CN117618391A - 一种含硅油包裹体微丸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及微丸制备技术领域，且公开了一种含硅油包裹体微丸的制备方法，包括以下步骤：步骤一、准备含有硅油的原料，原料包括硅油和磷酰基寡糖钙；步骤二、选择具有良好乳化性能的分散剂，加入原料混合物中；步骤三、添加乳化剂使硅油原料和分散剂混合物充分乳化混合；步骤四、添加良好凝胶性能的稳定剂，形成稳定的硅油乳液；步骤五、微丸加工成型；步骤六、微丸包装与储存。

Description

一种含硅油包裹体微丸的制备方法

技术领域

本发明涉及微丸制备技术领域，具体为一种含硅油包裹体微丸的制备方法。

背景技术

微丸是直径0.5～1.0mm范围内的球形或类球形固体剂型，也可装入胶囊、压制成片剂，或制成其他制剂。微丸是一种多单元口服剂型，通常单次给药的药量由几十至几百个小丸组成。根据治疗方式的不同，可制成缓控释、肠溶等不同类型的微丸。微丸与颗粒剂相比，在外观、制备工艺、应用等方面具有独自的特点。外形美观流动性好，微丸灌装胶囊剂时不需助流剂，相比于用粉末装填胶囊重量差异小，常用来制备复方制剂。载药范围宽，可用于制成缓控释制剂。微丸包衣制成缓释、控释或定位释放的制剂易行、质量可靠、批间重现性好。释药稳定，微丸口服后受胃排空因素影响较小，药物吸收速度均匀。微丸制备可改善药物的稳定性，如避免多种药物间的配伍禁忌、减缓药物降解速度，微丸到达体内后与体液的接触面积比片剂及其他制剂大，在胃肠道中广泛分布，不会因局部药物浓度过大而产生不良反应及局部刺激性。

微丸在制药行业中得到了广泛的应用，根据药物的性质和制备工艺的不同，微丸分为溶液型微丸、混悬型微丸、脂质体微丸、聚合物基质微丸、乳剂型微丸、纳米粒微丸、多层微丸、控释微丸和靶向微丸。溶液型微丸药物释放速度较快，适用于需要快速起效的药物。混悬型微丸药物释放速度较慢，适用于需要长期持续释放的药物。脂质体微丸具有良好的生物相容性和生物降解性，适用于需要避免药物在胃肠道中被破坏的药物。聚合物基质微丸、乳剂型微丸、纳米粒微丸和多层微丸都具有良好的药物缓释性能和生物相容性，适用于需要长期持续释放的药物。控释微丸通过特殊的制备工艺，使药物在一定时间内逐渐释放出来，可以根据药物的性质和治疗要求设计不同的释放速率，以满足临床需求。靶向微丸通过表面修饰或载体材料的选择，使微丸能够特异性地识别并作用于特定的组织或细胞，可以提高药物的疗效，减少副作用。

常见的微丸制备工艺有挤出滚圆法、热熔挤出法、冷凝制粒法和冻干制粒法等。挤出滚圆法始于1964年，是目前微丸制备中应用最广泛的工艺技术，将黏合剂加入药物和辅料粉末中，混合均匀再通过挤出机挤成条柱状，通过滚圆机切割、滚制成大小均匀的球型后干燥，但是微丸成品硬度较低容易松散破裂，批间差异大。热熔挤出法需要加热药材的状态下进行滚圆，将所需物料加入到逐段控温的机筒中，物料在螺杆推进下不断前移，在一定的区段熔融或软化后，物料在剪切元件和混合元件的作用下均匀混合，最后以一定的压力、速度和形状从口模挤出后，在加热状态下进行滚圆，即得微丸，但是该制备方法包容性不高，载药范围有一定局限。冷凝制粒可用于骨架型微丸的制备，需要将载体材料在高于其熔点5～10℃的温度下熔融，再将药物与载体充分混合形成溶液或混悬液，由喷头喷入惰性液体中，药物与载体的混合物固化形成微丸，但微丸中容易残留有机溶液。冻干制粒则是将含药的溶液、乳剂或混悬液迅速喷入-160℃的液氮中迅速固化，再通过冷冻干燥除去水分或有机溶剂制成微丸，微丸具有多孔结构，容易松散破裂。

