CN101507704A - 一种叶黄素固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种性质稳定的叶黄素固体分散体及其制备方法。本发明所述固体分散体的处方组成及重量比为叶黄素晶体∶载体材料∶附加剂为1∶5～100∶0～20。采用熔融法、溶剂法、溶剂－熔融法、研磨法、喷雾干燥法、二氧化碳超临界法、超声法制备叶黄素固体分散体，可制备成多种剂型或添加入各种功能食品中。该工艺制备的分散体粒径在150μm以下，溶出率可达90％，且分散性好，稳定性高，水溶性良好，该固体分散体还可以和各载体混合制成临床可接受的多种剂型，并应用于食品、药品、化妆品等各个领域。

Description

一种叶黄素固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种性质稳定的叶黄素固体分散体及其制备方法。

背景技术

叶黄素是眼睛组织视网膜中的主要类胡萝卜素抗氧化成分，能够防治和延缓老年人因视网膜黄斑退化而诱发的视力退化和失明症或白内障等眼病。同时又是性能优异的抗氧化剂，可抵御氧自由基在人体内造成的细胞与器官损伤，预防因机体衰老引发的心血管硬化、冠心病和肿瘤疾病。在临床医学研究中发现，多食富含叶黄素的食物可以大大减少癌症的发病率。它还能消除或缓解因长时间用眼(如操作电脑等)所引起的“干眼症”。同时，当膳食中摄入足量的叶黄素，能降低蓝光对视网膜光感受细胞的伤害，可有效预防电脑或电视显示器射线对人眼黄斑的损伤。叶黄素对心脏病的治疗有辅助作用。另外，叶黄素具有保护皮肤的作用，自然的抗氧化剂黄体素能够阻止由太阳有害光线引起的皮肤损害。叶黄素具有色泽鲜艳、着色力强、安全无毒、富有营养等优点，现已广泛应用于食品、药品、化妆品、烟草、禽类饲料等各个领域。

万寿菊花中叶黄素均以酯形式存在，叶黄素酯需要转化为游离的叶黄素才可以被身体代谢。由于叶黄素分子中存在九个以上的双键，为高度不饱和结构，因此对光、热、氧不稳定。叶黄素的稳定性受诸多因素的影响，保存过程中的稳定、光照、氧气及保护剂等因素对其稳定性有大的影响。应避光、低温、真空保存，同时要添加一些保护剂，以降低叶黄素的氧化速率，增加叶黄素储存、使用的有效期。叶黄素虽然在很多领域有广泛的应用，但是由于它不稳定的性质，常在储存、运输和使用中易于失效，限制了其使用。并且叶黄素是不溶于水的，在脂肪或油中的溶解度也很低。叶黄素的这些性质如有限的溶解度和对氧化的高度敏感限制了其在食品中和单独的直接应用，特别是对那些水基质食品如饮料、果冻和果酱类食品、冷冻食品及焙烤食品类，因为叶黄素在其中根本不溶，而且，如对叶黄素晶体直接应用时，粗结晶形式的存在会大大影响到人体的吸收和生物利用度以及在应用时的着色效果。

以往的文献专利中，主要涉及了为改善叶黄素的稳定性和水分散物的各种方法，这些方法主要包括微囊法，乳剂，乳化剂助溶法，油溶液法，软胶囊法等。但这些方法或不能兼顾稳定性和水分散性，或载药量较低等。

本发明为解决上述技术问题，首次将固体分散体技术应用于叶黄素，可以克服以上不足，扩大叶黄素的应用范围。本发明能显著提高药物稳定性、溶解度和溶出速率。经溶出实验证明，药物在溶出介质中45min累计溶出百分率比原料药提高2～10倍。可制成多种剂型。

固体分散技术，是指药物以分子、胶体或超细粒子状态高度分散于惰性载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，即固体分散物。对于难溶性药物，利用水溶性载体制备固体分散体，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且可以使药物具有良好的润湿性。对于稳定性差的药物，制成固体分散体后可提高药物的稳定性，更便于制剂的质量控制。并且对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体，可制备成控释、缓释。固体分散技术的特定是提高难溶性药物的溶解度，加快溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的叶黄素固体分散体及其制备方法。

