CN1275335A - 稳定的泡沫组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了速溶、快速崩解的基质,它适合加入供口服的药剂。本发明也揭示了制备基质的方法。

Description

稳定的泡沫组合物
本发明涉及干燥的泡沫组合物，下面称为泡沫薄片，它们可用作食品，或用作供口服释放药物、营养化合物或其它生物活性物质的赋形剂。本发明也涉及制备这些组合物的方法。
使用方便是开发药物和营养剂型的一个重要方面。使用方便会改善使用者对所需的给药方案的顺从感。该口服剂型便利的一个特殊方面是能服下这些药物而不需要水或其它液体帮助吞下。这个优点对于旅行或不得到液体的人来说更为重要。优选的轻便剂型是可咀嚼产品，或不需咀嚼而易溶于口中。毫不奇怪，药学和营养品工业已作出极大的努力以开发出这些方便的剂型。本发明旨在用经济、通用的方法得到这些目的物。
美国专利4,251,561(在此并入本文供参考)，揭示了稳定的充气糖果剂的制备，它通过形成由右旋糖和蛋白质构成的糖果熔融物来制备。加热到约75-110℃的熔融物通过在压力下注入气体来充气。泡沫可从模子挤出，挤出的材料在糖/蛋白泡沫固化后切割成所需的长度。该应用里使用的蛋白质的例子包括明胶、大豆蛋白和卵白蛋白。可通过加入合适的调味品制成糖果产品。
美国专利4,714,620(在此并入供参考)揭示了各种充气糖果组合物的制备。该方法包括制备一种冷饮(包括阿拉伯胶、明胶、氢化的淀粉水解产化物和羟丙基甲基纤维素(HPMC))。通过在180℃下烹制来制备浆状物(包括氢化的淀粉水解物、甘露醇和任选的增稠剂)。然后将浆状物冷却到约130℃，通过低速混合加到冷饮中。在混合期间任选地加入其它物质，如脂肪、调味品或色素。充气的产品可被切割或形成最终的形状，然后包装。该专利没有揭示向这些组合物里加入药物，特别是药物的包衣颗粒，因为制备这些组合物时的高温会损害制备期间加入的任何包衣的药物颗粒的包衣的完整性，从而损害了这些包衣颗粒具有的掩盖味道的益处。
根据美国专利5,393,528，可这样制备供阴道释放活性物质的泡沫物：混合HPMC、甘油和活性组分，混合时引入氮气，形成了多泡的泡沫物。然后在固体表面上浇铸混合物形成泡沫薄膜。或者，将多泡的泡沫物分散入铸模，得到成形的装置，如隔板。可用聚环氧乙烷或聚乙烯醇代替HPMC作为发泡剂。该专利没有讨论这些泡沫物的口服方式或在这些泡沫物里混入活性组分的包衣颗粒。
德国专利申请19635676揭示了含布洛芬的泡沫剂型。使N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物与布洛芬混合熔融。向该熔融物灌输二氧化碳气体，同时通过挤出机。在从挤出机挤出后，二氧化碳膨胀，形成了充满熔融物的气泡。该泡沫物里的布洛芬与聚合物共同溶解，因此当咀嚼泡沫物或让泡沫物在口腔里溶解时泡沫物可能对口腔产生布洛芬的不佳味道。另外，气泡里的二氧化碳会使泡沫物有另外的苦味。
尽管现有技术有所揭示，但人们仍然需要制备口味良好、快速溶解的基质供释放药物活性组分。
本发明提供了可食用的干燥泡沫组合物，包括选自蛋白质和纤维素衍生物的聚合物发泡剂；任选的非纤维质多糖；优选地包括药物活性组分，其中干燥泡沫物的堆和密度低于约0.40克/厘米3。本发明也提供了制备组合物的方法，它优选地包括使用夹带的气体。夹带的气体使干燥泡沫薄片里的气泡分散均匀，在优选的实施方案里，泡沫薄片在适合移动该产品的铸模里就地形成。
用于本发明的聚合物发泡剂的合适材料是本技术领域公知的，包括蛋白质、蛋白质水解物、纤维素衍生物或天然存在的大分子。合适的蛋白质水解物包括酪蛋白酸盐，乳清和植物蛋白；明胶，鸡蛋白和它们的混合物。优选的蛋白质是衍生自喷雾干燥牛奶产品的酪蛋白酸盐。相似的是，用于本发明的合适的纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和其它取代的纤维素衍生物，参见，如美国专利5,576,306，在此并入本文供参考。天然存在的大分子包括白蛋白和酪蛋白。也可使用聚合物发泡剂混合物。
在优选的实施方案里，本发明组合物也包括天然或合成的非纤维质多糖。天然多糖优选地包括黄原胶、琼脂，特别优选的是角叉菜胶。
