CN106255511A - 熔融加工聚合物细胞状剂型 - Google Patents

Abstract

本文提出了聚合物细胞状剂型，所述聚合物细胞状剂型表现出改善的立即释放特性，同时维持高均匀度和令人满意的机械特性(例如，用于允许必要的处理)。本文描述了一种剥落聚合物细胞状剂型，其可经由批量或甚至非批量(连续或半连续的)熔融加工进行成本有效地制造。所述固体剂型具有独特细胞状微结构，其特征在于多个开放互连单元。所述单元壁包括活性成分以及赋形剂，所述赋形剂在生理条件下在生理流体(诸如胃肠流体和/或唾液)的存在下膨胀。

Description

熔融加工聚合物细胞状剂型

相关申请的交叉引用

本申请要求提交于2014年4月30日的美国临时专利申请No.61/986,262的优先权和权益，并将该专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明整体涉及用于立即药物释放的微结构、组成和方法。更具体地，在某些实施例中，本发明涉及细胞状剂型。

背景技术

药物剂型是生物活性药物物质和药物载体或赋形剂的制剂。它们可为在尺寸上从几纳米到几毫米不等的固体、半固体(例如，软膏)、液体、或气体。几十年来，最普遍的剂型一直是固体，特别是速释口服片剂和胶囊。一般而言，它们由通过混合和压实药物和赋形剂颗粒复合而成的粒状材料结构构成。

剂型的微结构和固态特性至关重要，决定了药物在胃肠道的释放速率以及药物在生物靶的浓度分布。摄入后，粒状速释剂型被胃液渗透。颗粒之间的结合被切断，从而将剂型崩解成其微粒成分。

然而，制造粒状剂型存在几个问题。该过程通常需要资源密集式的费时分批处理，例如，混合、造粒、干燥、研磨和筛选，然后是压片和包衣。药物和赋形剂颗粒的混合和压实受到颗粒分离的阻碍。该过程可能会形成溶解性差的聚集体。此外，对粒状介质的物理性状的理论理解不彻底。这限制了对产品及其生产过程的优化条件，特别是在与过程控制的优化、产品和过程开发中所需的时间和资源，以及制造规模扩大所需的时间和资源相关的领域。此外，在药物剂型制造中，普遍存在不可接受的批次间差异，导致不合规格产品的浪费以及昂贵的质量控制。

通过浇注或模制进行剂型生产可以减少许多局限性。通过溶剂或通过熔融使物质流体化，并且以液体形式对其进行处理，从而实现可重现的预测的微观结构和特性。然而，多项研究已经表明，浇注剂型(尤其是在其由生物惰性和化学和物理稳定的聚合物赋形剂组成的情况下)仅适合长期释放或缓释。它们不适于立即药物释放，这是因为浇注基质抵抗溶解介质的渗漏，导致药物释放速率低。尽管通过向制剂中添加大量高度可溶性小分子(例如，特定类型的糖或多元醇)或泡腾剂(例如，碳酸氢钠)可以提高基于固体基质的剂型的药物释放速率，但是，因为这些材料具有生物活性和/或会削弱剂型的稳定性，添加此类材料通常属于下策。

因此，存在速释性得到改进并且具有均匀的成分含量的聚合物固体剂型的需求，其可以通过具有成本效益的可预测过程来制备。

发明内容

本文提出了聚合物细胞状剂型，该聚合物细胞状剂型表现出改善立即释放特性，同时维持高均匀度和令人满意的机械特性(例如，用于允许必要处理)。本文描述了一种剥落聚合物细胞状剂型，其可经由批量或甚至非批量(连续或半连续的)熔融加工进行成本有效地制造。聚合物细胞状剂型具有独特细胞状微结构，其特征在于多个开放互连单元。单元壁包括活性成分以及赋形剂，该赋形剂在生理条件下在生理流体(诸如胃肠流体和/或唾液)的存在下膨胀。

不希望受任何特定理论束缚，人们认为，具有两个或更多个不同尺寸的开口的某些通道的存在通过毛细管压力差允许生理流体的初始渗漏，然后该流体渗透至单元壁中，单元壁由于渗透的赋形剂而软化，单元壁由于毛细管压力而破裂，单元壁由于剂型片段的密度相比于溶解流体的密度的差值而破裂(例如，壁由于片段的浮力而破裂，和壁由于重力而破裂)，单元壁由于施加剪切力而破裂，或单元壁由于溶解介质中静水压力的失衡而破裂。破裂单元壁可作为片段从结构剥落，并且连同原有结构一起将药物释放至溶解介质中。固体含量的表面积与体积的比率由于剥落而增大；因而，结构的剥落加速了药物释放。本文所提出的剂型具有单元壁的结构和材料以促进固体的片段剥落至溶解介质(生理流体)中，从而加速药物从聚合物细胞状剂型释放。

固体剂型可例如经由挤出(或其它形式的混合)和注射模制而熔融制造，其中注射气体和/或超临界流体(例如，氮气或二氧化碳)以形成期望微结构。

因此，在一个方面，本发明涉及一种药物固体剂型(例如，口服片剂或胶囊)，其包括一种或多种亲水性赋形剂和一种或多种活性成分，其中该剂型具有带有多个单元的细胞状微结构(例如，填充有气体的大体凸形形状的空隙，所述气体与活性成分和赋形剂不反应，例如N₂、CO₂和/或空气)，细胞状微结构具有包括一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂的壁(例如，一种或多种活性成分嵌入一种或多种赋形剂中)，其中：(a)单元总数在固体剂型中的分数为两个或更多个互连单元的集群的一部分，所述分数在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范围内；(b)单元具有在5μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)；(c)单元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范围内的平均壁厚h₀；(d)固体剂型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4)的范围内的相对于总体积的空隙体积分数和(e)固体剂型具有大于1mm的至少一个维度(例如，长度、宽度和/或厚度)。在某些实施例中，为互连单元的集群的一部分的全部单元的分数在范围的低端(例如，0.3至0.4)，其中赋形剂为高度可溶的，和/或具有低分子量(例如，PEG8000)，并且在其它实施例中，为互连单元的集群一部分的全部单元的分数在范围的较高端(例如，0.8至1)，其中赋形剂为较不可溶的，和/或具有高分子量。

在某些实施例中，单元尺寸的标准偏差(例如，固体剂型的所有单元之间)小于固体剂型中的平均单元尺寸(例如，其中平均单元尺寸小于100μm)(例如，并且其中单元尺寸的标准偏差小于平均单元尺寸的一半，其中平均单元尺寸在100μm至1200μm的范围内)。在某些实施例中，单元壁厚的标准偏差(例如，在固体剂型中的所有单元壁之间)小于平均单元壁厚。

在某些实施例中，一种或多种赋形剂在生理条件下(例如，在约37℃下，例如在由受试者摄入时)为吸收生理流体的(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)，此时一种或多种赋形剂暴露于生理流体(例如，并且其中生理流体渗透入固体剂型中的速率(例如，生理流体的正向渗透的速度)大于约h₀/1800μm/s(例如，大于约h₀/300μm/s、大于h₀/150))。在某些实施例中，固体剂型具有这样的组成和结构，使得生理流体扩散至所述固体(即，单元壁)中的有效扩散系数不小于1·10^-11m²/s(例如，不小于3·10^-11m²/s、不小于6·10^-11m²/s或不小于9·10^-11m²/s)。

在某些实施例中，在吸收生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)(例如，以其饱和)时，一种或多种赋形剂的剪切粘度(例如，单独地和/或其整体地，其中存在一种以上的赋形剂)不大于约100Pa·s(例如，不大于50Pa·s或不大于25Pa·s)。

在某些实施例中，赋形剂在生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)中的溶解度不小于约1g/1(例如，不小于10g/1、不小于30g/1或不小于50g/1)。例如，PEG具有约500g/l的溶解度。

在某些实施例中，剂型的拉伸强度不小于约0.05N/mm²(例如，不小于约0.15N/mm²、不小于约0.25N/mm²或不小于约0.3N/mm²)。

在某些实施例中，一种或多种赋形剂包括聚合物，该聚合物具有在1000g/mol至300000g/mol(例如，2000g/mol至200000g/mol或2000g/mol至150000g/mol)的范围内的重均分子量。在某些实施例中，一种或多种赋形剂包括聚乙二醇，该聚乙二醇具有在4000g/mol至100000g/mol(例如，PEG 6000至PEG 90000或PEG 8000至PEG 70000，特别地其中PEG为唯一的或主要(>80％)赋形剂)的范围内的重均分子量。

在某些实施例中，剂型的壁由固体组成，该固体具有不大于约0.1(例如，不大于约0.05；例如，大体无孔固体)的空隙体积分数。

在某些实施例中，剂型的壁相对于总壁体积具有大于0.12的赋形剂体积分数。

在某些实施例中，剂型还包括一种或多种快速侵蚀赋形剂(例如，蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇和/或乳糖醇)(例如，其中所述一种或多种快速侵蚀赋形剂在由所述受试者摄入时各自都具有大于约5x10^-5m/s^1/2的特性侵蚀速率(ψ＝(溶解度×扩散率^1/2)/(π^1/2×密度)))，其中，快速侵蚀赋形剂相对于总壁体积的体积分数在约0.03至约0.4(例如，约0.03至约0.35或约0.05至0.35)的范围内。在某些实施例中，剂型还包括一种或多种泡腾剂(例如，碳酸氢钠)，其中，该泡腾剂相对于总壁体积的体积分数在约0.03至约0.4(例如，约0.03至约0.35或约0.05至约0.35)的范围内。在某些实施例中，剂型还包括一种或多种填充剂、一种或多种稳定剂、一种或多种防腐剂、一种或多种掩味剂、一种或多种着色剂，或它们的任意组合。

在某些实施例中，剂型的固体药物含量在摄入之后在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟)内转换成分子形式溶解单位。

