CN110785164A - 包括质子泵抑制剂的口服用固体制剂组合物、包括该组合物的口服用固体制剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服用固体制剂组合物及包括该组合物的口服用固体制剂及其制造方法，其特征在于，所述口服用固体制剂组合物包括：质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；以及包括碱性添加剂的结合液，以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，所述碱性添加剂的含量为2～13重量份。根据本发明，能够提供一种软物质生成显著减少的同时对水分及低pH的稳定性优异的口服用固体制剂。

Description

包括质子泵抑制剂的口服用固体制剂组合物、包括该组合物 的口服用固体制剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及包括质子泵抑制剂的口服用固体制剂组合物、包括该组合物的口服用固体制剂及其制造方法，更详细而言，涉及通过与质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐一同包括适量的碱性添加剂而显著减少软物质生成的同时稳定性优异的口服用固体制剂组合物、包括该组合物的口服用固体制剂及其制造方法。
背景技术
质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor；PPI)是通过抑制作为参与壁细胞(parietal cell)中的氢离子生成最终步骤的酶的H+、K+-ATPase来有效抑制胃酸分泌的抑制剂，该质子泵抑制剂对人类的胃酸相关疾病的治疗非常有效，例如对胃溃疡、出血性溃疡、十二指肠溃疡、非甾体类抗炎药物(Non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)诱发的溃疡、消化性溃疡、糜烂性食道炎、胃食道逆流疾病、幽门螺杆菌感染、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征、消化不良及胃炎的治疗非常有效。
但是，一部分质子泵抑制剂具有若接触到水分则颜色发生变化或快速分解的性质，并且因在酸性至中性条件下非常不稳定而对制剂化具有一定的限制。
为了解决这种问题，在专利文献1(韩国公开专利公报第10-2013-0115593号)中公开了一种制剂，该制剂为包括NSAID和质子泵抑制剂的双重片剂，组成碱性条件环境，以使通过向包括质子泵抑制剂的层中添加碱性添加剂以提高质子泵抑制剂的稳定性而使软物质的生成最小化。
根据现有文献，能够提高在胃肠中释放时药物对低pH环境的稳定性，并且抑制软物质的生成。但是，在专利文献1中为了确保质子泵抑制剂的稳定性而以1重量份的所述质子泵抑制剂为基准包括2至10重量份的碱性添加剂，但具有因如此使用大量的碱性添加物而片剂大小变大的缺点。此外，仍未改善若接触到水分则颜色发生变化或快速分解的性质而存在保管稳定性问题。
因此，实情是需要针对以下方案进行研究：降低碱性添加剂的含量来缩减口服用片剂的大小而确保服用便利性的同时，还提高质子泵抑制剂对水分及低pH的稳定性，并且还使软物质最小化。
专利文献1：KR1020130115593A
发明内容
本发明的目的在于提供一种口服用固体制剂组合物及包括该组合物的口服用固体制剂，所述口服用固体制剂组合物以100重量份的质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准包括2～13重量份的碱性添加剂，从而显著减少软物质的生成的同时稳定性优异。
此外，本发明的目的在于提供口服用固体制剂的制造方法，该制造方法因利用湿式颗粒法而生产效率优异。
为了解决如上所述的问题，本发明提供一种口服用固体制剂组合物，其特征在于，包括：质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；以及包括碱性添加剂的结合液，以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，所述碱性添加剂的含量为2～13重量份。
所述质子泵抑制剂可包括选自由右兰索拉唑(Dexlansoprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、奥美拉挫(Omeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、它们的药学上可接受的盐及它们的前体组成的组中的一种以上，优选可包括右兰索拉唑(Dexlansoprazole)。
