、実施例 1又 は 2と同様にして製造したラタトフエリン素材組成物 2gを添加し、アイスクリームフリー ザ一にかけて、アイスクリームを調製した。
[0073] 窗列 7 :ラクトフエリン!^† するペット则司料
実施例 1と同様にして製造したラタトフエリン素材組成物 3g、トウモロコシ粉 100g、 魚粉 30g、酵母エキス 10g、牛脂 2g、大豆粉 25g、フラタトオリゴ糖 20g、デキストリン 10g、食塩少量を混合し、混練機を用いて水を少しずつ加えながら充分に練り合わ せて、二軸式押出造粒機で造粒した。さらに顆粒を 40°Cで一晩乾燥し、ペット用飼 料を製造した。
[0074] 窗列 8 : ¾¾粉化ラクトフエリンを用いたラクトフエリン 細.成 の 诰 ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉碎した粉末 (粒径：ー 15 0 /i m) 15kgと、ナタネ硬化油（融点： 69°C ;横関油脂工業 (株）） 4· 5kgを、ニーダ 一（カジワラ (株））にて処理した。これらの粉末を 10— 50rpmで充分に攪拌混合した 後、ジャケットに乾燥蒸気を注入して品温を 75°Cまで上げ、ナタネ硬化油を融解させ た。攪拌混合を続けて、約 10分間品温を 75°Cに維持した後、徐々に冷却して品温 を下げ、ラタトフエリン粒子の表面にナタネ硬化油の被膜を形成させた。微粉状態の 脂質被膜粒子約 19kgを得た。
[0075] 実施例 9：可邈剤を添加したラ外フェリン素材組成物の製诰
ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉砕した粉末 (粒径：ー 15 0 μ m) 15kg,ナタネ硬化油（融点 69°C；横関油脂工業 (株））4. 5kg、ショ糖脂肪酸 エステノレ（三菱化成食品（株）、 HLB： 3) 450gを、ニーダー（カジワラ (株））にて処理 した。これらの粉末を 10 50rpmで充分に攪拌混合した後、ジャケットに乾燥蒸気を 注入して品温を 75°Cまで上げ、ナタネ硬化油を融解させた。攪拌混合を続けて、約 10分間品温を 75°Cに維持した後、徐々に冷却して品温を下げ、ラタトフエリン粒子の 表面にナタネ硬化油の被膜を形成させた。微粉状態の脂質被膜粒子約 19. 5kgを 得た。
[0076] 試験例 1：胃液 ΌΗでの安定件
実施例 1又は 2と同様にして製造したラタトフエリン素材組成物 lgをモデル胃液（0. 2%食塩、 70mM HC1、 pHl . 2)中に分散させ、 37°Cで 1時間放置した後、上清 液のタンパク質濃度を測定した。タンパク質の溶出はほとんど認められなかった。 したがって、本発明のラタトフヱリン素材組成物が胃液 pH中で安定であることが確 認された。
[0077] 試 列 2 : での 角 g†牛
実施例 1又は 2と同様にして製造したラタトフヱリン素材組成物 lgを、 1 %ブタ瞎臓 由来パンクレアチン溶液 (和光純薬工業 (株）：リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ含 有）/ lOOmMトリス塩酸緩衝液（pH8. 0、 10mMデォキシコール酸ナトリウム含有） lOOmLに分散させ、 37°Cで 1時間反応させた後、上清液のタンパク質濃度の増加 を測定して、ラタトフヱリンが溶出されたことを確認した。また、確認のため上清液を液 体クロマトグラフィにより分析したところ、ラタトフエリンのピークを検出することができた
[0078] 一方、ブタ膝臓由来パンクレアチンを添加しない場合には、タンパク質の溶出はほ とんど認められなかった。
[0079] したがって、本発明のラタトフヱリン素材組成物に含まれるラタトフヱリンは、水性溶 液中及び胃液中では安定であって、リパーゼの存在下で初めて溶出することが確認 された。このことから、本発明のラタトフエリン素材組成物中のラタトフヱリンは、水の存 在下及び/又は胃液中での分解 ·変性を受けずに生理活性を維持したまま腸に到 達することが明らかになった。