在另一个方面，本发明涉及一种制造药物细胞状剂型的方法(例如，口服片剂)，该方法包括：(a)通过施加剪切力(例如，经由挤出)混合(i)和(ii)：(i)一种或多种赋形剂(例如，每种赋形剂或赋形剂复合物具有在约35℃至约195℃，例如40℃至190℃的范围内的熔融温度或玻璃化转变温度)(例如，其中赋形剂为热塑性的，并且在约35℃至约195℃，例如40℃至190℃的范围内的温度下从固体或固态转变成液体或液态)，(ii)一种或多种药学活性成分(例如，对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因、布洛芬、镇痛药、抗炎剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素、抗凝血、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺剂、降压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗螅体药、抗病毒药、抗焦虑药和镇静剂、β肾上腺素受体阻滞剂、心脏心肌收缩剂、类固醇、止咳剂、利尿剂、多巴胺、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、副交感神经作用剂、甲状旁腺素、降钙素和双磷盐、前列腺素、放射性药物、抗过敏剂、拟交感神经作用剂、甲状腺剂、PDE IV抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂或血管扩张剂)；(b)将发泡剂(例如，气体(例如氮气和CO₂)和/或压力条件下的超临界流体，例如，其中压力为约2MPa至约30MPa(例如，约3MPa至约25MPa))注入混合物中(例如，其中当注入发泡剂时，混合物在约40℃和约200℃之间的温度下，例如，其中混合物在注入发泡剂时已从固体或固态转变为液体或液态)；和(c)将混合物注入模具中(例如，经由模具注射)(例如，其中混合物的注射体积小于模具容积)，使得由此所制得的药物细胞状剂型具有带有多个单元的细胞状微结构(例如，填充有气体的大体凸形形状的空隙，该气体与活性成分和赋形剂不反应，例如N₂、CO₂和/或空气)，该细胞状微结构具有包括一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂的壁(例如，一种或多种活性成分嵌入一种或多种赋形剂中)，其中应用项(A)至项(E)中的一项、两项、三项、四项或所有五项：(A)单元总数在固体剂型中的分数为两个或更多个互连单元的集群的一部分，所述分数在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范围内；(B)单元具有在5μm至1200μm(例如，5μm至1000μm或10μm至1000μm)的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)；(C)单元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm或3μm至300μm)的范围内的平均壁厚ho；(D)固体剂型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4)的范围内的相对于总体积的空隙体积分数和(E)固体剂型具有大于1mm的至少一个维度(例如，长度、宽度和/或厚度)。

在某些实施例中，一种或多种赋形剂包括具有大于1500g/mol的分子量的聚乙二醇(例如PEG 8000、PEG 12000、PEG 20000、PEG 35000、PEG小于100000Da、PEG小于75000Da、PEG小于50000Da)，帕洛沙姆(例如，帕洛沙姆188或帕洛沙姆407)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如，1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物(聚维酮)或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮))、Kollicoat IR、甘油山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯和/或硬脂酸。

在某些实施例中，该方法还包括将发泡剂溶解于混合物中，使得发泡剂在混合物中的浓度是均匀的(例如，在剪切力条件下)。

在某些实施例中，该方法还包括减小混合物的压力(例如，在2MPa至30MPa(例如，3MPa和25MPa之间)之间的混合物中的发泡剂的部分压力下)(例如，在约40℃至约200℃的范围内的温度下和在约0.01s至约5分钟(例如，约0.01s至约3分钟)的时间点，或在约45℃至约190℃的范围内的温度下和在约0.03s至约3分钟的时间点)，使得发泡剂在混合物中超饱和，并且气泡成核和生长。在某些实施例中，该方法还包括降低混合物的温度，使得混合物硬化为细胞状剂型。

在某些实施例中，该方法还包括将包衣材料注入模具中，或将包衣材料直接地施加至剂型。

针对本发明的一个方面所描述的实施例的元素可针对另一个方面而应用。例如，方法权利要求的某些实施例可包括组成物权利要求的特征，并且反之亦然。

附图说明

通过结合附图参考下述描述，本发明的前述和其它目的、方面、特征和优点将变得更显而易见并更易理解，其中：

图1A-1J为示例性熔融加工细胞状剂型的扫描电子显微镜(SEM)图像。

图1A示出了具有聚乙二醇(PEG)8k的浇注试样的SEM图像(控制)。(过程A)

图1B示出了具有PEG 8k的细胞状剂型，该细胞状剂型在浸泡温度T_s＝70℃、浸泡压力p_s＝4.1MPa、压力释放时间τ_r＝3s下加工。(过程B)

图1C示出了具有PEG 8k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝110℃、p_s＝5.5MPa、τ_r＝3s下加工。(过程C)

图1D示出了具有PEG 8k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝130℃、p_s＝4.1MPa、τ_r＝1min下加工。(过程D)

图1E示出了具有PEG 8k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝130℃、p_s＝6.2MPa、τ_r＝3s下加工。(过程E)

图1F示出了具有PEG 8k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝130℃、p_s＝6.9MPa、τ_r＝1min下加工。(过程F)

图1G示出了具有PEG 12k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝130℃、p_s＝8.2MPa、τ_r＝3s下加工。

图1H示出了具有PEG 20k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝130℃、p_s＝8.2MPa、τ_r＝3s下加工。

图1I示出了具有PEG 35k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝130℃、p_s＝8.2MPa、τ_r＝3s下加工。

图1J示出了具有PEO 100k的细胞状剂型，该细胞状剂型在T_s＝130℃、p_s＝8.2MPa、τ_r＝3s下加工。

图2为闭合单元和开放单元剂型在溶解期间的快照。赋形剂为PEG 8000并且药物为重量分数等于0.6的对乙酰氨基酚。顶行示出了由过程B所制备的的闭合单元剂型。底行示出了由过程E所制备的的开放单元剂型。样品利用胶水附接至环形物或柱。在将样品浸没于溶解介质中之后，以常规照相机或高速相机连续地获取图像。

图3A示出了利用适合桨叶测试的所选剂型的溶解曲线。溶解于溶解介质中的药物量相对于时间进行测量。赋形剂为PEG 8000并且药物为重量分数等于0.6的对乙酰氨基酚。

图3B为作为时间函数的溶解药物量的图表。空隙的体积分数为0.55。剂型在T_s＝130℃、p_s＝8.2MPa、t_r＝3s下加工。药物为重量分数等于0.6的对乙酰氨基酚。

图3C示出了细胞状剂型相对于空隙的体积分数的药物释放通量j_d。药物释放通量通过将80％的药物含量(196mg)除以t_0.8(表1)和剂型的投影表面积(132.73mm²)而获得。赋形剂为PEG 8000并且药物为重量分数等于0.6的对乙酰氨基酚。如果一旦药物颗粒从剂型释放，则它们快速地溶解，那么药物释放通量等于侵蚀赋形剂的通量除以赋形剂体积分数乘以药物体积分数。虚线表示数据的指数拟合。字母A-F指示图1A至1F的过程标号。

图3D-3F示出药物释放通量的图表。药物释放通量以剂型中的药物含量、溶解80％的药物含量的时间和剂型的投影表面积进行计算。

图3D示出了作为空隙体积分数的函数的药物释放通量。

图3E和3F示出了将聚乙二醇和聚环氧乙烷用作赋形剂的作为赋形剂分子量的函数的药物释放通量。

图4A-4D示出了细胞状剂型和其溶解机制的示意图。药物作为分散于赋形剂基质中的颗粒嵌入结构中。

图4A示出了无孔单元结构，其中赋形剂的表面侵蚀作为主要溶解机制。

图4B示出了闭合单元结构，其中表面积增大以用于侵蚀。

图4C示出了部分互连单元结构，其中溶解介质能够渗漏部分的空隙。

图4D示出了由溶解介质渗漏的开放单元结构，并且其中捕获空气的其余部分在单元的子组中。

图4E示出了细胞状剂型的示例性渗漏过程。

图5A-5C描绘了径向压缩测试的所选细胞状剂型的机械特性。赋形剂为PEG 8000并且药物为重量分数等于0.6的对乙酰氨基酚。

图5A示出了一个图表，该图表示出移位对压缩力的效果。

图5B示出了一个图表，该图表示出空隙体积分数对拉伸强度的效果。剂型的拉伸强度可得自盘状试样在断裂期间/之前所施加的力。虚线表示数据的线性拟合。字母A-F指示过程标号。

图5C示出了由于所施加机械力的断裂剂型(未发泡(左)、过程B(中)、过程F(右))。

图5D和5E示出了具有特定赋形剂分子量的细胞状剂型的机械特性。药物为重量分数等于0.6的对乙酰氨基酚。空隙的体积分数为0.55。剂型在T_s＝130℃、p_s＝8.2MPa和t_r＝3s下加工。

图5D示出了压缩力-移位曲线。

图5E示出了从压缩力-移位曲线得出的拉伸强度。

图6A-6C以2-D方式示出了细胞状赋形剂的结构配置示意图。单元的六边形形状出于说明目的。

图6A示出了赋形剂的闭合单元结构。

图6B示出了赋形剂的部分开放单元结构。

图6C示出了赋形剂的开放单元结构。

图7A-7D示出了细胞状热塑性赋形剂(暗灰色)和快速侵蚀赋形剂(亮灰色)的结构配置示意图。

图7A示出了以分子形式或作为小颗粒分散于单元壁中的快速侵蚀赋形剂。

图7B示出具有壁厚数量级的颗粒尺寸的单元壁中的快速侵蚀赋形剂。

图7C示出了空隙内部的快速侵蚀赋形剂。

图7C示出了并入结构中的快速侵蚀赋形剂。侵蚀赋形剂的颗粒尺寸大于单元的颗粒尺寸。

图8示出了用于产生细胞状剂型的注射模制设置的示意图。

图9A和9B示出了示意图，这些示意图示出细胞状剂型的最终微结构如何取决于相对于模具腔的体积的注射体积。

图10示出了由于结构内部的气体的高压力而破裂的单元壁的图像。将细胞状剂型样品浸没于溶解介质中。

图11示出了细胞状剂型，其中空隙的体积分数在浸没于未搅拌溶解介质中之后为0.6。顶部图像为具有PEG 20000的剂型。底部图像为具有PEG 100000的剂型。

图12包括具有PEG 12000和0.55的空隙体积分数的剂型的图像。顶部图像示出具有高于水的密度的片段的向下剥落。图像之间的时间间隔为0.4秒。底部图像示出了具有低于水的密度的片段的向上剥落。图像之间的时间间隔为0.08秒。

图13描绘了PEG 8000和PEG 8000药物复合膜的崩解时间。将膜放置于37℃下的溶解介质中，并且记录膜断开的时间。所计算的有效扩散率对于仅具有PEG 8000赋形剂的体系而言为4.33×l0^-10m²/s，并且对于具有0.6的药物体积分数的赋形剂-药物体系而言为3.67×l0^-10m²/s。l_pen在此假设等于膜厚度的一半。