所述碱性添加剂可包括选自由NaOH、NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Na2HPO4、MgCO3、NaH2PO4、Na3PO4、三氯化磷酸钙、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甲葡胺、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁及其药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
所述组合物可进一步包括选自由稀释剂、水溶性高分子及肠溶性载体组成的组中的一种以上。
具体而言，所述稀释剂可包括选自由甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇及葡萄糖组成的组中的一种以上，所述水溶性高分子可包括选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素组成的组中的一种以上，所述肠溶性载体可包括选自由聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及羧甲基乙基纤维素组成的组中的一种以上。
另外，本发明提供一种包括所述口服用固体制剂组合物的口服用固体制剂。
所述固体制剂可进一步包括选自由甘露醇、崩解剂及润滑剂组成的组中的一种以上。
所述固体制剂可进一步包括：核芯，包括所述口服用固体制剂组合物；水溶性被膜层，包覆所述核芯的表面；以及肠溶性被膜层，包覆所述水溶性被膜层的表面。
此时，所述水溶性被膜层可包括选自由纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇组成的组中的一种以上，此时所述纤维素醚可包括选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素组成的组中的一种以上。
并且，所述肠溶性被膜层可包括选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯及它们的衍生物组成的组中的一种以上。
此外，本发明提供一种所述口服用固体制剂的制造方法，所述制造方法包括以下步骤：(1)制造包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的混合粉末；(2)制造包括碱性添加剂的结合液；(3)在联合所述混合粉末和所述结合液之后使之干燥；以及(4)通过对由所述(3)步骤得到的干燥物进行制粒而制造颗粒物。
以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，所述碱性添加剂的含量可以是2～13重量份。
所述混合粉末可进一步包括选自由稀释剂及水溶性高分子组成的组中的一种以上。
所述结合液的溶剂可包括水及具有与水的混溶性的一种以上的有机溶剂，所述有机溶剂可选自乙醇、异丙醇及丙酮。这种结合液的制造步骤可包括：(a)使所述碱性添加剂在水中溶解；以及(b)在由所述(a)步骤得到的溶液中加入所述有机溶剂并使之混溶。并且，所述结合液的制造步骤可进一步包括：在由所述(b)步骤得到的混溶液中加入肠溶性载体并使之分散。
在所述(3)步骤中，可以在20～60℃的温度范围内执行干燥。
本发明所涉及的口服用固体制剂的制造方法可进一步包括以下步骤：通过在由所述(4)步骤得到的颗粒物中混合选自由甘露醇、崩解剂、稀释剂及润滑剂组成的组中的一种以上并进行压片而制造片剂。并且，可进一步包括以下步骤：利用水溶性被膜层来涂布如上所述制造的所述片剂；以及利用肠溶性被膜层来涂布所述水溶性被膜层的表面。
本发明所涉及的口服用固体制剂组合物由于以适当含量包括碱性添加剂而能够提高质子泵抑制剂的稳定性。由此，能够提供一种使软物质的生成最小化，提高在胃肠中释放时药物对低pH环境的稳定性，并且在水分或湿度条件下也不会变色的稳定性优异的口服用颗粒制剂。
此外，本发明所涉及的口服用固体制剂的制造方法由于利用湿式颗粒法而能够提高生产效率。
附图说明
图1是表示本发明的一实施例所涉及的口服用固体制剂的制造过程的示意图。
图2是比较由实施例1至3及比较例1至3制造的颗粒物的色相并示出的照片。
图3是表示由实施例1制造的颗粒物的溶出试验结果的图表。
具体实施方式
本发明涉及一种包括质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor；PPI)的口服用固体制剂组合物、包括该组合物的口服用固体制剂及其制造方法。