本发明是通过如下方案实现的：

本发明所述固体分散体的处方组成及重量比为叶黄素晶体：载体材料：附加剂为1∶2～100∶0～20。

其中所述的载体材料是：

A、聚乙二醇类：聚乙二醇200—20000所有型号；

B、聚维酮；

C、泊洛沙姆：泊洛沙姆108—407的所有型号；

D、有机酸类：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸；

E、糖类：右旋糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、多糖、海藻糖、右旋糖苷；

F、醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇；

G、尿素；

H、乙烯聚合物：聚乙烯醇、聚维酮-聚乙烯醇共聚物、交联聚维酮；

I、纤维素类及其衍生物：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羧甲基乙基纤维素；

J、聚丙烯酸树脂类：II号和III号聚丙烯酸树脂；

K、糊精类：环糊精及其衍生物；

L、亲水性聚合物：改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶。

附加剂为：

乳化剂：磷脂、十聚甘油棕榈酸酯、蔗糖脂肪酸酯、十聚甘油肉豆蔻酸酯或十聚甘油硬酯酸酯；

胶类物质：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、酪蛋白酸盐。

必要时可添加抗氧化剂：α-生育酚、抗坏血酸、乙氧喹、叔丁基羟基甲苯、叔丁基羟基苯甲醚。

本发明按下述方法制备：

1、溶剂法制备

将叶黄素和载体材料加/不加附加剂在有机溶剂中溶解，30°～80℃挥去溶剂，迅速冷却至-20°～25℃，真空干燥2～24h，得到叶黄素的固体分散体。

2、熔融法制备

将叶黄素和载体材料分别过筛，将载体加热至50°～120℃，熔融后加入叶黄素晶体搅溶，迅速冷却至30°～80℃，加入附加剂或不加入附加剂，混合均匀，迅速冷却至-20°～25℃，真空干燥2～24h，得到叶黄素的固体分散体。

3、溶剂-熔融法制备

取载体材料加热到50°～120℃，熔融后，加入用有机溶剂溶解的叶黄素晶体搅溶，挥去有机溶剂，迅速冷却至-20°～25℃，真空干燥2～24h，得到叶黄素的固体分散体。

4、研磨法制备

取叶黄素晶体与载体材料研磨混合，加/不加附加剂；转速50～600rpm，研磨时间10～60min，得到叶黄素的固体分散体。

5、喷雾干燥法制备

将叶黄素晶体和载体材料溶于有机溶剂中，加/不加附加剂，喷雾干燥除去有机溶剂，得到叶黄素的固体分散体。

6、二氧化碳超临界法制备

将叶黄素和载体材料按比例混合均匀，加/不加附加剂，置于高压反应釜中，将加压至超临界状态的二氧化碳注入高压反应釜。静态反应至预设时间后，快速减压，收集反应釜内的颗粒，真空干燥后，即得到叶黄素固体分散体。

7、超声法制备

将叶黄素和载体材料按比例混合均匀，加/不加附加剂，保温在25°-80°，经超声处理10-60min，过滤，真空干燥后，即得到叶黄素固体分散体。

整个制备过程在避光、二氧化碳或氮气或惰性气体保护下进行或无保护。

本发明制备的叶黄素固体分散体，和药学上可接受的载体混合，可制成片剂、胶囊、散剂、膏剂、霜剂、溶液剂、混悬剂、乳浊剂、注入剂、贴剂、搽剂、喷雾剂，、缓控释制剂，或任一形式的功能食品。

本发明操作简便，制得的叶黄素分散体稳定性高，水溶性良好，溶出率可达90％，提高生物利用度，可应用于各种剂型或添加入各种食品中。本发明的优点

1、本发明制得的叶黄素分散体提高了稳定性，增加了粉末的流动性使其可以用于压片、装胶囊、添加入各种功能食品中。

2、叶黄素分散体水溶性良好，可添加入饮料、乳制品、口服液中。

本发明是向载体材料中加入叶黄素晶体，采用溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、研磨法、喷雾干燥法中的一种制备。该工艺制备的分散体粒径在150μm以下，溶出率可达90％。其中，叶黄素晶体可为高纯度的叶黄素晶体或任意叶黄素含量的叶黄素粗晶体。