[0080] 試験例 3：ラクトフエリンの有効件及び安全件
5週齢の ICR系雄性マウス 16頭を無作為に 8頭ずつの 2群に分け、対照群にはラッ ト 'マウス用標準飼料（日本クレア製、 CE—2)を与え、実験群には CE—2に実施例 1 で製造したラタトフヱリン素材組成物を 0. 2%添加した飼料を与え、それぞれ飼育し た。飼育期間は 4週間であった。飼育中、 3日ごとに体重を測定した。
[0081] 体重測定の結果では、両群の間に有意差はなかった。また、 4週間後の剖検時に 秤量した肝臓、膝臓、脾臓、小腸、盲腸、内臓脂肪及び副睾丸脂肪組織などの重量 についても両群間の有意差はなぐさらに、単位体重あたりの体長及び腸の長さにも 有意差はな力 た。
[0082] 血中成分について測定したところ、ラタトフエリン素材組成物の経口投与により、血 中中性脂肪値は 21% (Pく 0. 05)、血中遊離脂肪酸値は 28% (Pく 0. 05)、それ ぞれ有意に低下していた。次に、血中コレステロール値を測定したところ、ラタトフエリ ン素材組成物投与群は対照群と比べ血中総コレステロール値に上昇傾向が認めら れたが、その上昇は、 HDLコレステロールが 35%上昇した（Pく 0. 01)ためであるこ とが明らかになった。
[0083] 実施例 2で製造したラタトフエリン素材については、添カ卩量が 0. 2%であったこと以 外は上記と同じ条件で同様の実験を行った。結果は、上記と同等であった。
[0084] 以上の結果から、本発明のラタトフエリン素材組成物は生体に安全であり、少なくと も脂質代謝を改善するラ外フェリンの生理作用を少量で充分に発揮することが判明 した。
[0085] 試験例 4：滅菌工程の有効件
ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉碎した粉末 (粒径：ー 15 0 μ m) 300g、パーム極度硬化油（融点 57°C；横関油脂工業 (株）） 15g、ショ糖脂肪 酸エステル（三菱化成食品（株）、 HLB : 3) 0. 15g、大腸菌凍結乾燥粉末（109細胞 /g) lgを、攪拌混合造粒機 (深江パゥテック (株)）にて処理した。これらの粉末を 30 0— 350rpmで充分に攪拌混合した後、ジャケット水を循環させて品温を 70°Cまで上 げてパーム極度硬化油を融解させた。攪拌混合を続けて、約 20分間品温を 70°Cに 維持した後、徐々に冷却して品温を下げ、ラタトフヱリン粒子表面にパーム極度硬化 油の被膜を形成させ、ラタトフエリン素材組成物約 310gを得た。
[0086] このラタトフエリン素材組成物について、 BGLB法で大腸菌の検出試験を行ったとこ ろ、陰性 /2. 22gであった。また、標準寒天平板培養法での一般細菌数 (生菌数)も 300以下/ gであった。
したがって、本発明の方法における滅菌工程によってラタトフエリン素材組成物が 滅菌されることが確認された。
[0087] 試'験例 5： 糸且 の'油
実施例 1で製造した微粉化ラタトフエリン素材組成物 10gと実施例 2で製造した粗粒 ラタトフエリン素材組成物 10gとを、各々ォリーブ油 100mlを入れたメスシリンダー（1 00ml容）に加え、充分に混合した後、室温で放置した。 1時間後に肉眼で観察する と、微粉化ラタトフエリン素材組成物はォリーブ油の中に分散していて沈降物は見ら れなかった力 粗粒ラタトフエリン素材組成物はメスシリンダー容器の底部にかけて粒 径の大きな粒子が沈降してレ、た。
したがって、微粉化ラタトフエリン素材組成物は、分散性に優れていることが確認さ れた。
[0088] B)親フ 牛 ¾草を するラクトフエリン！^† )
窗列 11：ラクトフエリン！^† )の齟告
敷粉化ラクトフエリン 用いた 勸皮 fe の齟告