图14示出了用于确定处于平衡的由赋形剂所吸附的水量的吸附测试。将10mg的干燥样品放置于动态蒸汽吸附系统中。将样品在37℃下暴露于95％湿度，并且相对于时间监测样品的质量。根据处于平衡的样品质量和初始样品质量，可计算所吸附的水量。

图15描绘了聚乙二醇溶液相对于聚合物的分子量的粘度。聚合物的质量除以所添加水的质量为0.5。PEO 100k的粘度大于较低分子量聚合物的粘度。

图16描绘了聚乙二醇12k相对于剪切率的粘度。聚合物的质量除以水量为0.5。如果添加药物，那么药物的质量除以聚合物的质量为1.5。

图17A和17B示出了PEG 8k的侵蚀聚合物在pH 5.8下的0.05M磷酸盐缓冲溶液中的浓度c₀。

图17A示出了在特定角速度下所溶解药物相对于时间的分数。样品为2.2mm厚并且由质量为95％的赋形剂和质量为5％的药物组成。

图17B示出了侵蚀聚合物相对于旋转速率的平方根的通量。

图18描绘了熔融加工PEG和PEO的压缩测试的应力相对于工程应变曲线。PEG 1.5k和PEG8k样品是注塑模制的，所有其他样品是浇注的。

图19A为所选注射模制(IM)、浇注模制(CM)和浇注应变硬化(SH)PEG和PEO的杨氏模量相对于分子量的半对数坐标图。在统计分析中不考虑注射模制PEG 8000的数据点。

图19B为所选注射模制(IM)、浇注模制(CM)和浇注应变硬化(SH)PEG和PEO的屈服强度相对于分子量的双对数坐标图。

图19C为所选注射模制(IM)、浇注模制(CM)和浇注应变硬化(SH)PEG和PEO的压缩强度相对于分子量的双对数坐标图。

图19D为所选注射模制(IM)、浇注模制(CM)和浇注应变硬化(SH)PEG和PEO的断裂应变相对于分子量的双对数坐标图。

定义

为使本公开内容更易于理解，首先在下文定义某些术语。在整个说明书中阐述下述术语和其它术语的额外定义。

在本申请中，“或”的使用意味着“和/或”，除非另行指出。如本申请中所用，术语“包括”和该术语的变型，诸如“包含”和“含有”不旨在排除其它添加剂、组分、整数或步骤。如本申请中所用，术语“约”和“大约”用作等同物。具有或不具有约/大约的用于本申请中的任何数字意在涵盖相关领域中的普通技术人员所理解的任何正常波动。

如本文所用，相比于观察到该试剂不存在(或具有不同水平的该试剂)的情况，术语“活化剂”是指其存在或水平与目标的升高水平或活性相关联的试剂。在一些实施例中，活化剂为其存在或水平与目标水平或活性相关联的一种试剂，该目标水平或活性可比得上或大于特定参考水平或活性(例如，在适当参考条件下所观察，诸如已知活化剂的存在，例如，阳性对照)。

在某些实施例中，术语“大约”或“约”是指在所陈述参考值的任一方向上(大于或小于)落入25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内值的范围，除非另外指明或根据上下文证明(其中该数字将超出100％的可能值的情况除外)。

术语“试剂”是指任何化学类的化合物或实体，包括例如多肽、核酸、糖类、脂类、小分子、金属，或它们的组合。如根据上下文将清楚，在一些实施例中，试剂可为或可包括单元或有机物，或其小部分(片段)、提取物或组分。在一些实施例中，试剂为或包括见于自然和/或从自然获得的天然产物。在一些实施例中，试剂为或包括人造的一种或多种实体，其通过人手的行为进行设计、工程化和/或生产，和/或在自然界没有发现。在一些实施例中，试剂可以分离形式或纯形式被利用；在一些实施例中，试剂可以粗制形式被利用。在一些实施例中，可能的试剂提供为例如集合或库，该集合或库可筛选以识别或表征其内的活性剂。可利用的试剂的一些特定实施例包括小分子、抗体、抗体片段、适体、siRNA、shRNA、DNA/RNA杂交体、反义寡核苷酸、核糖酶、肽、肽模拟物、肽核酸、小分子等。在一些实施例中，试剂为或包括聚合物。在一些实施例中，试剂包括至少一个聚合物部分。在一些实施例中，试剂包括治疗剂、诊断剂和/或药物。

如本文所用，术语“大约”或“约”，如应用于所关注的一个或多个值，是指类似于所述及参考值的值。在某些实施例中，术语“大约”或“约”是指在所述及参考值的任一方向上(大于或小于)落入25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内的值的范围，除非另外指明或根据上下文证明(其中该数字将超出100％的可能值的情况除外)。

如本文所用，术语“相关联”通常是指在物理上彼此直接或间接(例如，经由作为连接剂的一种或多种额外实体)接近的两个或多个实体，以形成具有充分稳定性使得该实体在相关条件(例如，在生理条件)下保持物理接近的结构。在一些实施例中，相关联的部分彼此共价连接。在一些实施例中，相关联的实体均为非共价连接。在一些实施例中，相关联的实体通过具体非共价相互作用(即，通过在其相互作用的伙伴和存在于使用环境中的其它实体之间进行区分的相互作用的配体之间的相互作用，诸如，例如链霉/抗生物素蛋白相互作用，抗体/抗原相互作用，等等)彼此连接。另选地或另外，足够数量的较弱的非共价相互作用可以提供充分的稳定性来使所述部分保持相关联。示例性的非共价相互作用包括但不限于静电相互作用、氢键、亲和力、金属配位、物理吸附、主客体相互作用、疏水相互作用、π堆叠相互作用、范德华相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用等。

如本文所用，术语“生物相容的”用于描述不会引起体内大量有害反应的材料。在某些实施例中，如果材料对细胞无毒性，则是“生物相容的”。在某些实施例中，如果材料在体内添加到细胞导致小于或等于20％的细胞死亡，和/或其在体内的施用不会诱导炎症或其它此类不良影响，则是“生物相容的”。在某些实施例中，材料是可生物降解的。

如本文所用，“可生物降解”材料是指那些当被导入细胞中时，会被细胞机器(例如，酶促降解)分解，或者被水解成细胞可以重复使用或处置不对细胞产生显著毒性作用的组分的材料。在某些实施例中，由生物可降解的材料的分解生成的组分不会诱导炎症和/或体内的其它不良影响。在一些实施例中，可生物降解的材料被酶促分解。另选地或另外，在一些实施例中，可生物降解的材料是通过水解分解。在一些实施例中，可生物降解的聚合物材料分解成其组分聚合物。在一些实施例中，可生物降解的材料(包括，例如，可生物降解的聚合物材料)的分解包括酯键的水解。在一些实施例中，材料(包括，例如，可生物降解的聚合物材料)的分解包括氨基甲酸酯键的裂解。

如本文所用，术语“设计”是指(i)其结构是/曾经是由人手所选择的药剂；(ii)通过需要人手的过程生产的药剂；和/或(iii)与天然物质和其它已知药剂不同的药剂。

如本文所用，术语“剂型”是指用于待治疗的受试者(例如，人类患者)的治疗剂的物理分散单位。每个单位含有经计算或证实的预定量的活性材料，以在根据合适的给药方案施用到相关人群时产生所期望的治疗效果。例如，在一些实施例中，该量是适用于根据给药方案施用的单位剂量(或其整个部分)，其中，当施用到相关人群时(即，使用治疗给药方案)，已经确定该给药方案与所期望的或有益的结果有关。然而，将理解的是，施用于任何具体患者的总剂量将由医疗专业人员(例如，医生)在合理的医学判断范围内进行选择。

如本文所用，术语“赋形剂”是指可被包括在药物组合物中的非治疗性药剂，例如，以提供或有助于所需的一致性或稳定作用。合适的药物赋形剂包括，例如，聚合物、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇和其类似物。

如本文中所用，术语“药学组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施例中，存在的活性剂以单位剂量存在，适于在治疗方案中施用，该治疗方案显示了当施用到相关人群时获得预定治疗效果的统计学显著概率。在一些实施例中，药物组合物可以经特别配制以便以固体或液体形式给药，包括适于执行以下操作的药物组合物为：口服给药，例如，施用于舌的灌服剂(含水或无水溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对颊、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、散剂、颗粒剂、糊剂；肠胃外给药，例如，如作为无菌溶液或悬浮液通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，或者缓释制剂；局部应用，例如，作为乳膏、软膏、或控释贴剂或喷雾应用于皮肤、肺、或口腔；阴道内或直肠内给药，例如，作为阴道栓剂、乳膏或泡沫；舌下给药；眼睛给药；经皮给药；或经鼻、肺，以及其它粘膜表面给药。

如本文所用，术语“基本上”和语法上的同等成分是指表现出全部或接近全部的所关注的特征或特性的范围或程度的定性条件。本领域普通技术人员将理解，生物和化学现象很少(如果有的话)达到完全和/或继续到圆满或实现或避免绝对的结果。

如本领域中已知，许多化学实体(特别是许多有机分子和/或许多小分子)可以采取多种不同的固体形式，诸如，例如，无定形形式和/或晶体形式(例如，多晶型物，水合物，溶剂化物等)。在一些实施例中，这种实体可以任何形式(包括任何固体形式)使用。在一些实施例中，此类实体以特定的形式(例如特定的固体形式)施用。

如本文所用，术语“受试者”包括人类和哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猪、猫、狗和马)。在许多实施例中，受试者是哺乳动物，特别是灵长类，尤其是人类。在一些实施例中，受试者是家畜，诸如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪以及类似物；家禽，诸如鸡、鸭、鹅、火鸡以及类似物；和家养动物，特别是宠物，诸如狗和猫。在一些实施例(例如，特别是在研究情景中)，受试者哺乳动物将是，例如，啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠)、兔子、灵长类动物、或猪，诸如近交系猪等。

具体实施方式

设想，所要求保护的本发明的组合物、系统、装置、方法和过程包括使用来自本文所述实施例的信息进行的变化和修改。本文所描述的组合物、系统、装置、方法和过程的修改和/或更改可以由相关领域普通技术人员来进行。

在整个说明书中，在组合物、制品和装置被描述为具有、包含或包括特定组件时，或者在过程和方法被描述为具有、包含或包括特定步骤时，设想，另外存在基本上由，或者由，所列举的成分构成的本发明组合物、制品、和装置，以及存在基本上由，或者由，所列举的处理步骤构成的根据本发明的过程和方法。

