CN101513403A - 含有苯并咪唑类化合物的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种苯并咪唑类化合物的固体分散体及其制备方法，含有包括苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料，该固体分散体还可以进一步含有碱性化合物。其中，所述的固体分散体亲水性载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物。本发明还提供了一种包含上述固体分散体的苯并咪唑类化合物的肠溶微丸及其制备方法，其结构由内向外依次包括药物核芯、肠溶层，其中固体分散体在药物核芯中，在药物核芯和肠溶层之间，还可以进一步包括有隔离层。

Description

含有苯并咪唑类化合物的药物制剂

技术领域

本发明涉及一类含有苯并咪唑类化合物的药物制剂，特别涉及一种含有苯并咪唑类化合物固体分散体的药物制剂。

背景技术

质子泵抑制剂(PPI)可强力抑制胃酸分泌，主要用于与胃酸分泌过多相关的疾病，如胃、食管反流性疾病和胃、十二指肠溃疡等。与抗生素联合应用可根除幽门螺杆菌感染，预防和治疗非甾体抗炎药引起的病变，治疗卓-艾氏综合征的高分泌状态，非食管静脉曲张引起的上消化道出血及非溃疡性消化不良等。PPI主要为弱碱性苯并咪唑类化合物，包括奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮妥拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、来米诺拉唑(Leminorazole)等。PPI是一类无活性的前体药物，口服后主要在小肠部位吸收，经血液循环被吸收到壁细胞分泌小管、小管泡腔的高酸环境中，与H⁺结合，形成活性产物-次磺酰胺化合物，从而抑制质子泵的泌酸功能。

然而，PPIs在临床应用过程中遇到了各种各样的问题，导致个体差异较大，抑酸效果不佳。究其原因，主要在于：(1)PPIs多为难溶性药物，在生理体液中的溶解度与溶解速度较低，溶出度往往较差，最终导致生物利用度较低；(2)大多数PPIs的化学稳定性均较差，遇湿、热、光易降解，导致其制剂在制备与贮藏过程中质量下降，影响临床治疗效果；(3)当含PPIs的制剂口服后，PPIs暴露于胃酸环境中，迅速发生降解(Tutunji et al.，Int.J.Pharm.2006，323(1-2)：110-116)，导致最终吸收入血的药物量大大减少。

为了克服PPIs的口服药物制剂在制备、贮藏、应用过程中存在的问题，药物制剂领域的研究人员采用多种办法来改善PPIs制剂的质量。为了防止胃酸对PPIs的降解作用，PPIs的口服制剂常需进行肠溶包衣(Türkolu et al.，Eur.J.Pharm.Biopharm.2004，57(2)：279-286；Farinha et al.，Eur.J.Pharm.Sci.1999，7(4)：311-315；Raffin et al.，Int.J.Pharm.2006，324(1)：10-18；Sostek et al.，Am.J.Gastroenter.2002，97(9)：S3-S4)；为了提高苯并咪唑类药物的稳定性，常在含药的核芯中加入大量碱性物质(中国专利ZL87103284)；为提高苯并咪唑类药物的溶出度，曾尝试采用固体分散技术、吸附技术、包合技术等增加PPIs的溶解度和溶解速度(Figueiras et al.，Eur.J.Pharm.Biopharm.2007，67(2)：531-539；Ito et al.，Int.J.Pharm.2005，289(1-2)：69-77；Zhang et al.，Powd.Technol.doi:10.1016/j.powtec.2007.07.011)。

然而，现有苯并咪唑类PPIs的制剂仍存在很多问题。首先，该类药物对酸异常敏感，在胃酸pH条件下，降解半衰期只有几分钟，降解速率顺序为兰索拉唑＞奥美拉唑＞泮托拉唑。这对肠溶包衣层的耐酸性提出了很高的要求，绝大多数苯并咪唑肠溶制剂无法完全保证胃酸不侵入制剂核芯，因此胃酸对药物的破坏作用也就很难避免。其次，现有苯并咪唑类PPI的药物制剂所含药物形式主要为结晶型粗分散系，即使在制备时加入了大量碱性物质以提高药物的稳定性与溶解速率，这些药物的溶解度与溶解速度仍不理想。但从临床应用的角度来讲，提高苯并咪唑类药物的溶出度对提高其临床疗效有重要意义，如人体药理学研究表明，奥美拉唑从药物剂型中的释放速率可以影响到奥美拉唑吸收进入全身循环的总水平(Pilbrang和Cederberg，Scand.J.Gastroenterology，1985，20(Suppl.108)：113-120)。但提高苯并咪唑类药物的溶出度与提高其制剂的耐酸性存在矛盾，通常溶出度的提高会导致增加药物显露于酸性不良环境的机会，稳定性往往不佳。

到目前为止，尚没有一种苯并咪唑类药物制剂可以很好地兼顾提高溶出度与稳定性两方面，虽然，现有苯并咪唑类药物制剂的溶出度可以达到中国药典的一般要求，如兰索拉唑肠溶胶囊的溶出度规定为在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中40分钟不少于75％，该类药物制剂的溶出度仍有很大的提高空间。在保证苯并咪唑药物稳定性的同时，提高其溶出度，将为临床治疗提供一个更为安全有效的苯并咪唑类药物制剂。

