CN103006536A

CN103006536A - 超临界流体技术制备尼莫地平固体分散药物的方法

Info

Publication number: CN103006536A
Application number: CN2011102875536A
Authority: CN
Inventors: 礼彤; 王立红; 周丽莉
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2011-09-26
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种超临界流体技术制备高溶出度尼莫地平固体分散药物的方法。本发明采用尼莫地平为活性成分，将其与亲水性载体材料按质量比1:2~1:15混合均匀后置于高压釜中，通入超临界CO₂流体，工艺参数为：温度30~80℃，压力10~40MPa，时间2~24小时，减压后收集釜内的产物。本发明制备的尼莫地平固体分散体与其物理混合物、熔融法和溶剂法相比，体外溶出度显著增加，说明所制成的固体分散体，对尼莫地平有明显的促吸收作用，且具有制备过程简单，制备条件温和，不需有机溶剂，绿色环保，易于工业化生产等特点。

Description

超临界流体技术制备尼莫地平固体分散药物的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种超临界流体技术制备高溶出度尼莫地平固体分散药物的方法。

背景技术

尼莫地平（Nimodipine，ND）为第二代1,4–双氢吡啶类钙通道阻滞药，化学名为(士)异丙基—2—甲氧乙基—1，4—二氢—2，6—二甲基—4(3—硝基苯基)—3，5-吡啶二羧酸酯，分子式：C₂₁H₂₆N₂O₇，分子量：418.45，为淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味。结构式为

尼莫地平药理特性是能有效地调节细胞内钙的水平，使之保持正常的生理功能。尤其对脑血管有较强的作用，其通过对与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元功能，扩张脑血管并改善脑供血，增加脑的缺血耐受力，能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的，脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害，抑制血管平滑肌细胞外钙离子的内流，对离体或体内的脑动脉、正常或缺血的脑动脉均有扩张作用。且副作用小，安全度大，不会引起盗血现象，少见有肝、肾功能改变。在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管，但增加剂量对高血压也有较好的疗效。

尼莫地平不溶于水及其水性介质，因其难溶性使该药物在水中体外溶出较慢，生物利用度低。固体分散技术是提高难溶性药物体外溶出速率有效的方法之一，常规的固体分散技术主要有熔融法、溶剂法、溶剂—熔融法和物理研磨法等，但这些方法都存在着一定的缺陷。熔融法的加热和冷却速率难以控制，批间重现性差，制备温度较高，常超过100℃，容易破坏药物的活性；溶剂法存在有机溶剂残留，引起人体的毒副反应；物理研磨法制备的固体分散体则存在分散效果不理想，难于粉碎和过筛，适用于小剂量的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种尼莫地平固体分散体的制备方法，本发明方法制备的尼莫地平固体分散体可进一步制成多种固体速释制剂。

本发明提出的尼莫地平固体分散体的制备方法，包括如下步骤：以尼莫地平为活性成分，以聚维酮类、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、羟丙甲纤维素类、聚氧乙烯硬脂酸酯和低粘度丙烯酸树脂中的一种或两种为载体材料。混合载体材料质量比在0.1:1~10:1.范围，尼莫地平与载体材料的质量比在1:2~1:15范围。将载体材料与尼莫地平混合均匀后置于高压釜中，通入超临界CO₂流体，调节工艺参数为：温度30~80℃，压力10~40MPa，时间2~24小时，减压后收集釜内的产物。

超临界流体兼有气、液体双重特点，既具有类似于气体的低黏度和高扩散性，又具有类似液体的强溶解能力。在超临界CO₂流体中脂溶性药物尼莫地平的溶解度可以方便地通过控制压力和温度来改变，超临界CO₂流体携带着尼莫地平可渗透到聚合物中，物质分子的尺寸越小，这种渗透能力越强。与一般的有机溶剂分子相比，CO₂分子要小得多，渗透能力更强。所以在超临界状态下将药物渗透到聚合物中，而后CO₂再解析出来，药物就停留在聚合物内。本发明利用超临界流体的这一特点制备出尼莫地平固体分散体，并经试验证实能增大药物的溶解度，加快药物的溶出速度，药物在60min的累积溶出率明显提高。差示扫描量热实验（DSC）显示尼莫地平以无定型或分子状态存在于固体分散体中。

本发明采用超临界流体技术可以直接制备药物的固体分散体，克服了常规制备方法固有的缺点及难以工业化放大生产的局限，优点明显：①制备过程避免了光照射，且温度较低，适合热敏、光敏物质的制备；②制备过程避免了大量使用有机溶剂，绿色环保，无污染；③操作简单，批间重复性好，适合批量生产。④通过控制操作参数可调节微粒的大小和外观。⑤制细和分散同时进行，可省略粉碎工序，避免了常规制粒过程中的相转变、高表面能和化学降解等问题。

附图说明

图1是本发明方法的装置示意简图。

其中1-CO₂钢瓶；2-阀门；3-高压反应器；4-输送泵；5-加热器；6-冷阱。

图2是不同载体材料对尼莫地平溶出度的影响。

图3是不同载体材料配比对尼莫地平溶出度的影响。

图4是尼莫地平和载体材料物理混合物的DSC图。

图5是熔融法制备的尼莫地平固体分散体的DSC图。

图6是超临界流体技术制备的尼莫地平固体分散体的DSC图。

具体实施方式

本发明以下各实施例中，体外溶出度试验按中国药典2005年版附录中第二法测定，以pH4.5醋酸盐水溶液（含0.3%SDS）为溶出介质，转速50~100rmp，温度37士0.5℃。