类似地，当组合物、制品和装置被描述为具有、包含或包括特定化合物和/或物质时，可以预期的是，另外存在基本上由，或者由，所列举的化合物和/或材料构成的本发明的组合物、制品和装置。

应当理解，步骤的次序或用于执行某一动作的次序是不重要的，只要本发明保持可操作。此外，两个或更多个步骤或动作可同时进行。

本文提及的任何公布并非承认该公布用作相对于本文所提出的任一项权利要求的现有技术。标题用于编制目的而提供，并非旨在为限制性的。

本文描述了能够快速释放药物的细胞状剂型的设计、制造和评估。细胞状剂型的单元拓扑和制剂以该剂型在浸没于溶解介质之后剥落片段的方式进行设计。与可溶、可侵蚀赋形剂组合的剥落固体含量的大表面积与体积的比率提供了快速药物释放。本文所介绍的细胞状片剂满足立即释放要求和机械特性。

本文还描述了细胞状剂型的制造过程，该制造过程实现其有效制造以用于利用惰性、非反应性和无毒性发泡剂的立即药物释放。该过程可为有效的，因为基于流体的过程为大体可预测的，并且可并入单一机器中，该单一机器具有短过程时间、小占地面积、有效过程中控制、减少资本和操作成本，以及短产品和过程开发时间。例如，该过程包括将一种或多种活性药学成分与一种或多种赋形剂混合，将发泡剂注入熔融混合物中，将发泡剂溶解于混合物中使得其在混合物中的浓度为均匀的，将给定量的混合物注入模具中，减小混合物的压力，和减小混合物的温度以及固化该混合物以形成细胞状剂型。

细胞状剂型的微结构

在一些实施例中，细胞状剂型可包括多个气体填充单元或空隙。单元可由固体围绕，该固体形成连续结构，该连续结构包括一种或多种药学活性成分和一种或多种赋形剂。固体结构的单元壁可被移除，使得单元的集群可形成有互连空隙空间。单元的形状可为凸形的。

不同于致密固体或闭合单元矩阵，具有开放单元的结构允许溶解介质快速渗漏至剂型的内部。开放单元结构可具有作为药物释放的速率确定长度标尺的单元壁的厚度，而非剂型的厚度。当单元壁被溶解介质渗透并且不能抵抗施加于其上的外力时，具有亲水可溶性聚合物赋形剂的开放单元剂型剥落小片段。由于开放单元结构的剥落片段和侵蚀，相比于致密固体或闭合单元对应部分，大表面积与体积的比率可将药物释放速率增大一个数量级以上。赋形剂的高溶解度加速了剥落片段和剂型的侵蚀，从而加速了药物从此类片段的溶解速率。

在一些实施例中，单元尺寸，以及从结构移除的壁的设计尺寸可处于微尺度或中尺度。细胞状剂型中的微尺度或中尺度通道通过该通道内部的毛细管力可导致快速流体流动。在一些实施例中，单元具有在3μm至1200μm、5μm至1000μm或10μm至1000μm的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)。在一些实施例中，单元具有在1μm至500μm、1μm至300μm或3μm至300μm的范围内的平均壁厚h₀。

在一些实施例中，固体细胞状剂型可具有足够的机械强度以在制造、装运和终端用户使用期间进行处理。增大空隙的体积分数和减小赋形剂的强度和韧性减小了微结构的拉伸强度。剂型的拉伸强度可高于0.05N/mm²、0.25N/mm²或0.3N/mm²。不希望受任何特定理论束缚，剂型的溶解速率可反向关联于机械强度。

在一些实施例中，立即释放固体剂型的固体药物含量在摄入之后在小于约30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟内可以转换成分子形式溶解单位。

细胞状剂型的溶解

渗漏：

在气体填充集群的至少两个侧部对溶解流体打开时，溶解流体由于毛细管力快速地渗漏该集群。仅在一侧对溶解流体打开的集群可能不会不快速地渗漏。集群内部的空气产生毛细管压力，该毛细管压力与将流体吸入通道中的毛细管力平衡。

在剂型浸没于溶解流体中之后，剂型的表面可不被溶解介质渗透，并且渗透壁(例如，接触加压集群)可由于毛细管压力而破裂。该破裂形成额外开口，该额外开口将(加压)集群暴露于溶解流体，从而实现溶解流体快速渗漏于集群中。继渗漏之后，接触渗漏溶解流体的集群内部的固体被渗透。这弱化了结构的其它区域，所以允许连接至加压集群的更多壁被渗透并且破裂，所以更多流体渗漏于剂型内部。细胞状剂型的示例性溶解过程示出于图4E中。

剥落：

在溶解过程期间，剂型由于溶解流体的渗透可具有低于其初始剂型的机械强度。由于渗透制剂的机械强度是低的，在溶解期间施加于剂型上的力(例如，重力、剪切力或流体静压力的失衡)可使结构破裂。例如，上述力可致使片段从结构的剥落和移除，如图11和12所示。

膨胀赋形剂的低粘度可导致高剥落速率。因为渗透赋形剂相比于固态更具液态，所以其可由其剪切粘度来良好地表征。渗透赋形剂可具有低于100Pa·s、50Pa·s或25Pa·s的剪切粘度。通过控制渗透赋形剂的粘度，可控制片段的剥落速率。

控制参数：

片段的剥落速率可由开放单元的分数(该开放单元相对于全部单元数量为集群的一部分)、平均单元壁厚距离和渗透溶解流体(其在固液界面处前行至固体赋形剂)的速度进行控制。

开放单元的分数可确定多少壁必须依次渗透和破裂，直至结构渗漏。在一些实施例中，分数在0.3和1之间、0.35和1之间或0.4和1之间。开放单元的分数可进一步确定在溶解期间捕集于剂型中的残余空气的量(即，体积)。开放单元的低分数可赋予大量的捕集空气，从而阻碍剥落。在此类情况下，剂型内部的显著量的药物可从原始结构释放至溶解介质中。开放单元的大分数可导致少量的残余捕集空气，从而不产生对剥落的阻碍。在这些情况下，药物可大部分从剥落释放至溶解介质中，其中表面积与体积的比率增大。

平均单元壁厚可确定溶解流体必须渗透的深度以使壁软化。该距离越小，剥落的速率越大。在一些实施例中，该距离在约1μm和500μm之间、约1μm和300μm之间或约3μm和300μm之间。

渗透溶解流体(在固液界面处前行至固体赋形剂)的速度可确定流体多快递渗透该固体。例如，如果菲康扩散(Fickian diffusion)是主要的，那么扩散可由制剂中的溶解流体的扩散系数来表征。该速度可大于固体壁的平均厚度除以最大溶解时间，例如v>h₀/1800[um/s]，v>h₀/300[um/s]或v>h₀/150[um/s]。

空隙的体积分数可相关于上文所讨论的三个控制参数。随着空隙体积分数增大，开放单元的分数增大。此外，相对于单元尺寸的壁厚减小。因此，随着空隙的体积分数增大，剥落的速率增大。例如，随着空隙的体积分数从0.3增大至0.6，药物释放通量呈指数增大，如图3C和3D所示。细胞状剂型可具有在0.2至0.85、0.3至0.8、0.35至0.75，不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4的相对于总体积的空隙体积分数

组成

在一些实施例中，赋形剂还可溶于生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)中。在一些实施例中，赋形剂可为亲水性的。亲水性赋形剂与溶解流体的接触角可小于90度。由于这些赋形剂，药物通过剥落片段的侵蚀(例如，赋形剂的侵蚀)可从剥落片段释放至溶解介质中。药物分子还可侵蚀自身或通过赋形剂结构扩散至溶解介质中，但是该扩散慢于药物释放的速率(其可通过片段的侵蚀来实现)。在溶解流体中具有高溶解度的赋形剂提供了一种用于加速药物释放速率的手段。

当赋形剂不可溶于生理流体或通过生理流体不可膨胀时，将溶解介质扩散输运至剂型中和/或将药物分子扩散输运出该剂型可为速率确定步骤。具有不可溶于生理流体和通过生理流体不可膨胀的赋形剂的剂型可不适于立即药物释放，因为溶液中的个体分子在立即药物释放所需的时间内所行进的距离远远短于典型剂型的特征长度标尺(数毫米)。

在一些实施例中，赋形剂选自：具有大于1500g/mol的分子量的聚乙二醇、聚环氧乙烷、帕洛沙姆(例如，帕洛沙姆188或帕洛沙姆407)、聚甲基丙烯酸酯(例如，聚(甲基丙烯酸丁酯)、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯(1:2:1))、聚乙烯吡咯烷酮(例如，1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物(聚维酮)或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮))、Kollicoat IR、甘油山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯、硬脂酸，或这些的组合。

在一些实施例中，赋形剂可具有在1000g/mol至300000g/mol或2000g/mol至200000g/mol的范围内的平均分子量。

在一些实施例中，赋形剂的熔融温度和/或玻璃化转变温度可低于活性成分的降解温度10℃以上。热塑性赋形剂的熔融温度和/或玻璃化转变温度可高于约30℃、高于约35℃、高于约40℃或高于约45℃。赋形剂在低于其熔融温度和/或玻璃化转变温度时可示出高的固化趋势以得到短模具循环时间。

在一些实施例中，当赋形剂刚好处于其玻璃化转变温度或熔融温度附近的温度时，聚合物赋形剂的粘度对于注射至模具中和/或对于微小气泡的适当成核和生长可能是太高。通过将过程温度增大至高于赋形剂的玻璃化转变温度或熔融温度，或通过将增塑剂添加至热塑性聚合物赋形剂，聚合物赋形剂的粘度可减小以用于能够将药学材料更好地注射到模具中和/或改善微小气泡的成核和生长。

在一些实施例中，可将增塑剂添加至热塑性聚合物赋形剂。增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、聚山梨酸酯80和聚乙二醇(分子量<20000)。类似地，熔融制剂的粘度在一些情况下对于适当加工来说可能是太低。在这种情况下，可将高分子量聚合物或填充剂(包括但不限于微晶体纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、淀粉和其衍生物、羟乙酸淀粉钠，和其混合物)添加至该制剂。