中国专利ZL87103284描述了一种含奥美拉唑的肠溶片或胶囊，芯材由药物颗粒、惰性辅料和碱性化合物组成，外包肠溶衣以防止胃酸对药物的破坏。该专利提供了大量包含奥美拉唑、奥美拉唑盐的肠溶包衣片或肠溶包衣微丸的处方例，但耐酸性较好的处方在pH6.0～7.5的缓冲液中溶出较慢，溶出较好的1个外方却发现在酸液中有一定量的降解。

中国发明专利申请200410054062.7提供了泰妥拉唑的肠溶药物制剂。主要由含药核芯与肠溶包衣构成，其基本结构与中国专利ZL87103284所述奥美拉唑药物制剂颇为相似，所不同的是所含活性成分。根据其公开制备方法可以看出，该肠溶制剂中不含有活性药物的固体分散体。

中国发明专利申请200410097130.8公开了一种泮托拉唑或其盐的肠溶微丸药物制剂。其基本结构与中国专利ZL87103284所述奥美拉唑肠溶微粒制剂相似。根据其药层的组成可以看出，药物层中的活性药物不以固体分散体的形式存在。

中国发明专利申请200610029942.8提供了一种含兰索拉唑的肠溶胶囊，内容物为肠溶包衣的兰索拉唑微丸，根据其组成成分和制备方法，可以看出药物丸芯中的活性药物不以固体分散体的形式存在。

因此，现有技术中仍需要一种稳定性高、溶出迅速、制备简单、适于工业化生产的苯并咪唑药物制剂。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中苯并咪唑类药物在制备成口服固体制剂时所存在的问题，提供一种供口服的含苯并咪唑类药物的快速溶出、高度稳定、制备简便、适于工业化生产的固体制剂，以维持药物在制剂制备、贮运、应用过程中的稳定性，防止胃酸降解，保证药物在小肠环境中快速溶出，以提高其生物利用度及临床疗效。与现有技术中的苯并咪唑类药物制剂相比，本发明的苯并咪唑类药物制剂具有更好的溶出度、耐酸性与稳定性。

固体分散体是制剂领域中提高药物溶出度的一种方法，为提高苯并咪唑类药物的溶出度，现有技术中有人将苯并咪唑类药物加入聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制备成固体分散体。然而，其所制备的固体分散体在短期放置后，药物即会产生结晶，从固体分散体中析出，从而使其溶解度下降。而且，在制备苯并咪唑类药物微丸剂时，当使用固体分散技术在空白丸芯表面形成苯并咪唑类药物固体分散体时，小丸粘连明显，成品率降低，无法进行工业化的批量生产。

本发明的发明人在经研究后，发现在苯并咪唑类药物和固体分散体亲水性载体材料中加入表面活性剂，不仅能起到使药物增溶的效果，还可以出人意料地抑制苯并咪唑类药物固体分散体放置后产生结晶析出的现象，使制剂稳定性提高。并且，利用以上技术方案在制备含苯并咪唑类药物固体分散体的微丸剂时，可大大降低微丸的粘连，提高产率，有利于工业化生产。从而在此发现的基础上，完成了本发明。

本文中术语“苯并咪唑类药物”为苯并咪唑类质子泵抑制剂。选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、来米诺拉唑或其药学可接受盐，优选为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑或其药学可接受盐，最优选为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或其药学可接受盐。

一方面，本发明提供了一种苯并咪唑类药物固体分散体，包括含有苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料。

其中，固体分散体亲水性载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体亲水性载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物，最优选为聚乙烯吡咯烷酮。表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，包括但不限于吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。优选的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂或其混合物。最优选的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

优选地，苯并咪唑类药物的固体分散体中还进一步含有碱性化合物，碱性化合物包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁，优选碳酸钠、碳酸镁、氢氧化钠或其混合物。

本发明的咪唑类药物的固体分散体中，活性药物与亲水性载体材料的重量比为1∶3～1∶0.5，优选1∶2～1∶0.75，最优选1∶1.5～1∶1。表面活性剂占固体分散体重量的5～60％，优选10～50％，最优选15～40％。碱性化合物占固体分散体总重量的1～15％，优选2～10％。，最优选4～8％。

本发明的苯并咪唑类药物的固体分散体中，药物具有高度的分散性和稳定性。优选地，药物以5μm以下，优选＜1μm的晶体存在，或药物以固体溶液或无定形态的形式存在。更优选的，药物以无定形的形式存在。并且，药物的以上存在形态是稳定的，优选在室温、RH75％的条件下2年内，无定形态的药物仍以无定形态存在，不结晶析出；或者，以5μm以下，优选＜1μm晶体形态存在的药物晶体的大小仍小于5μm，优选＜1μm。

本发明的苯并咪唑类药物的固体分散体可进一步用于咪唑类药物的固体制剂的制备，固体制剂包括但不限于散剂、干混悬剂、颗粒剂、微丸剂、胶囊剂或片剂。优选的，本发明的固体分散体可进一步制备成微丸剂或片剂；更优选的，本发明的固体分散体制备成微丸剂。该微丸剂可装入胶囊、泡罩或药袋中以终产品的形式给予患者。胶囊壳为普通明胶甘油囊壳或肠溶胶囊壳，囊体大小视内容物的量可选用普通0、1、2、3号胶囊，

在本发明的一个优选的实施方式中，咪唑类药物的固体制剂为微丸剂。其中，含有本发明的苯并咪唑类药物固体分散体的微丸剂(或称小丸)的结构由内向外依次包括药物核芯、隔离层、肠溶层或依次为药物核芯、肠溶层。小丸的大小视药物核芯大小及隔离层、肠溶层的厚度而定，一般介于0.5～2.0mm，优选介于0.7～1.5mm。

