CN102415986B - 含磷脂和胆盐的难溶性药物固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体及其制备方法。本发明以水溶性聚合物为载体材料，磷脂和胆盐为促溶剂，难溶性药物以微晶或分子状态分散于该固体分散体骨架中，其中，活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1~1/5，磷脂与胆盐的摩尔比为3/1~1/1，活性药物与磷脂和胆盐重量之和的比例为3/1~1/4；活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1~1/6。该固体分散体的特点在于药物能够快速溶出，并包含于磷脂和胆盐组成的混合胶束中，从而促进药物的口服吸收与生物利用度。该固体分散体的形式可以是固体小丸、颗粒、片剂。

Description

含磷脂和胆盐的难溶性药物固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及含有难溶性药物的药物组合物，特别涉及含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体及其制备方法。

背景技术

现有技术中常采用固体分散技术促进难溶性药物的溶出，该技术是将药物采取适宜的方法高度分散在固体载体中，若采用水溶性聚合物如聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙甲纤维素类等为载体，则可以显著提高难溶性药物的溶出速率，进而提高其口服生物利用度。有关固体分散技术的文献报道有（Serajuddin, Journal of Pharmaceutical Sciences 1999, 88: 1058-1066. Vasconcelos, Sarmento, Costa.  Drug Discovery  Today, 2007, 12: 1068-1075.）。

尽管固体分散技术已被广泛应用于促进难溶性药物的溶出，但在实际应用过程中仍存在许多问题，如：（1）放大生产问题。对于低熔点的载体材料如聚乙二醇类，可采用熔融法制备固体分散体，但由于热融过程难控制，并且制备的固体分散体质地较软，不易进一步进行后处理制成适宜的固体制剂；而溶剂法则要消耗大量的有机溶剂，对环境保护不利，且除溶剂的方法较难控制和放大生产。（2）稳定性问题。固体分散体中药物以高能态分散，具有聚集析出结晶的趋势。采用水溶性载体制备的固体分散体，一般均可以显著提高难溶性药物的溶出，但多数在放置过程中，由于结晶析出而使溶出变慢。（3）口服后再析出结晶问题。固体分散体制剂在口服以后，在胃肠道中熔出，如果胃肠液对药物的溶解能力不够，药物有可能出现再析出结晶的问题，从而影响药物的最终溶出与吸收。

针对固体分散体的物理稳定性和口服后析出结晶的问题，有研究采取在固体分散体载体骨架中添加表面活性剂的方法十分有效，比如在固体分散体中加入吐温类、泊洛沙姆类、十二烷基硫酸钠等表面活性剂可显著提高难溶性药物的溶出速率，提高放置过程中的物理稳定性（van den Mooter, et al. International Journal of Pharmaceutics 2006, 316:1-6; Chauhan et al. European Journal of Pharmaceutal Science 2005, 26: 219-230）。

有关难溶性药物口服吸收的研究表明，一般来说属于生物药剂学分类系统II类的难溶性药物，在口服后与磷脂和胆固醇结合，最终形成混合胶束，而通过肠上皮细胞表面的“静态水层”，从而跨肠壁被动吸收（Porter, Trevaskis, CharmanNature Reviews Drug Discovery 2007, 6:231–248）。磷脂和胆盐形成的混合胶束是难溶性药物口服吸收的最主要中间过渡载体，它的形成的难易程度对最终难溶性药物吸收的速率与程度均有影响。生理分泌的磷脂和胆盐的浓度受多种因素的影响，一般餐后的浓度与空腹浓度有数量级的差别。许多难溶性药物的固体分散体在口服后重新析出结晶，可能与体内磷脂和胆盐分泌量有限，无法快速将处于过饱和状态的难溶性药物通过混合胶束增溶。有关分析认为，如果在固体分散体的处方中添加磷脂和胆盐，一方面作为表面活性剂磷脂和胆盐可以有效防止固体分散体老化，另一方面在口服后可以在胃肠道内快速转换成磷脂/胆盐混合胶束，达到促进口服吸收的目的。