目前，传统微丸制备方法产出微丸硬度低，运输过程中微丸易破裂导致药物突释，并且在生产过程中加热或冷却药材影响因素多，容易破坏药材本身药性，影响治疗效果，加工操作较繁琐，原料损耗高导致批间差异大，微丸质量不均，颗粒大小不一。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种含硅油包裹体微丸的制备方法，具备包裹体微丸硬度高不易破裂、原料损耗少批间差异小等优点，解决了微丸硬度低易破损、原料损耗高导致批间差异大质量不均的问题。

(二)技术方案

为实现上述包裹体微丸硬度高、原料损耗少批间差异小的目的，本发明提供如下技术方案：一种含硅油包裹体微丸的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、准备含有硅油的原料，原料包括硅油和磷酰基寡糖钙；

步骤二、选择具有良好乳化性能的分散剂，加入原料混合物中；

步骤三、添加乳化剂使硅油原料和分散剂混合物充分乳化混合；

步骤四、添加良好凝胶性能的稳定剂，形成稳定的硅油乳液；

步骤五、微丸加工成型；

步骤六、微丸包装与储存。

优选的，所述步骤一中硅油种类为改性硅油，所述改性硅油为聚二甲基硅氧烷与交联剂反应形成的三维网络结构。

通过上述技术方案，通过限定硅油种类为改性硅油，改性硅油相比常规甲基硅油，分子结构经过优化，三维网络结构可赋予改性硅油更好的稳定性和耐用性，由于其分子结构中包含大量的硅氧键，使得这种材料具有出色的耐热性和化学稳定性，分子间距大于甲基硅油分子间距，表现出良好的疏水性能和绝缘性，在药材表面形成一层均匀的薄膜，保证了生物相容性，溶解度更高，能被人体完全代谢成无害物质。

优选的，所述步骤一中磷酰基寡糖钙是由磷酰基、寡糖和钙离子反应合成，所述数磷酰基寡糖钙为1～10微米大小的粉末状颗粒。

通过上述技术方案，通过磷酰基寡糖钙促进人体内多种酶的活性，增强免疫力和抗氧化能力，磷酰基寡糖钙作为天然营养补充剂，有利于调节人体内的糖代谢和脂质代谢，降低血糖和血脂水平，粉末状颗粒更有利于原料充分混合。

优选的，所述步骤二中分散剂包括苯氧乙醇和抗坏血酸钙，所述苯氧乙醇和抗坏血酸钙分量比例为1:1，所述苯氧乙醇由苯酚与环氧乙烷在氢氧化钠催化下缩合反应制成的微黏性液体，所述抗坏血酸钙是由柑橘类水果中提取的结晶性粉末。

通过上述技术方案，苯氧乙醇具有良好溶解性和混溶性的同时，能够抑制细菌和霉菌生长来延长微丸保质期，抗坏血酸钙具有抗氧化作用，帮助保护微丸内部药物成分免收氧化损伤，相同比例的苯氧乙醇和抗坏血酸钙有利于提高硅油混合物的抗氧化性。

优选的，所述步骤三中乳化剂包括水和乙基己基甘油，所述水和乙基己基甘油分量比例为2:1，所述乙基己基甘油是由甘油与脂肪酸进行酯化反应制成的液体。

通过上述技术方案，乙基己基甘油具有显著的除味效果，能够中和微丸中药物异味，避免人们食用后刺激胃肠道，通过2:1的比例混合水和乙基己基甘油，有利于硅油和水充分乳化，硅油是一种非极性化合物，它与水和乙基己基甘油不发生作用，这一特性使得硅油能与水形成稳定的乳液，从而改善了混合物的流动性，并具有良好的纹理保持性和抗流挂性，形成稳定的硅油乳液。