药物核芯包括含有苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料的固体分散体。进一步地，还可以含有碱性化合物和/或其他惰性药用辅料。其中，固体分散体亲水性载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体亲水性载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物，最优选为聚乙烯吡咯烷酮。表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，包括但不限于吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。优选的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂或其混合物。最优选的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。优选的，苯并咪唑类药物的固体分散体中还进一步含有碱性化合物，碱性化合物包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁，优选碳酸钠、碳酸镁、氢氧化钠或其混合物。本发明的咪唑类药物的固体分散体中，活性药物与亲水性载体材料的重量比为1∶3～1∶0.5，优选1∶2～1∶0.75，最优选1∶1.5～1∶1。表面活性剂占固体分散体重量的5～60％，优选10～50％，最优选15～40％。碱性化合物占固体分散体总重量的1～15％，优选2～10％。，最优选4～8％。

为了保证在肠溶性包衣膜溶解后，活性成分能够迅速溶出，药物在核芯中必须具有高度的分散性和稳定性。优选的，药物以5μm以下，尤其优选＜1μm的晶体存在，或药物以固体溶液或无定形态的形式存在。更加优选的，药物以无定形的形式存在。并且，药物的以上存在形态是稳定的，优选在室温、RH75％的条件下2年内，无定形态的药物仍以无定形态存在，不结晶析出；或者，以5μm以下，优选＜1μm晶体形态存在的药物晶体的大小仍小于5μm，优选＜1μm。

含活性成分的药物核芯可采用多种方式制得。例如，可以空白丸芯为起始物，将活性成分的固体分散体包附在丸芯表面而构成药物核芯，或在空白丸芯表面先包一层隔离衣后再在表面包附活性成分的固体分散体而构成药物核芯。丸芯主要起支持作用，可主要由蔗糖、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、磷酸三钙或其混合物组成，还可以含有粘合剂和其它辅料。一般可根据通用工业包衣机械设备的要求选用，并无特殊的要求，可以从专业丸芯提供商处获得。例如，市售的微晶纤维素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料颗粒等。一般粒径在0.3～1.2mm之间，优选0.5～1.0mm。又例如，药物核芯还可以是直接将含药固体分散体与药用辅料混合制备含药核芯。该药核可采用流化床造粒机(优选侧喷式)、离心造粒机、挤出滚圆造粒机等制备。

本发明的微丸剂还进一步在药物核芯外包裹有肠溶性衣膜，以尽可能防止胃酸对核芯中药物的影响。但由于药物核芯的溶出速率较快，在通常肠溶包衣条件下，极易造成药物在胃酸中泄露，使药物溶解。因此，对肠溶包衣工艺进行了筛选，使之达成极佳的耐酸性。肠溶包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、虫胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(通称Eudragit)或其混合物。优选为甲基丙烯酸酯共聚物，商品规格的有EudragitE30D、Eudragit L100、Eudragit L100-55、Eudragit S100或其混合物。

优选地，在药物核芯和肠溶性衣膜之间，还包括有隔离层，用于防止外层酸性肠溶包衣与药物核芯中碱相作用或直接影响活性成分的稳定性。隔离层通常占药物核芯重量的5～20％，优选为5～15％。隔离层由惰性包衣材料组成，选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等。为进一步保护核芯中的药物，隔离层中还可以加入碱性化合物。碱性化合物占隔离层总重量的1～10％，优选占2～5％。碱性化合物的种类优选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁。

在一个优选的实施方式中，肠溶包衣重量占药物核芯与隔离层总重量的40～150％，优选为50％～120％，特别优选为70～110％。

在本发明的一个优选的具体实施方式中，苯并咪唑类药物制剂由内向外依次包括空白丸芯、药物层、肠溶层。其中的药物层包括含有苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料的固体分散体。在药物层中，活性药物与固体分散体亲水性载体材料的重量比为1∶3～1∶0.5，优选1∶2～～1∶0.75，最优选1∶1.5～1∶1。表面活性剂占固体分散体重量的5～60％，优选10～50％，最优选15～40％。碱性化合物占固体分散体总重量的1～15％，优选2～10％。，最优选4～8％。药物层中的固体分散体亲水性载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，包括但不限于吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。优选的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂或其混合物。最优选的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。进一步地，药物层还含有碱性化合物，碱性化合物包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁，优选自碳酸钠、碳酸镁、氢氧化钠或其混合物。

优选地，药物层重量占空白丸芯的20～200％，优选占40～150％，特别优选介于50～120％。药物层中活性成分所占比例为20％～75％，优选介于30％～60％，以重量计。

肠溶层中的肠溶包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、虫胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(通称Eudragit)或其混合物。优选为甲基丙烯酸酯共聚物，商品规格的有Eudragit E30D、Eudragit L100、Eudragit L100-55、Eudragit S100或其混合物。肠溶包衣重量占药物核芯与隔离层总重量的40～150％，优选为50％～120％，特别优选为70～110％。

在本发明的另一个优选的具体实施方式中，以上具体实施方式的苯并咪唑类药物制剂中在药物层和肠溶层之间进一步还包括有隔离层，即，苯并咪唑类药物制剂由内向外依次包括空白丸芯、药物层、隔离层和肠溶层。其中，隔离层通常占药物核芯重量的5～20％，优选为5～15％。隔离层由惰性包衣材料组成，选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等。为进一步保护核芯中的药物，隔离层中还可以加入碱性化合物。碱性化合物占隔离层总重量的1～10％，优选占2～5％。碱性化合物的种类优选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁。