中国发明专利申请200810070804公开了四氢姜黄素固体分散体及其制备方法，其中将四氢姜黄素与表面活性剂泊洛沙姆188等用熔融法制备固体分散体，其中泊洛沙姆188兼具载体与表面活性剂作用；中国发明专利申请200810229078公开了尼莫地平的固体分散体及其制备方法，所述高分子载体主要为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，而所用表面活性剂主要为泊洛沙姆类、十二烷基硫酸钠等。上述公开内容中，均以水溶性聚合物或/和表面活性剂为载体材料制备，可以有效地促进溶出速率，但所公开的表面活性剂均为合成或半合成的化学物质，用于生物体具有潜在的毒副作用。

中国发明专利申请02135726.9公开了含磷脂的葛根素固体分散体及其制备方法，其中公开了磷脂为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂，目的在于同时提高葛根素的透膜性与水溶性，促进葛根素跨膜吸收。其中利用磷脂为表面活性剂促进难溶性药物的吸收，由于所述磷脂类似于生理磷脂，生物相容性好，具有应用上的优势，但由于磷脂的加入会影响体系的初始溶出速率，并且由于生理体液中的磷脂/胆盐基本以摩尔比1:1分泌，单独含磷脂的固体分散体并不有利于难溶性药物混合胶束的形成。

中国专利ZL200410065983.3公开了难溶性药物的泊洛沙姆F68－磷脂－胆盐的三元组合物，旨在利用聚合物泊洛沙姆形成胶束增溶量大的特点，以促进体系的载药量，其中述及该三元组合物可通过冷冻干燥方法或真空干燥的方法制成固体制剂，但药物在固体制剂中的百分比非常小，药物与辅料的重量比均小于1:7，其次，泊洛沙姆与磷脂和胆酸钠的重量比小于0.8/1.3，泊洛沙姆F68的用量很少，不利于含药固体制剂的溶出。

综上，本领域尚需要发掘能够同时提供快速溶出、物理稳定性好、口服后能快速转化为磷脂/胆盐胶束的难溶性药物固体分散体。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中难溶性药物在制备成口服固体制剂时所存在的问题，提供含有难溶性药物的药物组合物，特别是含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体及其制备方法。本发明的固体分散体溶出快速、高度稳定、生物利用度高、适于工业化生产。

本发明中，“难溶性药物”指在水中或生理体液中溶解度较低，从而影响其口服生物利用度的药物，属于按目前已被普遍接受的生物药剂学分类系统分类II和IV的难溶性药物。

本发明中，难溶性药物按《中华人民共和国药典》2010年版关于药物溶解度的测定方法进行测定，适用于脂溶性强而在生理体液中难溶的药物。必须指出的是药物本身的化学结构并不是影响本发明的固体分散体性质的决定因素。 

本发明在难溶性药物的固体分散体亲水性载体材料中加入磷脂和胆盐，不仅能起到使药物增溶的效果，还可以抑制难溶性药物固体分散体放置后产生结晶析出的现象，使制剂稳定性提高，尤其是本发明含有磷脂/胆盐的固体分散体经动物实验证实具有显著优于不含磷脂/胆盐的固体分散体和现有市售制剂的生物利用度。

具体而言，本发明提供了一种含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，含有难溶性药物、磷脂、胆盐和亲水性载体材料。

本发明中，难溶性药物选自在100毫升的25°C的水中溶解度小于1克的药物，优选自他汀和贝特类降血脂药，或免疫抑制剂，最优选自非诺贝特、辛伐他汀、环孢素A。 

本发明中，载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂选自卵磷脂、脑磷脂，优选自卵磷脂，特别优选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂。胆盐选自胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、或其混合物、或其各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物，优选自胆酸、去氧胆酸、或其混合物、或各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物。

本发明中，活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1~1/5，优选1/1~1/3，最优选1/1.5~1/2。

本发明中，磷脂与胆盐的摩尔比为3/1~1/1，优选2/1~1/1，最优选1/1。

本发明中，活性药物与磷脂和胆盐重量之和的比例为3/1~1/4，优选2/1~1/2。

本发明中，活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1~1/6，优选自1/1~1/4，最优选1/1~1/3。