首先，关于口服用固体制剂组合物，其特征在于，所述组合物包括：质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；以及包括碱性添加剂的结合液，以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，所述碱性添加剂的含量为2～13重量份。
所述质子泵抑制剂通过抑制胃壁细胞(parietal cell)的质子泵(H+/K+-ATPase)且抑制盐酸的生成并使消化器官内的酸性强度弱化而显现出药效。在本发明中，所述质子泵抑制剂可包括选自由右兰索拉唑(Dexlansoprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、奥美拉挫(Omeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、它们的药学上可接受的盐及其前体组成的组中的一种以上，优选可使用右兰索拉唑。
所述右兰索拉唑是被广泛用作消化性溃疡治疗剂等的药物，是兰索拉唑的光学异构体，并且是由以下化学式1表示的化合物。
化学式1
Figure BDA0002325277550000041
所述右兰索拉唑具有若接触到水分则颜色发生变化或快速分解的性质，这种性质在酸性或中性水溶液条件下也同样发生。这有可能会在口服用固体制剂的制造过程或保管过程中因水分或湿气而引起变色问题，并且有可能会在胃肠中释放时因低pH而引起药物稳定性下降的问题。
除右兰索拉唑以外，在如埃索美拉唑等的质子泵抑制剂中也同样出现如上所述的问题，因此本发明通过与质子泵抑制剂一同包括适当量的碱性添加剂而提高质子泵抑制剂的稳定性，由此使水分或低pH环境下的影响最小化，并且还显著减少软物质的生成量。
本发明的特征在于，以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，这种碱性添加剂的含量为2～13重量份。在所述碱性添加剂的含量小于2重量份的情况下，发生低pH环境下的药物稳定性下降且软物质生成量变多的问题，相反在所述碱性添加剂的含量超过13重量份的情况下，发生在水分或湿度条件下变色的问题。
所述碱性添加剂可包括选自由NaOH、NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Na2HPO4、MgCO3、NaH2PO4、Na3PO4、三氯化磷酸钙、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甲葡胺、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁及其药学上可接受的盐组成的组中的一种以上，优选可包括NaOH。
在本发明中，所述口服用固体制剂组合物可进一步包括选自由稀释剂、水溶性高分子及肠溶性载体组成的组中的一种以上。
所述稀释剂表示能够维持颗粒的规定体积的物质。作为所述稀释剂，可使用不会对质子泵抑制剂的作用带来影响的任意稀释剂，例如可使用选自由甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇及葡萄糖组成的组中的一种以上，优选可使用乳糖。
所述水溶性高分子是为了药物缓释效果而添加的。作为所述水溶性高分子，可使用不会对质子泵抑制剂的作用带来影响的任意水溶性高分子，例如可包括选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素组成的组中的一种以上，优选可使用羟丙基甲基纤维素。
所述肠溶性载体发挥抑制在胃中释放药物的作用。在本说明书中，“肠溶性”是指在胃液条件(pH1.2附近)下不会在两小时内崩解及溶出(dissolution)，并且在小肠液条件(pH7.2附近)下在一小时以内的较快时间内崩解及溶出的性质。作为所述肠溶性载体，可使用不会对活性成分的作用带来影响的任意肠溶性载体，例如可使用选自由聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，尤特奇L、尤特奇S、赢创公司制造、德国)、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及羧甲基乙基纤维素组成的组中的一种以上，优选可使用聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
另外，本发明提供一种包括所述口服用固体制剂组合物的口服用固体制剂。所述固体制剂可以是选自由颗粒(granule)、糖丸(pallet)、片剂(tablet)及胶囊(capsule)组成的组中的任一种剂型。