この脂質被覆粒子は、実施例 1の組成物と同様に製造した。即ち、ラタトフエリン (タ ッァ 'ミルク'バイオ口ジクス社）を予め微粉砕した粉末（粒径：一 150 μ m) 300gと、 パーム極度硬化油 (融点 57°C；横関油脂工業 (株)） 15gとを、攪拌混合造粒機 (深 江パゥテック (株））にて処理した。これらの粉末を 300— 350rpmで充分に攪拌混合 した後、ジャケット水を循環させて品温を 70°Cまで上げてパーム極度硬化油を融解さ せた。攪拌混合を続けて、約 20分間品温を 70°Cに維持した後、徐々に冷却して品 温を下げ、ラタトフエリン粒子表面にパーム極度硬化油の被膜を形成させ、脂質被覆 粒子約 31 lgを得た。
[0089] 2) fflfeラクトフエリンを用いた 勸皮 粒 の 诰
この脂質被覆粒子は、実施例 1の組成物と同様に製造した。即ち、ラタトフエリン (粒 径：一 500 μ m;タツァ'ミルク'バイオ口ジクス社） 300gと、ナタネ硬化油（融点 58°C； 横関油脂工業 (株) ) 21gとを、攪拌混合造粒機 (深江パゥテック (株) )にて処理した。 これらの粉末を 300 350rpmで充分に攪拌混合した後、ジャケット水を循環させて 品温を 70°Cまで上げてナタネ硬化油を融解させた。攪拌混合を続けて、約 20分間 品温を 70°Cに維持した後、徐々に冷却して品温を下げ、ラタトフエリン粒子表面にナ タネ硬化油の被膜を形成させ、脂質被覆粒子約 320gを得た。
[0090] 3)可 ¾§剤を添加した脂晳被覆粒子の製造
ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉碎した粉末 (粒径：ー 15 0 /i m) 300g、パーム極度硬化油（融点 57°C ;横関油脂工業 (株)） 15g、ショ糖脂肪 酸エステル (三菱化成食品 (株）、 HLB : 3) 0. 15gを、攪拌混合造粒機 (深江パウテ ック (株））にて処理した。これらの粉末を 300— 350rpmで充分に攪拌混合した後、 ジャケット水を循環させて品温を 70°Cまで上げてパーム極度硬化油を融解させた。 攪拌混合を続けて、約 20分間品温を 70°Cに維持した後、徐々に冷却して品温を下 げ、ラ外フェリン粒子表面にパーム極度硬化油の被膜を形成させ、脂質被覆粒子約 312gを得た。
[0091] 4)親フ 牛 草の 成
上記 1)一 3)で得られた脂質被覆粒子を用いてラタトフヱリン素材組成物を製造し た。 1)一 3)の各々の脂質被覆粒子 100gに、 1。/。(W/V)アルギン酸水溶液（1% ( WZV)ショ糖脂肪酸エステル含有） 20mLを噴霧した後、室温に約 18時間放置し、 脂質被膜の上に水溶性被膜を形成させた。次いで、この粒子を 5% (W/V)塩ィ匕カ ルシゥム水溶液に約 30分間浸漬した後、室温で乾燥させ、ラタトフヱリン粒子の脂質 被膜の表面に不溶化された親水性被膜が形成されたラタトフエリン素材組成物 100g を得た。
[0092] 窗列 12 :ラクトフエリン!^† する 吝 IIの 诰
実施例 11と同様にして製造したラタトフエリン素材組成物 5. 5kg、乳糖 8kg、結晶 セノレロース 10kg、カルボキシメチルセルロースカルシウム 3. 5kg、グリセリン脂肪酸 エステル 0. 5kgを混合し、 1% (WZW)グァーガム水溶液を添カ卩して押出し造粒し、 乾燥した。この顆粒を打錠して、ラタトフヱリンを 1錠中に 50mg含む直径 8mm、重量 平均 250mgの錠剤を製造した。本錠剤は、医薬又は健康補助食品として用いること ができる。
[0093] 実施例 13 :ラ外フェリン素材組成物を含有するカプセルの製诰
実施例 11と同様にして製造したラタトフエリン素材組成物 1重量部、微結晶セル口 ース 10重量部、カルボキシメチルセルロースナトリウム 0. 5重量部を混合し、この混 合物粉末 150mgをハードカプセルに充填した。本カプセルは医薬又は健康補助食 品として用いることができる。
[0094] 実施例 14 :ラタトフエリン素材組成物を含有するアイスクリームの製造