另一方面，本发明还提供了一种苯并咪唑类药物固体分散体的制备方法，其中的方法为熔融法、溶剂法或溶剂熔融法。优选的，制备方法为溶剂法，更优选的，制备方法为溶剂法中的喷雾干燥法。

所述方法中的苯并咪唑类药物固体分散体，包括苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料。

其中，固体分散体亲水性载体材料选自药物制剂领域通用的固体分散体载体，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，包括但不限于吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。优选的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂或其混合物。最优选的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

优选的，固体分散体中还进一步含有碱性化合物，碱性化合物包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁，优选自碳酸钠、碳酸镁、氢氧化钠或其混合物。

本发明的咪唑类药物的固体分散体中，活性药物与亲水性载体材料的重量比为1∶3～1∶0.5，优选1∶2～1∶0.75，最优选1∶1.5～1∶1。表面活性剂占固体分散体重量的5～60％，优选10～50％，最优选15～40％。碱性化合物占固体分散体总重量的1～15％，优选2～10％。，最优选4～8％。

进一步地，本发明提供含有苯并咪唑类药物固体分散体的苯并咪唑类固体药物制剂的制备方法，包括将所述的苯并咪唑类药物固体分散体进一步制备成固体药物制剂的步骤。

在本发明的一个具体实施方式中，采用喷雾干燥制备苯并咪唑类药物固体分散体的方法包括以下步骤：

(1)将碱性化合物用水醇溶液溶解，加入药物搅拌使完全溶解，再加入表面活性剂，搅拌使溶解。在表面活性剂不能完全溶解的情况下，可用100目筛过滤，除去较大粒子，滤液用于喷雾干燥操作。

(2)上述溶液或混悬液用喷雾干燥器喷雾干燥。一般地，喷雾干燥设备可选用商业提供的任何一种类型的喷雾干燥器。比如，在实验室中小批量生产时，可采用BUCHI 192型台式喷雾干燥器进行。其基本过程包括将待喷雾料液采用蠕动泵等设备输送至喷嘴处，在压缩气流的作用下，将料液雾化成细小的液滴，并喷射入干燥腔中，在干燥气流的作用下，将小液滴瞬间加热，溶剂迅速气化，同时形成固体粒子，通过旋涡分离器收集固体分散体粉末即得。

在本发明的一个优选实施方式中，含有苯并咪唑类药物固体分散体的微丸剂的制备方法包括：

对于以空白丸芯为底物上药方式制备的微丸：

(1)将碱性化合物用水醇溶液溶解，加入药物搅拌使完全溶解，再加入表面活性剂，搅拌使溶解。在表面活性剂不能完全溶解的情况下，可用100目筛过滤，除去较大粒子，滤液用于喷雾干燥操作。

(2)将空白丸芯置流化床包衣机中，在热空气流的作用下，呈悬浮(沸腾)状态。将(1)中的药液用蠕动泵输送至喷枪，在压缩气流的作用下呈细小的雾滴喷射至干燥腔中，遇悬浮的空白丸芯而附着，同时在干燥气流的作用下，使溶剂挥发，固体分散体呈固体沉积于丸芯表面，此过程反复进行，直至所有固体分散体均沉积完毕。

含有苯并咪唑类药物固体分散体的微丸还可以采用不含空白丸芯底物的方法制备：

(1)将碱性化合物用水醇溶液溶解，加入药物搅拌使完全溶解，再加入表面活性剂，搅拌使溶解。在表面活性剂不能完全溶解的情况下，可用100目筛过滤，除去较大粒子，滤液用于喷雾干燥操作。

(2)将微丸成型材料，通常为药物制剂领域固体制剂常用的成型材料如乳糖、蔗糖、微晶纤维素等，置流化床包衣机中，使之在热空气流的作用下呈悬浮状态，将(1)中的药液用蠕动泵输送至喷枪，在压缩气流的作用下呈细小的雾滴喷射至干燥腔中，首选采用侧喷方式。料液遇成型材料使之粘结成粒，在干燥气流的作用下，使溶剂挥发，固体分散体呈固体沉积于惰性成型材料中，此过程反复进行，直至所有固体分散体均沉积完毕。

本发明的固体分散体，在室温放置2年后，药物不产生析晶，药物粒径仍小于5μm，优选＜1μm的晶体或无定形态的形式存在，更优选以无定形的形态存在。

本发明的肠溶微丸，在40℃和75％相对湿度加速试验条件下，能够保持6个月以上的良好稳定性。

按中国药典规定的方法，测定其溶出度。在胃酸中2小时内的溶出度小于2％，优选小于1％，最优选为0％。在pH6.8的磷酸盐缓冲液中10分钟溶出度大于75％，优选大于80％，更优选地，大于85％，最优选大于90％。