所述固体制剂可进一步包括选自由甘露醇、崩解剂、稀释剂及润滑剂组成的组中的一种以上。例如，在本发明所涉及的固体制剂的剂型为片剂的情况下，可被制造为由所述口服用固体制剂组合物制造的颗粒进一步包括选自由甘露醇、崩解剂、稀释剂及润滑剂组成的组中的一种以上。
所述甘露醇(mannitol)发挥提高口服用固体制剂组合物的流动性的作用，在包括甘露醇的情况下可提供一种混合均匀性及流动性优异的口服用固体制剂组合物。
所述崩解剂(disintegant)发挥在口服给药之后容易进行固体剂型的崩坏或崩解的作用，所述崩解剂可进一步包括选自由微晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及交联聚维酮组成的组中的一种以上。
所述稀释剂附加包括在利用所述口服用固体制剂组合物来制造的固体制剂中，其种类如前所述。
所述润滑剂发挥着以下作用：提高非晶形右兰索拉唑粒子的流动性，防止粒子之间的摩擦，并且防止非晶形右兰索拉唑附着在压片机上。所述润滑剂可包括选自由硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、硬脂富马酸钠、云母、二氧化硅及胶态二氧化硅组成的组中的一种以上。
由本发明提供的所述口服用固体制剂可进一步包括：核芯，包括所述口服用固体制剂组合物；水溶性被膜层，包覆所述核芯的表面；以及肠溶性被膜层，包覆所述水溶性被膜层的表面。如此在将口服用固体制剂设计为双重包衣制剂的情况下，能够通过确保耐酸性来抑制药物在胃中的释放并促进药物在肠中的释放，由此能够提高患者的服用顺应性。
所述肠溶性被膜层为位于本发明所涉及的口服用固体制剂的最外围的被膜层，发挥抑制药物在胃中释放的作用。这种肠溶性被膜层可进一步包括选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯((HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸邻苯二甲酸纤维素及它们的衍生物组成的组中的一种以上。
所述水溶性被膜层为存在于包括所述口服用固体制剂组合物的核芯与所述肠溶性被膜层之间的涂布层，发挥使所述肠溶性被膜层有效且稳定地包覆，在涂布肠溶性被膜层时使质子泵抑制剂对pH的影响最小化的作用。这种水溶性被膜层可包括选自由纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇组成的组中的一种以上。此时，所述纤维素醚可包括选自由羟烷基纤维素及羟烷基烷基纤维素组成的组中的一种以上，优选可包括选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素组成的组中的一种以上。
此外，本发明提供一种所述口服用固体制剂的制造方法，所述制造方法包括以下步骤：(1)制造包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的混合粉末；(2)制造包括碱性添加剂的结合液；(3)在联合所述混合粉末和所述结合液之后使之干燥；以及(4)通过对由所述(3)步骤得到的干燥物进行制粒而制造颗粒物。
下面，参照图1查看本发明的一实施例所涉及的口服用固体制剂的制造方法则如下所述。
(1)混合粉末制造步骤
该步骤为制造质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的混合粉末的步骤。此时，所述混合粉末可进一步包括选自由稀释剂及水溶性高分子组成的组中的一种以上。并且，本发明中使用的质子泵抑制剂、稀释剂及水溶性高分子的种类如前所述。
该步骤可进一步包括以下过程：在所述混合粉末的制造过程中筛取所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐和附加的添加剂(例如，稀释剂和/或水溶性高分子)。通过所述筛取过程能够提供具有均匀的混合状态及所需的粒子大小的混合粉末，从而优选。
(2)结合液制造步骤
该步骤为制造包括碱性添加剂的结合液的步骤。以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，所述碱性添加剂的含量为2～13重量份，所述碱性添加剂的种类如前所述。
本发明所涉及的口服用固体制剂是通过湿式颗粒法制造的，根据通常的湿式颗粒法，在将如质子泵抑制剂那样的活性成分和添加剂的混合物联合成结合液之后，经过干燥等过程。这种现有的湿式颗粒法经过碱性添加剂以包括在所述混合物中的状态与结合液联合的过程，在该情况下只有添加比质子泵抑制剂更多量的碱性添加剂才能获得具有所需的稳定性的固体制剂。但是，在如上述包括过量的碱性添加剂的情况下，存在因最终服用的片剂的大小变大而服用便利性降低的问题。为了解决这种问题而进行了深入研究，其结果本发明人确认到在制造包括碱性添加剂的结合液之后，通过联合由所述(1)步骤制造的混合粉末和所述结合液并进行干燥的过程来制造颗粒物的情况下，能够只利用少量的碱性添加剂来制造能够应用到湿式颗粒法中的结合液，由此能够制造稳定性优异的口服用固体制剂，并且完成了本发明。