牛乳 1L、脱脂粉乳 300g、砂糖 300g、水 1Lに、バター、乳化安定剤及び香料を 少量添加して混合 '溶解した後、ホモジナイザーで均質化した。これに、実施例 11と 同様にして製造したラタトフエリン素材組成物 2gを添加し、アイスクリームフリーザー にかけて、アイスクリームを調製した。
[0095] 実施例 15 :ラ外フェリン素材組成物を含有するヨーグルトの製诰
牛乳 1L、脱脂粉乳 100g、砂糖 10g、水 500mLに、バター、安定剤、香料を少量 添加して、混合'溶解した後、ホモジナイザーで均質化した。これを 39°Cに保持した 後、乳酸菌スターターを加えて発酵させた。次いで、これに実施例 11で製造したラタ トフエリン素材組成物 2gを添加混合して、ヨーグルトを調製した。
[0096] 窗列 16 :ラクトフエリン!^† するペット则司料
実施例 11と同様にして製造したラタトフヱリン素材組成物 3g、トウモロコシ粉 100g、 魚粉 30g、酵母エキス 10g、牛脂 2g、大豆粉 25g、フラ外オリゴ糖 20g、デキストリン 10g、食塩少量を混合し、混練機を用いて水を少しずつ加えながら充分に練り合わ せて、二軸式押出造粒機で造粒した。さらに顆粒を 40°Cで一晩乾燥し、ペット用飼 料を製造した。
[0097] 試,験 16 :胃夜 ΌΗでの 个牛
実施例 11と同様にして製造したラタトフエリン素材組成物 lgをモデル胃液（0. 2% 食塩、 70mM HC1、 pHl . 2)中に分散させ、 37°Cで 1時間放置した後、上清液の タンパク質濃度を測定した。タンパク質の溶出はほとんど認められなかった。
したがって、本発明のラタトフエリン素材組成物が胃液 pH中で安定であることが確 認された。
[0098] 試 列 7 : での 角 g†牛
実施例 11と同様にして製造したラタトフヱリン素材組成物 lgを、 1 %ブタ膝臓由来 パンクレアチン溶液 (和光純薬工業 (株）：リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ含有） /lOOmMトリス塩酸緩衝液（ρΗ8· 0、 10mMデォキシコール酸ナトリウム含有） 10 OmLに分散させ、 37°Cで 1時間反応させた後、上清液のタンパク質濃度の増加を測 定して、ラタトフヱリンが溶出されたことを確認した。また、確認のため上清液を液体ク 口マトグラフィにより分析したところ、ラタトフエリンのピークを検出することができた。
[0099] 一方、ブタ膝臓由来パンクレアチンを添加しない場合には、タンパク質の溶出はほ とんど認められなかった。
[0100] したがって、本発明のラタトフエリン素材組成物に含まれるラタトフエリンは、水性溶 液中及び胃液中では安定であって、リパーゼの存在下で初めて溶出することが確認 された。このことから、本発明のラタトフエリン素材組成物中のラタトフヱリンは、水の存 在下及び/又は胃液中での分解 ·変性を受けずに生理活性を維持したまま腸に到 達することが明らかになった。
[0101] 試験例 8：ラクトフエリンの有効件及び安全件
5週齢の ICR系雄性マウス 16頭を無作為に 8頭ずつの 2群に分け、対照群にはラッ ト 'マウス用標準飼料（日本クレア製、 CE—2)を与え、実験群には CE—2に実施例 11 で製造したラタトフヱリン素材組成物を 0. 2%添加した飼料を与え、それぞれ飼育し た。飼育期間は 4週間であった。飼育中、 3日ごとに体重を測定した。
[0102] 体重測定の結果では、両群の間に有意差はなかった。また、 4週間後の剖検時に 秤量した肝臓、膝臓、脾臓、小腸、盲腸、内臓脂肪及び副睾丸脂肪組織などの重量 についても両群間の有意差はなぐさらに、単位体重あたりの体長及び腸の長さにも 有意差はなかった。