泡沫薄片里的聚合物发泡剂的水平可高达泡沫薄片基质的基本上整体重量，在加入例如赋形剂、防腐剂、调味剂等的其它组分前，大于99％重量。更优选的是泡沫薄片基质由聚合物发泡剂和非纤维质多糖构成。聚合泡沫物与非纤维质多糖的重量比一般大于约5.5∶1；优选的是约7.5到约30∶1；最优选的是约9到20∶1。
聚合物发泡剂和非纤维质多糖在溶剂里混合。溶剂是适合人体使用的任何溶剂，水，特别是去离子水最佳。在优选的技术方案里，药物活性组分直到干燥后形成泡沫薄片时再与聚合物成膜剂和非纤维质多糖混合。
本发明制备的泡沫薄片密度范围约0.15克/厘米3到约0.35克/厘米3；优选的是约0.20-0.30g/cc；最好是约0.22-0.28g/cc，平均值约0.26g/cc。
干燥后泡沫薄片的溶剂含量低于约3％重量；优选的是低于2重量％，最好是约1.0-1.6重量％。
一种或多种药物或营养物质可分散入该泡沫物里。然后干燥泡沫物，得到可咀嚼或不经咀嚼即易溶于口的剂型。为得到均一的剂型，泡沫物可以在干燥前分配至模中。或者，泡沫物以大片或大块形式干燥，接着将干燥的泡沫物分割成单个剂型单位。用作药物活性物或营养补充物的物质可加到用来产生泡沫物的溶液里，或它们可在泡沫产生后加入泡沫物。向干燥的剂型里加入药物有一些潜在的优点。首先，可小心地控制药物的加入量。这克服了通过泡沫形成和分散方法制备的剂型重量的潜在偏差，所述的泡沫形成和分散方法会导致药物释放量的偏差。向干燥泡沫物剂型单位里加入药物在溶剂里的溶液或分散液可使用在水中不稳定的药物。最后，向干燥泡沫物剂型直接加入药物使制得的剂型单位含不同水平的药物，或另外的方法是，将不同的药物加到一批干燥剂型单位的各个部分。
药物活性物或营养补充物常常有苦味或令人不愉快的味道，致使用这些材料制备的、供咀嚼或溶于口腔的产品有不需要的性质。因此，本发明可结合掩盖这些物质的令人不愉快的口味的一些操作。特别优选的是混入已用脂质或聚合物膜包衣的特定的药物活性物或特定的营养补充物。脂质或聚合物膜保护了活性物或补充物不溶于口腔，从而掩盖了物质的味道。这些包衣的颗粒可在干燥前任何时候引入泡沫物。但是，只是在泡沫物被分散进行干燥前马上加入这些颗粒是较优选的，因为这使颗粒暴露于未经干燥的泡沫物里存在的高潮湿水平的时间最短。这些颗粒优选的是在将气体夹带入泡沫物所需要的激烈搅拌或混合过程之后加入。该搅拌或混合会使包衣的颗粒破碎或断裂。另外，包衣颗粒暴露于未经干燥的泡沫物的高湿含量的时间越长会增加包衣颗粒里溶出和渗入到液体泡沫部分的物质数量。
优选的方法由下列步骤构成：首先干燥泡沫物，然后加入药物或营养物，它们是基本上不会使泡沫坍塌的液体或溶液。该方法对在极低剂量有活性的物质或挥发性很大，在干燥湿泡沫物期间会失去的物质特别优选。烟碱是有利地用该方法混入泡沫物的一种物质。在干燥后将活性物质加到泡沫物的另一个好处是可小心控制剂量。当活性物质在干燥前加入泡沫物时，活性物质的量会被混入剂量单位的泡沫物的量的变化所影响，或被干燥前泡沫物中活性物质的不均匀所影响。
可有利地作为包衣颗粒混入的药物活性物的例子包括扑热息痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、洛哌丁胺、法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、苯海拉明、伪麻黄碱、氯他雷定、阿司匹林和依巴斯汀和其药学上可接受的盐。其它药物活性物如美国专利5,446,070所述，在此并入本文供参考。可有利地作为包衣颗粒混入的营养补充物包括烟酸、维生素B、decosahexaenoic acid、共轭亚油酸、植物甾醇类、铁盐和其它必需的矿物盐。其他许多药物可以此方式应用于泡沫物剂型。治疗剂量相对低的药物较为优选。相对无味的药物也是优选的，因为该方法不会对药物的不佳口味进行掩盖。
通过使聚合物或聚合物混合物与空气或其它气体在激烈搅拌下混合以便作为小气泡夹带气体制备泡沫物的方法是公知的。在空气、惰性气体和诸如氮气、二氧化碳、氦等的气体混合物存在下，通过激烈搅拌聚合物溶液可制备泡沫物。或者，可使用市售的泡沫物生成单元。一个例子是Oakes Corporation制备的泡沫物。