本发明的含磷脂和胆盐的固体分散体中，药物具有高度的分散性和稳定性。优选的，药物以5mm以下，优选＜1mm的晶体存在，或药物以固体溶液或无定形态的形式存在。更优选的，药物以无定形的形式存在。并且，药物的以上存在形态是稳定的，优选在室温、RH75%的条件下2年内，无定形态的药物仍以无定形态存在，不结晶析出；或者，以5mm以下，优选＜1mm晶体形态存在的药物晶体的大小仍小于5mm，优选＜1mm。

本发明的固体分散体可进一步用于活性药物的固体制剂的制备，固体制剂包括但不限于散剂、干混悬剂、颗粒剂、微丸剂、胶囊剂或片剂。优选的，本发明的固体分散体可进一步制备成微丸剂或片剂；更优选的，本发明的固体分散体制备成微丸剂。该微丸剂可装入胶囊、泡罩或药袋中以终产品的形式给予患者。胶囊壳为普通明胶甘油囊壳或肠溶胶囊壳，囊体大小视内容的量可选用普通0、1、2、3号胶囊，

在本发明的一个优选的实施方式中，活性药物的固体制剂为微丸剂。其中，含有本发明的活性药物固体分散体的微丸剂（或称小丸）为由活性药物、磷脂、胆盐和亲水性载体材料组成的球形固体，或由多层包衣结构组成，由内向外依次包括惰性空白丸芯、固体分散体层、保护层，保护层视情况亦可以去除。药物层以水溶性聚合物为载体材料，磷脂和胆盐为促溶剂，难溶性药物以微晶或分子状态分散于固体分散体骨架中。小丸的大小视空白丸芯及固体分散体层和肠溶层的厚度而定，一般介于0.5－2.0mm，优选介于0.7－1.5mm。

所述的含有活性药物的固体分散体微丸，其中载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂选自卵磷脂、脑磷脂，优选自卵磷脂，特别优选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂。胆盐选自胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、或其混合物、或其各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物，优选自胆酸、去氧胆酸、或其混合物、或各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物。

其中，活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1~1/5，优选1/1~1/3，最优选1/1.5~1/2；磷脂与胆盐的摩尔比为3/1~1/1，优选2/1~1/1，最优选1/1；活性药物与磷脂和胆盐重量之和的比例为3/1~1/4，优选2/1~1/2；活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1~1/6，优选自1/1~1/4，最优选1/1~1/3。

为了保证活性成分能够迅速溶出，药物在微丸中必须具有高度的分散性和稳定性。优选的，药物以5mm以下，尤其优选＜1mm的晶体存在，或药物以固体溶液或无定形态的形式存在。更加优选的，药物以无定形的形式存在。并且，药物的以上存在形态是稳定的，优选在室温、RH75%的条件下2年内，无定形态的药物仍以无定形态存在，不结晶析出；或者，以5mm以下，优选＜1mm晶体形态存在的药物晶体的大小仍小于5mm，优选＜1mm。

本发明中，含活性成分的药物微丸可采用多种方式制得。例如，可以空白丸芯为起始物，先包一层隔离衣后或直接将活性成分的固体分散体附着在丸芯表面而构成药物核芯。丸芯主要起支持作用，可主要由蔗糖、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、磷酸三钙或其混合物组成，还可以含有粘合剂和其它辅料。一般可根据通用工业包衣机械设备的要求选用，并无特殊的要求，可以从专业丸芯提供商处获得。例如，市售的微晶纤维素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料颗粒等。一般粒径在0.3-1.2mm之间，优选0.5-1.0mm。又例如，含药微丸还可以是直接将含药固体分散体与药用辅料混合制备含药核芯。该药核可采用流化床造粒机（优选侧喷式）、离心造粒机、挤出滚圆造粒机等制备。

在本发明的一个优选的具体实施方式中，含有难溶性活性成分的固体分散体微丸，由空白丸芯和包敷在外的含药固体分散体层。其中的含药固体分散体层包括活性药物、磷脂、胆盐和亲水性载体材料的固体分散体。活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1~1/5，优选1/1~1/3，最优选1/1.5~1/2。磷脂与胆盐的摩尔比为3/1~1/1，优选2/1~1/1，最优选1/1。活性药物与磷脂和胆盐重量之和的比例为3/1~1/4，优选2/1~1/2。活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1~1/6，优选自1/1~1/4，最优选1/1~1/3。其中载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂选自卵磷脂、脑磷脂，优选自卵磷脂，特别优选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂。胆盐选自胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、或其混合物、或其各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物，优选自胆酸、去氧胆酸、或其混合物、或各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物。