附图说明：

图1为β-环糊精对叶黄素的增溶曲线

具体实施方式

下面的示例有助于我们进一步详细阐述本发明，而不应被解释为限制本发明的范围。

本发明中叶黄素的吸光度检测方法为紫外可见光光度法，空白溶液为乙酸乙酯，检测波长为446nm。

体外溶出度试验按中国药典2005年版附录中第三法(小杯法)测定药物体外溶出度。介质为30％乙醇溶液，转速50rpm，温度为37±0.5℃。

实施例1、

取5g高纯度叶黄素晶体和250gβ-环糊精溶于6000ml乙醇中，加热到45℃保温，搅拌1h，挥去乙酸乙酯。反应完后，迅速降温至4℃，固化，真空干燥，待脆化后，取出粉碎过80目筛即得。

相溶解度试验：

以不同浓度的β-环糊精(0～1.0mmol/L)对叶黄素进行相溶解度试验，可获得叶黄素的溶解曲线，结果见图1。该曲线具有良好的线性增加趋势，说明β-环糊精与叶黄素形成固体分散体后，其溶解度随着β-环糊精浓度的增加而增加。叶黄素的溶解曲线及相关系数为：y＝0.0464x+0.015(mmol/L)R2＝0.9932。

实施例2

取1g叶黄素晶体与30g泊洛沙姆置于蒸发皿中，在60℃水浴上加热搅拌至完全熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，置冰盐浴中迅速冷却成固体。真空干燥，研磨，过筛，即得。

体外溶出度试验：

以叶黄素晶体做为对照，测定实施例2制得的叶黄素固体分散体在体外的溶出情况。结果表明叶黄素晶体45min体外累计溶出百分率为10.8％，而本发明固体分散体则能达到90％(标示量)以上。结果表明，叶黄素固体分散体在体外溶出情况良好，较叶黄素晶体有明显改善。

实施例3

取100mg叶黄素晶体溶于800mL异丙醇中，10g聚乙二醇4000加热到熔融状态，把叶黄素溶液加入到β-环糊精中搅匀，待异丙醇完全除去后，迅速冷却至10℃，真空干燥3h，研磨，过筛，即得。

稳定性试验：

取实施例3制得的叶黄素固体分散体100g，及同批次的叶黄素晶体原料各100g，按照光照影响因素，高温影响因素试验做稳定性考察。

光照影响因素试验：

取上述样品各10g分成若干份，置于4000LX灯箱中，分别与0时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定叶黄素的吸光度值，计算保存率。

保存率＝(测定吸光度/初始吸光度)×100％

结果见表1。

高温影响试验：

取上述样品各10g，分成若干份，置于70℃恒温箱中。分别于0时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定叶黄素的吸光度值，计算保存率。

结果见表2。

表1 光照(4500LX)对叶黄素稳定性影响：

 

时间	样品	保存率
			0时	原料	100％
	固体分散体	100％
			6时	原料	92％
	固体分散体	99％
			12时	原料	83％
	固体分散体	98％
			24时	原料	68％
	固体分散体	97％
			3天	原料	22％
	固体分散体	94％
			5天	原料	0％
	固体分散体	87％
			10天	原料	0％
	固体分散体	81％

表2 高温对叶黄素稳定性影响：

 

时间	样品	保存率
			0时	原料	100％
	固体分散体	100％
			6时	原料	98％
	固体分散体	99％
			12时	原料	95％
	固体分散体	98％
			24时	原料	92％
	固体分散体	97％
			3天	原料	80％

 