必须小心控制搅拌和夹带气体的程度以得到适当密度的泡沫物。该密度控制在保持剂型通过干燥制备的剂型的重量均匀上是很重要的。干燥泡沫物得到了一种稳定的固体物质。干燥可在室温、暴露于大气下进行，或在升高的温度下，优选的是在低于70℃，最好低于50℃的烘箱里进行。另外的方法是，通过冻干进行干燥。在干燥前，可将泡沫物浇铸或模制形成准确的形状。一些泡沫物足够稳定，故可在干燥后均匀切割。
另外，糖或其它碳水化合物可溶于泡沫物。糖或碳水化合物增加了干燥后泡沫的体积，此外，糖或其它碳水化合物的干燥和结晶使干燥的泡沫物具有附加的强度。糖或其它碳水化合物会增加干燥泡沫物的甜度，或改进泡沫物的风味质量。可使用的糖的例子包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、右旋糖和海藻糖，以及糖醇，如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇(maltitol)等。其它碳水化合物的例子包括麦芽糊精、玉米糖浆固体、可溶性淀粉等。
可加入其它材料以改进干燥泡沫物的口感或物理性质。可加入调味剂，如香草、橙子、橙霜、草莓和山莓。另外，可加入天然或人工色素。也可加入人工甜味剂；这些甜味剂可增加甜味水平，它超过了泡沫物中加入糖得到的甜味水平。人工甜味剂的例子包括sucralose、阿司帕坦(aspartame)、环粒酸盐(cyclamate)、糖精和乙酰舒泛(acesulfame)和它们的盐。可加入各种酸以赋予泡沫物令人愉快的酸度。可使用的酸的例子包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸和2，4-二羟基苯甲酸。另外，混入这些酸可降低泡沫物的pH。这对于诸如在酸性条件下相对不溶的物质，如布洛芬尤为有用。该溶解度的减少能降低布洛芬在泡沫物里的溶解量，从而改进干燥泡沫物的口味。
另外，可加入湿润剂以改进干燥泡沫物的外观性质并降低干燥泡沫物的脆性。湿润剂的例子包括甘油、丙二醇和聚甘油酯。也可在干燥前或后加入表面活性剂以改进泡沫物的稳定性。合适的表面活性剂的例子包括TWEEN(ICIAmericas)系列的取代的脱水山梨醇衍生物。
可使用各种铸模材料来制备均匀的泡沫薄片。除了金属模子或盘子外，可使用的常规的泡罩包装材料，如，但不限于聚氯乙烯(PVC)或聚偏氯乙烯(PVDC)或氟卤烃薄膜(ACLAR，Allied-Signal出售)。泡罩腔的内部可用脱模剂，如聚硅氧烷制剂进行涂覆。其它适合用于干燥泡沫片剂的表面，包括TEFLON涂覆片、POREX聚乙烯片和聚苯乙烯塑料片或浇铸物。在泡沫物沉积于其表面之前用聚硅氧烷脱模剂、植物油、卵磷酯、甘油或滑石粉对表面进行涂覆可促进干燥泡沫片剂的脱模。诸如甘油的物质可起润滑和软化泡沫物的作用，并对干燥的剂型赋予揉性和耐脆性。
说明书全文使用的液体剂型应理解为非限定性地包括纯液体，溶液，悬浮液，乳剂，分散剂等。
下列实施例是本发明的特定实施方案。本技术领域人员能方便地作出改进而不背离本发明的范围。除非特别指出，所有的测量是重量，g是克。
实施例1
将喷雾干燥的酪蛋白酸盐RC-200(American Casein Company，美国新泽西Burling ton)(10克)加到100毫升去离子水里，用实验室混合器搅拌(Jiffy Mixer CO.，Inc.，美国加利福尼亚Riverside)20分钟。另外将GenugelCJ角叉菜胶(Hercules Inc.，Wilmington，DE)1g加到100毫升去离子水里，用实验室混合器搅拌20分钟。在800毫升烧杯里合并两种溶液，加入下列物质：阿司帕坦0.4克；红色颜料FD&C40 0.1克；阿尔卑斯乳酪调味剂0.2克；聚合物包衣的扑热息痛颗粒(Eurand，美国俄亥俄Vandalia)38.5克。另外加入去离子水以使混合物重量为250克。
用实验室混合器继续高速混合30分钟，这样安装桨的高度，使桨的较低表面正好在原始液面下。这样得到了最大的空化现象(形成泡)。该混合产生了约50立方厘米(cc)的均匀泡沫物。将泡沫物以0.59克等分物分散于塑料称量皿里，干燥过夜。