[0103] 血中成分について測定したところ、ラタトフヱリン素材組成物の経口投与により、血 中中性脂肪値は 21% (Pく 0. 05)、血中遊離脂肪酸値は 28% (Pく 0. 05)、それ ぞれ有意に低下していた。次に、血中コレステロール値を測定したところ、ラタトフエリ ン素材組成物投与群は対照群と比べ血中総コレステロール値に上昇傾向が認めら れたが、その上昇は、 HDLコレステロールが 35%上昇した（Pく 0. 01)ためであるこ とが明らかになった。
[0104] 以上の結果から、本発明のラタトフエリン素材組成物は生体に安全であり、少なくと も脂質代謝を改善するラ外フェリンの生理作用を少量で充分に発揮することが判明 した。
[0105] 試験例 9：滅菌工程の有効件
ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉碎した粉末 (粒径：ー 15 0 /i m) 300g、パーム極度硬化油（融点 57°C ;横関油脂工業 (株)） 15g、ショ糖脂肪 酸エステル (三菱化成食品 (株）、 HLB : 3) 0. 15g、大腸菌凍結乾燥粉末（109細胞 /g) lgを、攪拌混合造粒機 (深江パゥテック (株)）にて処理した。これらの粉末を 30 0— 350rpmで充分に攪拌混合した後、ジャケット水を循環させて品温を 70°Cまで上 げてパーム極度硬化油を融解させた。攪拌混合を続けて、約 20分間品温を 70°Cに 維持した後、徐々に冷却して品温を下げ、ラタトフヱリン粒子表面にパーム極度硬化 油の被膜を形成させ、脂質被覆粒子約 31 Ogを得た。この脂質被覆粒子に、実施例 11と同様にして親水性被膜を形成し、ラタトフエリン素材組成物とした。また、上記と 同じ組成でパーム極度硬化油の量のみ 90gとしたラタトフヱリン素材組成物を同様に 製造し、脂質被覆粒子約 384gを得た。
[0106] これらのラタトフヱリン素材組成物について、 BGLB法で大腸菌の検出試験を行つ たところ、陰性 Z2. 22gであった。また、標準寒天平板培養法での一般細菌数 (生 菌数)も 300以下/ gであった。
したがって、脂質被覆粒子製造中の滅菌工程によってラタトフヱリン素材組成物が 食品素材として安全に使用できることが確認された。
[0107] 試 ,験列 10： ネ皮 粒— の'油 ^^.
実施例 11で製造した微粉化ラタトフエリンを用いた脂質被覆粒子 10gと実施例 11 で製造した粗粒ラタトフヱリンを用いた脂質被覆粒子 10gとを、各々ォリーブ油 100m Lを入れたメスシリンダー（lOOmL容）に加え、充分に混合した後、室温で放置した。 1時間後に肉眼で観察すると、微粉化ラ外フェリンを用いた脂質被覆粒子はオリー ブ油の中に分散していて沈降物は見られなかったが、粗粒ラタトフヱリンを用いた脂 質被覆粒子はメスシリンダー容器の底部にかけて粒径の大きな粒子が沈降していた したがって、微粉化ラ外フェリンを用レ、た脂質被覆粒子は、油中での分散性に優 れていることが確認された。
[0108] 試験例 11：ラタトフエリン素材組成物の水中分散件
実施例 11で製造した微粉化ラタトフエリンを用いた脂質被覆粒子 10gとこれを用い て実施例 11で製造したラタトフエリン素材組成物 10gとを、各々蒸留水 lOOmLを入 れたメスシリンダー（lOOmL容）に加え、充分に混合した後、室温で放置した。 1時間 後に肉眼で観察すると、ラタトフエリン素材組成物は水の中に分散していたが、脂質 被覆粒子はメスシリンダー容器の水面付近に集まっていた。
したがって、本発明のラタトフエリン素材組成物は、水中での分散性に優れているこ とが確認された。
[0109] C) 卜牛第盲 の のラクトフエリン!^† 成, )
窗列 17 :豆乳粉まを用いた 卜牛第盲粒-の开ク のラクトフエリン 細.成 の 造
1)微粉化ラ外フヱリンを用いた脂質被覆粒子の製造
ラタトフエリン (タツァ ·ミルク ·バイオ口ジクス社)を予め微粉砕した粉末 (粒径：ー 15 Om x ) 18kgとナタネ硬化油（融点 69°C、横関油脂工業 (株）） 0. 9kgを、ニーダー（ カジワラ (株））にて処理した。これらの粉末を 10 50rpmで充分に攪拌混合した後、 ジャケットに乾燥蒸気を注入して品温を 75°Cまで上げ、ナタネ硬化油を融解させた。 攪拌混合を続けて、約 10分間品温を 75°Cに維持した後、徐々に冷却して品温を下 げ、ラタトフエリン粒子の表面にナタネ硬化油の被膜を形成させた。脂質被覆粒子約 18. 6kgを得た。