用于制造所述结合液的溶剂可包括水及具有与水的混溶性的一种以上的有机溶剂。例如，所述有机溶剂可选自乙醇、异丙醇及丙酮，优选可使用具有60℃以下的沸点的丙酮。这是因为如右兰索拉唑那样的质子泵抑制剂呈现出对温度敏感的反应，例如在高温下使包括右兰索拉唑的颗粒物干燥时存在变色的可能性，优选可使用沸点低的同时能够用于医药品制造的有机溶剂。但是，本发明中使用的碱性添加剂由于不溶解于所述有机溶剂，因此能够通过如下的步骤来制造结合液。
具体而言，所述结合液的制造步骤可包括：(a)使所述碱性添加剂在水中溶解；以及(b)在由所述(a)步骤得到的溶液中加入所述有机溶剂并使之混溶。并且，所述结合液的制造步骤可进一步包括：在由所述(b)步骤得到的混溶液中加入肠溶性载体并使之分散。此时，所使用的肠溶性载体的种类如前所述。
(3)联合及干燥步骤
该步骤为在联合由所述(1)步骤得到的混合粉末和由所述(2)步骤得到的结合液之后使之干燥的步骤。在此，联合是指通过混合所述结合液和混合粉末而制作湿式颗粒的过程。
由所述混合粉末和结合液的联合形成的湿式颗粒能够经由过筛步骤实现干燥。在此，过筛步骤是指利用筛子(Sieve)筛取所述湿式颗粒后筛选为规定大小以下的粒子的过程。
考虑质子泵抑制剂的安全性，能够在20～60℃的温度范围内执行所述干燥过程，优选在不超过约50℃的温度，更优选在不超过约40℃的温度，最优选在20℃至40℃的温度，能够通过空气干燥、流动层干燥、烤箱干燥或微波干燥来执行所述干燥过程。
(4)颗粒物制造步骤
该步骤为通过对由所述(3)步骤得到的干燥物进行制粒而制造颗粒物的步骤。所述制粒为用于使颗粒物的大小固定的过程，能够无限制地使用通常使用的制粒器。优选地，在制粒出的颗粒物的粒子大小为30目(mesh)以下的情况下，经过后续的压片过程能够提供磨损度低的口服用片剂，从而优选。
本发明所涉及的口服用固体制剂的制造方法可进一步包括以下步骤：在由所述(4)步骤得到的颗粒物中混合选自由甘露醇、崩解剂、稀释剂及润滑剂组成的组中的一种以上并进行压片而制造片剂。经过所述压片过程的片剂的硬度可以是10～25kp，如此进行压片的口服用片剂可呈现出0.5％以下的磨损度。
此外，本发明所涉及的口服用固体制剂的制造方法可进一步包括以下步骤：利用水溶性被膜层来涂布如上所述进行压片的片剂；以及利用肠溶性被膜层来涂布所述水溶性被膜层的表面。如此制造双重包衣口服用片剂，因此能够确保片剂的耐酸性，并且提高患者的服药顺应性。
下面，以实施例为例对本发明进行更详细说明，但本发明并不限定于这种实施例。
实施例1
通过混合100重量份的右兰索拉唑、108.3重量份的稀释剂及166.7重量份的水溶性高分子来制造混合粉末。
接着，使5.8重量份的作为碱性添加剂的氢氧化钠(NaOH)在58.3重量份的纯净水中溶解，并且在向其中加入50重量份的丙酮并使之混溶而成的溶液中分散25重量份的肠溶性载体而制造结合液。
接着，在向所述混合粉末中加入所述结合液并使之混溶之后，经过过筛过程并在55℃干燥两小时。此时，在所述过筛过程中利用14目的筛子来筛选湿式粉末。
接着，通过对经由所述干燥过程得到的干燥物进行制粒而制造颗粒物。此时，通过所述制粒过程筛选粒子大小为30目以下的颗粒物。
实施例2至2及比较例1至3
除根据下述表1所记载的内容来调节所述右兰索拉唑、稀释剂、水溶性高分子、碱性添加剂、肠溶性载体、纯净水及丙酮的含量以外，以与实施例1相同的方法制造颗粒物。其中，下述表1所记载的各成分的含量单位为重量份。
[表1]
实施例1 实施例2 实施例3 比较例1 比较例2 比较例3
右兰索拉唑 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100
稀释剂 108.3 108.3 108.3 140.0 140 140
水溶性高分子 166.7 166.7 166.7 170.0 170 170
碱性添加剂 5.8 8.3 12.5 1.0 15.0 -
肠溶性载体 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0
纯净水 58.3 58.3 58.3 58.0 58.0 58.0
丙酮 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
*PPI：右兰索拉唑(Dexlansoprazole Amorphous,Amino chemicals)
*稀释剂：乳糖(Cellactose 80,MEGGLE Co.,Ltd.)