干燥后，通过屈曲称量皿从塑料称量皿里容易地取出固化的泡沫剂型单位。每个单位含约80毫克扑热息痛。剂型单位具有易碎的质地，在口腔里咀嚼速溶。它们稍具苦味。
实施例2
将SD酪蛋白酸盐RC-200(25克)加到约100毫升去离子水里，用实验室混合器搅拌20分钟。另外将Genugel CJ角叉菜胶(2.5克)加到约100毫升去离子水里，用实验室混合器搅拌20分钟。在2升烧杯里混合两种溶液，加入下列物质：甘露醇25.0克；阿司帕坦2.0克；阿尔卑斯乳酪调味剂0.46克；红色颜料FD&C40 0.1克；聚合物包衣的扑热息痛颗粒90.9克。另外加入去离子水以使混合物重量为500克。用实验室Jiffy LM桨式混合器继续高速混合30分钟，这样安装桨的高度，使之能得到最大的空化现象。得到约1600cc稳定泡沫物。将泡沫物分散在称量皿里，干燥，如实施例1所述取出剂型单位。剂型单位具有细小颗粒外观，在口腔里速溶。它们有乳酪味，不是粒状的。稍加压时剂型单位在手指间粉碎。
实施例3
将下列物质加到在300毫升烧杯里的31.4毫升去离子水里：喷干的酪蛋白酸盐RC-200 1.57克；角叉菜胶Genugel CJ 0.157g；甘露醇2080(SPIPolyols，New Castle，DE)7.52g；阿司帕坦0.154克；阿尔卑斯乳酪调味剂0.041克；红色颜料FD&C40 0.006克；聚山梨酸酯80(ICI Americas)0.05g；甘油1.3g；聚合物包衣的扑热息痛9.4克。
如实施例2所述进行混合。使泡沫物分散于称量皿和供药品包装的塑料泡罩腔里，干燥。剂型单位粘附于称量皿，但很容易从泡罩腔里取出。剂型单位在口腔里速溶，具有良好的口感和令人愉快的余味。
实施例4
将下列物质在烧杯里混合：去离子水82.0g：HPMC K35(DowChemical)2.25g；HPMC E5(Dow Chemical)2.25g；角叉菜胶GenugelCJ(SOURCE)0.45g；甘露醇2080 15.85g；阿司帕坦2.04克；红色颜料FD&C400.01克；包衣的布洛芬颗粒(source)26.0克；柠檬酸1.02克；甘油2.0克；黄色颜料FD&C10 0.01g；橙调味剂0.42克；Prosweet粉末(VirginiaDare)0.53g；阿尔卑斯乳酪调味剂1.5克；硬脂酸0.36克。
在加入其余组分前将HPMC和角叉菜胶溶于水，用Jiffy混合器搅拌。如实施例2所述进行混合。使泡沫物分散在泡罩腔里，室温下干燥。剂型单位很容易从泡罩腔里取出。剂型单位是均匀、光滑的片剂。每片含约100毫克布洛芬。它们中等速度地溶于口腔，具有令人愉快的橙口味。
实施例5
制备下列制剂：去离子水41.0g：HPMC K35 1.125g；HPMC E5 1.125g；角叉菜胶Genugel CJ 0.225g；甘露醇2080 7.925g；阿司帕坦0.5克；红色颜料FD&C40 0.05克；包衣的扑热息痛颗粒11.5克；阿尔卑斯乳酪调味剂1.5克；丙二醇1.425克。
在加入其余组分前使HPMC溶解。如实施例2所述进行混合。使泡沫物分散在两组泡罩腔里，第一组在室温下干燥。第二组在40℃烘箱里干燥四小时。两组得到的剂型是稍有弹性的厚的、饼上糖霜质地的泡沫物。剂型单位很容易从泡罩腔里取出，速溶于口腔，具有稍粘的口感，微苦。
实施例6
在250毫升烧杯里合并下列制剂：去离子水31.4g；SD酪蛋白RC-200 1.88g；角叉菜胶Genugel CJ 0.157g；甘露醇2080 7.52g；阿司帕坦0.5克；阿尔卑斯乳酪调味剂0.041克；丙二醇0.5g；甘油1.3g；包衣的扑热息痛颗粒9.8g；红色颜料FD&C40 0.005克。
首先将酪蛋白和角叉菜碱加入水中，用Jiffy混合器溶解。溶解后，增加混合器的速度以形成泡沫物。将除了扑热息痛和颜料外的剩余的组分按上述次序加入。泡沫物体积达到约125-150cc后，将Jiffy LM桨放在混合器里，调节混合器以产生约200cc泡沫体积。得到泡沫的所需水平后，加入扑热息痛和颜料，同时继续搅拌。一旦颜料均匀分散于泡沫物即停止混合。将每份0.5克分散在两组泡罩腔里，一组在室温下干燥，第二组在50℃下干燥。在室温下干燥的剂型单位牢固地粘附于泡罩腔里，不容易不破裂地取出。相反的是，在50℃下干燥的剂型单位容易从泡罩腔里作为均匀的固体片取出。