另一方面，本发明还提供了一种含有磷脂和胆盐的难溶性药物固体分散体的制备方法，其中的方法为熔融法、溶剂法或溶剂熔融法。优选的，制备方法为溶剂法，更优选的，制备方法为溶剂法中的流化床包衣法。

所述方法中的含有磷脂和胆盐的难溶性药物固体分散体，包括含有活性药物、磷脂、胆盐和亲水性载体材料。

其中载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂选自卵磷脂、脑磷脂，优选自卵磷脂，特别优选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂。胆盐选自胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、或其混合物、或其各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物，优选自胆酸、去氧胆酸、或其混合物、或各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物。

活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1~1/5，优选1/1~1/3，最优选1/1.5~1/2。磷脂与胆盐的摩尔比为3/1~1/1，优选2/1~1/1，最优选1/1。活性药物与磷脂和胆盐重量之和的比例为3/1~1/4，优选2/1~1/2。活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1~1/6，优选自1/1~1/4，最优选1/1~1/3。

进一步地，本发明提供含有磷脂和胆盐的难溶性药物固体分散体的固体药物制剂的制备方法，包括将所述的药物固体分散体进一步制备成固体药物制剂的步骤。

在本发明的一个具体实施方式中，采用流化床包衣法制备含磷脂和胆盐的难溶性药物固体分散体的方法包括以下步骤：

（1）将磷脂和胆盐溶解于异丙醇/水混合溶液中，在室温或升温情况下，加入亲水性载体材料溶解或熔融，加入药物超声使溶解，用于流化床包衣操作。

（2）上述溶液用于流化床包衣操作。一般地，流化床包衣可选择商业提供的任何一种类型的流化床设备。比如，在试验室小批量生产时，可采用Mini Glatt试验型流化床进行。其基本过程包括将空白丸芯置于流化床包衣机中，在热空气的作用下，呈沸腾（流化）状态；将（1）中待包衣溶液采用蠕动泵等设备输送到喷嘴处，在压缩气流的作用下，使料液物化成细小的液滴，并喷射至干燥腔中，遇悬浮的空白丸芯而附着，同时在干燥气流的作用下，使溶剂挥发，固体分散体呈固体沉积于丸芯表面，此过程反复进行，直至所有固体分散体沉积完毕。

本发明的固体分散体，在室温放置2年后，药物不产生析晶，药物粒径仍小于5mm，优选＜1mm的晶体或无定形态的形式存在，更优选以无定形的形态存在。

本发明的固体分散体微丸，在40°C和75%相对湿度加速试验条件下，能够保持24个月以上的良好稳定性。

按中国药典规定的方法，测定其溶出度。在1%的SDS溶液中10分钟溶出度大于70%，优选大于75%，更优选地，大于80%，最优选大于85%。

本发明含难溶性药物的固体制剂，能维持药物在制剂制备、贮运、应用过程中的稳定性，保证药物在小肠环境中快速溶出，并转换为磷脂/胆盐混合胶束，促进跨小肠粘膜吸收，以提高其生物利用度及临床疗效。与现有技术中的难溶性药物固体制剂相比，本发明的难溶性药物制剂具有更好的稳定性、安全性与口服生物利用度。

本发明较现有技术还具有下述明显有益效果：

克服了现有技术中将难溶性药物加入聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制备成固体分散体在短期放置后，药物即会产生结晶，从固体分散体中析出，从而使其溶解度下降的缺陷，明显提高难溶性药物的溶出度；

克服了现有技术中通过在水溶性高分子聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中添加表面活性剂如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类等具有潜在的毒副作用的缺陷；