*水溶性高分子：羟丙基甲基纤维素(AnyCoat CN101T,乐天精密化学株式会社)
*碱性添加剂：氢氧化钠(NaOH,默克公司)
*肠溶性载体：聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物(尤特奇S100,赢创公司)
*有机溶剂：丙酮(Aceton,大井化金公司)
<评价方法>
1、软物质(％)
以由实施例1至3及比较例1至3制造的颗粒物为对象，执行制剂的安全性试验。具体而言，利用液相色谱(UPLC)来测定作为右兰索拉唑的代表性分解产物的软物质B(Imp.B)、软物质C(Imp.C)和Dex N-OX亚砜的含量以及软物质的总含量，并且将该结果示于下述表2。在此，所述Dex N-OX亚砜为作为右兰索拉唑的软物质的2-[3-甲基-1-氧-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2-[3-methyl-1-oxy-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-pyridin-2-ylmethanesulfinyl]-1H-benzoimid azole)。
关于所述软物质的HPLC分析条件如下所述。
-柱：X-Bridge Shield RP18 250mm x 4.6mm,5μm
-注入量：20μl
-检测器：紫外分光光度计(波长285nm)
-柱温度：35℃
-流动相A：乙酸铵0.02M，流动相B：100％乙腈
起始：流动相A:流动相B＝80:20
25分钟：流动相A:流动相B＝25:75
35分钟：流动相A:流动相B＝25:75
-稀释剂：甲醇/氢氧化钠0.01M(25:75)
2、溶出试验
按如下所述的条件评价由实施例1制造的颗粒物的溶出率，并且将该结果示于图3。
-溶出方法：韩国药典的溶出第二法(桨法)
-溶出机的种类：制造公司-ERWEKA GmbH,机种-DT 1420
-溶出液的种类：pH1.2(酸阶段，acid stage)、pH7.2(缓冲阶段，buffer stage)
-溶出液的量：900mL
-溶出液的温度：37℃
-桨速度：100rpm
此时，在pH1.2的酸溶液中开始所述溶出试验，然后在120分钟之后，变更为含有5mM的十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)的pH7.2溶液并进行总计210分钟的测试。
[表2]
实施例1 实施例2 实施例3 比较例1 比较例2 比较例3
Imp.B(％) 0.001 0.001 0.0007 0.012 0.0004 0.01
Imp.C(％) 0.0008 0.001 0.0006 0.007 0.001 0.15
Dex N-OX亚砜(％) 0.0002 0.0001 0.0001 0.15 0.0001 0.35
总Imp.(％) 0.035 0.03 0.028 0.35 0.031 0.54
查看上述表1，在以100重量份的右兰索拉唑为基准，碱性添加剂(NaOH)的含量为15重量份的比较例2制造的颗粒物的情况下，呈现出与由碱性添加剂(NaOH)的含量满足2～13重量份范围的实施例1至3制造的颗粒物相似水平的软物质生成率。但是，查看图示由实施例1至3及比较例1至3制造的颗粒物的照片的图2，可知在由比较例2制造的颗粒物的情况下，与由实施例1至3制造的颗粒物相比变色为黄色。这是因为，右兰索拉唑因包括在结合液中的水分的影响而变色为黄色，能够确认到在由比较例2制造的颗粒物的情况下，水分稳定性下降。此外，与由以小于所述范围的下限值的范围包括碱性添加剂的比较例1及3制造的颗粒物相比较，在由实施例1至3制造的颗粒物的情况下，能够确认到软物质生成率显著减少。另外，图2所示的比较例3的颗粒物呈现出红色系颜色，其为在过量包括软物质的情况下呈现出的颜色，由此仅通过外观观察可确认到在利用不包括碱性添加剂的结合液来制造的颗粒物的情况下软物质生成率非常高的现象。
此外，在图3中图示了表示由实施例1制造的颗粒物的溶出试验结果的图表。查看上述图3，可确认在由实施例1制造的颗粒物的情况下，在酸状态(Acid Stage,pH 1.2)下抑制溶出，在缓冲状态(pH 7.2)下溶出率急剧上升。由此可知，在由本发明制造的口服用固体制剂的情况下，在胃中得到抑制右兰索拉唑的溶出，在肠道中促进右兰索拉唑的溶出，能够有效地实现体内传递。
以上，本发明中公开的实施例并不是用于限定本发明的技术思想，而是用于说明本发明的技术思想，本发明的权利范围应当由权利要求书来解释，应当解释为存在于与该权利要求书等同的范围内的所有技术思想包括在本发明的权利范围内。

Claims (25)

1.一种口服用固体制剂组合物，其特征在于，包括：
质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐；以及
包括碱性添加剂的结合液，
以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，所述碱性添加剂的含量为2～13重量份。
2.根据权利要求1所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述质子泵抑制剂包括选自由右兰索拉唑(Dexlansoprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、奥美拉挫(Omeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、它们的药学上可接受的盐及它们的前体组成的组中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述质子泵抑制剂包括右兰索拉唑(Dexlansoprazole)。