实施例7
这样制备下列溶液：去离子水31.4g；喷雾干燥的酪蛋白RC-2001.88g；Genugel CJ角叉菜胶0.157g；甘露醇2080 7.52g；阿司帕坦0.5克；阿尔卑斯乳酪调味剂0.041克；丙二醇0.5克；甘油1.3克；红色颜料FD&C400.005克。
用实验室混合器将上述溶液搅拌成泡沫物，加入25克碳酸钙。将泡沫物等分分散于玻璃片的表面，干燥。泡沫物具有极硬的质地，在干燥期间不会崩溃。剂型单位速溶于口腔，具有令人愉快的口味。
实施例8
使用下列物质：去离子水82.0g；HPMC K35 2.25g；HPMC E5 2.25g；GenugelCJ 0.45g；甘露醇2080 15.85g；阿司帕坦2.04克；甘油2.0克；柠檬酸1.02克；橙调味剂0.53克；Prosweet 0.46g；阿尔卑斯乳酪调味剂1.7克；碳酸钙56.0克。
将HPMC和Genugel加到水中，在250毫升烧杯里混合15分钟。然后用装有标准桨的实验室混合器使混合物弃气以引发泡沫物形成。然后将Jiffy桨放入混合器，按上述次序加入剩余的组分。使泡沫物分散入塑料泡罩腔里，然后在40℃烘箱里干燥。
生成的剂型单位由极细质地的泡沫物构成，它们在干燥期间不崩解。剂型单位的碳酸钙含量为干燥总重的66％。产品具有优秀的口感。
                         实施例9
    组分     A     B     C     D
 Genugel CJ   0.45g    -    0.45g   0.45g
  HPMC K35   2.25g    2.25g    -   2.25g
  HPMC E5   2.25g    2.25g    2.25g   -
  甘露醇2080   11.64g    11.64g    11.64g   11.64g
  去离子水   80.0g    80.0g    80.0g   80.0g
通过下列过程制备上述处方的泡沫物：将去离子水放入高的300毫升的烧杯(Pyrex 1040号)。用Jiffy混合器搅拌水。每个组分如所显示的次序加入。在加入每个组分后使溶液搅拌20分钟。在加入最后组分后20分钟将混合器的速度增加到最大，继续搅拌30分钟。每个混合物的样品放入泡罩腔里，在室温下干燥过夜。
处方A得到了由介质和细小气泡构成的干燥的泡沫物。处方B产生了具有稍带晶体外观的干燥泡沫物。处方C和D得到了在干燥期间基本崩解的泡沫物。
通过将溶于溶剂或悬浮于溶剂的药物加到干燥的剂型里，该实施例的组合物可用来制备含药物的剂型。优选的是，使用的溶剂或混合溶剂基本不导致或不导致泡沫结构崩解。通过室温下或烘箱里干燥可从剂型除去残留的溶剂。另外，可通过冻干除去溶剂。
例如，烟碱可溶于丙酮，将溶液用微量移液管施加到处方A的干燥剂型表面上。最终的剂型根据施加到剂型单位表面上的溶液量，最好含0.1-1.0毫克烟碱。
烟碱半硫酸盐可溶于丙二醇，所得的溶液用微量移液管施加到处方A剂型单位的表面。最终的剂型根据施加到剂型单位表面的溶液量较好地含0.1到2.5毫克烟碱。
向干燥的剂型里加入不同水平烟碱可对需要戒烟的个体提供一定浓度范围的烟碱剂型。这对于需要“逐步减量”来戒烟的个体尤为有用，其中一段时间里烟碱摄入量的减少可使个体摆脱烟碱依赖性。
                    实施例10
    A     B     C
    去离子水    82.0g     82.0g     82.0g
    甘油    2.0g     2.0g     2.0g
    HMPC K35    2.25g     2.25g     2.25g
    HPMC E5    2.25g     2.25g     2.25g
    Genugel CJ    0.65g     0.65g     0.65g
    阿司帕坦    2.04g     2.04g     2.04g
    甘露醇2080    15.85g     15.85g     15.85g