	固体分散体	96％
			5天	原料	71％
	固体分散体	95％
			10天	原料	40％
	固体分散体	92％

实施例4

取聚维酮若干，置研钵中研磨粉碎，转速200rpm，研磨时间20min，备用。取200mg叶黄素晶体与4000mg聚维酮(经粉碎)共置研钵中，加入100mg叔丁基羟基甲苯，研磨，转速200rpm，研磨时间30min。过筛，即得。

实施例5

取含量为65％的0.5g叶黄素晶体和30g聚乙二醇6000溶于500ml乙酸乙酯中，加入10g海藻酸盐混匀。喷雾干燥，除尽溶剂即得本发明的固体分散体。

实施例6

避光下将叶黄素与微晶纤维素1∶2混合均匀，置于高压反应釜中，将加压至超临界状态的二氧化碳注入高压反应釜。待反应釜温度40℃、压力20Mpa等指标达到设定值并稳定10min，静态反应18h后，快速减压，收集反应釜内的颗粒，真空干燥，即得到叶黄素固体分散体。

实施例7

避光下将1g叶黄素、70gβ-环糊精与10g明胶混合均匀，25℃，经超声处理30min，过滤，真空干燥后，即得到叶黄素固体分散体。

Claims (9)

1、叶黄素固体分散体，其特征是：包括叶黄素晶体、载体材料、附加剂，其重量比为叶黄素晶体：载体材料：附加剂为1:2～100:0～20。

2、按权利要求1所述的叶黄素固体分散体，其特征是：叶黄素晶体是高纯度的叶黄素晶体或任意叶黄素含量的叶黄素粗晶体；载体材料是聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、有机酸类、糖类、醇类、尿素、乙烯聚合物、纤维素类及其衍生物、聚丙烯酸树脂类、糊精类、亲水性聚合物中的一种或它们的混合物。

3、按权利要求2所述的叶黄素固体分散体，其特征是：聚乙二醇为200—20000所有型号中任意一种或它们的混合物；泊洛沙姆为108—407的所有型号中的任意一种或它们的任意混合物；有机酸类为枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸中的任意一种或它们的任意混合物；糖类为右旋糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、多糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或它们的混合物；醇类为甘露醇、山梨醇、木糖醇中一种或它们的混合物；乙烯聚合物为聚乙烯醇、聚维酮-聚乙烯醇共聚物、交联聚维酮中的一种或它们的混合物；纤维素类及其衍生物为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羧甲基乙基纤维素中的一种或它们的混合物；聚丙烯酸树脂类为II号和III号聚丙烯酸树脂中的一种或它们的混合物；糊精类为环糊精及其衍生物中的一种或它们的混合物；亲水性聚合物为改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶中的一种或它们的混合物。

4、按权利要求1所述的叶黄素固体分散体，其特征是：附加剂为乳化剂和胶类物质的一种或它们的混合物。

5、按权利要求4所述的叶黄素固体分散体，其特征是：乳化剂为磷脂、十聚甘油棕榈酸酯、蔗糖脂肪酸酯、十聚甘油肉豆蔻酸酯或十聚甘油硬酯酸酯中的一种或它们的混合物；胶类为明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、酪蛋白酸盐中的一种或它们的混合物。

6、一种如权利要求1所述的叶黄素固体分散体的制备方法，其特征是：所述固体分散体采用溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、研磨法、喷雾干燥法、二氧化碳超临界法、超声法中的一种制备。

7、按权利要求6所述的叶黄素固体分散体的制备方法，其特征是：所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙二醇、乙醚、丙酮，叶黄素晶体和溶剂的质量比为1:2—20。

8、按权利要求1所述的叶黄素固体分散体，其特征是：可加入抗氧化剂，所述的抗氧剂选自α—生育酚、抗坏血酸、乙氧喹、叔丁基羟基甲苯或叔丁基羟基苯甲醚。

9、按权利要求1所述的叶黄素固体分散体，其特征是：将所述的分散体和药学上可接受的载体混合，可制成片剂、胶囊、散剂、膏剂、霜剂、溶液剂、混悬剂、乳浊剂、注入剂、贴剂、搽剂、喷雾剂，、缓控释制剂，或任一形式的功能食品。

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