在一些实施例中，抵抗溶解介质的渗透或抵抗药物扩散出的赋形剂可被侵蚀掉。由于消除对药物释放的此类阻碍，具有可侵蚀赋形剂的剂型的药物释放速率可显著地增大。

在一些实施例中，可将快速侵蚀赋形剂添加至制剂，该制剂具有特性侵蚀速率(ψ＝(溶解度×扩散率^1/2)/(π^1/2×密度))，该特性侵蚀速率大于约1xl0^-5m/s^/2、约2xl0^-5m/s^/2或约5x10^-5m/s^/2。快速侵蚀赋形剂可选自蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、乳糖醇、PEG(分子量为约4000-70,000g/mol)、甘露糖醇和异麦芽糖醇。此外，可将通常用于药学制剂中的生物相容填充剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、掩味剂或其它添加剂添加至制剂。

体系中的固体非热塑性赋形剂的最大量可取决于可加工性限值。例如，快速侵蚀赋形剂、药物、填充剂和其它非热塑性赋形剂在加工期间可处于固体状态，然而热塑性赋形剂处于增塑状态。约5-30％的固体体积可进行增塑以具有充分流动性以用于加工。快速侵蚀赋形剂和药物的固体体积分数的最大累积和可为约0.7-0.95。例如，包括20％的热塑性赋形剂和30％的非热塑性赋形剂的体系受限于0.5的固体药物体积分数。

赋形剂的低体积分数出于经济原因是期望的(例如，以节省赋形剂材料成本)。然而，如果药物为极其强效的并且片剂必须仅包括数微克的该药物，那么高体积分数可能是所需要的。在0.12的赋形剂体积分数之下，将变得难以加工材料。出于加工原因，该分数可最佳地高于约0.2或0.25。在赋形剂为极其可溶的并且具有低分子量(例如，PEG 8000)时，赋形剂的较低体积分数(例如，0.3至0.4)为可接受的。对于较低可溶赋形剂和/或具有较高分子量的赋形剂，较高分数(例如，更靠近1)为更佳的。

在一些实施例中，细胞状剂型可包括泡腾剂(例如，碳酸氢钠)。快速侵蚀赋形剂相对于剂型的总体积的体积分数可在约0.01至约0.1的范围内。泡腾剂(例如，释放CO2)可影响胃肠pH。

在一些实施例中，活性剂可选自对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因、布洛芬、镇痛药、抗炎剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素、抗凝血、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺剂、降压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗螅体药、抗病毒药、抗焦虑药和镇静剂、β肾上腺素受体阻滞剂、心脏心肌收缩剂、类固醇、止咳剂、利尿剂、多巴胺、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、副交感神经作用剂、甲状旁腺素、降钙素和双磷盐、前列腺素、放射性药物、抗过敏剂、拟交感神经作用剂、甲状腺剂、PDE IV抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂或血管扩张剂。

在一些实施例中，活性成分可为晶体或非晶相或溶解于赋形剂中或分散于赋形剂中。在一些实施例中，药物颗粒尺寸为100nm-500μm或500nm至500μm。例如，将对乙酰氨基酚选择为模型药物(例如，约40μm的颗粒尺寸)，并且将具有8000g/mol的平均分子量的聚乙二醇(PEG 8000)选择为赋形剂。

剂型的制造

在一些实施例中，细胞状赋形剂结构可通过混合和注射模制来制造。相比于传统剂量设计的制造，具有高药物体积分数(例如，相对于固相的药物体积分数)的剂型可需要较少混合时间和力。例如，混合步骤可并入注射模制机器中，如图7所示。药物和赋形剂可定量至注射模制机器中，在机器中材料混合、在加热条件下增塑，并且注射至模具中。用于制造剂型的机器不限于注射模制机器。在一些实施例中，其还可包括例如进料器以将药物和赋形剂分配至挤出机(其可为单螺杆或双螺杆)，该挤出机与适配定制设置组合以模制剂型并使之成形。

在一些实施例中，活性成分和赋形剂在流化过程(例如，熔融)之前可以颗粒形式进行混合。在一些实施例中，活性成分和赋形剂可在流化赋形剂或流化赋形剂和活性成分两者之后进行混合。赋形剂在20℃的温度下可为固体，但在约30℃至约190℃的温度下软化。在某些实施例中，活性成分和流化赋形剂可在约40℃和200℃之间的温度下在剪切力的存在下(例如，挤出过程)进行混合。在混合过程结束时，活性成分在混合物中的变化系数可低于5％。混合物的温度在混合阶段期间可在整体混合物中均化。

在一些实施例中，可将发泡剂(例如，气体和/或超临界流体)注入混合物中。发泡剂可在赋形剂被流化之后注入。发泡剂可在混合完成之后或之前注入。在某些实施例中，发泡剂可通过喷嘴注入挤出机。喷嘴可具有多孔端，使得发泡剂的小泡可形成于活性成分和赋形剂的混合物中。所添加发泡剂的量(例如，浓度、质量、体积)可通过发泡剂在喷嘴中的压力进行调整。

在一些实施例中，发泡剂可溶解于活性成分和赋形剂的混合物中，使得发泡剂的浓度在混合物中是均匀的。该过程可通过对混合物施加剪切力来加速。发泡剂的量(可溶解于具体赋形剂中)通过混合物的温度和压力来确定。由于较高压力，混合物溶解了较大量的发泡剂。发泡剂在混合物中的饱和压力可在约2MPa至约30MPa(例如，约3MPa至约30MPa)的范围内。

可将活性成分、赋形剂和发泡剂的加压和增塑混合物注入模具中(例如，经由模具注射)。将一定量的加压混合物分配于模具中，这允许最终剂型的成形。模具可为开放的或闭合的。混合物的注射体积可小于模具容积。模具腔中的压力可减小(例如，减小至低于在注射之前的材料压力，减小至大气环境压力，或减小至高于大气压力或低于大气压力的压力)。该压力释放可减小发泡剂在增塑药学材料中的溶解度，从而引发气泡的成核和生长。

在一些实施例中，成核可为异质的或均匀的(例如，在赋形剂相内部，在赋形剂和固体药物或热塑性赋形剂和/或固体添加剂之间的界面处)。例如，异质成核在药物颗粒和聚合物赋形剂的界面处形成气泡，这可导致药物颗粒完全或部分地围绕有空隙，如图7C所示。一些颗粒可部分地围绕有空隙，如图7B和7D所示，或颗粒可在壁内部，如图7A所示。均匀成核可仅在热塑性赋形剂内形成单元，从而促进活性成分颗粒和其它颗粒围绕有热塑性赋形剂，如图7A、7B和7D所示。

在一些实施例中，成核类型可通过操纵液体热塑性赋形剂和固体药物相的界面能来控制。高界面能降低了成核活化能，从而促进异质成核。低界面能(例如，增塑相/固体相界面，聚合物/气泡界面)导致更均匀成核。在这种情况下，需要溶解气体或超临界流体的较高程度的超饱和(例如，溶解气体或超临界流体在给定温度和压力下在混合物中的浓度减去气体或超临界流体在给定温度和压力下在混合物中的溶解度)来达到高成核速率。在异质成核中，甚至在较低程度的超饱和下，可达到高成核速率。因此，在异质成核中，气体或超临界流体的部分压力可被减小以达到给定成核速率。

气泡在模具腔中的生长速率可相关于气体浓度和气体溶解度(例如，发泡剂在药学材料中的超饱和的程度)、气体在单元泡中的压力(例如，由泡尺寸，气体和热塑性赋形剂之间的表面能以及施加于药学材料上的外部压力(即，模具腔内部的压力)确定)、气体在聚合物中的扩散系数和药学材料的粘度。单元生长可通过控制药学材料和发泡剂的温度-时间曲线和压力-时间曲线进行控制。药学材料相对于模具腔的体积V_cav的注射体积V(图9A-9C)可决定细胞状剂型的空隙体积分数以及细胞状结构的形态和特征，如图9A和9B所示。当V/V_cav为小的时，所得空隙体积分数为大的。单元的直径相对于单元壁的厚度为大的。当V/V_cav为小的时，可形成开放单元。开放单元得自空隙之间的单元壁的破裂。例如，单元壁由于两个单元之间的高压力差值可断裂。只要两个正在生长单元彼此接触，两个正在生长单元之间的单元壁可打开。

当V/V_cav为大的时，单元的直径相对于单元壁的厚度为小的，并且单元壁可不破裂。因此，闭合单元可形成有高V/V_cav。该过程允许产生大范围的单元拓扑。

在一些实施例中，模具在注射药学材料之后可打开。在这种情况下，材料的伸展不受约束，并且所得单元拓扑可通过应用于药学材料和发泡剂上的温度-时间曲线和压力-时间曲线来确定。可在细胞状剂型完全固化之前应用使表面成形的模具，该模具为初始打开的。必须调整注射温度、模具温度和剂型几何结构以不仅最大化过程速率、最小化所用材料的量和单位成本，最小化资本成本和操作成本或最小化所耗费材料的量，而且获得所期望的微结构和生理特性，优选地具有至少部分开放的单元。在一些实施例中，多相剂型可为包衣剂型或包括多个相的剂型，每个相包括一种或多种活性药学成分。用于生产多相模制产品的技术的一个实例是包覆模制。通过包覆模制的剂型模制可利用各种模具技术(例如，芯拉回、旋转模制或旋转管模制技术)以连续过程来实施。包衣剂型还可通过共注射模制来生产。在共注射模制中，将包衣和芯材料注射于相同模具腔中，使得包衣材料形成表皮以覆盖芯。通常，首先将包衣材料注射于模具腔中。包衣材料一接触模具的冷表面，就固化并形成表面表皮。包衣材料必须具有期望的热塑性特性和所需功能特性(例如，溶解时间、防潮层、外观、颜色、味道，等等)。芯可相继地注射于覆盖表面的涂层的顶部上。

溶解的理论解释

聚合物的溶解起始于溶解介质渗透入固体基质中，随后解开聚合物链。当侵蚀表面暴露于高流动溶解介质(例如，佩克莱数Pe>>1)时，所解开的聚合物分子然后通过对流从侵蚀表面输运通过薄浓度边界层至溶解介质中(图4A)。

移除聚合物的通量可视为从平坦表面至稀释牛顿粘性流体的稳态对流质量传递。边界层中聚合物浓度的粘度和扩散率的因变量被忽略。侵蚀聚合物的通量可表达为：

$j=const\frac{{\mathrm{Dc}}_0}{D_0}{\mathrm{Re}}^{\frac{1}{2}}{\mathrm{Sc}}^{\frac{1}{3}}---\left(1a\right)$