    红色颜料FD&C 40    0.01g     0.01g     0.01g
    黄色颜料FD&C 10    0.01g     0.01g     0.01g
    柠檬酸     1.0g     2.0g
    橙调味剂    0.42g     0.42g     0.42g
    Prosweet    0.53g     0.53g     0.53g
    阿尔卑斯乳酪调味剂    1.5g     1.5g     1.5g
    包衣的布洛芬    22.0g     22.0g     22.0g
通过下列过程从上述处方制备泡沫剂型：将水和甘油加到400毫升烧杯里，用Jiffy混合器低速搅拌。然后加入HPMC和Genugel，继续混合30分钟直到所有物质溶解。加入甘露醇和阿司帕坦，使混合物搅拌约15分钟。全速混合混合物，直到泡沫体积达到约250cc。降低混合速度，加入剩余物质。继续混合直到混合物均匀。将样品放在塑料泡罩腔里，在室温下干燥。
处方A的剂型单位的外观是阴暗的，含小的和中等大小的干燥气泡。相反的是，处方B和C的样品外观很光亮，是由大小均匀的小气泡构成的干燥泡沫物。
                       实施例11
    A     B     C
    去离子水   82.0g     82.0g     82.0g
    甘油   2.0g     2.0g     2.0g
    HPMC K100   1.125g     1.125g     1.125g
    HPMC E5   2.25g     2.25g     2.25g
    Genugel CJ   0.65g     0.65g     0.65g
    阿司帕坦   2.04g     2.04g     2.04g
    甘露醇2080   15.85g     15.85g     15.85g
    红色颜料FD&C 40   0.01g     0.01g     0.01g
    黄色颜料FD&C 10   0.01g     0.01g     0.01g
    柠檬酸   1.02g     1.02g     1.02g
    橙调味剂   0.42g     0.42g     0.42g
    Prosweet   0.53g     0.53g     0.53g
    阿尔卑斯乳酪调味剂   1.5g     1.5g     1.5g
    甘氨酸     2.00g     6.00g
    布洛芬   21.66g     22.00g     22.80g
用实施例10所述的方法制备泡沫剂型单位。处方A和B的剂型外观相似，剂型单位顶部的气泡小于底部的。处方C的剂型单位含较大的气泡。处方C的剂型溶于口腔的速度大于不含甘氨酸的制剂A制剂。
实施例12
除了在加入甘油后马上加入2，4-二羟基苯甲酸外，其它用实施例10的方法从下面的处方制备泡沫剂型单位：去离子水29.57g；2，4-二羟基苯甲酸0.46g；甘油2.24克；HPMC K3 2.99克；HPMC#E5 1.50克；Genugel CJ 0.13克；甘露醇2080 13.46克；阿尔卑斯乳酪调味剂0.60克；香草香精0.50g；阿司帕坦0.67g，包衣的布洛芬19.80克。
剂型单位具有粗糙的泡沫结构，具有大的气泡。单位在口腔里速溶，口腔和喉咙里不产生烧灼感，这在口服布洛芬剂型时常会发生。没有烧灼感是由于布洛芬相对不溶的关系，因为二羟基苯甲酸会使口腔有酸性。在其它实验中，相似的柠檬酸水平也发现可降低与布洛芬有关的烧灼感。
实施例13
制备下列制剂：去离子水100.00克；SD酪蛋白酸盐RC200 5.00克；柠檬酸0.78克；黄原胶1.00克；甘露醇15.85克；阿司帕坦2.04克；甘油2.00克；橙调味剂0.42克；Prosweet 0.53克；阿尔卑斯乳酪调味剂1.50克；包衣的扑热息痛(Eurand)32.00克。