本发明所述的含苯并咪唑类固体分散体的微丸剂，在制备中产率高，粘连少。在批量为5kg时，其产率大于90％，优选大于95％，粘连度小于5％，优选小于2％。

附图说明

图1为本发明制备的固体分散体的X-粉末衍射图谱(0天)。

图2为室温放置2年后本发明制备的固体分散体的X-粉末衍射图谱。

图3为在40℃和75％相对湿度加速试验条件下6个月后本发明制备的固体分散体的X-粉末衍射图谱。

图4为实施例1制备的制剂配方3兰索拉唑固体分散体的X-粉末衍射图谱(0天)。

图5为室温放置2年后实施例1制备的制剂配方3兰索拉唑固体分散体的X-粉末衍射图谱。

图6为在40℃和75％相对湿度加速试验条件下6个有后实施例1制备的制剂配方3兰索拉唑固体分散体的X-粉末衍射图谱。

图7为比较实施例1制备的制剂对比配方1兰索拉唑固体分散体的X-粉末衍射图谱(0天)。

图8为室温放置2年后比较实施例1制备的制剂对比配方1兰索拉唑固体分散体的X-粉末衍射图谱。

图9为在40℃和75％相对湿度加速试验条件下6个月后比较实施例1制备的制剂对比配方1兰索拉唑固体分散体的X-粉末衍射图谱。

具体实施方式

实施例1 含兰索拉唑的肠溶包衣微丸制剂

药物层包衣

药物层按下表1所示重量添加。

表1 兰索拉唑肠溶微丸药物层配方

原/辅料	配方1	配方2	配方3	配方4	对比配方1*	对比配方2*
							空白丸芯	250g	250g	250g	250g	250g	250g
兰索拉唑	100g	100g	100g	100g	100g	100g
							PVPK30	150g	100g	80g	50g	200g	100g
十二烷基硫酸钠	50g	100g	70g	50g	0g	0g
							碳酸镁	15g	15g	15g	15g	15g	15g

*注：对比配方为按WO2006069159A2所公开的技术方案拟定的配方，按药剂学的通识，药物与亲水性载体的比例小于1∶1，本对比实施例选取兰索拉唑与PVPK30的比例为1∶1和1∶2，该比例小于1∶2时由于料液的粘度太大，并不具有流化床包衣操作的可行性。

具体制备方法如下：

取1升50％乙醇，将碳酸镁溶解，加入兰索拉唑，搅拌至溶解，搅拌下加入处方量的PVP K30，含有PVPK30的处方待PVPK30完全溶解后，加入十二烷基硫酸钠，搅拌至形成溶液或均匀的混悬液。

药物层包衣在流化床喷雾包衣机中进行，启动机器后，将上述药液以蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有药液均包衣完毕，于流化床内继续流化10min，待下一步包衣。流化床参数如下：底喷；风机频率35；物料温度40℃；进风温度70℃；雾化压力0.20MPa；供液速率10rpm。

本发明含兰索拉唑的固体分散体微丸制备过程顺利，没有严重的粘连现象，但对比配方1、2的微丸制备过程中粘连严重，不得不中途中止，包衣失败。兰索拉唑/PVP K30比例分别为1∶1和1∶2的料液在中止时实际消耗量分别为总量的19％和10％。因此，并未计算出得率与粘连率。

本发明配方1、2、3、4的含兰索拉唑的固体分散体微丸按下列公式计算：得率(％)＝(W_兰+W_SDS+W_碱)/W_总×100％，其中W_总、W_兰、W_SDS、W_碱分别为微丸总重量、兰索拉唑投料量、十二烷基硫酸钠投料量、碳酸镁投料量，计算得率分别为90.4％、95.2％、95.9％、98.4％。所有微丸用16目筛过筛，筛除粘连的微丸，称重并与W_总相比得粘连率分别为5.2％、0.8％、0％、0.4％。

按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定法装置对上述固体分散体微丸进行溶出度考察。溶出介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml，恒温37±0.5℃，保持转速100转/分钟。结果表明配方1、2、3、4的固体分散体微丸10分钟的溶出度分别为93.2％、97.3％、98.4％、95.2％。

在上述药物层包衣条件下，单独对配方3和对比配方1进行操作，但包衣腔中不添加丸芯，在流化床底部收集粉末状固体分散体，双层铝箔包装后，按《中华人民共和国药典》2005年版附录《药物稳定性试验指导原则》进行加速试验和长期试验，以X-射线衍射分析验证固体分散体中兰索拉唑的物态。如附图4-6所示，本发明技术制备的兰索拉唑固体分散体在室温放置2年，以及在加速条件(40℃，75％相对湿度)下放置6个月，均未见药物的结晶衍射峰，说明药物主要以无定形态存在于固体分散体中。而对比配方1的兰索拉唑固体分散体在室温放置2年，以及在加速条件下放置6个月后，可见药物结晶衍射峰，说明固体分散体中部分药物已结晶化。由此可见，本发明的固体分散体可有效地阻止药物的重结晶，与对比配方相比较，稳定性更好。

隔离层包衣

药物层包衣后的小丸保持流化状态，继续包隔离层。

配方如下：

PVP-S630    25g

碳酸镁      1g

0.15L 50％  醇先溶解碳酸镁，然后加入PVP-S630，搅拌至完全溶解，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有溶液均包衣完毕。流化床参数：风机频率30；物料温度40℃；进风温度70℃；雾化压力0.20MPa；供液速率8rpm。喷雾完成后继续流化10min，待下一步包衣。