[0110] 2)ラ外フェリン -豆乳粉末顆粒の製造
上記 1)で得られた脂質被覆粒子 100g (主剤）と豆乳粉末 (フジプロテインテクノロ ジー（株）） 200gとを攪拌混合造粒機 (KOMASA MIC DV)にて処理した。これ らの粉末を下部攪拌 200 300rpm、チョッパー 2000— 3000rpmで充分に混合 攪拌した後、混合攪拌下、容器上部から 10。/oシェラック水溶液 (フロイント産業 (株)） 60mLをポンプで供給して噴霧した。造粒された顆粒を 60°Cの乾燥機にて一晩乾燥 させ、腸溶性顆粒形態のラタトフエリン組成物 約 300g (ラタトフヱリン含量:約 22%) を得た。これは、そのまま顆粒形態の医薬又は食品として使用することができる。
[0111] 実施例 18：結晶セルロースを用いた腸溶件顆粒の形熊のラクトフエリン素材組成物 の製造
上記実施例 17の 1)で得られた脂質被覆粒子 75g (主剤）と結晶セルロース（日本 製紙ケミカル (株）） 150gを攪拌混合造粒機 (KOMASA MIC DV)にて処理した 。これらの粉末を、下咅 覺禅 200一 300rpm、チ 3ッノヽ。一 2000一 3000rpmで充分【こ 混合攪拌した後、混合攪拌下、容器上部から 50%酵素変性デキストリン水溶液（日 澱化学 (株）） lOOmLをポンプで供給して噴霧した。造粒された顆粒を 60°Cの乾燥 機にて一晩乾燥させ、腸溶性顆粒形態のラタトフエリン組成物 約 270g (ラタトフエリ ン含量:約 18%)を得た。これは、そのまま顆粒形態の医薬又は食品として使用する こと力 Sできる。
[0112] 試 列 12 :胃 fepHでの 个牛
実施例 17と同様にして製造したラタトフヱリン一豆乳粉末顆粒組成物 23g (ラタトフヱ リン含量:約 22%)及び実施例 18と同様にして製造したラタトフエリン一結晶セルロー ス顆粒組成物 28g (ラタトフエリン含量:約 18%)を、それぞれモデル胃液（0. 2%Na Cl、 70mM HC1、 pHl . 2) lOmL中に分散させ、 37°Cで 1時間緩やかに回転混合 した後、上清液中のラタトフヱリン濃度を高速液体クロマトで測定した。ラタトフヱリンの 溶出はほとんど認められなかった。したがって、本発明のラタトフエリン腸溶性顆粒が 胃液 pH中で安定であることが確認された。
試験例 13：腸液 ΌΗでの溶解件
実施例 17と同様にして製造したラタトフヱリン一豆乳粉末顆粒組成物 23g (ラタトフヱ リン含量:約 22%)及び実施例 18と同様にして製造したラタトフエリン一結晶セルロー ス顆粒組成物 28g (ラタトフエリン含量:約 18%)を、それぞれモデル腸液（50mM リ ン酸ニ水素カリウム、 24mM NaOH、 pH6. 8) 10mL中に分散させ、 37°Cで 1時 間緩やかに回転混合した後、上清液中のラタトフエリン濃度を高速液体クロマトで測 定した。ラタトフエリン濃度は、いずれも 5mg/mLであった。したがって、本発明のラ クトフヱリン腸溶性顆粒が腸液 PHでラタトフヱリンを溶出することが確認された。

Claims

請求の範囲
[1] ラ外フェリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質被膜とからなるラ外 フェリン素材組成物。
[2] 脂質被膜が、脂質被膜材を、加熱融解された状態でラ外フェリン粒子を主成分と する核に付着させることによって形成されている、請求の範囲 1記載のラタトフヱリン 素材組成物。
[3] ラタトフヱリンの含有量が、素材組成物の全重量を基準として 10重量％— 99重量
%である、請求の範囲 1又は 2記載のラタトフエリン素材組成物。