其中Re为雷诺数，Sc为施密特数，const为几何形状相依常数，D为赋形剂在溶解介质中的扩散率，D₀为板或盘(例如，赋形剂从其侵蚀)的长度，并且c₀为侵蚀聚合物基质的固液界面处的浓度。

从一侧侵蚀的固体聚合物盘或平板的侵蚀时间τ_er,可为：

${\mathrm{\&tau;}}_{er}=\frac{{\mathrm{\&rho;}}_s}{j}{H}_0---\left(1b\right)$

其中ρ_s为板或盘的密度，并且H₀为板或盘的厚度。

例如，侵蚀时间对于2.5mm厚的样品预计为28分钟。计算值低于试验结果，其中t_0.8＝28.54分钟(参见表1)。

参考图4B，将闭合单元并入固体基质中增大了侵蚀表面积(A)(与无孔结构的面积(A₀)相比)。图4B中的侵蚀赋形剂的通量预期高于图4A。当暴露单元假设为半球形的时，那么假设流线沿循表面凹陷，并且由于表面粗糙度而无扰乱，从闭合单元结构侵蚀的聚合物的量与表面积的增大粗略地成比例增大(即，)。根据该模型，如果空隙的体积分数从未发泡形式增大至0.2(其非常接近实验观察到的因数28.54/21.8＝1.31，如实例3所示)，那么溶解时间减小约1.2的因数。

当围绕有溶解介质时，气体填充开放单元结构由于毛细管作用而产生横贯空气-液体界面的压力差。压力差与通道的半径成反比。溶解介质通过较小孔渗漏至剂型中，并且空气继而通过较大通道逸出。粘性效应限制了渗漏的速度。渗漏时间τ_perc如下：

${\mathrm{\&tau;}}_{perc}=\frac{2l_{perc}^2{\mathrm{\&mu;}}_f}{\mathrm{\&gamma;}r\cos \mathrm{\&theta;}}---\left(2\right)$

其中l_perc为渗漏长度，r为毛细管导管的半径，γ为溶解介质的表面张力，并且θ为接触角。

由于毛细管力对在异质尺寸通道中的粘性力的不一致比率，空气通过不可混溶相的移位由指形件决定，这些指形件促进捕集于结构内部的空气集群的形成。如果这些集群形成界面，那么它们是稳定的,在这些界面中，表面力与浮力和粘性力平衡。空气和渗漏液体之间的稳定界面在开放单元剂型中形成相等尺寸的通道。

溶解介质以药物-赋形剂架构渗透赋形剂。溶剂至赋形剂中的渗透可通过菲克定律的浓度相依形式来充分地描述，此时溶剂至聚合物中的扩散速率远远小于聚合物松弛的速率(即，聚合物链迅速地调整至渗透剂的存在，并且因此不致使扩散异常)。这通常为这样的情况，其中聚合物具有较小分子量并且处于高于其玻璃化转变温度的橡胶态(如在本体系中)。因此，单元壁的渗透时间可近似为：

${\mathrm{\&tau;}}_{pen}=\frac{l_{pen}^2}{D_{eff}}---\left(3\right)$

其中l_pen为渗透长度，并且D_eff为有效扩散率，其在本体系中为约3.67×l0^-10m²/s。因此，在一些实施例中，如果l_pen＝100μm(剂型的壁厚的量级)，那么τ_pen＝23秒。

所渗透单元壁具有减小的机械强度，并且一旦将结构保持在一起的壁不能抵抗下述力，即，诸如由于所捕集空气的流体静压力、剥落片段自有重量或周围流体所施加的剪切力，就断裂成小片段(剥落物)。假设如果具有将片段连接至结构的最大l_pen的壁被渗透，那么片段剥落(图4D)。(如果溶解介质从两侧渗透，那么l_pen＝h₀/2,(对于单元壁厚h₀而言)；并且如果溶解介质在一侧上并且所捕集空气在另一侧上，那么l_pen＝h₀。)还需注意，只要结构未分开，单元壁的侵蚀速率远远小于渗透的速率(随着流体静置于渗漏通道中，在无对流的情况下产生侵蚀)。然而，剥落物暴露于自由流动溶解介质，并且因此通过对流被侵蚀。通过公式(lb)，如果h₀＝100μm，那么具有等于三倍的壁厚(在实验中所观察的典型尺寸)的标称尺寸的剥落物在约51秒内被侵蚀。因此，得到了开放单元微结构的τ_perc,τ_pen,ex(剥落结构的时间)、溶解剥落物的时间、约1-4分钟的溶解时间之和，其中h₀在100μm和200μm之间。这些值与所得的实验结果十分一致。

实验实例

实例1：细胞状剂型的制备

该实例展示了细胞状剂型的示例性制造。将对乙酰氨基酚和聚乙二醇8000选择为该实例的活性成分和赋形剂。

细胞状剂型的制备：

对乙酰氨基酚粉末首先利用具有53μm的标称开口的不锈钢网片(尺寸No.270)进行筛选。然后将药物颗粒与固体聚乙二醇8000(PEG 8000)薄片组合以得到63重量％的对乙酰氨基酚和37重量％的PEG 8000的制剂。然后，将混合物加热至90℃并且捏制，直至形成均匀糊剂。随后，将糊剂的等分试样置于保持在25℃下的不锈钢模具中。将该等分试样压缩并冷却以得到具有13mm直径和2.5mm厚度的浇注盘。该盘用作未发泡样品的参考。关于细胞状剂型的制备，将该盘放置于具有13mm内径的样品保持器中。然后，将该样品在特定温度和压力下在可加压烘箱中浸泡50分钟。烘箱中所用的气体为氮气，并且压力利用超临界流体系统(卓细公司(Trexel,Inc.))来施加。随后，在时间τ_r内释放压力。然后，打开烘箱，并且盘的温度利用工业风扇减小至室温。冷却时间(用于将样品冷却至约35℃-45℃的时间)为约1分钟。

细胞状剂型通过首先将由均匀分布的固体药物颗粒组成的糊剂浸泡于氮气中来制备，该固体药物颗粒在熔融赋形剂中的体积分数为0.6。浸泡温度T_s在70℃和130℃之间，高于赋形剂的熔融温度但低于药物的熔融温度。浸泡压力p_s为4.1-6.9MPa。在体系平衡之后，将压力在时间τ_r内逐渐地释放至大气环境，该时间为三秒或一分钟。然后，样品通过冷却至室温进行固化。

实例2：微结构的图像和特征

该实例利用扫描电镜图像展示了细胞状剂型中微结构的示例性特征。

扫描电子显微镜(SEM)：

剂型的横截面(示出了其用于SEM成像的微结构)通过首先用剃刀刀片对样品形成刻痕和然后使其沿着刻痕断裂来获得。具有GEMINI柱的Zeiss Merlin高分辨率SEM用于获取图像。成像以透镜式二次电子检测器来执行。施加5kV的加速电压和95pA的探测电流。

参考图1，其示出了通过调整过程条件可定制的结构的形态。高T_s和p_s增大了空隙体积分数和开放单元的分数。τ_r仅最小限度地影响空隙体积分数，但对空隙的直径具有巨大影响，并且还影响所得的开放单元的分数。通过控制温度-时间曲线和压力-时间曲线，可产生各种定制结构，包括在空隙空间中具有互连单元(开放单元)的集群的拓扑。细胞状剂型仅包括聚合物赋形剂和药物物质，然而所使用的发泡剂为惰性的并且不留下任何残余物(其可能为毒性的或可能损害剂型的稳定性)。

将细胞状剂型的结构和特性与具有相同制剂的浇注试样(未发泡结构)相比较。所有测试剂型为13mm直径的盘，其中厚度与空隙的体积分数成比例(H₀＝2.5mm，如果)。

开放单元的分数、单元尺寸、固体壁的厚度的确定：

以SEM图像观察个体单元。识别破裂单元壁(例如，两个单元连接)。连接到至少一个其它单元的单元分数相对于图像上可见的单元的总数来确定。另选地，开放单元的分数的更精确确定根据微CT图像或根据纳米CT图像也许是可能的，这些图像要求不破坏样品。

单元尺寸的确定：

以SEM图像观察个体单元。对每个单元的最大维度和最小维度求平均值。

固体壁的厚度的确定：

在SEM图像上识别个体单元。识别单元和其相邻单元之间的单元壁。这些壁各自的平均厚度根据SEM图像确定。这些壁各自的平均厚度对所有壁求平均值。计算这些壁各自的平均厚度的标准偏差。另选地，壁厚的更精确确定根据微CT图像或根据纳米CT图像也许是可能的。

结构与随机结构的比较结果：

将SEM图像与由计算机生成的随机结构相比较。在本发明的结构中，相比于随机结构，单元更均匀地分布，并且因此观察到较少的空隙空间和固体空间的集群。因此，相比于随机结构，单元以更有序的方式布置成剂型。

空隙的体积分数的确定：

空隙的体积分数通过将发泡剂型和未发泡剂型之间的体积差值除以发泡剂型的体积来确定。

实例3A：细胞状剂型的溶解

该实例展示了细胞状剂型的示例性溶解测试，示出了剂型适于立即药物释放。

溶解测试：

首先将剂型附接至环形盘。然后，将样品放置于溶解容器的底部(Sotax溶解浴器内)，该溶解容器填充有pH为5.8并且温度为37℃的900ml的0.05M磷酸盐缓冲溶液(利用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)。该溶液利用以50rpm旋转的桨叶来搅拌。溶解药物的浓度利用具有2mm的路径长度的光纤探头(Pion公司)通过244nm下的UV吸收度来测量。

溶解时间t_0.8的确定：

溶解80％的药物含量的时间根据示出所溶解药物量相对于时间的曲线来确定。

溶解闭合单元和开放单元剂型的快照示出于图2中。将剂型附接至溶解容器的底部处的环形物，并且介质通过以50rpm旋转的桨叶来搅拌。在开放单元剂型浸没于溶解介质中之后不久，释放0.05-2mm厚的剥落物。然后，剥落物快速地溶解，大多在数秒内。闭合单元剂型通过连续减小尺寸而侵蚀，而不释放可见剥落物。