优选的，所述步骤三中硅油原料和分散剂混合物通过机械乳化法混合，所述机械搅拌时间为50分钟，每分钟的搅拌速度为1500转。

通过上述技术方案，通过每分钟1500转速率的机械搅拌固液混合物50分钟，采用机械搅拌法可以获得很高的剪切速率，有利于形成细小的球形微观结构，保证了固液混合更均匀。

优选的，所述步骤四中稳定剂包括海藻酸钠、琼脂、甘油和氯化钙，所述海藻酸钠、琼脂、甘油和氯化钙分量比例为1:1:1.3:0.7，所述琼脂需要在20-95℃之间加热形成凝胶状后，再加入原料混合物中。

通过上述技术方案，通过海藻酸钠粉末作为药物缓释剂，能提高药物效果,并且海藻酸钠具有良好的溶解性，遇水快速膨胀，形成粘稠的胶状物质，琼脂在20-95℃之间加热形成凝胶状，有利于原料混合物全面包裹微丸，当温度下降至20度以下，琼脂凝固能力强，保水性好，更好的保存微丸内部药性，甘油和水能够充分乳化，有利于硅油乳液的稳定性，避免硅油和水相分离，氯化钙具有强吸湿性，在常温下不易分解和变质，有利于微丸的长时间保存，避免了微丸药性流失。

优选的，所述含硅油包裹体微丸制备原料占包裹体总重量比例为海藻酸钠10％、琼脂10％、甘油13-18％、苯氧乙醇5％、乙基己基甘油12-17％、硅油10-15％、氯化钙2-7％、抗坏血酸钙5％、磷酰基寡糖钙10-15％、水3-8％。

通过上述技术方案，通过混合搅拌海藻酸钠10％、琼脂10％、甘油13-18％、苯氧乙醇5％、乙基己基甘油12-17％、硅油10-15％、氯化钙2-7％、抗坏血酸钙5％、磷酰基寡糖钙10-15％、水3-8％，形成粘稠稳定的硅油乳液，具有优秀的耐热性能，良好的凝固性、隔离性能、化学惰性和防水性，能够有效提高微丸硬度，保证微丸运输过程中不易松散破裂，防腐灭菌性能够有效延长微丸保质期。

优选的，所述步骤五中通过流化床造粒将硅油乳液转化为固定均匀的球状微丸，所述球状微丸直径0.5-1mm范围内。

通过上述技术方案，通过流化床造粒将硅油乳液转化为固定均匀的球状微丸，硅油乳液被雾化成微小的液滴，这些液滴在高速气流的作用下迅速干燥固化，形成微丸，通过调整流化床造粒的条件能够精确控制微丸的大小和形状，原料损耗少，生产效率高，批间差异小。

优选的，所述步骤六中微丸包装采用铝箔材质的密封袋，存放在15℃～25℃温度且湿度低于50％的环境中。

通过上述技术方案，通过采用铝箔材质的密封袋包装微丸，并存放在15°C～25℃温度且湿度低于50％的环境中，能够有效防潮保鲜抗氧化，避免空气进入湿度提高导致微丸中的药品变质。

与现有技术相比，本发明提供了一种含硅油包裹体微丸的制备方法，具备以下有益效果：

1、该含硅油包裹体微丸的制备方法，通过使用改性硅油，在药材表面形成一层均匀的薄膜，全面包裹微丸，分散剂苯氧乙醇和抗坏血酸钙，具有良好的溶解性和混溶性，提高了硅油混合物的抗氧化性，乳化剂水和乙基己基甘油在机械搅拌后将原料形成细小的球形微观结构，保证了固液混合更均匀，再添加稳定剂海藻酸钠、琼脂、甘油和氯化钙，凝固性有利于硅油乳液的稳定性，达到了含硅油包裹体全面包裹微丸，有效提高微丸硬度，保证微丸不易松散破裂的有益效果。