克服了现有技术中将磷脂添加于水溶性高分子聚合物中，影响固体分散体的初始溶出速率，并且不能促进磷脂/胆盐混合胶束的缺陷。

附图说明

图1示出了实施例4微丸的表面和横断面形态。

图2示出了实施例4、比较实施例1和2以及市售制剂的溶出曲线。

图3示出了实施例4、比较实施例1和2中非诺贝特DSC特征。

图4示出了实施例4、比较实施例1和2中非诺贝特X-射线衍射图谱。

图5示出了高温、高湿及强光照射对实施例4微丸溶出的影响。

图6示出了加速试验条件下实施例4微丸分别放置0、6、12、24月后X-射线衍射图谱。

具体实施方式

实施例1-17含非诺贝特的固体分散体微丸制剂

其中各组分按下表1所示重量添加。

表1  非诺贝特固体分散体微丸药物层配方

原/辅料	空白丸芯	非诺贝特	PEG6000	磷脂	脱氧胆酸钠
						实施例1	50.0g	20.0g	10.0g	6.0g	4.0g
实施例2	50.0g	20.0g	15.0g	9.0g	6.0g
						实施例3	50.0g	20.0g	20.0g	12.0g	8.0g
实施例4	50.0g	20.0g	30.0g	18.0g	12.0g
						实施例5	50.0g	20.0g	40.0 g	24.0g	16.0g
实施例6	50.0g	20.0g	40.0g	12.0g	8.0g
						实施例7	50.0g	20.0g	20g	24.0g	16.0g
实施例8	50.0g	20.0g	10.0g	30.0g	20.0g
						实施例9	50.0g	20.0g	0.0g	36.0g	24.0g
实施例10	200.0g	20.0g	30.0g	18.0g	12.0g
						实施例11	100.0g	20.0g	30.0g	18.0g	12.0g
实施例12	80.0g	20.0g	30.0g	18.0g	12.0g
						实施例13	40.0g	20.0g	30.0g	18.0g	12.0g
实施例14	32.0g	20.0g	30.0g	18.0g	12.0g
						实施例15	50.0g	20.0g	10.0g	35.0g	15.0g
实施例16	50.0g	20.0g	10.0g	40.0g	10.0g
						实施例17	50.0g	20.0g	10.0g	45.0g	5.0g

    称取大豆磷脂、脱氧胆酸钠溶解于异丙醇-水（30:70,v/v）溶液中，加入适量非诺贝特和PEG-6000超声溶解，使固含量为10%。将该混合溶液通过流化床喷载于空白蔗糖丸芯表面，制备固体分散体小丸。流化床包衣在以下条件下实施：喷嘴直径0.5mm，床体温度32℃，喷液速率0.5mL                                                

min^-1，流化风量0.5bar，雾化压力1bar。上述所得非诺贝特小丸分装入普通硬胶囊，使每胶囊含非诺贝特50mg。

比较实施例1-2物理混合物及不含磷脂/胆盐混合胶束的非诺贝特固体分散体

按下表2所示重量添加。

表2  物理混合物及不含磷脂/胆盐混合胶束的非诺贝特固体分散体配方

原/辅料	空白丸芯	非诺贝特	PEG6000	磷脂	脱氧胆酸钠
						比较实施例1	—	20.0g	30.0g	18.0g	12.0g
比较实施例2	50.0g	20.0g	60.0g	—	—

比较实施例1为各组分物理混合物，按处方称取各组分研钵中混合均匀，并填充于空白胶囊。

比较实施例2为不含磷脂/胆盐混合胶束的非诺贝特固体分散体，称取非诺贝特和PEG-6000溶解于异丙醇-水（30:70,v/v）溶液中，使固含量为10%。将该混合溶液通过流化床喷载于空白蔗糖丸芯表面，制备固体分散体小丸。流化床包衣在以下条件下实施：喷嘴直径0.5mm，床体温度32℃，喷液速率1.0mL

min^-1，流化风量0.5bar，雾化压力1bar。所得固体分散体小丸直接填充于空白胶囊。

测试实施例1 形态观察

    本实施例配方4的含有磷脂和胆盐的非诺贝特固体分散体经喷金处理后，在扫描电子显微镜下观察，其表面和横切面形态如附图1。从横切面可以明确地看到本发明微丸的结构，即空白核芯外包被固体分散体层的结构。其表面的微小突起为小液滴干燥后物料在微丸表面沉积形成的，相比于表面光滑的微丸表面积更大，更加有利于药物溶出。