4.根据权利要求1所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述碱性添加剂包括选自由NaOH、NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Na2HPO4、MgCO3、NaH2PO4、Na3PO4、三氯化磷酸钙、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甲葡胺、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁及其药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述结合液包括水及具有与水的混溶性的一种以上的有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇及丙酮。
7.根据权利要求1所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述组合物进一步包括选自由稀释剂、水溶性高分子及肠溶性载体组成的组中的一种以上。
8.根据权利要求7所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述稀释剂包括选自由甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇及葡萄糖组成的组中的一种以上。
9.根据权利要求7所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述水溶性高分子包括选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素组成的组中的一种以上。
10.根据权利要求7所述的口服用固体制剂组合物，其特征在于，
所述肠溶性载体包括选自由聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及羧甲基乙基纤维素组成的组中的一种以上。
11.一种口服用固体制剂，包括权利要求1至10中的任一项所述的口服用固体制剂组合物。
12.根据权利要求11所述的口服用固体制剂，其特征在于，
所述固体制剂进一步包括选自由甘露醇、崩解剂及润滑剂组成的组中的一种以上。
13.根据权利要求11所述的口服用固体制剂，其特征在于，
所述固体制剂进一步包括：核芯，包括所述口服用固体制剂组合物；水溶性被膜层，包覆所述核芯的表面；以及肠溶性被膜层，包覆所述水溶性被膜层的表面。
14.根据权利要求13所述的口服用固体制剂，其特征在于，
所述水溶性被膜层包括选自由纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇组成的组中的一种以上。
15.根据权利要求14所述的口服用固体制剂，其特征在于，
所述纤维素醚包括选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素组成的组中的一种以上。
16.根据权利要求13所述的口服用固体制剂，其特征在于，
所述肠溶性被膜层包括选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯及它们的衍生物组成的组中的一种以上。
17.一种口服用固体制剂的制造方法，包括以下步骤：
(1)制造包括质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的混合粉末；
(2)制造包括碱性添加剂的结合液；
(3)在联合所述混合粉末和所述结合液之后使之干燥；以及
(4)通过对由所述(3)步骤得到的干燥物进行制粒而制造颗粒物。
18.根据权利要求17所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
以100重量份的所述质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐为基准，所述碱性添加剂的含量为2～13重量份。
19.根据权利要求17所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
所述混合粉末进一步包括选自由稀释剂及水溶性高分子组成的组中的一种以上。
20.根据权利要求17所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
所述结合液的溶剂包括水及具有与水的混溶性的一种以上的有机溶剂，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇及丙酮。
21.根据权利要求20所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
所述结合液的制造步骤包括：
(a)使所述碱性添加剂在水中溶解；以及
(b)在由所述(a)步骤得到的溶液中加入所述有机溶剂并使之混溶。
22.根据权利要求21所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
所述结合液的制造步骤进一步包括：在由所述(b)步骤得到的混溶液中加入肠溶性载体并使之分散。
23.根据权利要求17所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
在所述(3)步骤中，在20～60℃的温度范围内执行干燥。
24.根据权利要求17所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
进一步包括以下步骤：通过在由所述(4)步骤得到的颗粒物中混合选自由甘露醇、崩解剂、稀释剂及润滑剂组成的组中的一种以上并进行压片而制造片剂。
25.根据权利要求24所述的口服用固体制剂的制造方法，其特征在于，
进一步包括以下步骤：利用水溶性被膜层来涂布所述片剂；以及利用肠溶性被膜层来涂布所述水溶性被膜层的表面。
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