2、该含硅油包裹体微丸的制备方法，通过流化床造粒将硅油乳液转化为固定均匀的球状微丸，硅油乳液被雾化成微小的液滴，这些液滴在高速气流的作用下迅速干燥固化，形成微丸，通过调整流化床造粒的条件能够精确控制微丸的大小和形状，原料损耗少，生产效率高，批间差异小，达到了微丸大小均一，生产质量水平高的有益效果。

附图说明

图1为本发明流程示意图；

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1，一种含硅油包裹体微丸的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、准备含有硅油的原料，原料包括硅油和磷酰基寡糖钙；

步骤二、选择具有良好乳化性能的分散剂，加入原料混合物中；

步骤三、添加乳化剂使硅油原料和分散剂混合物充分乳化混合；

步骤四、添加良好凝胶性能的稳定剂，形成稳定的硅油乳液；

步骤五、微丸加工成型；

步骤六、微丸包装与储存。

具体的，步骤一中硅油种类为改性硅油，改性硅油为聚二甲基硅氧烷与交联剂反应形成的三维网络结构，三维网络结构可赋予改性硅油更好的稳定性和耐用性，由于其分子结构中包含大量的硅氧键，使得这种材料具有出色的耐热性和化学稳定性，改性硅油相比常规甲基硅油，分子结构经过优化，分子间距大于甲基硅油分子间距，表现出良好的疏水性能和绝缘性，在药材表面形成一层均匀的薄膜，保证了生物相容性，溶解度更高，能被人体完全代谢成无害物质。

具体的，步骤一中磷酰基寡糖钙是由磷酰基、寡糖和钙离子反应合成，数磷酰基寡糖钙为1～10微米大小的粉末状颗粒，磷酰基寡糖钙促进人体内多种酶的活性，增强免疫力和抗氧化能力，磷酰基寡糖钙作为天然营养补充剂，有利于调节人体内的糖代谢和脂质代谢，降低血糖和血脂水平，粉末状颗粒更有利于原料充分混合。

具体的，步骤二中分散剂包括苯氧乙醇和抗坏血酸钙，苯氧乙醇和抗坏血酸钙分量比例为1:1，苯氧乙醇由苯酚与环氧乙烷在氢氧化钠催化下缩合反应制成的微黏性液体，抗坏血酸钙是由柑橘类水果中提取的结晶性粉末，苯氧乙醇具有良好溶解性和混溶性的同时，能够抑制细菌和霉菌生长来延长微丸保质期，抗坏血酸钙具有抗氧化作用，帮助保护微丸内部药物成分免收氧化损伤，相同比例的苯氧乙醇和抗坏血酸钙有利于提高硅油混合物的抗氧化性。

具体的，步骤三中乳化剂包括水和乙基己基甘油，水和乙基己基甘油分量比例为2:1，乙基己基甘油是由甘油与脂肪酸进行酯化反应制成的液体，乙基己基甘油具有显著的除味效果，能够中和微丸中药物异味，避免人们食用后刺激胃肠道，通过2:1的比例混合水和乙基己基甘油，有利于硅油和水充分乳化，硅油是一种非极性化合物，它与水和乙基己基甘油不发生作用，这一特性使得硅油能与水形成稳定的乳液，从而改善了混合物的流动性，并具有良好的纹理保持性和抗流挂性，形成稳定的硅油乳液。

具体的，步骤三中硅油原料和分散剂混合物通过机械乳化法混合，机械搅拌时间为50分钟，每分钟的搅拌速度为1500转，采用机械搅拌法可以获得很高的剪切速率，有利于形成细小的球形微观结构，保证了固液混合更均匀。

具体的，步骤四中稳定剂包括海藻酸钠、琼脂、甘油和氯化钙，海藻酸钠、琼脂、甘油和氯化钙分量比例为1:1:1.3:0.7，琼脂需要在20-95℃之间加热形成凝胶状后，再加入原料混合物中，海藻酸钠粉末作为药物缓释剂，能提高药物效果,并且海藻酸钠具有良好的溶解性，遇水快速膨胀，形成粘稠的胶状物质，琼脂在20-95℃之间加热形成凝胶状，有利于原料混合物全面包裹微丸，当温度下降至20度以下，琼脂凝固能力强，保水性好，更好的保存微丸内部药性，甘油和水能够充分乳化，有利于硅油乳液的稳定性，避免硅油和水相分离，氯化钙具有强吸湿性，在常温下不易分解和变质，有利于微丸的长时间保存，避免了微丸药性流失。