测试实施例2 含量测定

    色谱柱：Dikma Diamonsil-C18（5μm, 4.6mm×250mm），加ALLTECH充填式预柱(C18, 5μm, 1.0mm×20mm)；流动相：甲醇/水 =90/10；流速：1.0ml/min；柱温：40°C；检测波长：286nm；进样量：20μl。取相当于非诺贝特30mg的固体分散体微丸，置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声使药物溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，0.45μm滤过，精密量取续滤液适0.5mL于10ml容量瓶中，加入甲醇定容，摇匀，HPLC测含量。根据标准曲线方程求得药物浓度，计算固体分散体微丸中药物含量。

测试实施例3 溶出度比较

按中国药典2005版规定的转篮法，对实施例4获得的胶囊剂与比较实施例1、2以及市售非诺贝特胶囊（Lipanthyl）进行溶出度比较。溶出介质：900mL 1%SDS溶液；转速为100rmin^-1；温度为37.0 ± 0.5 ℃；于5、10、20、30、45、60、90、120min取样5mL，同时迅速补充等量同温的溶剂。样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液经HPLC法测定，通过标准曲线计算溶出量，并计算药物的累计溶出百分数（P）。结果如附图2所示。

非诺贝特是难溶性药物，比较实施例1（各组分物理混合物）溶出较慢，其120min的累积溶出百分数达到40%左右。市售制剂为非诺贝特的微粉化制剂，相对于物理混合物，其溶出速度显著提高，但在120min也未能达到溶出平衡。比较实施例2为非诺贝特固体分散体制剂，非诺贝特分散度远高于其微粉化制剂，其溶出情况相对于市售制级有进一步提高，溶出速度增加，60min左右即达到溶出平衡。实施例4 为含有磷脂/胆盐混合胶束的非诺贝特制剂，混合胶束具有提高润湿和促进分散的作用，非诺贝特的溶出度进一步提高，20min左右即达到了溶出平衡。

测试实施例4 差示扫描热分析（DSC）

采用动态热流式差示扫描仪（DSC204/1/G，Netzsch）确定非诺贝特在实施例4和比较实施例1中的存在状态，结果如附图3所示。将一定样品于铝坩埚中升温扫描，扫描速度3℃·min^-1，扫描范围40-200℃，气氛为氮气（流速20mL·min^-1）。非诺贝特原料和PEG-6000在89.2℃和69.6℃处各有一吸热峰，分别对应着两者的熔点。固体分散体中非诺贝特吸热峰消失，DSC图谱中含有一峰位较低的吸热峰，非诺贝特与PEG-6000可能以低共熔混合物存在。对于物理混合物，非诺贝特熔融峰仍然存在，但峰位提前。

测试实施例5 X-射线粉末衍射分析

采用X射线多晶体衍射仪（D/max-γB，日本理学电机）确定非诺贝特在实施例4和比较实施例1中的存在状态，结果如附图4所示。测定条件：铜靶，kα线，管压40kV，管流60mA，后置式石墨单色器，扫描范围（2θ）：2.5°-50°，扫描速度0.3°/min，扫描步长0.02°。由于非诺贝特原料和PEG均可结晶，两者的PXRD图谱均具有明显的衍射峰。物理混合物中，非诺贝特原料和PEG的特征衍射峰均能被观察到，其PXRD图谱类似于两者衍射峰的叠加。对于固体分散体，PXRD图谱中仍然能观察到两者的特征衍射峰，表明固体分散体中，非诺贝特是以微晶形式存在的，验证了DSC测试中关于形成低共熔混合物的推测。

测试实施例6 稳定性试验

稳定性试验：对实施例4非诺贝特微丸胶囊的稳定性进行了考察。按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性指导原则进行。首先在较为剧烈的条件下不加包装进行了影响因素试验（高温60°C、40°C；恒温25°C，高湿92.5%RH和75%RH；恒温25°C，强光4500±500Lx），分别于第5、10天取样，测定固体分散体微丸的含量及溶出度。然后，在40°C和75%RH条件下双层铝箔外加纸盒包装后进行加速试验，分别于第0、6、12、24月取样检测。