[4] ラタトフヱリンの含有量が、素材組成物の全重量を基準として 70重量％— 95重量
%である、請求の範囲 3記載のラタトフエリン素材組成物。
[5] さらに、脂質被膜の表面を被覆する親水性被膜を有する、請求の範囲 1一 4のいず れカ 1項記載のラタトフエリン素材組成物。
[6] 親水性被膜が、親水性高分子を主成分とする被膜である、請求の範囲 5記載のラタ トフエリン素材組成物。
[7] 親水性被膜が、高分子の電解質の反応性又は高分子のゲル化能を利用する 1種 又は 2種以上の方法によって不溶化されている、請求の範囲 5又は 6記載のラタトフヱ リン素材組成物。
[8] 親水性高分子が、酸性高分子、中性高分子、両性高分子、塩基性高分子から選 択される 1種又は 2種以上である、請求の範囲 6又は 7記載のラタトフヱリン素材組成 物。
[9] 親水性高分子が、アルギン酸、カゼイン、キサンタンガム、カルボキシメチルセル口 ース、アラビアガム、ジエランガム、カラギーナン、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ぺク チン、納豆菌ガム、ポリグルタミン酸、寒天、デンプン、へパリン、ファーセルラン、トラ ガントガム、ツエイン、シェラック；ローカストビーンガム、グァーガム、タマリンド種子ガ ム、カードラン、プルラン、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、メチルセル口 ース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース；ゼラチン；キトサン、ポリリジン、ポリアルギニン、及びこれらの塩からな る群から選択される 1種又は 2種以上である、請求の範囲 6— 8のいずれ力 1項記載 のラタトフエリン素材組成物。
[10] 可塑剤を含む、請求の範囲 1一 9のいずれ力 1項記載のラタトフヱリン素材組成物。
[11] 可塑剤の含有量が、可塑剤が含有される脂質被膜材又は親水性被膜材の全重量 を基準として 0. 1重量％— 10重量％である、請求の範囲 10記載のラタトフヱリン素 材組成物。
[12] 可塑剤が、界面活性剤類、多価アルコール類、複合脂質類及び天然ワックス類か ら選択される 1種又は 2種以上である、請求の範囲 10又は 11記載のラタトフヱリン素 材組成物。
[13] 界面活性剤類が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂 肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルから選択され、多価アルコール 類力 グリセリン、糖アルコールから選択され、複合脂質類が、レシチン、セレブロサ イド、ガンダリオシドから選択され、天然ワックス類が、蜜ロウ、シヱラック、カルナゥバ ロウから選択される、請求の範囲 12記載のラタトフエリン素材組成物。
[14] 核に含まれるラタトフヱリン粒子の粒径力 1一 150 μ mの範囲である、請求の範囲 1一 13のいずれか 1項記載のラタトフヱリン素材組成物。
[15] 脂溶性又は水溶性の栄養成分及び/又は薬効成分、及び/又は腸内菌叢改善 成分を含有する、請求の範囲 1一 14のいずれ力 1項記載のラタトフエリン素材組成物
[16] 粉末、カプセルに封入されてレ、る形態、錠剤、顆粒、丸薬、乳化懸濁液又はゲルの 形態である、請求の範囲 1一 15のいずれ力 1項記載のラタトフヱリン素材組成物。
[17] マイクロカプセル、ソフトカプセル又はハードカプセルに封入されている、請求の範 囲 16記載のラタトフヱリン素材組成物。
[18] 賦形剤及びバインダーを含む腸溶性顆粒の形態である、請求の範囲 1一 15のい ずれ力、 1項記載のラタトフヱリン素材組成物。