将酪蛋白酸盐加到400毫升烧杯里的水中，用小螺旋桨低速搅拌5分钟。然后用Jiffy混合器的最大速度搅拌混合物达30分钟。加入柠檬酸，继续混合5分钟。然后加入黄原胶，将大的Jiffy桨安装到混合器上。以700转/分继续搅拌约5分钟。然后加入甘露醇和阿司帕坦，继续再搅拌15分钟。然后加入调味剂，接着加入包衣的扑热息痛。将泡沫物以每份430毫克分散在涂有聚硅氧烷的塑料表面上，干燥。每个剂型单位含约80毫克扑热息痛。干燥的剂型在口腔里速溶，具有令人愉快的口味。
实施例14
制备下列制剂：去离子水289.00克；HPMC K3 11.50克；HPMC E5 18.78克；角叉菜胶Genugul CJ 0.96克；甘露醇2080 86.21克；阿尔卑斯乳酪调味剂2.64克；樱桃调味剂0.64克；阿司帕坦6.64克；包衣的布洛芬74.14克。
布洛芬用60/40比例的纤维素乙酸酯和Eudragit E-100包衣。这些聚合物代表包衣颗粒重量的26.4％。将水加热到60℃，加入HPMC。低速(200-500转/分钟)混合，持续约5分钟。然后加入角叉菜胶，继续混合直到溶解。加入剩余的组分，同时保持搅拌。将混合物冷却到35℃。混合速度增加到2000转/分，以增加空化现象和起泡沫。开始起泡沫后，减少混合速度，加入布洛芬。继续混合85分钟，隔一定的时间取出几份泡沫物。每等分在5毫升水里稀释，对所得的溶液中溶解的布洛芬进行分析。这可量度在起泡过程期间从包衣颗粒里漏出的布洛芬部分。得到了下面的结果：
    起泡时间长度(分钟)     溶解的布洛芬量
    5     0.26％
    15     0.28％
    25     0.31％
    35     0.34％
    45     0.32％
    55     0.34％
    65     0.39％
    75     0.37％
    85     0.37％
在起泡过程中相当少的布洛芬从包衣的布洛芬颗粒里漏出，这表明该方法能使与在口中咀嚼或溶于口腔的布洛芬剂型有关的苦味和喉烧灼感减到最小。
实施例15
在Oakes Foamer里制备具有下列组成的泡沫物：水269.98g；甘油21.08克；HPMC K3 35.72g；HPMC E5 14.05g；Genugel CJ 2.81g；甘露醇126.46g；阿尔卑斯乳酪调味剂5.62g；香草香精4.72g；阿司帕坦6.30g；包衣的布洛芬120.87g。在装置里使用下列操作条件：马达速度，1000转/分钟；转子速度966转/分钟；空气流速，100cc/分钟；空气压力，60磅/英寸2(psig)背压，31psig。
将泡沫物分散在塑料称量皿里，在烘箱里50℃干燥2小时。干燥的泡沫片剂具有稳定的形状，能速溶于口腔。
实施例16：通过浇铸形成均匀的泡沫薄片
该实施例使用下列处方：水200克；甘油18克；HPMC K3 24克；HPMC E512克；甘露醇100克；香草香精4克；阿司帕坦4克；包衣的扑热息痛138克。
在Hobart混合器里进行制备。将水加热到约42℃，加入HPMC K3和E5，同时在200-500转/分钟下混合。继续混合直到聚合物溶解。然后加入甘油同时继续搅拌。加入甘露醇、调味剂和阿司帕坦，继续混合直到得到均匀的混合物。将混合物冷却到约35℃。混合速度增加到大于2000转/分钟以引发起泡。慢慢加入聚合物包衣的扑热息痛，继续混合直到形成稠厚的泡沫物。
将泡沫物放在糕饼压制机里。泡沫物通过重力分散到已经涂有石墨浸渍过的Teflon膜的铝铸模。铝铸模贮存于-80℃冷却直到泡沫物即将加入铸换。分散的泡沫物数量应使泡沫物稍突出于铸模腔的表面。涂有非粘表面的辊在铸模的表面上滚动。以辊压紧泡沫物使其仅限于铸模的界限里。将填充的铸模底部马上暴露于液氮以冷冻泡沫物。分散后快速冷冻会使气泡的合并和泡沫物的崩解变得最小。冷冻后，泡沫薄片从铸模里脱落，放在已经涂覆了聚硅氧烷的聚对苯二酸乙二醇酯片上。将该片放在加热到50℃的空气强制循环的烘箱里，直到泡沫薄片完全干燥为止。该方法得到了形状和质量都均匀的泡沫薄片。
实施例17：含扑热息痛和结合亚油酸的泡沫剂型单位