高温、高湿及强光等条件对实施例4非诺贝特微丸胶囊的含量影响结果如表3所示，对溶出的影响见附图5。由于含有磷脂，高温60℃放置5day后，固体分散体微丸发生熔融现象，熔成一团，不能进行含量测定及溶出实验。但是，将温度降至40℃进行考察，放置10day后，固体分散体微丸外观仍圆整，且含量和溶出情况无显著变化。由于以亲水性高分子聚合物作为载体材料，固体分散体微丸受湿度影响严重，吸湿性较强，湿度为92.5%的条件下，5天胶囊壳变软，微丸轻微粘结，10天微丸已经不完整，融溶在一起，丸芯清晰可见。故只对湿度92.5%条件下放置5天的微丸作含量与溶出分析，与零天比较，两者均无显著变化。湿度为75%的条件下放置10天，胶囊壳变软，各处方微丸出现微粘现象，但微丸仍然完整，与零天比较，含量和溶出均无显著变化。光照对微丸的外观、含量及溶出度影响较小。照度为(4500±500)lx的条件下，与0时相比5天、10天药物含量含量均在95%以上，溶出情况无显著变化。

表3  实施例4稳定性影响因素实验考察结果

注: *高温60℃放置5day后，固体分散体微丸熔融，不能考察。

   **微丸吸湿性较强，5天微丸轻微粘结，10天微丸不完整，溶化，丸芯清晰可见。

加速试验条件下，各时间点微丸外观未见改变，相对于0时，放置6月、12月及24月后微丸中药物含量均在93%以上，10min溶出度均大于85%。X-射线粉末衍射分析发现各时间点PXRD图谱与0时相比无显著变化，表明非诺贝特仍然以微晶形式存在，结果见附图6。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (14)

1.一种含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，由难溶性活性药物、磷脂、胆盐和亲水性载体材料组成；所述的难溶性活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1～1/5，磷脂与胆盐的摩尔比为3/1～1/1，活性药物与磷脂和胆盐重量之和的比例为3/1～1/4，活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1～1/6；

所述的难溶性活性药物选自在100毫升的25℃的水中溶解度小于1克的药物；亲水性载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物；磷脂选自卵磷脂或脑磷脂；胆盐选自胆酸、去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、或其混合物、或其各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物；

所述的难溶性活性药物是他汀和贝特类降血脂药，或免疫抑制剂；

所述的固体分散体制剂其内容物为球形微丸，由空白丸芯、含药物固体分散体层和/或保护层组成，其中药物层以水溶性聚合物为载体材料，磷脂和胆盐为促溶剂，难溶性药物以微晶或分子状态分散于固体分散体骨架中；采用熔融法、溶剂法或溶剂熔融法，其包括步骤：在一种有机溶剂或有机溶剂的水溶液中溶解磷脂、胆盐，室温或升温情况下加入亲水性聚合物载体溶解或熔融，加入药物使溶解在载体溶液中，采用流化床喷雾包衣工艺喷载于空白丸芯表面。

2.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的难溶性活性药物是非诺贝特、辛伐他汀或环孢素A。

3.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的亲水性载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。

4.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。

5.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的胆盐是胆酸、去氧胆酸、或其混合物、或各自的钠盐、或其各自钠盐的混合物。

6.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1～1/3。

7.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的磷脂与胆盐的摩尔比为2/1～1/1。

8.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的活性药物与磷脂和胆盐重量之和的比例为2/1～1/2。

9.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1～1/4。

10.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的活性药物与亲水性载体材料的重量比为1/1.5～1/2。

11.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的磷脂与胆盐的摩尔比为1/1。

12.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的活性药物与亲水性载体、磷脂、胆盐重量之和的比例为1/1～1/3。

13.按权利要求1所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的内容物的球形微丸直径为0.5-2.0mm。

14.按权利要求13所述的含磷脂和胆盐的难溶性药物的固体分散体，其特征在于，所述的内容物的球形微丸直径为0.7-1.5mm。

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