本发明以下各实施例制备尼莫地平固体分散体的装置如图1所示。具体过程如下：按比例将尼莫地平和载体材料混合均匀，而后将混合物装入高压釜3内，密封，通过高压釜外夹套内的加热水控制反应温度，CO₂钢瓶1内的CO₂经冷却后，被输送泵4送入高压釜3内，调节高压釜达到预设温度（通过温度传感器测定），调节压力(通过压力传感器测定) 达到预设压力，控制时间达到预定时间后，卸压，收集釜内的产物即得到尼莫地平固体分散体。

实施例1

（1）按药物/载体质量比为1:6，取尼莫地平和载体材料PVPK30混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度40℃，压力16MPa，时间为10小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

（2）按药物/载体质量比为1:6，取尼莫地平和载体材料PEG6000混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度40℃，压力16MPa，时间为10小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

（3）按药物/载体质量比为1:6，取尼莫地平和载体材料Polo188混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度40℃，压力16MPa，时间为10小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

不同载体材料对尼莫地平溶出度的影响见图2。

实施例2

（1）取尼莫地平和载体材料Polo188，按药物/载体质量比为1:2混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度50℃，压力18MPa，时间为12小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

（2）取尼莫地平和载体材料Polo188，按药物/载体质量比为1:5混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度50℃，压力18MPa，时间为12小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

（3）取尼莫地平和载体材料Polo188，按药物/载体质量比为1:8混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度50℃，压力18MPa，时间为12小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

（4）取尼莫地平和载体材料Polo188，按药物/载体质量比为1:10混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度50℃，压力18MPa，时间为12小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

（5）取尼莫地平和载体材料Polo188，按药物/载体质量比为1:15混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度50℃，压力18MPa，时间为12小时。按药典方法测定所得产物的溶出度。

不同载体材料配比对尼莫地平溶出度影响见图3。

实施例3

（1）按药物/载体质量比1:10分别称取尼莫地平与载体材料PEG6000适量。将载体材料置蒸发皿中，60℃水浴上搅拌，载体呈熔融状态后加入尼莫地平搅熔，将熔融物在剧烈搅拌下迅速置冰水浴中冷却固化，将固化物置干燥器中干燥48小时，粉碎，过60目筛。

（2）按药物/载体质量比1:10分别称取尼莫地平与载体材料PEG6000混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度50℃，压力18MPa，时间为12小时制备尼莫地平固体分散体。

（3）将尼莫地平/ PEG6000按质量比1:10的物理混合物、（1）和（2）所制备的尼莫地平固体分散体进行DSC测试，测定结果分别见图4、图5和图6。

由附图4、5和6可见，尼莫地平在126℃有一尖锐的吸热峰，物理混合物中仍然存在此吸热峰，熔融法制备的ND/ PEG6000中也仍然存在此吸收峰，但已减小很多；而超临界流体技术制备的ND- PEG6000中尼莫地平的吸热峰已经消失。表明该固体分散物已成为玻璃共溶体。在这种固溶体中，药物以分子状态或无定型粉末分散于载体中。

实施例4

按药物/载体质量比1:12分别称取尼莫地平与载体材料HPMC混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度80℃，压力15MPa，时间为12小时制备尼莫地平固体分散体，按药典方法测定所得产物的溶出度为88.31%。

实施例5

按药物/载体质量比1:10分别称取尼莫地平与载体材料HPMC混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度35℃，压力10MPa，时间为24小时制备尼莫地平固体分散体，按药典方法测定所得产物的溶出度为90.16%。

实施例6

取PEG6000和PEG20000的质量比为1:1的混合物为载体，按药物/载体质量比1:8与尼莫地平混合均匀后置于高压釜内，工艺参数为：温度45℃，压力26MPa，时间为12小时制备尼莫地平固体分散体，按药典方法测定所得产物的溶出度为92.04%。

实施例7

尼莫地平固体分散体胶囊剂的制备：取尼莫地平固体分散体药物粉末，甘露醇和十二烷基硫酸钠，按质量比为9:4:1，均匀混合后直接装填胶囊。按药典方法测定所得产物的溶出度为92.89%。

以上结合附图详细说明的实施例只是用来说明本发明，并不是用来限制本发明的保护范围。凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims

1.一种超临界流体技术制备尼莫地平固体分散药物的方法，其特征是，该方法包括如下步骤：将活性成分尼莫地平和亲水性载体材料按质量比1:2~1:15混合均匀后置于高压釜中；通入超临界CO₂流体，工艺参数为：温度30~80℃，压力10~40MPa，时间2~24小时，减压后收集釜内的产物。

2.根据权利要求1所述的制备尼莫地平固体分散药物的方法，其特征是，所述的亲水性载体材料选自以聚维酮类、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、羟丙甲纤维素类、聚氧乙烯硬脂酸酯和低粘度丙烯酸树脂中的一种或两种混合。

3.根据权利要求2所述的制备尼莫地平固体分散药物的方法，其特征是，混合载体的质量为0.1:1~10:1。

4.根据权利要求1所述的制备尼莫地平固体分散体药物的方法，其特征是：制备的尼莫地平固体分散体和药学上可接受的赋形剂混合制成胶囊剂，片剂，颗粒剂，滴丸剂或栓剂。