图3A示出了所选剂型的所溶解药物相对于时间的量。曲线的斜率随着时间减小(主要因为表面积减小)，直至曲线达到平稳值。溶解剂型的80％的药物含量所消耗的时间t_0.8(立即释放固体剂型的溶解时间的常用量度)从这些曲线提取。连同剂型的相应微结构参数一起获得的结果列出于表1中。最突出地，细胞状剂型(其中开放单元的分数为0.69，壁厚为58μm，并且空隙的直径为321μm)允许将t_0.8从约29分钟(致密固体基质)减小至仅两分钟。

下表1A示出了细胞状剂型的微结构、机械特性和溶解特性。

表1A

*意指±标准偏差(数据得自图1A-1D所示的图像)

t_0.8的数字和最大压缩力表示三个样品的均值，然而空隙的体积分数的数字为六个样品的均值。

剂型的组成：60％的API(对乙酰氨基酚)+40％的赋形剂(PEG 8000)。样品中API的量：245mg。盘试样的标称维度：直径13mm，并且厚度与空隙体积分数成比例(如果则H₀＝2.5mm，)。t_0.8为释放存在于剂型中的80％(196mg)的药物所消耗的时间。

平均药物释放通量相比于单元体积分数示出于图3B中。通量通过将80％的药物含量除以表1中所示的t_0.8和剂型的投影表面积来计算。数据分类为闭合单元区域、过度区域和开放单元区域。在闭合单元区域中，药物释放通量与空隙的体积分数的增大成比例地增大。由于空隙的体积分数接近渗漏阈值(其对于重叠球形的随机无穷大体系为)，互连单元的集群形成。这实现了溶解介质渗漏部分的空隙体积，但是阻断流体完全通过的集群仍存在，如图4C所示。一些单元壁需在片段从剂型剥落之前依次地崩解。由于空隙的体积分数增大，较小的有限的集群被该集群吸附(该集群横跨整个剂型)，从而促进结构的快速崩解。决定着药物释放的长度标尺从剂型的尺寸(无孔或闭合单元剂型)改变为单元壁的厚度(渗漏开放单元结构)。得自药物释放通量的结果(示出于图3B中)和开放单元的溶解时间和分数(列出于表1中)意味着如果空隙的体积分数高于约0.55，那么结构包括大部分开放单元。

图4A所示的浇注剂型可不符合立即药物释放的要求。如果将蔗糖或山梨糖醇用作高度可溶小分子赋形剂，那么可仅达到10分钟或甚至更少的量级的侵蚀时间。然而，由于肠胃流体流动的空间-时间变化，药物释放依赖于对流质量传递是不现实的。此外，这些高度可溶小分子赋形剂中的一些侵入生物组织并且被血流吸收以具有不良生物效应。除此之外，此类分子通常为极其吸湿的，并且往往损害剂型的稳定性。另选方案是使用泡腾剂，诸如碳酸钠或碳酸氢钠，其通常在接触胃液之后立即转换成盐和CO₂，因此实现了药物的快速释放。然而，释放CO₂的赋形剂往往影响胃肠pH，并且泡腾剂还往往由于其吸湿性和反应性对剂型的稳定性具有不利效应。因此，最佳地，剂型必须将化学惰性和生物非活性聚合物材料设计为赋形剂，但是包括聚合物材料的无孔材料结构对于立即药物释放而言侵蚀太慢。

实例3B：细胞状剂型的溶解

该实例展示了细胞状剂型的示例性溶解测试，示出了剂型适于立即药物释放。

溶解测试：

替代将样品附接至盘，仅将样品放置于溶解容器中，而无需对其附接任何物。它们浮置于容器中。该方法的所有其它方面如在实例3A中描述得那样。该方法实际上可更类似于溶解于胃肠体系中的剂型，其中该剂型也不附接至重物并且因此可浮置。

溶解所选剂型的80％的药物含量的时间给出于表1B中。图3F示出了相对于赋形剂的分子量的药物释放通量。该通量通过将80％的药物含量除以表1B中的t_0.8和剂型的投影表面积来计算。该数据与通过根据实例3A所描述的方法测试剂型溶解特性所获得的药物释放通量相比较(示出于图3E中，其中t_0.8的数据示出于表2中)。据发现，如果剂型根据实例3A的方法来测试(其中空隙的体积分数为0.42和0.55)，那么药物释放通量远远较大。这是因为剥落速率的差值。相比于实例3A所示的溶解方法所测试的剂型，实例3B所示的溶解方法所测试的剂型在这些单元拓扑上具有较低剥落速率。因此，它们更严重地依赖通过剂型的侵蚀的药物释放(即，赋形剂的侵蚀)。然而，如果开放单元的分数增大，诸如空隙相对于剂型的总体积的体积分数等于0.6，那么两种通量大致相同。因此，对于剂型而言，需要相对于剂型的总体积的开放单元的较大分数和空隙的较大体积分数来利用图3B所示的方法使剂型达到快速药物释放(相比于实例3A所提出的方法)。

下表1B示出了通过实例3B的方法所测试的细胞状剂型的过程参数和溶解特性。剂型浮置于介质中并且不附接至重物。

表1B

剂型的组成：60％的API(对乙酰氨基酚)+40％的赋形剂。样品中API的量：245mg。盘试样的标称维度：直径13mm，并且厚度与空隙体积分数成比例(如果H₀＝2.5mm)。t_0.8为释放存在于剂型中的80％(196mg)的药物所消耗的时间。

实例4：细胞状剂型的机械特征

该实例展示了细胞状剂型的示例性机械特性，示出了剂型为机械稳定的。

机械测试：

径向压缩测试利用Zwick Roell机械测试机器来进行，其配备有2.5kN负荷单元和压缩台板。台板的相对速度为1mm/min。只要试样断裂或负荷下降10％的最大力，测试停止。

径向压缩测试的力-移位曲线示出于图5A中。曲线在低移位下为平滑的，并且随着移位增大而达到最大值。当负荷从最大值下降10％时，实验停止。样品主要在张力下断裂，这意味着最大张力应力可计算为

${\mathrm{\&sigma;}}_{max}=\frac{2F_{\max }}{{\mathrm{\&pi;D}}_0{H}_0}---\left(4\right)$

最大值或断裂强度的坐标图σ_max相对于示出于图5B中，其中F_max的数据从表1中所制表的力-移位曲线提取。σ_max随着空隙的体积分数增大而减小。张力应力的减小是由于细胞状材料的负荷承载区域减小以及空隙周围的应力集中。

下表2示出了细胞状剂型的赋形剂和过程条件，并且得出溶解时间(通过实例3A所提出的方法所获得)、最大压缩力和拉伸强度。

表2

剂型的组成：60％的API(对乙酰氨基酚)+40％的赋形剂。样品中API的量：245mg。盘试样的标称维度：直径13mm，并且厚度与空隙体积分数成比例(如果则H₀＝2.5mm，)。t_0.8为释放存在于剂型中的80％(196mg)的药物所消耗的时间。

实例5：赋形剂的表征

该实例展示了用于细胞状剂型的赋形剂的示例性特性。

溶解流体至赋形剂和制剂中的扩散率：

将给定厚度的浇注(最小限度多孔)膜仍放置于37℃下的溶解介质中的环形物上，并且记录膜断开的时间。结果标绘于膜的一半厚度的平方相对于崩解时间的图表中，并且曲线的斜率表示有效扩散率(根据t＝l_pen ²/D)。所计算的有效扩散率对于仅具有PEG8000赋形剂的体系而言为4.33×10^-10m²/s，并且对于具有0.6的药物体积分数的赋形剂-药物体系而言为3.67×l0^-10m²/s。这里，假定l_pen等于膜厚度的一半。结果示于图13中。

流体以其正向前行至固体中的平均速度或溶解介质在制剂中的扩散率还可通过光谱方法来确定。在这种情况下，膜的一侧暴露于溶解介质。在膜的另一侧，监测溶解流体的浓度。只要溶解流体的浓度显著地升高，该膜被渗透。该方法更好地适于这样的材料，它们在被溶解流体渗透之后具有一定机械强度(即，增大的粘度)。

用于确定处于平衡的由赋形剂所吸附的水量的吸附测试：

将10mg的干燥样品放置于动态蒸汽吸附系统中。将样品在37℃下暴露于95％湿度，并且相对于时间监测样品的质量。根据处于平衡的样品质量和初始样品质量，可计算所吸附的水量。结果示于图14中。

赋形剂在平衡膨胀下的粘度：

将聚乙二醇粉末与溶解流体混合。聚合物的质量为0.5倍的流体质量。粘度通过在37℃的温度下在0.1s^-1和100s^-1之间的剪切速率下的剪切流变测定法来测量。粘度的测量值为整个剪切速率范围内的平均值。结果示出于图15和16中。

固液界面浓度：

进行旋转盘实验以预估侵蚀聚合物在固液界面中的浓度c₀。如果假设溶解介质为稀释溶液并且表现为牛顿粘性流体，那么从平坦旋转表面侵蚀的聚合物的通量(前提条件为集中边界层处于稳态)可由Levich公式表达为：

$j=0.62{\left(\frac{{\mathrm{\&rho;}}_f}{{\mathrm{\&mu;}}_f}\right)}^{\frac{1}{6}}{D}^{\frac{2}{3}}{c}_0{\mathrm{\&Omega;}}^{\frac{1}{2}}---\left(5\right)$

其中ρ_f为溶解介质的密度，μ_f为粘度，D为聚合物在溶解介质中的扩散率，并且Ω为角速度。

$c_0=1.61{\left(\frac{{\mathrm{\&mu;}}_f}{{\mathrm{\&rho;}}_f}\right)}^{\frac{1}{6}}{D}^{-\frac{2}{3}}{\mathrm{\&Omega;}}^{-\frac{1}{2}}j---\left(6\right)$

公式(6)右侧的所有参数(j,除外)可进行预估或计算。因此，旋转盘实验中的平均通量j为：

$j=0.8\frac{{\mathrm{\&rho;}}_s{H}_0}{t_{0.8}}---\left(7\right)$

其中ρ_s为侵蚀材料的密度，H₀为盘的初始厚度，并且t_0.8为侵蚀80％的样品所消耗的时间。由于ρ_s和H₀可计算或预估，t_0.8为需要实验获知的唯一参数，以通过公式(7)导出j并且通过公式(6)导出c₀。