肠溶层包衣

隔离层包衣后的小丸保持流化状态，继续包肠溶层。

配方如下：

Eutragit L30D-55水分散体        850g

枸橼酸三乙酯                    63g

滑石粉                          45g

药用水                          280g

将滑石粉加入280g水中，搅拌使其充分分散，然后将其倾入Eutragit L30D-55水分散体中，过100目筛，边搅拌边缓慢加入枸橼酸三乙酯，保持搅拌状态，使成均匀的混悬液，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有混悬液均包衣完毕。流化床参数：风机频率28；物料温度37℃；进风温度55℃；雾化压力0.22MPa；供液速率12rpm。包衣完成后，出料摊盘，进烘房40℃干燥1小时，即得。

上述所得兰索拉唑肠溶小丸分装入普通硬胶囊，使每胶囊含兰索拉唑30mg，按制药工业标准对其质量进行评价。参考苯并咪唑类化合物在制备、贮运、口服给药过程中可能遇到的问题，着重考察了其耐酸性、溶出度、稳定性(性状、含量、溶出度、有关物质等)。

具体操作方案如下：

耐酸性试验：按《中华人民共和国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法装置进行。取0.1N盐酸溶液750ml，置溶出杯中，加温使溶液温度保持在37±0.5℃，胶囊置转篮并浸没于盐酸溶液中，保持转速50转/分钟，2小时立即取样，0.45μm微孔滤膜过滤，按含量测定法中高效液相色谱法测定含量，计算酸中溶出量。

溶出度试验：按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定法装置进行。溶出介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml，恒温37±0.5℃，保持转速100转/分钟。将上述耐酸性试验中各溶出杯中的酸液尽可能倾出，将小丸全部转移入溶出介质中，于不同时间点取样5ml，经0.8μm微孔滤膜过滤，紫外分光光度法于284nm处测定吸收度，计算溶出量。

含量测定：采用高效液相色谱法。色谱条件如下：C18色谱柱(5μ，4.6×250mm)，柱温30℃，流速1ml/min，流动相为水∶乙腈∶三乙胺(60∶40∶1，用磷酸调pH至7.0)，检测波长284nm。取兰索拉唑肠溶胶囊10粒，倾出内容物混合，取相当于1丸重，以甲醇/0.1N盐酸(50/50)适量为溶剂溶解，流动相稀释后测定，以对照品峰面积对照定量。

有关物质检查：采用与含量测定相同的色谱条件高效液相色谱法进行。样品制备方法同含量测定，但兰索拉唑的浓度约为1mg/ml。同时配制其1％对照品溶液，采用自身对照法对各有关物质定量。

稳定性试验：对配方3兰索拉唑肠溶胶囊的稳定性进行了考察，并与市售兰索拉唑肠溶片(A)、兰索拉唑肠溶胶囊(B)进行了对比。按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定指导原则进行。首先在较为剧烈的条件下不加包装进行了影响因素试验(高温60℃、40℃；恒温25℃，高湿92.5％RH和75％RH；恒温25℃，强光4500±500Lx)，分别于第5、10天取样检测。然后，在40℃和75％RH条件下双层铝箔外加纸盒包装后进行加速试验，分别于第0、1、2、3、6月取样检测。

结果如下：

表2 兰索拉唑肠溶胶囊耐酸性试验结果

	配方1	配方2	配方3	配方4	肠溶片A	肠溶胶囊B
							2小时酸中溶出量(％)	1.35	0.86	0	0	8.79	5.48

本发明兰索拉唑肠溶胶囊配方的耐酸性显著好于对照市售兰索拉唑肠溶片和肠溶胶囊。

表3 兰索拉唑制剂溶出度试验结果(n＝6)

	5min	10min	15min	20min	30min	45min	60min
								配方1	/	5.37±0.16	31.16±0.87	55.76±2.37	90.46±1.66	97.50±2.05	96.82±1.56
配方2	/	5.51±0.45	29.26±1.08	52.81±2.24	86.22±2.83	95.26±1.96	94.31±2.61
								配方3	/	6.44±0.97	37.64±1.55	65.21±2.81	91.80±1.52	98.34±1.11	96.06±2.37
配方4	/	7.17±0.05	35.66±0.86	67.20±3.02	89.67±2.25	97.63±0.94	96.55±2.59
								肠溶片A	/	5.46±0.67	16.25±2.04	33.20±1.20	55.64±3.62	77.43±2.99	81.60±2.03
肠溶胶囊B	/	3.37±0.05	20.87±1.56	37.83±2.76	58.39±3.03	80.06±2.15	86.21±3.18

“/”表示兰索拉唑浓度低于定量限。

本发明兰索拉唑肠溶胶囊配方的溶出度显著好于对照市售兰索拉唑肠溶片和肠溶胶囊。

表4 兰索拉唑肠溶胶囊(配方3)稳定性试验结果

结果表明本发明的兰索拉唑肠溶胶囊经影响因素试验与加速试验6个月，稳定性良好。

实施例2 含埃索美拉唑的肠溶包衣微丸制剂

药物层包衣

表5 埃索美拉唑肠溶微丸药物层配方

原/辅料	配方5	配方6	配方7	配方8
					空白丸芯	250g	250g	250g	250g
埃索美拉唑	80g	80g	80g	80g
					PVP K30	160g	120g	100g	60g
十二烷基硫酸钠	0g	0g	20g	20g
					碳酸镁	10g	10g	10g	10g

具体制备方法如下：

取0.9升50％乙醇，将碳酸镁溶解，加入埃索美拉唑，搅拌至溶解，搅拌下加入处方量的PVP K30，含有十二烷基硫酸钠的处方待PVPK30完全溶解后，加入十二烷基硫酸钠，搅拌至形成均一的溶液。