具体的，含硅油包裹体微丸制备原料占包裹体总重量比例为海藻酸钠10％、琼脂10％、甘油13-18％、苯氧乙醇5％、乙基己基甘油12-17％、硅油10-15％、氯化钙2-7％、抗坏血酸钙5％、磷酰基寡糖钙10-15％、水3-8％，通过制备比例形成粘稠稳定的硅油乳液，具有优秀的耐热性能，良好的凝固性、隔离性能、化学惰性和防水性，能够有效提高微丸硬度，保证微丸运输过程中不易松散破裂，防腐灭菌性能够有效延长微丸保质期。

具体的，步骤五中通过流化床造粒将硅油乳液转化为固定均匀的球状微丸，球状微丸直径0.5-1mm范围内，流化床造粒将硅油乳液转化为固定均匀的球状微丸，硅油乳液被雾化成微小的液滴，这些液滴在高速气流的作用下迅速干燥固化，形成微丸，通过调整流化床造粒的条件能够精确控制微丸的大小和形状，原料损耗少，生产效率高，批间差异小。

具体的，步骤六中微丸包装采用铝箔材质的密封袋，存放在15℃～25°C温度且湿度低于50％的环境中，能够有效防潮保鲜抗氧化，避免空气进入湿度提高导致微丸中的药品变质。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、准备含有硅油的原料，原料包括硅油和磷酰基寡糖钙；

步骤二、选择具有良好乳化性能的分散剂，加入原料混合物中；

步骤三、添加乳化剂使硅油原料和分散剂混合物充分乳化混合；

步骤四、添加良好凝胶性能的稳定剂，形成稳定的硅油乳液；

步骤五、微丸加工成型；

步骤六、微丸包装与储存。

2.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中硅油种类为改性硅油，所述改性硅油为聚二甲基硅氧烷与交联剂反应形成的三维网络结构。

3.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中磷酰基寡糖钙是由磷酰基、寡糖和钙离子反应合成，所述数磷酰基寡糖钙为1～10微米大小的粉末状颗粒。

4.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤二中分散剂包括苯氧乙醇和抗坏血酸钙，所述苯氧乙醇和抗坏血酸钙分量比例为1:1，所述苯氧乙醇是由苯酚与环氧乙烷在氢氧化钠催化下缩合反应制成的微黏性液体，所述抗坏血酸钙是由柑橘类水果中提取的结晶性粉末。

5.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤三中乳化剂包括水和乙基己基甘油，所述水和乙基己基甘油分量比例为1:2，所述乙基己基甘油是由甘油与脂肪酸进行酯化反应制成的液体。

6.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤三中硅油原料和分散剂混合物通过机械乳化法混合，所述机械搅拌时间为50分钟，每分钟的搅拌速度为1500转。

7.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤四中稳定剂包括海藻酸钠、琼脂、甘油和氯化钙，所述海藻酸钠、琼脂、甘油和氯化钙分量比例为1:1:1.3:0.7，所述琼脂需要在20-95℃之间加热形成凝胶状后，再加入原料混合物中。

8.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述含硅油包裹体微丸制备原料占包裹体总重量比例为海藻酸钠10％、琼脂10％、甘油13-18％、苯氧乙醇5％、乙基己基甘油12-17％、硅油10-15％、氯化钙2-7％、抗坏血酸钙5％、磷酰基寡糖钙10-15％、水3-8％。

9.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤五中通过流化床造粒将硅油乳液转化为固定均匀的球状微丸，所述球状微丸直径0.5-1mm范围内。

10.根据权利要求1所述的一种含硅油包裹体微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤六中微丸包装采用铝箔材质的密封袋，存放在15℃～25℃温度且相对湿度低于50％的环境中。