旋转盘实验根据美国药典(USP)利用溶解介质在37℃温度下进行以确定t_0.8。通过将2.2mm厚的固体剂型(具有0.95的赋形剂质量分数和0.05的药物质量分数)附接至旋转圆筒的端部，和测量作为给定角速度下的时间函数的所释放的药物量，该实验被执行。所释放药物的分数相对于各种角速度下的时间的坐标图示出于图17中。溶解时间随着旋转速率增大而减小。将关于从图17所得出的t_0.8而获得的相应数值代入公式(7)中，并且关于j所获得的数值相对于角速度的平方根标绘于图18中。j相对于Ω^0.5的数据由于j＝0.7267Ω^0.5可适合于直线，从而意味着公式(6)为用于计算所应用参数范围内的侵蚀聚合物的通量的合理近似值。利用μ_f＝0.001Pa·s，ρ_f＝1000kg/m³，D＝9.81xl0^-11m²/s，并且j＝0.7267.Ω^0.5，通过公式(6)预估的c₀为551kg/m³。

固体赋形剂的机械特性：

通过热熔融浇注或注射模制制备用于压缩测试的样品。压缩测试在纯PEG和PEO试样上执行。刚性塑料的压缩特性的ASTM标准测试方法ASTMD695-10用作用于执行压缩测试的草案。测试机器为具有2.5kN负荷单元的Zwick Roell Z2.5(德国乌尔姆的茨维克有限责任公司(ZwickGmbH&Co.KG,Ulm,Germany))，其配备有压缩台板。对该台板施加1.3mm/min的速度以朝向彼此相对地移动。

表3和4汇总了应用于执行压缩测试的参数。

下表3示出了应用于样品制备侵蚀和溶解测试的材料、几何形状和过程参数值。侵蚀测试样品是浇注而成的，然而溶解测试样品为注射模制(IM)的。阿司匹林用作API。

表3

^a“其它”是指赋形剂PEO 100k，和75％的Eudragit Ll00-55和25％的柠檬酸三乙酯

^bKollicoat IR——甘露糖醇样品的熔融温度为185℃，PEO 100k的熔融温度为75℃，并且75％的Eudragit Ll00-55和25％的柠檬酸三乙酯的熔融温度为170℃。

下表4示出了根据压缩测试的PEG和PEO的机械特性的数据。

表4

^a基于注射模制样品

^b基于浇注样品

^c基于应变硬化浇注样品

^d基于压缩模制样品。材料不可能制造无缺陷并且适当地测试杨氏模量和屈服强度。

等效性

虽然参考具体优选实施例特定地示出和描述本发明，但本领域的技术人员应理解，可以在不脱离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围的情况下对形式和细节做出各种改变。

Claims (21)

1.一种药物固体剂型(例如，口服片剂)，包括一种或多种亲水性赋形剂和一种或多种活性成分，其中所述剂型具有带有多个单元的细胞状微结构(例如，填充有气体的大体凸形形状的空隙，所述气体与所述活性成分和所述赋形剂不反应，例如N₂、CO₂和/或空气)，所述细胞状微结构具有包括所述一种或多种活性成分和所述一种或多种赋形剂的壁(例如，所述一种或多种活性成分嵌入所述一种或多种赋形剂中)，其中：

(a)单元总数在所述固体剂型中的分数为两个或更多个互连单元的集群的一部分，所述分数在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范围内；

(b)所述单元具有在3μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)；

(c)所述单元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范围内的平均壁厚h₀；

(d)所述固体剂型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4)的范围内的相对于总体积的空隙体积分数和

(e)所述固体剂型具有至少一个大于1mm的维度(例如，长度、宽度和/或厚度)。

2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述单元尺寸的标准偏差(例如，所述固体剂型的所有单元之间)小于所述固体剂型中的所述平均单元尺寸(例如，其中所述平均单元尺寸小于100μm)(例如，并且其中所述单元尺寸的标准偏差小于所述平均单元尺寸的一半，其中所述平均单元尺寸在100μm至1200μm的范围内)。

3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述单元壁厚的标准偏差(例如，在所述固体剂型中的所述单元壁之间)小于所述平均单元壁厚。

4.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述一种或多种赋形剂在生理条件下(例如，在约37℃下，例如在由受试者摄入时)为吸收性生理流体的(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)，此时所述一种或多种赋形剂暴露于所述生理流体(例如，并且其中所述生理流体渗透入所述固体剂型中的速率(例如，所述生理流体的正向渗透的速度)大于约h₀/1800μm/s(例如，大于约h₀/300μm/s、大于h₀/150))。

5.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述固体剂型具有这样的组成和结构，使得所述生理流体扩散至所述固体(即，所述单元壁)的有效扩散系数不小于1·10^{- 11}m²/s(例如，不小于3·10^-11m²/s、不小于6·10^-11m²/s或不小于9·10^-11m²/s)。

6.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中在吸收生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)(例如，以其饱和)时，所述一种或多种赋形剂的剪切粘度(例如，单独地和/或其整体地，其中存在一种以上的赋形剂)不大于约100Pa·s(例如，不大于50Pa·s或不大于25Pa·s)。

7.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述赋形剂在生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)中的溶解度不小于约1g/l(例如，不小于10g/l、不小于30g/l或不小于50g/l)。

8.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型的拉伸强度不小于约0.05N/mm²(例如，不小于约0.15N/mm²、不小于约0.25N/mm²或不小于约0.3N/mm²)。

9.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述一种或多种赋形剂包括聚合物，所述聚合物具有在1000g/mol至300000g/mol(例如，2000g/mol至200000g/mol或2000g/mol至150000g/mol)的范围内的重均分子量。

10.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述一种或多种赋形剂包括聚乙二醇，所述聚乙二醇具有在4000g/mol至100000g/mol(例如，PEG 6000至PEG 90000或PEG8000至PEG 70000，特别地其中PEG为唯一的或主要(>80％)赋形剂)的范围内的重均分子量。

11.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型的所述壁由固体组成，所述固体具有不大于约0.1(例如，不大于约0.05；例如，大体无孔固体)的空隙体积分数。

12.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型的所述壁相对于总壁体积具有大于0.12的赋形剂体积分数。

13.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，还包括一种或多种快速侵蚀赋形剂(例如，蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇和/或乳糖醇)(例如，其中所述一种或多种快速侵蚀赋形剂在由所述受试者摄入时各自具有大于约5×10^-5m/s^1/2的特性侵蚀速率(ψ＝(溶解度×扩散率^1/2)/(π^1/2×密度)))，其中，所述快速侵蚀赋形剂相对于所述总壁体积的体积分数在约0.03至约0.4(例如，约0.03至约0.35或约0.05至0.35)的范围内。

14.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，还包括一种或多种泡腾剂(例如，碳酸氢钠)，其中，所述泡腾剂相对于总壁体积的体积分数在约0.03至约0.4(例如，约0.03至约0.35或约0.05至约0.35)的范围内。

15.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，还包括一种或多种填充剂、一种或多种稳定剂、一种或多种防腐剂、一种或多种掩味剂、一种或多种着色剂，或它们的任意组合。

16.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型的固体药物含量在摄入之后在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟)内转换成分子形式溶解单位。

17.一种制造药学细胞状剂型的方法(例如，口服片剂)，所述方法包括：

(a)通过施加剪切力(例如，经由挤出)混合(i)和(ii)：

(i)一种或多种赋形剂(例如，每种所述赋形剂或所述赋形剂复合物具有在约35℃至约195℃，例如40℃至190℃的范围内的熔融温度或玻璃化转变温度)(例如，其中所述赋形剂为热塑性的，并且在约35℃至约195℃，例如40℃至190℃的范围内的温度下从固体或固态转变成液体或液态)，

(ii)一种或多种药学活性成分(例如，对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因、布洛芬、镇痛药、抗炎剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素、抗凝血、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺剂、降压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗螅体药、抗病毒药、抗焦虑药和镇静剂、β肾上腺素受体阻滞剂、心脏心肌收缩剂、类固醇、止咳剂、利尿剂、多巴胺、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、副交感神经作用剂、甲状旁腺素、降钙素和双磷盐、前列腺素、放射性药物、抗过敏剂、拟交感神经作用剂、甲状腺剂、PDE IV抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂或血管扩张剂)；

(b)将发泡剂(例如，气体(例如氮气和CO₂)和/或压力条件下的超临界流体，例如，其中所述压力为约2MPa至约30MPa(例如，约3MPa至约25MPa))注入所述混合物中(例如，其中当注入所述发泡剂时，所述混合物在约40℃和约200℃之间的温度下，例如，其中所述混合物在注入所述发泡剂时已从固体或固态转变为液体或液态)；和

(c)将所述混合物注入模具中(例如，经由模具注射)(例如，其中所述混合物的注射体积小于模具容积)，

使得由此所制得的所述药学细胞状剂型具有带有多个单元的细胞状微结构(例如，填充有气体的大体凸形形状的空隙，所述气体与所述活性成分和所述赋形剂不反应，例如N₂、CO₂和/或空气)，所述细胞状微结构具有包括所述一种或多种活性成分和所述一种或多种赋形剂的壁(例如，所述一种或多种活性成分嵌入所述一种或多种赋形剂中)，其中应用项(A)至项(E)中的一项、两项、三项、四项或所有五项：

(A)单元总数在所述固体剂型中的分数为两个或更多个互连单元的集群的一部分，所述分数在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范围内；

(B)所述单元具有在5μm至1200μm(例如，5μm至1000μm或10μm至1000μm)的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)；

(C)所述单元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm或3μm至300μm)的范围内的平均壁厚h₀；

(D)所述固体剂型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4)的范围内的相对于总体积的空隙体积分数和

(E)所述固体剂型具有至少一个大于1mm的维度(例如，长度、宽度和/或厚度)。

18.根据权利要求17所述的方法，还包括

将所述发泡剂溶解于所述混合物中，使得所述发泡剂在所述混合物中的浓度是均匀的(例如，在剪切力条件下)。

19.根据权利要求17或18所述的方法，还包括

减小所述混合物的压力(例如，在2MPa至30MPa(例如，3MPa至25MPa)之间的所述混合物中的所述发泡剂的部分压力下)(例如，在约40℃至约200℃的范围内的温度下和在约0.01s至约5分钟(例如，约0.01s至约3分钟)的时间点，或在约45℃至约190℃的范围内的温度下和在约0.03s至约3分钟的时间点)，使得所述发泡剂在所述混合物中超饱和，并且气泡成核和生长。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，还包括

降低所述混合物的温度，使得所述混合物硬化为所述细胞状剂型。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，还包括

将包衣材料注入所述模具中，或将所述包衣材料直接地施加至所述剂型。