药物层包衣在流化床包衣机中进行，具体操作参数按实施例1。配方5、6的微丸制备过程中粘连较严重，配方7、8可顺利包衣。

隔离层包衣

药物层包衣后的小丸保持流化状态，继续包隔离层。

配方如下：

PVP-S630     20g

碳酸镁      1.5g

0.1L 50％乙醇先溶解碳酸镁，然后加入PVP-S630，搅拌至完全溶解，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有溶液均包衣完毕。具体操作参数按实施例1。

肠溶层包衣

隔离层包衣后的小丸保持流化状态，继续包肠溶层。

配方如下：

Eutragit L30D-55水分散体    608g

枸橼酸三乙酯                48g

滑石粉                      37g

将滑石粉加入200g水中，搅拌使其充分分散，然后将其倾入Eutragit L30D-55水分散体中，过100目筛，边搅拌边缓慢加入枸橼酸三乙酯，保持搅拌状态，使成均匀的混悬液，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有混悬液均包衣完毕。具体操作参数按实施例1。

按实施例1中方法对埃索美拉唑肠溶胶囊和市售埃索美拉唑肠溶片(C)进行评价。结果如下：

表6 耐酸性试验结果

	配方5	配方6	配方7	配方8	市售肠溶片C
						2小时酸中溶出量(％)	3.64	0	0.50	0	6.30

本发明埃索美拉唑肠溶胶囊配方的耐酸性显著好于对照市售埃索美拉唑肠溶片。

表7 溶出度试验结果(n＝6)

	5min	10min	15min	20min	30min	45min	60min
								配方5	3.30±0.11	8.68±0.19	38.90±2.17	64.33±1.75	93.81±2.08	96.15±0.96	96.24±1.32
配方6	/	3.26±0.135	26.38±1.96	55.60±2.02	80.31±1.65	94.68±1.27	95.07±1.00
								配方7	/	5.19±0.55	35.71±1.35	64.12±2.06	89.59±1.86	93.09±2.84	94.00±2.36
配方8	/	6.23±0.46	37.24±0.57	63.21±2.67	88.30±2.47	96.29±2.02	96.16±2.37
								肠溶片C	/	3.14±1.12	13.33±1.58	36.11±1.85	60.27±2.19	78.50±2.03	83.94±1.87

“/”表示埃索美拉唑浓度低于定量限。

本发明埃索美拉唑肠溶胶囊配方的溶出度显著好于对照市售埃索美拉唑肠溶片。

表8 埃索美拉唑肠溶胶囊(配方7)稳定性试验结果

结果表明本发明的埃索美拉唑肠溶胶囊加速试验6个月，稳定性良好。

实施例3 含泮托拉唑钠的肠溶包衣微丸制剂

药物层配方

空白丸芯        250g

泮托拉唑钠      110g

PVPK30          120g

泊洛沙姆188     40g

碳酸钠          50g

具体制备方法如下：

取1升50％乙醇，将碳酸钠溶解，加入泮托拉唑钠，搅拌至溶解，搅拌下加PVP K30和泊洛沙姆，搅拌至形成均一的溶液。空白丸芯于流化喷雾包衣机(DPL型微型实验机)中流化，采取底喷方式将上述料液喷雾包衣。具体操作参数按实施例1。

隔离层包衣

药物层包衣后的小丸保持流化状态，继续包隔离层。

配方如下：

PVP-S630       30g

碳酸钠         3.5g

0.1L 50％乙醇先溶解碳酸镁，然后加入PVP-S630，搅拌至完全溶解，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有溶液均包衣完毕。具体操作参数按实施例1。

肠溶层包衣

隔离层包衣后的小丸保持流化状态，继续包肠溶层。

配方如下：

Eutragit L30D-55水分散体         850g

枸橼酸三乙酯                     60g

滑石粉                           52g

将滑石粉加入250g水中，搅拌使其充分分散，然后将其倾入Eutragit L30D-55水分散体中，过100目筛，边搅拌边缓慢加入枸橼酸三乙酯，保持搅拌状态，使成均匀的混悬液，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有混悬液均包衣完毕。具体操作参数按实施例1。

按实施例1中方法对泮托拉钠唑肠溶胶囊进行评价。并与按现有技术公开的技术方案制备的泮托拉钠唑制剂(中国发明专利申请200610085227.6)结果对比如下：

表9 泮托拉唑钠制剂体外试验结果对比表

*按药典规定，对比文献(中国发明专利申请200610085227.6)的磷酸盐缓冲液中取样时间点为45分钟。

通过与对比文献比较，本发明的泮托拉唑钠肠溶胶囊的耐酸性、有关物质、磷酸盐中溶出量均优于对比文献结果。

实施例4 含奥美拉唑的肠溶包衣微丸制剂

药物层配方

空白丸芯                 250g

泮托拉唑钠               80g

PVP K30                  60g

十二烷基硫酸钠           20g

氢氧化钠                 8g

具体制备方法如下：

取0.9升50％乙醇，将氢氧化钠溶解，加入奥美拉唑，搅拌至溶解，搅拌下加入处方量的PVP K30、十二烷基硫酸钠，搅拌至形成均一的溶液。药物层包衣在流化床包衣机中进行，具体操作参数按实施例1。