[19] 賦形剤が、豆乳粉末、結晶セルロース、セルロース、バターミルクパウダー、カゼィ ン、カゼインナトリウム、二酸化ケイ素、酸化チタン、デンプン、酵素変性デキストリン、 クラスターデキストリン、難消化性デキストリン、デキストリン、大豆多糖類、乳清タンパ ク質、卵白タンパク質、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン及び カルボキシメチルスターチからなる群から選択される 1種又は 2種以上である、請求の 範囲 18記載のラタトフヱリン素材組成物。
[20] バインダー力 グァーガム、カゼインナトリウム、キトサン、シェラック、ツエイン、カル ボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、デンプング リコーノレ酸ナトリウム、メチルセルロース、カラギーナン、タマリンドガム及びぺクチンか らなる群から選択される 1種又は 2種以上である、請求の範囲 18又は 19記載のラクト フェリン素材組成物。
[21] 請求の範囲 1一 20のいずれ力、 1項記載のラタトフエリン素材組成物を含有する食品
[22] 請求の範囲 1一 20のいずれ力、 1項記載のラタトフエリン素材組成物を含有する医薬
[23] 請求の範囲 1一 20のいずれ力、 1項記載のラタトフエリン素材組成物を含有する飼料
[24] ラタトフエリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質被膜とからなるラクト フェリン素材組成物の製造方法であって、ラタトフエリン粒子を主成分とする核と脂質 被膜材とを一緒にして混合物を生成する工程、前記混合物を加熱して脂質を融解さ せる工程、前記混合物中で前記核に前記被膜材を付着させる工程、及び前記核の 表面に前記被膜材からなる被膜を形成させる工程を含むことを特徴とする方法。
[25] ラタトフエリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質被膜とからなるラクト フェリン素材組成物の製造方法であって、脂質被膜材を加熱して脂質を融解させる 工程、前記被膜材とラタトフヱリン粒子を主成分とする核とを一緒にして混合物を生 成する工程、前記混合物中で前記核に前記被膜材を付着させる工程、及び前記核 の表面に前記被膜材カ、らなる被膜を形成させる工程を含むことを特徴とする方法。
[26] 脂質を融解させる工程の後、核の表面に脂質被膜材からなる被膜を形成させるェ 程の前に、融解された脂質を含む混合物又は脂質被膜材を 50°C— 80°Cの温度で 5 一 30分間維持して滅菌する工程をさらに含む、請求の範囲 24又は 25記載の方法。
[27] 前記滅菌工程が、 55°C— 70°Cの温度で 10 20分間の条件で行われる、請求の 範囲 26記載の方法。
[28] ラ外フェリン粒子を主成分とする核又は脂質被膜材に、予め可塑剤が包含されて いる、請求の範囲 24— 27のいずれ力 1項記載の方法。
[29] ラ外フェリン粒子を主成分とする核又は脂質被膜材に、予め脂溶性又は水溶性の 栄養成分及び/又は薬効成分、及び Z又は腸内菌叢改善成分が包含されている、 請求の範囲 24 28のいずれ力、 1項記載の方法。
[30] ラ外フェリン粒子を主成分とする核と、その表面を被覆する脂質被膜と、脂質被膜 の表面を被覆する親水性被膜とからなるラタトフエリン素材組成物の製造方法であつ て、ラ外フェリン粒子を主成分とする核とその表面を被覆する脂質被膜とからなる脂 質被覆粒子を用意する工程、及びこの脂質被覆粒子の表面に親水性被膜材からな る被膜を形成させる工程を含むことを特徴とする方法。
[31] 親水性被膜を形成させる工程の後に、形成された親水性被膜を不溶化する工程を さらに含む、請求の範囲 30記載の方法。
[32] 親水性被膜を不溶化する工程が、高分子の電解質の反応性又は高分子のゲル化 能を利用する 1種又は 2種以上の方法によって行われる、請求の範囲 30又は 31記 載の方法。
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