该实施例使用下列制剂：水248.3g，HPMC K3 29.8g，HPMC E5 14.9g，甘油22.3g，甘露醇124.1g，红色颜料#33 6毫克，D，L-苹果酸1.862克，樱桃trusil调味剂#34443 2.48克，阿司帕坦0.03克，acesulfame-K 0.93克，氯化钠1.86克，包衣的扑热息痛(Eurand)173.2克。在Hobart混合器里进行制备。将水加热到约42℃，加入HPMC K3和E5，同时在200-500转/分钟下混合。继续混合直到聚合物溶解。然后加入甘油同时继续搅拌。加入甘露醇、调味剂、阿司帕坦和acesulfame-K，继续混合直到得到均匀的混合物。将混合物冷却到约35℃。混合速度增加到大于2000转/分钟以引发起泡。慢慢加入聚合物包衣的扑热息痛，继续混合直到形成稠厚的泡沫物。
将泡沫物放在糕饼压制机里。泡沫物通过重力分散入已经涂有石墨浸渍过的Teflon膜的铝铸模。将泡沫物在50℃的烘箱干燥2小时。
从铸模里取出盘状的干燥剂型，颠倒(即在铸模底部的剂型面现朝上放置)。向各个盘表面加上200毫克结合亚油酸(得自softgels，Pharmanutrients，Inc.提供，美国伊利诺斯Lake Bluff)。在5分钟里结合亚油酸被干燥泡沫的基质吸收。泡沫物的结构不被加入该油性物质所弱化，油性物质也不从盘里渗出。相反的是，当结合亚油酸于干燥期间加到盘的外表面上时，5分钟里几乎不吸收油，即使在15分钟后在表面上也残留大部分被加入的油。

Claims (14)

1.一种制备可食用组合物的方法，包括：
提供聚合物发泡剂；任选的非纤维质多糖、溶剂，任选地包括药用活性组分；使所述的聚合物发泡剂、非纤维质多糖、溶剂和任选的药用活性组分混合；由混合物形成泡沫分散物；干燥所述的泡沫分散物，得到密度小于约0.40g/cm3的干燥泡沫物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中药用活性物质包括被掩盖味道的包衣包覆的颗粒。
3.根据权利要求2所述的方法，其中沉积的泡沫物突出在铸模腔开口之外，压缩突出的泡沫物以使表面与铸模腔成一个平面。
4.根据权利要求1所述的方法，其中药用材料选自碳酸钙、扑热息痛、布洛芬、法莫替丁、萘普生、酮洛芬、伪麻黄碱、苯海拉明、右美沙芬、氯雷他定和洛哌丁胺。
5.一种制备可食用组合物的方法，包括将发泡剂溶于溶剂，得到所述发泡剂的溶液，将气体气泡分散在发泡剂溶液里以得到泡沫分散物，干燥所述的泡沫分散物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中药用活性物质或营养物质被加到干燥的泡沫分散物里。
7.根据权利要求5所述的方法，其中药用活性物以液体形式加到泡沫分散物里然后进行干燥。
8.根据权利要求6所述的方法，其中液体是甘油酯、脂肪酸酯、聚甘油酯或脂肪酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其中脂肪酸是结合亚油酸、γ-亚油酸、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)或二十碳五烯酸。
10.一种可食物，包括：
聚合泡沫剂、多糖和药用活性组分；其密度低于约0.40克/cc。
11.一种制备可食用组合物的方法，包括：
提供至少一种聚合物发泡剂；多糖、溶剂、药用活性物质；使所述的聚合物发泡剂、非纤维质多糖和溶剂混合，形成分散物；将气体的气泡夹带入分散液，形成泡沫物；将所述的药用活性物质混合到所述的泡沫物里；干燥所述的泡沫物，得到密度小于约0.40g/cc的干燥泡沫物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中药用活性物质包括用掩盖味道的包衣覆盖的颗粒。
13.根据权利要求11所述的方法，其中沉积的泡沫物在铸模腔开口之外突出，压缩突出的泡沫物以使表面与铸模腔成同一平面。
14.根据权利要求11所述的方法，其中药用物质选自碳酸钙、扑热息痛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、伪麻黄碱、苯海拉明、右美沙芬、氯雷他定和洛哌丁胺。
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