隔离层包衣

药物层包衣后的小丸保持流化状态，继续包隔离层。

配方如下：

PVP-S630              20g

氢氧化钠              1g

0.1L 50％乙醇先溶解氢氧化钠，然后加入PVP-S630，搅拌至完全溶解，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有溶液均包衣完毕。具体操作参数按实施例1。

肠溶层包衣

隔离层包衣后的小丸保持流化状态，继续包肠溶层。

配方如下：

Eutragit L30D-55水分散体    608g

枸橼酸三乙酯                48g

滑石粉                      37g

将滑石粉加入200g水中，搅拌使其充分分散，然后将其倾入Eutragit L30D-55水分散体中，过100目筛，边搅拌边缓慢加入枸橼酸三乙酯，保持搅拌状态，使成均匀的混悬液，蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有混悬液均包衣完毕。具体操作参数按实施例1。

按实施例1中方法对奥美拉唑肠溶胶囊进行评价。结果如下：

表10 奥美拉唑钠肠溶胶囊稳定性加速试验结果

时间	内容物性状	标示含量(％)	有关物质(％)	酸中2小时溶出限度(％)	pH6.8磷酸盐缓冲液中30分钟溶出量(％)
						0时	白色	100.2	0.30	0	96.51
1月	白色	99.25	0.31	1.24	94.28
						2月	白色	100.5	0.35	2.31	95.67
3月	白色	98.57	0.42	1.84	94.08
						6月	白色	98.64	0.53	2.50	90.19

结果表明奥美拉唑肠溶胶囊的耐酸性较好，在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出迅速，经6个月加速试验，药物含量保持稳定，有关物质略微增加，耐酸性与溶出度均较好。

实施例5 含雷贝拉唑的固体分散体胶囊

配方：

雷贝拉唑              80g

PVP K30               50g

十二烷基硫酸钠        30g

氢氧化钠              5g

具体制备方法如下：

取0.5升50％乙醇，将氢氧化钠溶解，加入雷贝拉唑，搅拌至溶解，搅拌下加入处方量的PVP K30、十二烷基硫酸钠，搅拌溶解或至形成均一的混悬液。采用BUCHI 192型小型喷雾干燥器喷雾干燥。操作参数如下：

喷嘴内径：0.8mm

供液速率：6ml/min

雾化空气压力：1.5bar

进风温度：85℃

出风温度：55℃

旋涡分离器：10

于收集器中收集雷贝拉唑固体分散体粉末，采用胶囊灌装机分装入肠溶硬胶囊中，按实施例1中方法对雷贝拉唑肠溶胶囊进行评价。结果如下：

表11 雷贝拉唑钠肠溶胶囊稳定性加速试验结果

时间	内容物性状	标示含量(％)	有关物质(％)	酸中2小时溶出限度	pH6.8磷酸盐缓冲液中30分钟溶出量(％)
						0时	白色	99.26	0.42	＜3％	98.60
1月	白色	100.1	0.46	＜3％	95.68
						2月	白色	99.56	0.56	＜3％	96.37
3月	白色	99.05	0.59	＜3％	94.21
						6月	白色	98.60	0.72	＜3％	95.70

结果表明雷贝拉唑肠溶胶囊的耐酸性较好，在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出迅速，经6个月加速试验，药物含量保持稳定，有关物质略微增加，耐酸性与溶出度均较好。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (20)

1、一种苯并咪唑类化合物的固体分散体，含有包括苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料。

2、根据权利要求1的固体分散体，其中所述的苯并咪唑类药物选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、来米诺拉唑或其药学可接受盐。

3、根据权利要求1的固体分散体，其中所述的固体分散体亲水性载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物。

4、根据权利要求3的固体分散体，其中所述的固体分散体亲水性载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮。

5、根据权利要求1的固体分散体，其中所述的表面活性剂选自吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类。

6、根据权利要求5的固体分散体，其中所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂或其混合物。

7、根据权利要求1～6中任一项的固体分散体，其中还进一步含有碱性化合物。

8、根据权利要求7的固体分散体，其中所述的碱性化合物选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁或其混合物。

9、一种苯并咪唑类化合物的肠溶微丸，其结构由内向外依次包括药物核芯、肠溶层，其中的药物核芯包括含有苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料的固体分散体。

10、根据权利要求9的肠溶微丸，其中所述的苯并咪唑类药物选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、来米诺拉唑或其药学可接受盐。

11、根据权利要求9的肠溶微丸，其中所述的固体分散体亲水性载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。

12、根据权利要求9的肠溶微丸，其中所述的固体分散体亲水性载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮。

13、根据权利要求9的肠溶微丸，其中所述的表面活性剂选自吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类。

14、根据权利要求9的肠溶微丸，其中所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂或其混合物。

15、根据权利要求9～14中任一项的肠溶微丸，其中还进一步含有碱性化合物。

16、根据权利要求15的肠溶微丸，其中所述的碱性化合物选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸镁、氢氧化镁或其混合物。

17、根据权利要求9的肠溶微丸，在药物核芯和肠溶层之间，还进一步包括有隔离层。

18、根据权利要求17的肠溶微丸，其中所述的隔离层包括惰性包衣材料，惰性包衣材料选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素。

19、根据权利要求18的肠溶微丸，其中所述的隔离层中进一步包括碱性化合物。

20、根据权利要求9的肠溶微丸，其中的药物核芯包括空白丸芯和包附在空白丸芯上的含有苯并咪唑类药物、表面活性剂和固体分散体亲水性载体材料的固体分散体。

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